Terça-feira, 11 Janeiro 2011 20: 25

Fatores Psicossociais, Estresse e Saúde

Na linguagem da engenharia, o estresse é “uma força que deforma os corpos”. Na biologia e na medicina, o termo geralmente se refere a um processo no corpo, ao plano geral do corpo para se adaptar a todas as influências, mudanças, demandas e tensões a que está exposto. Este plano entra em ação, por exemplo, quando uma pessoa é agredida na rua, mas também quando alguém é exposto a substâncias tóxicas ou a calor ou frio extremos. No entanto, não são apenas as exposições físicas que ativam esse plano; mentais e sociais também o fazem. Por exemplo, se formos insultados por nosso supervisor, lembrados de uma experiência desagradável, esperados para conseguir algo de que não acreditamos ser capazes, ou se, com ou sem motivo, nos preocuparmos com nosso trabalho ou casamento.

Há algo comum a todos esses casos na forma como o corpo tenta se adaptar. Esse denominador comum – uma espécie de “acelerar” ou “pisar no acelerador” – é o estresse. O estresse é, então, um estereótipo nas respostas do corpo a influências, demandas ou tensões. Algum nível de estresse sempre pode ser encontrado no corpo, assim como, para traçar um paralelo aproximado, um país mantém um certo estado de prontidão militar, mesmo em tempos de paz. Ocasionalmente, essa preparação é intensificada, às vezes com uma boa causa e outras vezes sem.

Desta forma, o nível de estresse afeta a taxa em que ocorrem os processos de desgaste do corpo. Quanto mais “gás” for fornecido, maior será a taxa na qual o motor do corpo é acionado e, portanto, mais rapidamente o “combustível” é usado e o “motor” se desgasta. Outra metáfora também se aplica: se você queimar uma vela com chama alta, em ambas as extremidades, ela emitirá uma luz mais brilhante, mas também queimará mais rapidamente. Uma certa quantidade de combustível é necessária, caso contrário, o motor ficará parado, a vela se apagará; ou seja, o organismo estaria morto. Assim, o problema não é que o corpo tenha uma resposta ao estresse, mas que o grau de estresse - a taxa de desgaste - ao qual está sujeito pode ser muito grande. Essa resposta ao estresse varia de um minuto para outro, mesmo em um indivíduo, a variação dependendo em parte da natureza e do estado do corpo e em parte das influências e demandas externas - os estressores - aos quais o corpo está exposto. (Um estressor é, portanto, algo que produz estresse.)

Às vezes é difícil determinar se o estresse em uma determinada situação é bom ou ruim. Veja, por exemplo, o atleta exausto no estande do vencedor, ou o executivo recém-nomeado, mas estressado. Ambos alcançaram seus objetivos. Em termos de realização pura, seria preciso dizer que seus resultados valeram o esforço. Em termos psicológicos, entretanto, tal conclusão é mais duvidosa. Muito tormento pode ter sido necessário para chegar até aqui, envolvendo longos anos de treinamento ou horas extras sem fim, geralmente às custas da vida familiar. Do ponto de vista médico, pode-se considerar que tais empreendedores queimaram suas velas em ambas as extremidades. O resultado pode ser fisiológico; o atleta pode romper um ou dois músculos e o executivo desenvolver pressão alta ou sofrer um ataque cardíaco.

Estresse em relação ao trabalho

Um exemplo pode esclarecer como as reações de estresse podem surgir no trabalho e o que elas podem acarretar em termos de saúde e qualidade de vida. Imaginemos a seguinte situação para um trabalhador hipotético. Com base em considerações econômicas e técnicas, a administração decidiu dividir um processo de produção em elementos muito simples e primitivos que devem ser executados em uma linha de montagem. Através desta decisão, uma estrutura social é criada e um processo posto em movimento que pode constituir o ponto de partida em uma seqüência de eventos produtores de estresse e doença. A nova situação torna-se um estímulo psicossocial para o trabalhador, quando ele a percebe pela primeira vez. Essas percepções podem ser ainda mais influenciadas pelo fato de que o trabalhador pode ter recebido treinamento extensivo anteriormente e, portanto, esperava uma atribuição de trabalho que exigia qualificações mais altas, e não níveis de habilidade reduzidos. Além disso, a experiência anterior de trabalho em uma linha de montagem foi fortemente negativa (ou seja, experiências ambientais anteriores influenciarão a reação à nova situação). Além disso, os fatores hereditários do trabalhador o tornam mais propenso a reagir a estressores com aumento da pressão arterial. Por ser mais irritável, talvez sua esposa o critique por aceitar sua nova designação e trazer seus problemas para casa. Em decorrência de todos esses fatores, o trabalhador reage aos sentimentos de angústia, talvez com aumento do consumo de álcool ou experimentando reações fisiológicas indesejáveis, como a elevação da pressão arterial. Os problemas no trabalho e na família continuam, e suas reações, originalmente de tipo transitório, tornam-se constantes. Eventualmente, ele pode entrar em um estado de ansiedade crônica ou desenvolver alcoolismo ou doença hipertensiva crônica. Esses problemas, por sua vez, aumentam suas dificuldades no trabalho e com a família, podendo também aumentar sua vulnerabilidade fisiológica. Pode-se estabelecer um ciclo vicioso que pode terminar em um acidente vascular cerebral, acidente de trabalho ou até suicídio. Este exemplo ilustra o ambiente programação envolvidos na forma como um trabalhador reage comportamentalmente, fisiologicamente e socialmente, levando ao aumento da vulnerabilidade, problemas de saúde e até mesmo a morte.

Condições psicossociais na vida profissional atual

De acordo com uma importante resolução da Organização Internacional do Trabalho (OIT) (1975), o trabalho não deve apenas respeitar a vida e a saúde dos trabalhadores e deixá-los com tempo livre para descanso e lazer, mas também permitir que eles sirvam à sociedade e alcancem a auto-realização, desenvolvendo suas capacidades pessoais. Esses princípios também foram estabelecidos já em 1963, em um relatório do London Tavistock Institute (Documento No. T813) que forneceu as seguintes diretrizes gerais para o projeto de trabalho:

  1.  O trabalho deve ser razoavelmente exigente em termos diferentes de pura resistência e fornecer pelo menos um mínimo de variedade.
  2.  O trabalhador deve ser capaz de aprender no trabalho e continuar aprendendo.
  3.  O trabalho deve incluir alguma área de tomada de decisão que o indivíduo possa chamar de sua.
  4.  Deve haver algum grau de apoio social e reconhecimento no local de trabalho.
  5.  O trabalhador deve ser capaz de relacionar o que faz ou produz com a vida social.
  6.  O trabalhador deve sentir que o trabalho leva a algum tipo de futuro desejável.

 

A Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico (OCDE), no entanto, traça um quadro menos esperançoso da realidade da vida profissional, apontando que:

  • O trabalho tem sido aceito como um dever e uma necessidade para a maioria dos adultos.
  • O trabalho e os locais de trabalho foram projetados quase exclusivamente com referência a critérios de eficiência e custo.
  • Os recursos tecnológicos e de capital têm sido aceitos como os determinantes imperativos da natureza ótima dos empregos e dos sistemas de trabalho.
  • As mudanças foram motivadas em grande parte por aspirações de crescimento econômico ilimitado.
  • O julgamento dos melhores projetos de empregos e escolha dos objetivos de trabalho tem residido quase inteiramente com gerentes e tecnólogos, com apenas uma ligeira intrusão de negociação coletiva e legislação protetora.
  • Outras instituições sociais assumiram formas que servem para sustentar esse tipo de sistema de trabalho.

 

 No curto prazo, os benefícios dos desenvolvimentos que procederam de acordo com esta lista da OCDE trouxeram mais produtividade a um custo menor, bem como um aumento da riqueza. No entanto, as desvantagens de longo prazo de tais desenvolvimentos são muitas vezes mais insatisfação do trabalhador, alienação e possivelmente problemas de saúde que, ao considerar a sociedade em geral, por sua vez, podem afetar a esfera econômica, embora os custos econômicos desses efeitos só recentemente tenham sido considerados em consideração (Cooper, Luikkonen e Cartwright 1996; Levi e Lunde-Jensen 1996).

Também tendemos a esquecer que, biologicamente, a humanidade não mudou muito durante os últimos 100,000 anos, enquanto o meio ambiente – e em particular o ambiente de trabalho – mudou dramaticamente, particularmente durante o último século e décadas. Essa mudança foi em parte para melhor; no entanto, algumas dessas “melhorias” foram acompanhadas por efeitos colaterais inesperados. Por exemplo, dados coletados pelo National Swedish Central Bureau of Statistics durante a década de 1980 mostraram que:

  • 11% de todos os funcionários suecos estão continuamente expostos a ruídos ensurdecedores.
  • 15% têm trabalhos que os deixam muito sujos (óleo, tinta, etc.).
  • 17% têm horários de trabalho inconvenientes, ou seja, não só o trabalho diurno, mas também o trabalho noturno, o trabalho por turnos ou outros horários irregulares.
  • 9% têm horas brutas de trabalho superiores a 11 horas por dia (este conceito inclui as horas de trabalho, as pausas, as deslocações, as horas extraordinárias, etc., ou seja, a parte do dia destinada ao trabalho).
  • 11% têm trabalhos considerados “agitados” e “monótonos”.
  • 34% consideram seu trabalho “mentalmente exigente”.
  • 40% consideram-se “sem influência na marcação de horários para pausas”.
  • 45% se consideram sem “oportunidades de aprender coisas novas” em seu trabalho.
  • 26% têm uma atitude instrumental em relação ao seu trabalho. Eles consideram “seu trabalho não rende nada além do salário – ou seja, nenhum sentimento de satisfação pessoal”. O trabalho é considerado apenas como um instrumento para obter uma renda.


Em seu maior estudo sobre as condições de trabalho nos 12 Estados membros da União Européia na época (1991/92), a European Foundation (Paoli 1992) constatou que 30% da força de trabalho considerava seu trabalho um risco para a saúde, 23 milhões ter trabalho noturno mais de 25% do total de horas trabalhadas, cada terço relatar trabalho altamente repetitivo e monótono, cada quinto homem e cada sexta mulher trabalhar sob “pressão de tempo contínua” e cada quarto trabalhador carregar cargas pesadas ou trabalhar em uma posição torcida ou dolorosa mais de 50% de seu tempo de trabalho.

Principais estressores psicossociais no trabalho

Como já indicado, o estresse é causado por uma má “adaptação pessoa-ambiente”, objetiva, subjetiva ou ambas, no trabalho ou em outro lugar e em uma interação com fatores genéticos. É como um sapato mal ajustado: as demandas ambientais não correspondem às habilidades individuais ou as oportunidades ambientais não atendem às necessidades e expectativas individuais. Por exemplo, o indivíduo é capaz de realizar uma certa quantidade de trabalho, mas muito mais é exigido ou, por outro lado, nenhum trabalho é oferecido. Outro exemplo seria que o trabalhador precisa fazer parte de uma rede social, para experimentar um sentimento de pertencimento, um sentimento de que a vida tem sentido, mas pode não haver oportunidade de atender a essas necessidades no ambiente existente e o “encaixe” torna-se mau.

Qualquer ajuste dependerá tanto do “sapato” quanto do “pé”, de fatores situacionais, bem como de características individuais e de grupo. Os fatores situacionais mais importantes que dão origem ao “desajuste” podem ser categorizados da seguinte forma:

Sobrecarga quantitativa. Muita coisa para fazer, pressão de tempo e fluxo de trabalho repetitivo. Esta é, em grande parte, a característica típica da tecnologia de produção em massa e do trabalho de escritório rotineiro.

Subcarga qualitativa. Conteúdo do trabalho muito estreito e unilateral, falta de variação de estímulo, nenhuma demanda de criatividade ou solução de problemas ou poucas oportunidades de interação social. Esses trabalhos parecem se tornar mais comuns com a automação projetada de maneira inadequada e o aumento do uso de computadores nos escritórios e na manufatura, embora possa haver situações opostas.

Conflitos de função. Todos ocupam vários papéis simultaneamente. Somos os superiores de algumas pessoas e os subordinados de outras. Somos filhos, pais, parceiros conjugais, amigos e membros de clubes ou sindicatos. Conflitos surgem facilmente entre nossos vários papéis e muitas vezes evocam estresse, como quando, por exemplo, as demandas no trabalho se chocam com as de um pai ou filho doente ou quando um supervisor está dividido entre a lealdade aos superiores e aos colegas de trabalho e subordinados.

Falta de controle sobre a própria situação. Quando outra pessoa decide o que fazer, quando e como; por exemplo, em relação ao ritmo de trabalho e métodos de trabalho, quando o trabalhador não tem influência, não tem controle, não tem voz. Ou quando há incerteza ou falta de qualquer estrutura óbvia na situação de trabalho.

Falta de suporte social em casa e de seu chefe ou colegas de trabalho.

Estressores físicos. Tais fatores podem influenciar o trabalhador tanto fisicamente quanto quimicamente, por exemplo, efeitos diretos no cérebro de solventes orgânicos. Os efeitos psicossociais secundários também podem se originar do sofrimento causado por, digamos, odores, ofuscamento, ruído, temperaturas ou umidade extremas do ar e assim por diante. Esses efeitos também podem ser devidos à consciência, suspeita ou medo do trabalhador de que ele esteja exposto a perigos químicos com risco de vida ou a riscos de acidentes.

Finalmente, as condições da vida real no trabalho e fora do trabalho geralmente implicam uma combinação de muitas exposições. Estes podem se sobrepor uns aos outros de forma aditiva ou sinérgica. A palha que quebra as costas do camelo pode, portanto, ser um fator ambiental bastante trivial, mas que se soma a uma carga ambiental preexistente muito considerável.

Alguns dos estressores específicos na indústria merecem discussão especial, ou seja, aqueles característicos de:

  • tecnologia de produção em massa
  • processos de trabalho altamente automatizados
  • trabalho por turnos


Tecnologia de produção em massa. Ao longo do século passado, o trabalho tornou-se fragmentado em muitos locais de trabalho, passando de uma atividade de trabalho bem definida com um produto final distinto e reconhecido para numerosas subunidades estreitas e altamente especificadas que têm pouca relação aparente com o produto final. O tamanho crescente de muitas unidades fabris tendeu a resultar em uma longa cadeia de comando entre a administração e os trabalhadores individuais, acentuando o distanciamento entre os dois grupos. O trabalhador também se afasta do consumidor, pois as rápidas elaborações para comercialização, distribuição e venda interpõem muitas etapas entre o produtor e o consumidor.

A produção em massa, portanto, normalmente envolve não apenas uma fragmentação pronunciada do processo de trabalho, mas também uma diminuição no controle do processo pelo trabalhador. Isso ocorre em parte porque a organização do trabalho, o conteúdo do trabalho e o ritmo do trabalho são determinados pelo sistema da máquina. Todos esses fatores geralmente resultam em monotonia, isolamento social, falta de liberdade e pressão de tempo, com possíveis efeitos de longo prazo na saúde e no bem-estar.

A produção em massa, além disso, favorece a introdução de preços por peça. Nesse sentido, pode-se supor que o desejo – ou necessidade – de ganhar mais pode, por algum tempo, induzir o indivíduo a trabalhar mais do que é bom para o organismo e a ignorar “avisos” mentais e físicos, como um sentimento de cansaço, problemas nervosos e distúrbios funcionais em vários órgãos ou sistemas de órgãos. Outro efeito possível é que o empregado, empenhado em aumentar a produção e os ganhos, infringe as normas de segurança, aumentando assim o risco de doenças ocupacionais e de acidentes para si e para os outros (por exemplo, motoristas de caminhão pagos por peça).

Processos de trabalho altamente automatizados. No trabalho automatizado, os elementos repetitivos e manuais são assumidos por máquinas, e os trabalhadores são deixados com funções principalmente de supervisão, monitoramento e controle. Este tipo de trabalho é geralmente bastante especializado, não regulamentado em detalhes e o trabalhador é livre para se movimentar. Assim, a introdução da automação elimina muitas das desvantagens da tecnologia de produção em massa. No entanto, isso vale principalmente para aquelas etapas de automação em que o operador é realmente assistido pelo computador e mantém algum controle sobre seus serviços. Se, no entanto, as habilidades e conhecimentos do operador forem gradualmente assumidos pelo computador - um desenvolvimento provável se a tomada de decisão for deixada para os economistas e tecnólogos - pode ocorrer um novo empobrecimento do trabalho, com a reintrodução da monotonia, isolamento social e falta de ao controle.

O monitoramento de um processo geralmente exige atenção sustentada e prontidão para agir durante um período monótono de serviço, uma exigência que não corresponde à necessidade do cérebro de um fluxo razoavelmente variado de estímulos para manter o estado de alerta ideal. Está bem documentado que a capacidade de detectar sinais críticos diminui rapidamente mesmo durante a primeira meia hora em um ambiente monótono. Isso pode aumentar a tensão inerente à consciência de que a desatenção temporária e até mesmo um pequeno erro podem ter consequências econômicas extensas e outras consequências desastrosas.

Outros aspectos críticos do controle do processo estão associados a demandas muito especiais de habilidade mental. Os operadores estão preocupados com símbolos, sinais abstratos em matrizes de instrumentos e não estão em contato com o produto real de seu trabalho.

Trabalho por turnos. No caso do trabalho por turnos, as alterações biológicas rítmicas não coincidem necessariamente com as exigências ambientais correspondentes. Aqui, o organismo pode “pisar no acelerador” e a ativação ocorre no momento em que o trabalhador precisa dormir (por exemplo, durante o dia após o turno da noite), e a desativação ocorre correspondentemente à noite, quando o trabalhador pode precisar trabalhar e fique alerta.

Uma complicação adicional surge porque os trabalhadores geralmente vivem em um ambiente social que não é projetado para as necessidades dos trabalhadores por turnos. Por último, mas não menos importante, os trabalhadores por turnos muitas vezes devem se adaptar a mudanças regulares ou irregulares nas demandas ambientais, como no caso de turnos rotativos.

Em resumo, as demandas psicossociais do local de trabalho moderno frequentemente divergem das necessidades e capacidades dos trabalhadores, levando ao estresse e problemas de saúde. Esta discussão fornece apenas um instantâneo dos estressores psicossociais no trabalho e como essas condições insalubres podem surgir no local de trabalho atual. Nas seções a seguir, os estressores psicossociais são analisados ​​com mais detalhes no que diz respeito às suas fontes nos sistemas e tecnologias modernas de trabalho e no que diz respeito à sua avaliação e controle.


Voltar

Terça-feira, 11 Janeiro 2011 20: 11

Fatores Psicossociais e Organizacionais

Em 1966, muito antes estresse no trabalho e fatores psicossociais tornaram-se expressões familiares, um relatório especial intitulado “Protegendo a Saúde de Oitenta Milhões de Trabalhadores – Uma Meta Nacional para a Saúde Ocupacional” foi emitido para o Cirurgião Geral dos Estados Unidos (Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, 1966). O relatório foi preparado sob os auspícios do Comitê Consultivo Nacional de Saúde Ambiental para orientar os programas federais em saúde ocupacional. Entre suas muitas observações, o relatório observou que o estresse psicológico era cada vez mais aparente no local de trabalho, apresentando “... novas e sutis ameaças à saúde mental” e possível risco de distúrbios somáticos, como doenças cardiovasculares. A mudança tecnológica e as crescentes demandas psicológicas do local de trabalho foram listadas como fatores contribuintes. O relatório concluiu com uma lista de duas dúzias de “problemas urgentes” que requerem atenção prioritária, incluindo saúde mental ocupacional e fatores contribuintes do local de trabalho.

Trinta anos depois, este relatório provou ser notavelmente profético. O estresse no trabalho tornou-se uma das principais fontes de incapacidade do trabalhador na América do Norte e na Europa. Em 1990, 13% de todos os casos de invalidez de trabalhadores tratados pela Northwestern National Life, uma importante subscritora americana de reivindicações de compensação de trabalhadores, foram devidos a distúrbios com suspeita de ligação com estresse no trabalho (Northwestern National Life 1991). Um estudo de 1985 do National Council on Compensation Insurance constatou que um tipo de sinistro, envolvendo incapacidade psicológica devido a “estresse mental gradual” no trabalho, havia crescido para 11% de todos os sinistros de doenças ocupacionais (National Council on Compensation Insurance 1985)  

* Nos Estados Unidos, as reivindicações por doenças ocupacionais são diferentes das reivindicações por lesões, que tendem a superar em muito as reivindicações por doenças.

Esses desenvolvimentos são compreensíveis considerando as demandas do trabalho moderno. Uma pesquisa de 1991 com membros da União Européia constatou que “a proporção de trabalhadores que reclamam de restrições organizacionais, que são particularmente favoráveis ​​ao estresse, é maior do que a proporção de trabalhadores que reclamam de restrições físicas” (Fundação Europeia para a Melhoria da Vida e do Trabalho Condições 1992). Da mesma forma, um estudo mais recente da população trabalhadora holandesa descobriu que metade da amostra relatou um ritmo de trabalho alto, três quartos da amostra relataram poucas possibilidades de promoção e um terço relatou um ajuste ruim entre sua educação e seus empregos (Houtman e Kompier 1995). Do lado americano, os dados sobre a prevalência de fatores de risco de estresse no local de trabalho estão menos disponíveis. No entanto, em uma pesquisa recente com vários milhares de trabalhadores americanos, mais de 40% dos trabalhadores relataram cargas de trabalho excessivas e disseram que estavam “esgotados” e “emocionalmente esgotados” no final do dia (Galinsky, Bond e Friedman 1993).

O impacto desse problema em termos de perda de produtividade, doenças e redução da qualidade de vida é, sem dúvida, formidável, embora difícil de estimar com segurança. No entanto, análises recentes de dados de mais de 28,000 trabalhadores pela Saint Paul Fire and Marine Insurance Company são de interesse e relevância. Este estudo descobriu que a pressão do tempo e outros problemas emocionais e pessoais no trabalho estavam mais fortemente associados a problemas de saúde relatados do que qualquer outro estressor da vida pessoal; mais do que problemas financeiros ou familiares, ou a morte de um ente querido (St. Paul Fire and Marine Insurance Company 1992).

Olhando para o futuro, as rápidas mudanças no tecido do trabalho e na força de trabalho representam riscos desconhecidos e possivelmente maiores de estresse no trabalho. Por exemplo, em muitos países, a força de trabalho está envelhecendo rapidamente em um momento em que a segurança no emprego está diminuindo. Nos Estados Unidos, o downsizing corporativo continua quase inabalável na última metade da década, a uma taxa de mais de 30,000 empregos perdidos por mês (Roy 1995). No estudo acima citado de Galinsky, Bond e Friedman (1993), quase um quinto dos trabalhadores achava que provavelmente perderiam seus empregos no próximo ano. Ao mesmo tempo, o número de trabalhadores temporários, que geralmente não têm benefícios de saúde e outras redes de segurança, continua a crescer e agora compreende cerca de 5% da força de trabalho (USBLS 1995).

O objetivo deste capítulo é fornecer uma visão geral do conhecimento atual sobre as condições que levam ao estresse no trabalho e problemas de saúde e segurança associados. Estas condições, que são comumente referidas como fatores psicossociais, incluem aspectos do trabalho e do ambiente de trabalho, como clima ou cultura organizacional, funções de trabalho, relações interpessoais no trabalho e o design e conteúdo das tarefas (por exemplo, variedade, significado, escopo, repetitividade, etc.). O conceito de fatores psicossociais se estende também ao ambiente extraorganizacional (eg, demandas domésticas) e aos aspectos do indivíduo (eg, personalidade e atitudes) que podem influenciar o desenvolvimento do estresse no trabalho. Frequentemente, as expressões organização do trabalho or fatores organizacionais são usados ​​de forma intercambiável com fatores psicossociais em referência às condições de trabalho que podem levar ao estresse.

Esta seção do enciclopédia começa com descrições de vários modelos de estresse no trabalho que são de interesse científico atual, incluindo o modelo de controle de demandas de trabalho, o modelo de ajuste pessoa-ambiente (PE) e outras abordagens teóricas para estresse no trabalho. Como todas as noções contemporâneas de estresse no trabalho, esses modelos têm um tema comum: o estresse no trabalho é conceituado em termos da relação entre o trabalho e a pessoa. De acordo com essa visão, o estresse no trabalho e o potencial para problemas de saúde se desenvolvem quando as demandas do trabalho estão em desacordo com as necessidades, expectativas ou capacidades do trabalhador. Essa característica central está implícita na figura 1, que mostra os elementos básicos de um modelo de estresse preferido por pesquisadores do Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional (NIOSH). Nesse modelo, os fatores psicossociais relacionados ao trabalho (denominados estressores) resultam em reações psicológicas, comportamentais e físicas que podem, em última análise, influenciar a saúde. No entanto, conforme ilustrado na figura 1, fatores individuais e contextuais (denominados moderadores de estresse) intervêm para influenciar os efeitos dos estressores do trabalho na saúde e no bem-estar. (Veja Hurrell e Murphy 1992 para uma descrição mais elaborada do modelo de estresse NIOSH.)

Figura 1. O Modelo de Estresse no Trabalho do Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional (NIOSH)

PSY005F1

Mas, deixando de lado essa semelhança conceitual, também existem diferenças teóricas não triviais entre esses modelos. Por exemplo, ao contrário dos modelos NIOSH e PE de estresse no trabalho, que reconhecem uma série de fatores de risco psicossociais potenciais no local de trabalho, o modelo de controle de demandas de trabalho concentra-se mais intensamente em uma gama mais limitada de dimensões psicossociais pertencentes à carga de trabalho psicológica e oportunidade para os trabalhadores exercerem controle (denominado latitude de decisão) sobre aspectos de seus trabalhos. Além disso, os modelos de controle de demanda e NIOSH podem ser distinguidos dos modelos de ajuste de PE em termos do foco colocado no indivíduo. No modelo de ajuste PE, a ênfase é colocada nas percepções dos indivíduos sobre o equilíbrio entre as características do trabalho e os atributos individuais. Esse foco nas percepções fornece uma ponte entre a teoria do ajuste de EP e outra variante da teoria do estresse atribuída a Lazarus (1966), na qual as diferenças individuais na avaliação de estressores psicossociais e nas estratégias de enfrentamento tornam-se extremamente importantes na determinação dos resultados do estresse. Em contraste, embora não negue a importância das diferenças individuais, o modelo de estresse NIOSH dá primazia aos fatores ambientais na determinação dos resultados do estresse, conforme sugerido pela geometria do modelo ilustrado na figura 1. Em essência, o modelo sugere que a maioria dos estressores será ameaçador para a maioria das pessoas na maior parte do tempo, independentemente das circunstâncias. Uma ênfase semelhante pode ser vista em outros modelos de estresse e estresse no trabalho (por exemplo, Cooper e Marshall 1976; Kagan e Levi 1971; Matteson e Ivancevich 1987).

Essas diferenças têm implicações importantes tanto para orientar a pesquisa sobre o estresse no trabalho quanto para as estratégias de intervenção no local de trabalho. O modelo NIOSH, por exemplo, defende a prevenção primária do estresse no trabalho por meio da atenção inicial aos estressores psicossociais no local de trabalho e, a esse respeito, é consistente com um modelo de prevenção de saúde pública. Embora uma abordagem de saúde pública reconheça a importância dos fatores do hospedeiro ou da resistência na etiologia da doença, a primeira linha de defesa nessa abordagem é erradicar ou reduzir a exposição a patógenos ambientais.

O modelo de estresse NIOSH ilustrado na figura 1 fornece uma estrutura de organização para o restante desta seção. Após as discussões sobre modelos de estresse no trabalho, há artigos curtos contendo resumos do conhecimento atual sobre estressores psicossociais e moderadores de estresse no local de trabalho. Essas subseções abordam condições que receberam ampla atenção na literatura como estressores e moderadores de estresse, bem como tópicos de interesse emergente, como clima organizacional e estágio de carreira. Preparado pelas principais autoridades no campo, cada resumo fornece uma definição e breve visão geral da literatura relevante sobre o tema. Além disso, para maximizar a utilidade desses resumos, cada colaborador foi solicitado a incluir informações sobre métodos de medição ou avaliação e sobre práticas de prevenção.

A subseção final do capítulo revisa o conhecimento atual sobre uma ampla gama de riscos potenciais à saúde decorrentes do estresse no trabalho e os mecanismos subjacentes a esses efeitos. A discussão varia de preocupações tradicionais, como distúrbios psicológicos e cardiovasculares, a tópicos emergentes, como função imunológica deprimida e doenças musculoesqueléticas.

Em resumo, os últimos anos testemunharam mudanças sem precedentes no design e nas demandas do trabalho, e o surgimento do estresse no trabalho como uma grande preocupação na saúde ocupacional. Esta seção do enciclopédia tenta promover a compreensão dos riscos psicossociais decorrentes da evolução do ambiente de trabalho e, assim, proteger melhor o bem-estar dos trabalhadores.

Voltar

Segunda-feira, 20 dezembro 2010 19: 25

Determinantes Genéticos da Resposta Tóxica

Há muito se reconhece que a resposta de cada pessoa aos produtos químicos ambientais é diferente. A recente explosão em biologia molecular e genética trouxe uma compreensão mais clara sobre a base molecular de tal variabilidade. Os principais determinantes da resposta individual a produtos químicos incluem diferenças importantes entre mais de uma dúzia de superfamílias de enzimas, denominadas coletivamente xenobiótico- (estranho para o corpo) ou metabolizador de drogas enzimas. Embora o papel dessas enzimas tenha sido classicamente considerado como desintoxicação, essas mesmas enzimas também convertem vários compostos inertes em intermediários altamente tóxicos. Recentemente, muitas diferenças sutis e grosseiras nos genes que codificam essas enzimas foram identificadas, o que demonstrou resultar em variações marcantes na atividade enzimática. Agora está claro que cada indivíduo possui um complemento distinto de atividades de enzimas metabolizadoras de xenobióticos; essa diversidade pode ser considerada uma “impressão digital metabólica”. É a interação complexa dessas muitas superfamílias de enzimas diferentes que, em última análise, determina não apenas o destino e o potencial de toxicidade de um produto químico em qualquer indivíduo, mas também a avaliação da exposição. Neste artigo, optamos por usar a superfamília de enzimas do citocromo P450 para ilustrar o notável progresso feito na compreensão da resposta individual a produtos químicos. O desenvolvimento de testes baseados em DNA relativamente simples, projetados para identificar alterações genéticas específicas nessas enzimas, agora está fornecendo previsões mais precisas da resposta individual à exposição a produtos químicos. Esperamos que o resultado seja toxicologia preventiva. Em outras palavras, cada indivíduo pode aprender sobre os produtos químicos aos quais é particularmente sensível, evitando assim toxicidade ou câncer anteriormente imprevisíveis.

Embora geralmente não seja apreciado, os seres humanos são expostos diariamente a uma enxurrada de inúmeros produtos químicos diversos. Muitos desses produtos químicos são altamente tóxicos e são derivados de uma ampla variedade de fontes ambientais e alimentares. A relação entre tais exposições e a saúde humana tem sido, e continua sendo, um dos principais focos dos esforços de pesquisa biomédica em todo o mundo.

Quais são alguns exemplos desse bombardeio químico? Mais de 400 produtos químicos do vinho tinto foram isolados e caracterizados. Estima-se que pelo menos 1,000 produtos químicos sejam produzidos por um cigarro aceso. Existem inúmeros produtos químicos em cosméticos e sabonetes perfumados. Outra fonte importante de exposição a produtos químicos é a agricultura: somente nos Estados Unidos, as fazendas recebem mais de 75,000 produtos químicos a cada ano na forma de pesticidas, herbicidas e agentes fertilizantes; após a absorção por plantas e animais de pasto, bem como peixes em cursos de água próximos, os humanos (no final da cadeia alimentar) ingerem esses produtos químicos. Duas outras fontes de grandes concentrações de substâncias químicas ingeridas pelo corpo incluem (a) drogas ingeridas cronicamente e (b) exposição a substâncias perigosas no local de trabalho durante toda a vida de trabalho.

Já está bem estabelecido que a exposição a produtos químicos pode afetar adversamente muitos aspectos da saúde humana, causando doenças crônicas e o desenvolvimento de muitos tipos de câncer. Mais ou menos na última década, a base molecular de muitas dessas relações começou a ser desvendada. Além disso, surgiu a percepção de que os seres humanos diferem acentuadamente em sua suscetibilidade aos efeitos nocivos da exposição a produtos químicos.

Os esforços atuais para prever a resposta humana à exposição química combinam duas abordagens fundamentais (figura 1): monitorar a extensão da exposição humana por meio de marcadores biológicos (biomarcadores) e prever a resposta provável de um indivíduo a um determinado nível de exposição. Embora ambas as abordagens sejam extremamente importantes, deve-se enfatizar que as duas são distintamente diferentes uma da outra. Este artigo se concentrará no fatores genéticos suscetibilidade individual subjacente a qualquer exposição química específica. Este campo de pesquisa é amplamente denominado ecogenéticaou farmacogenética (ver Kalow 1962 e 1992). Muitos dos avanços recentes na determinação da suscetibilidade individual à toxicidade química evoluíram de uma maior apreciação dos processos pelos quais humanos e outros mamíferos desintoxicam produtos químicos e a notável complexidade dos sistemas enzimáticos envolvidos.

Figura 1. As inter-relações entre avaliação de exposição, diferenças étnicas, idade, dieta, nutrição e avaliação de susceptibilidade genética - todos os quais desempenham um papel no risco individual de toxicidade e câncerTOX050F1

Descreveremos primeiro a variabilidade das respostas tóxicas em humanos. Em seguida, apresentaremos algumas das enzimas responsáveis ​​por essa variação na resposta, devido a diferenças no metabolismo de substâncias químicas estranhas. A seguir, será detalhada a história e a nomenclatura da superfamília do citocromo P450. Cinco polimorfismos humanos do P450, bem como vários polimorfismos não-P450, serão brevemente descritos; estes são responsáveis ​​pelas diferenças humanas na resposta tóxica. Em seguida, discutiremos um exemplo para enfatizar que diferenças genéticas em indivíduos podem influenciar a avaliação da exposição, determinada pelo monitoramento ambiental. Por fim, discutiremos o papel dessas enzimas metabolizadoras de xenobióticos em funções críticas da vida.

Variação na resposta tóxica entre a população humana

Toxicologistas e farmacologistas comumente falam sobre a dose letal média para 50% da população (LD50), a dose média máxima tolerada para 50% da população (MTD50) e a dose efetiva média de um determinado medicamento para 50% da população (ED50). No entanto, como essas doses afetam cada um de nós individualmente? Em outras palavras, um indivíduo altamente sensível pode ser 500 vezes mais afetado ou 500 vezes mais propenso a ser afetado do que o indivíduo mais resistente em uma população; para essas pessoas, o LD50 (e MTD50 e ED50) os valores teriam pouco significado. LD50, MTD50 e ED50 os valores só são relevantes quando se referem à população como um todo.

Figura 2 ilustra uma relação dose-resposta hipotética para uma resposta tóxica por indivíduos em qualquer população. Este diagrama genérico pode representar carcinoma broncogênico em resposta ao número de cigarros fumados, cloracne em função dos níveis de dioxinas no local de trabalho, asma em função das concentrações de ozônio ou aldeído no ar, queimaduras solares em resposta à luz ultravioleta, diminuição do tempo de coagulação como em função da ingestão de aspirina ou desconforto gastrointestinal em resposta ao número de Pimenta jalapeno pimentão consumido. Geralmente, em cada um desses casos, quanto maior a exposição, maior a resposta tóxica. A maioria da população exibirá a média e o desvio padrão da resposta tóxica em função da dose. O “outlier resistente” (canto inferior direito na figura 2) é um indivíduo com menos resposta a doses ou exposições mais altas. Um “outlier sensível” (canto superior esquerdo) é um indivíduo com uma resposta exagerada a uma dose ou exposição relativamente pequena. Esses outliers, com diferenças extremas na resposta em comparação com a maioria dos indivíduos da população, podem representar variantes genéticas importantes que podem ajudar os cientistas na tentativa de entender os mecanismos moleculares subjacentes de uma resposta tóxica. 

Figura 2. Relação genérica entre qualquer resposta tóxica e a dose de qualquer agente ambiental, químico ou físico

TOX050F2

Usando esses valores discrepantes em estudos familiares, cientistas de vários laboratórios começaram a avaliar a importância da herança mendeliana para uma determinada resposta tóxica. Posteriormente, pode-se recorrer à biologia molecular e estudos genéticos para identificar o mecanismo subjacente no nível do gene (genótipo) responsável pela doença causada pelo meio ambiente (fenótipo).

Enzimas metabolizadoras de drogas ou xenobióticos

Como o corpo responde à miríade de produtos químicos exógenos aos quais estamos expostos? Os seres humanos e outros mamíferos desenvolveram sistemas enzimáticos metabólicos altamente complexos compreendendo mais de uma dúzia de superfamílias distintas de enzimas. Quase todos os produtos químicos aos quais os seres humanos são expostos serão modificados por essas enzimas, a fim de facilitar a remoção da substância estranha do corpo. Coletivamente, essas enzimas são frequentemente referidas como enzimas metabolizadoras de drogas or enzimas metabolizadoras de xenobióticos. Na verdade, ambos os termos são nomes impróprios. Em primeiro lugar, muitas dessas enzimas metabolizam não apenas drogas, mas centenas de milhares de substâncias químicas ambientais e dietéticas. Em segundo lugar, todas essas enzimas também têm compostos normais do corpo como substratos; nenhuma dessas enzimas metaboliza apenas substâncias químicas estranhas.

Por mais de quatro décadas, os processos metabólicos mediados por essas enzimas foram comumente classificados como reações de Fase I ou Fase II (figura 3). As reações da Fase I (“funcionalização”) geralmente envolvem modificações estruturais relativamente menores do produto químico original por meio de oxidação, redução ou hidrólise para produzir um metabólito mais solúvel em água. Freqüentemente, as reações da Fase I fornecem um “manipulação” para modificação adicional de um composto pelas reações subsequentes da Fase II. As reações da Fase I são primariamente mediadas por uma superfamília de enzimas altamente versáteis, coletivamente denominadas citocromos P450, embora outras superfamílias enzimáticas também possam estar envolvidas (figura 4).

Figura 3. A designação clássica de enzimas metabolizadoras de drogas ou xenobióticos de Fase I e Fase IItox050f4

Figura 4. Exemplos de enzimas metabolizadoras de drogas

TOX050T1

As reações da Fase II envolvem o acoplamento de uma molécula endógena solúvel em água a um produto químico (produto químico original ou metabólito da Fase I) para facilitar a excreção. As reações da fase II são frequentemente denominadas reações de “conjugação” ou “derivatização”. As superfamílias enzimáticas que catalisam as reações da Fase II são geralmente nomeadas de acordo com a porção conjugadora endógena envolvida: por exemplo, acetilação pelas N-acetiltransferases, sulfatação pelas sulfotransferases, conjugação da glutationa pelas glutationas transferases e glucuronidação pelas UDP glucuronosiltransferases (figura 4). . Embora o principal órgão do metabolismo de drogas seja o fígado, os níveis de algumas enzimas metabolizadoras de drogas são bastante elevados no trato gastrointestinal, nas gônadas, nos pulmões, no cérebro e nos rins, e essas enzimas estão indubitavelmente presentes em alguma extensão em todas as células vivas.

Enzimas metabolizadoras de xenobióticos representam uma faca de dois gumes Espadas

À medida que aprendemos mais sobre os processos biológicos e químicos que levam a aberrações da saúde humana, torna-se cada vez mais evidente que as enzimas metabolizadoras de drogas funcionam de maneira ambivalente (figura 3). Na maioria dos casos, os produtos químicos lipossolúveis são convertidos em metabólitos solúveis em água excretados mais facilmente. No entanto, é claro que muitas vezes as mesmas enzimas são capazes de transformar outros produtos químicos inertes em moléculas altamente reativas. Esses intermediários podem então interagir com macromoléculas celulares, como proteínas e DNA. Assim, para cada produto químico ao qual os seres humanos são expostos, existe o potencial para as vias concorrentes de ativação metabólica e desintoxicação.

Breve Revisão de Genética

Na genética humana, cada gene (loci) está localizado em um dos 23 pares de cromossomos. Os dois alelos (um presente em cada cromossomo do par) podem ser iguais ou diferentes entre si. Por exemplo, o B e b alelos, em que B (olhos castanhos) é dominante sobre b (olhos azuis): indivíduos do fenótipo de olhos castanhos podem ter tanto o BB or Bb genótipos, enquanto os indivíduos do fenótipo de olhos azuis só podem ter o bb genótipo.

A polimorfismo é definido como dois ou mais fenótipos herdados de forma estável (características) - derivados do(s) mesmo(s) gene(s) - que são mantidos na população, muitas vezes por razões não necessariamente óbvias. Para que um gene seja polimórfico, o produto gênico não deve ser essencial para o desenvolvimento, vigor reprodutivo ou outros processos críticos da vida. De fato, um “polimorfismo balanceado”, em que o heterozigoto tem uma vantagem de sobrevivência distinta sobre qualquer um dos homozigotos (por exemplo, resistência à malária e o alelo da hemoglobina falciforme) é uma explicação comum para a manutenção de um alelo na população em níveis elevados inexplicáveis. frequências (ver González e Nebert 1990).

Polimorfismos humanos de enzimas metabolizadoras de xenobióticos

As diferenças genéticas no metabolismo de várias drogas e produtos químicos ambientais são conhecidas há mais de quatro décadas (Kalow 1962 e 1992). Essas diferenças são freqüentemente chamadas de farmacogenético ou, mais amplamente, polimorfismos ecogenéticos. Esses polimorfismos representam alelos variantes que ocorrem em uma frequência relativamente alta na população e geralmente estão associados a aberrações na expressão ou função da enzima. Historicamente, os polimorfismos geralmente eram identificados após respostas inesperadas a agentes terapêuticos. Mais recentemente, a tecnologia do DNA recombinante permitiu aos cientistas identificar as alterações precisas nos genes responsáveis ​​por alguns desses polimorfismos. Os polimorfismos já foram caracterizados em muitas enzimas metabolizadoras de drogas, incluindo as enzimas de Fase I e Fase II. À medida que mais e mais polimorfismos são identificados, torna-se cada vez mais aparente que cada indivíduo pode possuir um complemento distinto de enzimas metabolizadoras de drogas. Essa diversidade pode ser descrita como uma “impressão digital metabólica”. É a complexa interação das várias superfamílias de enzimas metabolizadoras de drogas dentro de qualquer indivíduo que determinará sua resposta particular a uma determinada substância química (Kalow 1962 e 1992; Nebert 1988; Gonzalez e Nebert 1990; Nebert e Weber 1990).

Expressando Enzimas Metabolizadoras de Xenobióticos Humanos em Células Cultura

Como podemos desenvolver melhores preditores de respostas tóxicas humanas a produtos químicos? Avanços na definição da multiplicidade de enzimas metabolizadoras de drogas devem ser acompanhados por um conhecimento preciso de quais enzimas determinam o destino metabólico de substâncias químicas individuais. Dados obtidos de estudos de roedores de laboratório certamente forneceram informações úteis. No entanto, diferenças significativas entre espécies em enzimas metabolizadoras de xenobióticos exigem cautela ao extrapolar dados para populações humanas. Para superar essa dificuldade, muitos laboratórios desenvolveram sistemas nos quais várias linhagens de células em cultura podem ser modificadas para produzir enzimas humanas funcionais que sejam estáveis ​​e em altas concentrações (Gonzalez, Crespi e Gelboin 1991). A produção bem-sucedida de enzimas humanas foi alcançada em uma variedade de diversas linhas celulares de fontes, incluindo bactérias, leveduras, insetos e mamíferos.

Para definir o metabolismo dos produtos químicos com ainda mais precisão, várias enzimas também foram produzidos com sucesso em uma única linha celular (Gonzalez, Crespi e Gelboin 1991). Essas linhas celulares fornecem informações valiosas sobre as enzimas precisas envolvidas no processamento metabólico de qualquer composto e prováveis ​​metabólitos tóxicos. Se essas informações puderem ser combinadas com o conhecimento sobre a presença e o nível de uma enzima nos tecidos humanos, esses dados devem fornecer preditores valiosos de resposta.

Cytochrome P450

História e nomenclatura

A superfamília do citocromo P450 é uma das superfamílias de enzimas metabolizadoras de drogas mais estudadas, tendo uma grande variabilidade individual em resposta a produtos químicos. Citocromo P450 é um termo genérico conveniente usado para descrever uma grande superfamília de enzimas essenciais no metabolismo de inúmeros substratos endógenos e exógenos. O termo citocromo P450 foi cunhado pela primeira vez em 1962 para descrever um desconhecido pigmento em células que, quando reduzidas e ligadas com monóxido de carbono, produziram um pico de absorção característico em 450 nm. Desde o início da década de 1980, a tecnologia de clonagem de cDNA resultou em insights notáveis ​​sobre a multiplicidade de enzimas do citocromo P450. Até o momento, mais de 400 genes distintos do citocromo P450 foram identificados em animais, plantas, bactérias e leveduras. Estima-se que qualquer espécie de mamífero, como os humanos, pode possuir 60 ou mais genes P450 distintos (Nebert e Nelson 1991). A multiplicidade dos genes P450 exigiu o desenvolvimento de um sistema de nomenclatura padronizado (Nebert et al. 1987; Nelson et al. 1993). Proposto pela primeira vez em 1987 e atualizado semestralmente, o sistema de nomenclatura é baseado na evolução divergente das comparações de sequências de aminoácidos entre as proteínas P450. Os genes P450 são divididos em famílias e subfamílias: as enzimas dentro de uma família exibem mais de 40% de similaridade de aminoácidos, e aquelas dentro da mesma subfamília exibem 55% de similaridade. Os genes P450 são nomeados com o símbolo da raiz CYP seguido por um numeral arábico designando a família P450, uma letra denotando a subfamília, e outro numeral arábico designando o gene individual (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991). Desta forma, CYP1A1 representa o gene P450 1 na família 1 e subfamília A.

Em fevereiro de 1995, havia 403 CYP genes no banco de dados, composto por 59 famílias e 105 subfamílias. Estes incluem oito famílias eucarióticas inferiores, 15 famílias de plantas e 19 famílias de bactérias. As 15 famílias de genes P450 humanos compreendem 26 subfamílias, 22 das quais foram mapeadas para localizações cromossômicas na maior parte do genoma. Algumas sequências são claramente ortólogas em muitas espécies - por exemplo, apenas uma CYP17 (esteróide 17α-hidroxilase) gene foi encontrado em todos os vertebrados examinados até o momento; outras sequências dentro de uma subfamília são altamente duplicadas, impossibilitando a identificação de pares ortólogos (por exemplo, o CYP2C subfamília). Curiosamente, humanos e leveduras compartilham um gene ortólogo no CYP51 família. Numerosas revisões abrangentes estão disponíveis para leitores que buscam mais informações sobre a superfamília P450 (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991; Nebert e McKinnon 1994; Guengerich 1993; Gonzalez 1992).

O sucesso do sistema de nomenclatura P450 resultou no desenvolvimento de sistemas terminológicos semelhantes para UDP glucuronosiltransferases (Burchell et al. 1991) e monooxigenases contendo flavina (Lawton et al. 1994). Sistemas de nomenclatura semelhantes baseados em evolução divergente também estão em desenvolvimento para várias outras superfamílias de enzimas metabolizadoras de drogas (por exemplo, sulfotransferases, epóxido hidrolases e aldeído desidrogenases).

Recentemente, dividimos a superfamília do gene P450 de mamíferos em três grupos (Nebert e McKinnon, 1994) — os envolvidos principalmente com o metabolismo químico estranho, os envolvidos na síntese de vários hormônios esteróides e os que participam de outras importantes funções endógenas. São as enzimas P450 metabolizadoras de xenobióticos que assumem a maior importância para a previsão de toxicidade.

Enzimas P450 metabolizadoras de xenobióticos

Enzimas P450 envolvidas no metabolismo de compostos estranhos e drogas são quase sempre encontradas dentro de famílias CYP1, CYP2, CYP3 e CYP4. Essas enzimas P450 catalisam uma ampla variedade de reações metabólicas, com uma única P450 frequentemente capaz de metabolizar muitos compostos diferentes. Além disso, várias enzimas P450 podem metabolizar um único composto em locais diferentes. Além disso, um composto pode ser metabolizado no mesmo local único por vários P450s, embora em taxas variáveis.

Uma propriedade muito importante das enzimas P450 metabolizadoras de drogas é que muitos desses genes são induzidos pelas próprias substâncias que servem como seus substratos. Por outro lado, outros genes P450 são induzidos por não substratos. Este fenômeno de indução enzimática é a base de muitas interações medicamentosas de importância terapêutica.

Embora presentes em muitos tecidos, essas enzimas P450 específicas são encontradas em níveis relativamente altos no fígado, o principal local de metabolismo de drogas. Algumas das enzimas P450 metabolizadoras de xenobióticos exibem atividade em relação a certos substratos endógenos (por exemplo, ácido araquidônico). No entanto, acredita-se geralmente que a maioria dessas enzimas P450 metabolizadoras de xenobióticos não desempenham papéis fisiológicos importantes - embora isso ainda não tenha sido estabelecido experimentalmente. A interrupção homozigótica seletiva, ou "knock-out", de genes P450 metabolizadores de xenobióticos individuais por meio de metodologias de direcionamento de genes em camundongos provavelmente fornecerá informações inequívocas em breve com relação aos papéis fisiológicos dos P450s metabolizadores de xenobióticos (para uma revisão de direcionamento de genes, ver Capecchi 1994).

Em contraste com as famílias P450 que codificam enzimas envolvidas principalmente em processos fisiológicos, as famílias que codificam enzimas P450 metabolizadoras de xenobióticos exibem marcada especificidade de espécie e frequentemente contêm muitos genes ativos por subfamília (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991). Dada a aparente falta de substratos fisiológicos, é possível que as enzimas P450 nas famílias CYP1, CYP2, CYP3 e CYP4 que surgiram nas últimas centenas de milhões de anos evoluíram como um meio de desintoxicar substâncias químicas estranhas encontradas no ambiente e na dieta. Claramente, a evolução dos P450 metabolizadores de xenobióticos teria ocorrido em um período de tempo que precede em muito a síntese da maioria dos produtos químicos sintéticos aos quais os humanos estão agora expostos. Os genes nessas quatro famílias de genes podem ter evoluído e divergido em animais devido à sua exposição a metabólitos de plantas durante os últimos 1.2 bilhão de anos – um processo denominado descritivamente “guerra animal-planta” (Gonzalez e Nebert 1990). A guerra animal-planta é o fenômeno no qual as plantas desenvolveram novos produtos químicos (fitoalexinas) como mecanismo de defesa para evitar a ingestão por animais, e os animais, por sua vez, responderam desenvolvendo novos genes P450 para acomodar os substratos diversificados. Fornecendo mais ímpeto a esta proposta estão os exemplos recentemente descritos de guerra química planta-inseto e planta-fungo envolvendo desintoxicação de substratos tóxicos por P450 (Nebert 1994).

O que se segue é uma breve introdução a vários dos polimorfismos da enzima P450 metabolizadora de xenobióticos humanos, nos quais se acredita que os determinantes genéticos da resposta tóxica sejam de grande importância. Até recentemente, os polimorfismos do P450 eram geralmente sugeridos por variações inesperadas na resposta do paciente aos agentes terapêuticos administrados. Vários polimorfismos P450 são de fato nomeados de acordo com a droga com a qual o polimorfismo foi identificado pela primeira vez. Mais recentemente, os esforços de pesquisa se concentraram na identificação das enzimas P450 precisas envolvidas no metabolismo de produtos químicos para os quais a variação é observada e na caracterização precisa dos genes P450 envolvidos. Conforme descrito anteriormente, a atividade mensurável de uma enzima P450 em relação a um produto químico modelo pode ser chamada de fenótipo. As diferenças alélicas em um gene P450 para cada indivíduo são denominadas genótipo P450. À medida que mais e mais escrutínio é aplicado à análise dos genes P450, a base molecular precisa da variação fenotípica previamente documentada está se tornando mais clara.

A subfamília CYP1A

O CYP1A A subfamília compreende duas enzimas em humanos e todos os outros mamíferos: estas são designadas CYP1A1 e CYP1A2 sob a nomenclatura padrão P450. Essas enzimas são de considerável interesse, pois estão envolvidas na ativação metabólica de muitos procarcinógenos e também são induzidas por vários compostos de interesse toxicológico, incluindo a dioxina. Por exemplo, CYP1A1 ativa metabolicamente muitos compostos encontrados na fumaça do cigarro. O CYP1A2 ativa metabolicamente muitas arilaminas - associadas ao câncer de bexiga urinária - encontradas na indústria de corantes químicos. O CYP1A2 também ativa metabolicamente a 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona (NNK), uma nitrosamina derivada do tabaco. CYP1A1 e CYP1A2 também são encontrados em níveis mais elevados nos pulmões de fumantes de cigarro, devido à indução por hidrocarbonetos policíclicos presentes na fumaça. Os níveis de atividade de CYP1A1 e CYP1A2 são, portanto, considerados determinantes importantes da resposta individual a muitos produtos químicos potencialmente tóxicos.

Interesse toxicológico no CYP1A A subfamília foi bastante intensificada por um relatório de 1973 correlacionando o nível de indutibilidade do CYP1A1 em fumantes com suscetibilidade individual ao câncer de pulmão (Kellermann, Shaw e Luyten-Kellermann 1973). A base molecular da indução de CYP1A1 e CYP1A2 tem sido o foco principal de vários laboratórios. O processo de indução é mediado por uma proteína denominada receptor Ah, ao qual se ligam as dioxinas e os produtos químicos estruturalmente relacionados. O nome Ah é derivado do aril hnatureza de hidrocarbonetos de muitos indutores de CYP1A. Curiosamente, as diferenças no gene que codifica o receptor Ah entre as cepas de camundongos resultam em diferenças marcantes na resposta química e na toxicidade. Um polimorfismo no gene do receptor Ah também parece ocorrer em humanos: aproximadamente um décimo da população exibe alta indução de CYP1A1 e pode estar em maior risco do que os outros nove décimos da população para o desenvolvimento de certos tipos de câncer induzidos quimicamente. O papel do receptor Ah no controle de enzimas no CYP1A subfamília, e seu papel como determinante da resposta humana à exposição química, tem sido objeto de várias revisões recentes (Nebert, Petersen e Puga 1991; Nebert, Puga e Vasiliou 1993).

Existem outros polimorfismos que podem controlar o nível de proteínas CYP1A em uma célula? Um polimorfismo no CYP1A1 gene também foi identificado, e isso parece influenciar o risco de câncer de pulmão entre os fumantes de cigarros japoneses, embora esse mesmo polimorfismo não pareça influenciar o risco em outros grupos étnicos (Nebert e McKinnon 1994).

CYP2C19

Variações na taxa na qual os indivíduos metabolizam a droga anticonvulsivante (S)-mefenitoína foram bem documentadas por muitos anos (Guengerich 1989). Entre 2% e 5% dos caucasianos e até 25% dos asiáticos são deficientes nesta atividade e podem estar em maior risco de toxicidade da droga. Há muito se sabe que esse defeito enzimático envolve um membro do organismo humano CYP2C subfamília, mas a base molecular precisa dessa deficiência tem sido objeto de considerável controvérsia. A principal razão para esta dificuldade foram os seis ou mais genes no ser humano CYP2C subfamília. Foi recentemente demonstrado, no entanto, que uma mutação de base única no CYP2C19 gene é a causa primária desta deficiência (Goldstein e de Morais 1994). Um teste simples de DNA, baseado na reação em cadeia da polimerase (PCR), também foi desenvolvido para identificar essa mutação rapidamente em populações humanas (Goldstein e de Morais 1994).

CYP2D6

Talvez a variação mais extensivamente caracterizada em um gene P450 seja aquela que envolve o CYP2D6 gene. Mais de uma dúzia de exemplos de mutações, rearranjos e deleções afetando esse gene foram descritos (Meyer 1994). Esse polimorfismo foi sugerido pela primeira vez há 20 anos pela variabilidade clínica na resposta dos pacientes ao agente anti-hipertensivo detrissoquina. Alterações no CYP2D6 gene que dá origem à atividade enzimática alterada são, portanto, denominados coletivamente de polimorfismo de debrisoquina.

Antes do advento dos estudos baseados em DNA, os indivíduos eram classificados como metabolizadores fracos ou extensos (PMs, EMs) de detritosquina com base nas concentrações de metabólitos em amostras de urina. Agora está claro que as alterações na CYP2D6 gene pode resultar em indivíduos exibindo não apenas metabolismo pobre ou extenso da debrisoquina, mas também metabolismo ultrarrápido. A maioria das alterações no CYP2D6 gene estão associados com deficiência parcial ou total da função enzimática; no entanto, recentemente foram descritos indivíduos em duas famílias que possuem múltiplas cópias funcionais do CYP2D6 gene, dando origem ao metabolismo ultrarrápido de substratos CYP2D6 (Meyer 1994). Esta observação notável fornece novos insights sobre o amplo espectro da atividade do CYP2D6 previamente observado em estudos populacionais. Alterações na função do CYP2D6 são de particular importância, dados os mais de 30 medicamentos comumente prescritos metabolizados por esta enzima. A função do CYP2D6 de um indivíduo é, portanto, um determinante importante da resposta terapêutica e tóxica à terapia administrada. De fato, recentemente foi argumentado que a consideração do status de CYP2D6 de um paciente é necessária para o uso seguro de drogas psiquiátricas e cardiovasculares.

O papel do CYP2D6 o polimorfismo como um determinante da suscetibilidade individual a doenças humanas, como câncer de pulmão e doença de Parkinson, também tem sido objeto de intenso estudo (Nebert e McKinnon 1994; Meyer 1994). Embora as conclusões sejam difíceis de definir dada a natureza diversa dos protocolos de estudo utilizados, a maioria dos estudos parece indicar uma associação entre metabolizadores extensos de detritosquina (fenótipo EM) e câncer de pulmão. As razões para tal associação ainda não estão claras. No entanto, foi demonstrado que a enzima CYP2D6 metaboliza a NNK, uma nitrosamina derivada do tabaco.

À medida que os ensaios baseados em DNA melhoram, permitindo uma avaliação ainda mais precisa do status do CYP2D6, espera-se que a relação precisa do CYP2D6 com o risco de doenças seja esclarecida. Enquanto o metabolizador extenso pode estar associado à suscetibilidade ao câncer de pulmão, o metabolizador fraco (fenótipo PM) parece estar associado à doença de Parkinson de causa desconhecida. Embora esses estudos também sejam difíceis de comparar, parece que os indivíduos com PM com uma capacidade diminuída de metabolizar substratos do CYP2D6 (por exemplo, debrisoquina) têm um risco 2 a 2.5 vezes maior de desenvolver a doença de Parkinson.

CYP2E1

O CYP2E1 O gene codifica uma enzima que metaboliza muitos produtos químicos, incluindo drogas e muitos carcinógenos de baixo peso molecular. Essa enzima também é de interesse porque é altamente induzível pelo álcool e pode desempenhar um papel na lesão hepática induzida por produtos químicos como clorofórmio, cloreto de vinila e tetracloreto de carbono. A enzima é encontrada principalmente no fígado, e o nível da enzima varia acentuadamente entre os indivíduos. Exame minucioso do CYP2E1 gene resultou na identificação de vários polimorfismos (Nebert e McKinnon 1994). Foi relatada uma relação entre a presença de certas variações estruturais no CYP2E1 gene e aparente risco reduzido de câncer de pulmão em alguns estudos; no entanto, existem claras diferenças interétnicas que requerem esclarecimentos sobre essa possível relação.

A subfamília CYP3A

Em humanos, quatro enzimas foram identificadas como membros do CYP3A subfamília devido à sua semelhança na sequência de aminoácidos. As enzimas CYP3A metabolizam muitos medicamentos comumente prescritos, como eritromicina e ciclosporina. O contaminante alimentar cancerígeno aflatoxina B1 também é um substrato CYP3A. Um membro do ser humano CYP3A subfamília, designada CYP3A4, é o principal P450 no fígado humano, além de estar presente no trato gastrointestinal. Como acontece com muitas outras enzimas P450, o nível de CYP3A4 é altamente variável entre os indivíduos. Uma segunda enzima, designada CYP3A5, é encontrada em apenas aproximadamente 25% dos fígados; a base genética desse achado não foi elucidada. A importância da variabilidade CYP3A4 ou CYP3A5 como um fator nos determinantes genéticos da resposta tóxica ainda não foi estabelecida (Nebert e McKinnon 1994).

Polimorfismos Não-P450

Numerosos polimorfismos também existem dentro de outras superfamílias de enzimas metabolizadoras de xenobióticos (por exemplo, glutationa transferases, UDP glucuronosiltransferases, para-oxonases, desidrogenases, N-acetiltransferases e monooxigenases contendo flavina). Como a toxicidade final de qualquer intermediário gerado pelo P450 depende da eficiência das reações subsequentes de desintoxicação da Fase II, o papel combinado de múltiplos polimorfismos enzimáticos é importante na determinação da suscetibilidade a doenças induzidas quimicamente. O equilíbrio metabólico entre as reações de Fase I e Fase II (figura 3) é, portanto, provavelmente um fator importante em doenças humanas induzidas quimicamente e determinantes genéticos de resposta tóxica.

O polimorfismo do gene GSTM1

Um exemplo bem estudado de um polimorfismo em uma enzima de Fase II é o que envolve um membro da superfamília da enzima glutationa S-transferase, designada GST mu ou GSTM1. Esta enzima particular é de considerável interesse toxicológico porque parece estar envolvida na desintoxicação subsequente de metabólitos tóxicos produzidos a partir de produtos químicos na fumaça do cigarro pela enzima CYP1A1. O polimorfismo identificado neste gene da glutationa transferase envolve uma total ausência de enzima funcional em até metade de todos os caucasianos estudados. Essa falta de uma enzima de fase II parece estar associada ao aumento da suscetibilidade ao câncer de pulmão. Ao agrupar os indivíduos com base em ambas as variantes CYP1A1 genes e a deleção ou presença de um GSTM1 gene, foi demonstrado que o risco de desenvolver câncer de pulmão induzido pelo fumo varia significativamente (Kawajiri, Watanabe e Hayashi 1994). Em particular, indivíduos exibindo um raro CYP1A1 alteração genética, em combinação com a ausência do GSTM1 gene, apresentavam maior risco (até nove vezes) de desenvolver câncer de pulmão quando expostos a um nível relativamente baixo de fumaça de cigarro. Curiosamente, parece haver diferenças interétnicas no significado de genes variantes que necessitam de mais estudos para elucidar o papel preciso de tais alterações na suscetibilidade à doença (Kalow 1962; Nebert e McKinnon 1994; Kawajiri, Watanabe e Hayashi 1994).

Efeito sinérgico de dois ou mais polimorfismos na toxicidade resposta

Uma resposta tóxica a um agente ambiental pode ser muito exagerada pela combinação de dois defeitos farmacogenéticos no mesmo indivíduo, por exemplo, os efeitos combinados do polimorfismo N-acetiltransferase (NAT2) e do polimorfismo glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD). .

A exposição ocupacional a arilaminas constitui um grave risco de câncer de bexiga. Desde os elegantes estudos de Cartwright em 1954, tornou-se claro que o status do N-acetilador é um determinante do câncer de bexiga induzido por corante azo. Existe uma correlação altamente significativa entre o fenótipo do acetilador lento e a ocorrência de câncer de bexiga, bem como o grau de invasividade desse câncer na parede da bexiga. Pelo contrário, existe uma associação significativa entre o fenótipo de acetilação rápida e a incidência de carcinoma colorretal. A N-acetiltransferase (NAT1, NAT2) os genes foram clonados e sequenciados, e os ensaios baseados em DNA agora são capazes de detectar mais de uma dúzia de variantes alélicas que representam o fenótipo de acetilação lenta. o NAT2 O gene é polimórfico e responsável pela maior parte da variabilidade na resposta tóxica a produtos químicos ambientais (Weber 1987; Grant 1993).

A glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) é uma enzima crítica na geração e manutenção de NADPH. A atividade G6PD baixa ou ausente pode levar a hemólise grave induzida por drogas ou xenobióticos, devido à ausência de níveis normais de glutationa reduzida (GSH) nos glóbulos vermelhos. A deficiência de G6PD afeta pelo menos 300 milhões de pessoas em todo o mundo. Mais de 10% dos homens afro-americanos exibem o fenótipo menos grave, enquanto certas comunidades da Sardenha exibem o “tipo mediterrâneo” mais grave em frequências tão altas quanto uma em cada três pessoas. o G6PD gene foi clonado e localizado no cromossomo X, e numerosas mutações pontuais diversas são responsáveis ​​pelo grande grau de heterogeneidade fenotípica observada em indivíduos deficientes em G6PD (Beutler 1992).

Descobriu-se que a tiozalsulfona, uma droga arilamina sulfa, causa uma distribuição bimodal de anemia hemolítica na população tratada. Quando tratados com certos medicamentos, os indivíduos com a combinação de deficiência de G6PD mais o fenótipo de acetilador lento são mais afetados do que aqueles com deficiência de G6PD isolada ou fenótipo de acetilação lenta isoladamente. Os acetiladores lentos deficientes em G6PD são pelo menos 40 vezes mais suscetíveis do que os acetiladores rápidos de G6PD normais à hemólise induzida por tiozalsulfona.

Efeito de polimorfismos genéticos na avaliação da exposição

A avaliação da exposição e o biomonitoramento (figura 1) também requerem informações sobre a composição genética de cada indivíduo. Dada a exposição idêntica a um produto químico perigoso, o nível de adutos de hemoglobina (ou outros biomarcadores) pode variar em duas ou três ordens de magnitude entre os indivíduos, dependendo da impressão digital metabólica de cada pessoa.

A mesma farmacogenética combinada foi estudada em trabalhadores de fábricas de produtos químicos na Alemanha (tabela 1). Os adutos de hemoglobina entre trabalhadores expostos a anilina e acetanilida são de longe os mais altos em acetiladores lentos deficientes em G6PD, em comparação com os outros possíveis fenótipos farmacogenéticos combinados. Este estudo tem implicações importantes para a avaliação da exposição. Esses dados demonstram que, embora dois indivíduos possam estar expostos ao mesmo nível ambiental de produtos químicos perigosos no local de trabalho, a quantidade de exposição (através de biomarcadores como adutos de hemoglobina) pode ser estimada em duas ou mais ordens de magnitude menor, devido à predisposição genética subjacente do indivíduo. Da mesma forma, o risco resultante de um efeito adverso à saúde pode variar em duas ou mais ordens de grandeza.

Tabela 1: Adutos de hemoglobina em trabalhadores expostos a anilina e acetanilida

estado do acetilador Deficiência de G6PD
pomposidade Devagar Não Sim adutos de Hgb
+   +   2
+     + 30
  + +   20
  +   + 100

Fonte: Adaptado de Lewalter e Korallus 1985.

Diferenças genéticas na ligação, bem como no metabolismo

Deve-se enfatizar que o mesmo caso feito aqui para o metabolismo também pode ser feito para a ligação. Diferenças hereditárias na ligação de agentes ambientais afetarão muito a resposta tóxica. Por exemplo, diferenças no mouse MDL gene pode afetar profundamente a sensibilidade individual à necrose testicular induzida por cádmio (Taylor, Heiniger e Meier 1973). Diferenças na afinidade de ligação do receptor Ah provavelmente afetam a toxicidade induzida por dioxinas e o câncer (Nebert, Petersen e Puga 1991; Nebert, Puga e Vasiliou 1993).

A Figura 5 resume o papel do metabolismo e da ligação na toxicidade e no câncer. Os agentes tóxicos, como existem no ambiente ou após o metabolismo ou ligação, provocam seus efeitos por uma via genotóxica (na qual ocorre dano ao DNA) ou uma via não genotóxica (na qual o dano ao DNA e a mutagênese não precisam ocorrer). Curiosamente, recentemente ficou claro que os agentes “clássicos” que danificam o DNA podem operar por meio de uma via de transdução de sinal não genotóxica dependente de glutationa reduzida (GSH), que é iniciada na superfície celular ou próximo a ela na ausência de DNA e fora do núcleo celular. (Devary et al. 1993). As diferenças genéticas no metabolismo e na ligação permanecem, no entanto, como os principais determinantes no controle de diferentes respostas tóxicas individuais.

Figura 5. Os meios gerais pelos quais a toxicidade ocorre

TOX050F6

Papel da Função Celular da Enzima Metabolizadora de Drogas

A variação de base genética na função da enzima metabolizadora de drogas é de grande importância na determinação da resposta individual a produtos químicos. Essas enzimas são essenciais para determinar o destino e o curso do tempo de uma substância química estranha após a exposição.

Conforme ilustrado na figura 5, a importância das enzimas metabolizadoras de drogas na suscetibilidade individual à exposição química pode, de fato, apresentar uma questão muito mais complexa do que é evidente a partir desta simples discussão do metabolismo xenobiótico. Em outras palavras, durante as últimas duas décadas, os mecanismos genotóxicos (medidas de adutos de DNA e adutos de proteínas) têm sido muito enfatizados. No entanto, e se os mecanismos não genotóxicos forem pelo menos tão importantes quanto os mecanismos genotóxicos em causar respostas tóxicas?

Como mencionado anteriormente, os papéis fisiológicos de muitas enzimas metabolizadoras de drogas envolvidas no metabolismo xenobiótico não foram definidos com precisão. Nebert (1994) propôs que, devido à sua presença neste planeta por mais de 3.5 bilhões de anos, as enzimas metabolizadoras de drogas foram originalmente (e agora ainda são principalmente) responsáveis ​​por regular os níveis celulares de muitos ligantes não peptídicos importantes na ativação transcricional. de genes que afetam o crescimento, diferenciação, apoptose, homeostase e funções neuroendócrinas. Além disso, a toxicidade da maioria, se não de todos, os agentes ambientais ocorre por meio de Agonista or antagonista ação nessas vias de transdução de sinal (Nebert 1994). Com base nessa hipótese, a variabilidade genética nas enzimas metabolizadoras de drogas pode ter efeitos bastante dramáticos em muitos processos bioquímicos críticos dentro da célula, levando assim a diferenças importantes na resposta tóxica. É realmente possível que tal cenário também esteja por trás de muitas reações adversas idiossincráticas encontradas em pacientes que usam medicamentos comumente prescritos.

Conclusões

A última década assistiu a um progresso notável em nossa compreensão da base genética da resposta diferencial a produtos químicos em drogas, alimentos e poluentes ambientais. As enzimas metabolizadoras de drogas têm uma profunda influência na forma como os seres humanos respondem aos produtos químicos. À medida que nossa consciência da multiplicidade de enzimas metabolizadoras de drogas continua a evoluir, somos cada vez mais capazes de fazer avaliações aprimoradas do risco tóxico de muitas drogas e produtos químicos ambientais. Isso talvez seja mais claramente ilustrado no caso da enzima CYP2D6 citocromo P450. Usando testes relativamente simples baseados em DNA, é possível prever a resposta provável de qualquer droga predominantemente metabolizada por essa enzima; essa previsão garantirá o uso mais seguro de medicamentos valiosos, mas potencialmente tóxicos.

Sem dúvida, o futuro verá uma explosão na identificação de outros polimorfismos (fenótipos) envolvendo enzimas metabolizadoras de drogas. Essas informações serão acompanhadas por testes baseados em DNA minimamente invasivos para identificar genótipos em populações humanas.

Tais estudos devem ser particularmente informativos na avaliação do papel dos produtos químicos nas muitas doenças ambientais de origem atualmente desconhecida. A consideração de múltiplos polimorfismos de enzimas metabolizadoras de drogas, em combinação (por exemplo, tabela 1), provavelmente também representa uma área de pesquisa particularmente fértil. Esses estudos esclarecerão o papel dos produtos químicos na causa dos cânceres. Coletivamente, essas informações devem permitir a formulação de conselhos cada vez mais individualizados sobre como evitar produtos químicos que possam ser uma preocupação individual. Este é o campo da toxicologia preventiva. Tal conselho, sem dúvida, ajudará muito todos os indivíduos a lidar com a carga química cada vez maior a que estamos expostos.

 

Voltar

Segunda-feira, 20 dezembro 2010 19: 23

Efeito da idade, sexo e outros fatores

Muitas vezes, existem grandes diferenças entre os seres humanos na intensidade da resposta a produtos químicos tóxicos e variações na suscetibilidade de um indivíduo ao longo da vida. Estes podem ser atribuídos a uma variedade de fatores capazes de influenciar a taxa de absorção, distribuição no corpo, biotransformação e/ou taxa de excreção de um determinado produto químico. Além dos fatores hereditários conhecidos que demonstraram estar claramente associados ao aumento da suscetibilidade à toxicidade química em humanos (ver “Determinantes genéticos da resposta tóxica”), outros fatores incluem: características constitucionais relacionadas à idade e ao sexo; estados de doença pré-existentes ou uma redução na função do órgão (não hereditária, ou seja, adquirida); hábitos alimentares, tabagismo, etilismo e uso de medicamentos; exposição concomitante a biotoxinas (vários microrganismos) e a factores físicos (radiação, humidade, temperaturas extremamente baixas ou altas ou pressões barométricas particularmente relevantes para a pressão parcial de um gás), bem como exercício físico concomitante ou situações de stress psicológico; exposição ocupacional e/ou ambiental anterior a um determinado produto químico e, em particular, exposição concomitante a outros produtos químicos, não necessariamente tóxicos (por exemplo, metais essenciais). As possíveis contribuições dos fatores mencionados no aumento ou diminuição da suscetibilidade a efeitos adversos à saúde, bem como os mecanismos de sua ação, são específicos para um determinado produto químico. Portanto, apenas os fatores mais comuns, mecanismos básicos e alguns exemplos característicos serão apresentados aqui, enquanto informações específicas sobre cada produto químico em particular podem ser encontradas em outras partes deste livro. enciclopédia.

De acordo com o estágio em que esses fatores agem (absorção, distribuição, biotransformação ou excreção de um determinado produto químico), os mecanismos podem ser classificados de acordo com duas consequências básicas da interação: (1) uma mudança na quantidade do produto químico em um órgão-alvo, ou seja, no(s) local(is) de seu efeito no organismo (interações toxicocinéticas), ou (2) uma mudança na intensidade de uma resposta específica à quantidade do produto químico em um órgão-alvo (interações toxicodinâmicas) . Os mecanismos mais comuns de qualquer tipo de interação estão relacionados à competição com outro(s) produto(s) químico(s) pela ligação aos mesmos compostos envolvidos em seu transporte no organismo (por exemplo, proteínas séricas específicas) e/ou pela mesma via de biotransformação (por exemplo, enzimas específicas) resultando em uma mudança na velocidade ou sequência entre a reação inicial e o efeito final adverso à saúde. No entanto, as interações toxicocinéticas e toxicodinâmicas podem influenciar a suscetibilidade individual a um determinado produto químico. A influência de vários fatores concomitantes pode resultar em: (a) efeitos aditivos—a intensidade do efeito combinado é igual à soma dos efeitos produzidos por cada fator separadamente, (b) efeitos sinérgicos—a intensidade do efeito combinado é maior que a soma dos efeitos produzidos por cada fator separadamente, ou (c) efeitos antagônicos— a intensidade do efeito combinado é menor que a soma dos efeitos produzidos por cada fator separadamente.

A quantidade de um determinado produto químico tóxico ou metabólito característico no(s) local(is) de seu efeito no corpo humano pode ser mais ou menos avaliada por monitoramento biológico, ou seja, escolhendo a amostra biológica correta e o tempo ideal de amostragem da amostra, levando em consideração em conta as meias-vidas biológicas de um determinado produto químico tanto no órgão crítico quanto no compartimento biológico medido. No entanto, geralmente faltam informações confiáveis ​​sobre outros possíveis fatores que podem influenciar a suscetibilidade individual em humanos e, consequentemente, a maior parte do conhecimento sobre a influência de vários fatores é baseada em dados experimentais de animais.

Deve-se enfatizar que, em alguns casos, existem diferenças relativamente grandes entre humanos e outros mamíferos na intensidade da resposta a um nível equivalente e/ou duração da exposição a muitos produtos químicos tóxicos; por exemplo, os humanos parecem ser consideravelmente mais sensíveis aos efeitos adversos à saúde de vários metais tóxicos do que os ratos (comumente usados ​​em estudos experimentais com animais). Algumas dessas diferenças podem ser atribuídas ao fato de que as vias de transporte, distribuição e biotransformação de vários produtos químicos dependem muito de mudanças sutis no pH do tecido e no equilíbrio redox no organismo (assim como as atividades de várias enzimas) e que o sistema redox do ser humano difere consideravelmente do do rato.

Este é obviamente o caso de importantes antioxidantes como a vitamina C e a glutationa (GSH), essenciais para manter o equilíbrio redox e que têm um papel protetor contra os efeitos adversos dos radicais livres derivados de oxigênio ou xenobióticos, envolvidos em um variedade de condições patológicas (Kehrer 1993). Os seres humanos não podem auto-sintetizar a vitamina C, ao contrário do rato, e os níveis, bem como a taxa de renovação de eritrócitos GSH em humanos, são consideravelmente mais baixos do que no rato. Os seres humanos também carecem de algumas das enzimas antioxidantes protetoras, em comparação com o rato ou outros mamíferos (por exemplo, a GSH-peroxidase é considerada pouco ativa no esperma humano). Esses exemplos ilustram a vulnerabilidade potencialmente maior ao estresse oxidativo em humanos (particularmente em células sensíveis, por exemplo, aparentemente maior vulnerabilidade do esperma humano a influências tóxicas do que a do rato), o que pode resultar em resposta diferente ou maior suscetibilidade à influência de vários fatores em humanos em comparação com outros mamíferos (Telišman 1995).

Influência da idade

Em comparação com os adultos, as crianças muito pequenas são frequentemente mais suscetíveis à toxicidade química por causa de seus volumes de inalação relativamente maiores e taxa de absorção gastrointestinal devido à maior permeabilidade do epitélio intestinal e por causa de sistemas enzimáticos de desintoxicação imaturos e uma taxa de excreção relativamente menor de produtos químicos tóxicos. . O sistema nervoso central parece ser particularmente suscetível no estágio inicial de desenvolvimento em relação à neurotoxicidade de vários produtos químicos, por exemplo, chumbo e metilmercúrio. Por outro lado, os idosos podem ser suscetíveis devido ao histórico de exposição química e aumento dos estoques corporais de alguns xenobióticos, ou função comprometida preexistente de órgãos-alvo e/ou enzimas relevantes, resultando em desintoxicação e taxa de excreção reduzidas. Cada um desses fatores pode contribuir para o enfraquecimento das defesas do corpo – uma diminuição na capacidade de reserva, causando maior suscetibilidade à exposição subseqüente a outros perigos. Por exemplo, as enzimas do citocromo P450 (envolvidas nas vias de biotransformação de quase todos os produtos químicos tóxicos) podem ser induzidas ou ter atividade reduzida devido à influência de vários fatores ao longo da vida (incluindo hábitos alimentares, tabagismo, álcool, uso de medicamentos e exposição a xenobióticos ambientais).

Influência do sexo

Diferenças relacionadas ao gênero na suscetibilidade foram descritas para um grande número de produtos químicos tóxicos (aproximadamente 200), e essas diferenças são encontradas em muitas espécies de mamíferos. Parece que os machos são geralmente mais suscetíveis a toxinas renais e as fêmeas a toxinas hepáticas. As causas da resposta diferente entre homens e mulheres têm sido relacionadas a diferenças em uma variedade de processos fisiológicos (por exemplo, as mulheres são capazes de excreção adicional de algumas substâncias químicas tóxicas através da perda de sangue menstrual, leite materno e/ou transferência para o feto, mas eles experimentam estresse adicional durante a gravidez, parto e lactação), atividades enzimáticas, mecanismos de reparo genético, fatores hormonais ou a presença de depósitos de gordura relativamente maiores em mulheres, resultando em maior acúmulo de alguns produtos químicos tóxicos lipofílicos, como solventes orgânicos e alguns medicamentos .

Influência dos Hábitos Alimentares

Os hábitos alimentares têm importante influência na suscetibilidade à toxicidade química, principalmente porque a nutrição adequada é essencial para o funcionamento do sistema de defesa química do organismo na manutenção da boa saúde. A ingestão adequada de metais essenciais (incluindo metalóides) e proteínas, especialmente os aminoácidos contendo enxofre, é necessária para a biossíntese de várias enzimas desintoxicantes e o fornecimento de glicina e glutationa para reações de conjugação com compostos endógenos e exógenos. Os lipídios, especialmente os fosfolipídios, e os lipotrópicos (doadores de grupos metílicos) são necessários para a síntese de membranas biológicas. Os carboidratos fornecem a energia necessária para vários processos de desintoxicação e fornecem ácido glucurônico para a conjugação de produtos químicos tóxicos e seus metabólitos. O selênio (um metalóide essencial), a glutationa e vitaminas como a vitamina C (solúvel em água), vitamina E e vitamina A (solúvel em lipídios) têm um papel importante como antioxidantes (por exemplo, no controle da peroxidação lipídica e na manutenção da integridade das membranas celulares). e removedores de radicais livres para proteção contra produtos químicos tóxicos. Além disso, vários constituintes dietéticos (teor de proteínas e fibras, minerais, fosfatos, ácido cítrico, etc.), bem como a quantidade de alimentos consumidos, podem influenciar muito a taxa de absorção gastrointestinal de muitos produtos químicos tóxicos (por exemplo, a taxa média de absorção de substâncias solúveis sais de chumbo ingeridos com as refeições é de aproximadamente oito por cento, em oposição a aproximadamente 60% em indivíduos em jejum). No entanto, a própria dieta pode ser uma fonte adicional de exposição individual a vários produtos químicos tóxicos (por exemplo, ingestão diária consideravelmente aumentada e acúmulo de arsênico, mercúrio, cádmio e/ou chumbo em indivíduos que consomem frutos do mar contaminados).

Influência do Fumo

O hábito de fumar pode influenciar a suscetibilidade individual a muitos produtos químicos tóxicos devido à variedade de interações possíveis envolvendo o grande número de compostos presentes na fumaça do cigarro (especialmente hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, monóxido de carbono, benzeno, nicotina, acroleína, alguns pesticidas, cádmio e , em menor grau, chumbo e outros metais tóxicos, etc.), alguns dos quais são capazes de se acumular no corpo humano ao longo da vida, incluindo a vida pré-natal (por exemplo, chumbo e cádmio). As interações ocorrem principalmente porque vários produtos químicos tóxicos competem pelo(s) mesmo(s) sítio(s) de ligação para transporte e distribuição no organismo e/ou pela mesma via de biotransformação envolvendo enzimas específicas. Por exemplo, vários constituintes da fumaça do cigarro podem induzir as enzimas do citocromo P450, enquanto outros podem diminuir sua atividade e, assim, influenciar as vias comuns de biotransformação de muitos outros produtos químicos tóxicos, como solventes orgânicos e alguns medicamentos. O tabagismo pesado por um longo período pode reduzir consideravelmente os mecanismos de defesa do corpo, diminuindo a capacidade de reserva para lidar com a influência adversa de outros fatores do estilo de vida.

Influência do Álcool

O consumo de álcool (etanol) pode influenciar a suscetibilidade a muitos produtos químicos tóxicos de várias maneiras. Pode influenciar a taxa de absorção e a distribuição de certas substâncias químicas no corpo - por exemplo, aumentar a taxa de absorção gastrointestinal do chumbo ou diminuir a taxa de absorção pulmonar do vapor de mercúrio pela inibição da oxidação necessária para a retenção do vapor de mercúrio inalado. O etanol também pode influenciar a suscetibilidade a vários produtos químicos por meio de alterações de curto prazo no pH do tecido e aumento no potencial redox resultante do metabolismo do etanol, pois tanto a oxidação do etanol a acetaldeído quanto a oxidação do acetaldeído a acetato produzem um equivalente de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) reduzido e hidrogênio (H+). Como a afinidade de metais e metalóides essenciais e tóxicos para a ligação a vários compostos e tecidos é influenciada pelo pH e mudanças no potencial redox (Telišman 1995), mesmo uma ingestão moderada de etanol pode resultar em uma série de consequências, tais como: ( 1) redistribuição do chumbo acumulado a longo prazo no organismo humano em favor de uma fração de chumbo biologicamente ativa, (2) substituição do zinco essencial por chumbo na(s) enzima(s) contendo zinco, afetando assim a atividade da enzima ou influência da mobilização chumbo na distribuição de outros metais e metalóides essenciais no organismo, como cálcio, ferro, cobre e selênio, (3) aumento da excreção urinária de zinco e assim por diante. O efeito dos possíveis eventos mencionados acima pode ser aumentado devido ao fato de que as bebidas alcoólicas podem conter uma quantidade apreciável de chumbo proveniente de recipientes ou processamento (Prpic-Majic et al. 1984; Telišman et al. 1984; 1993).

Outra razão comum para mudanças na suscetibilidade relacionadas ao etanol é que muitos produtos químicos tóxicos, por exemplo, vários solventes orgânicos, compartilham a mesma via de biotransformação envolvendo as enzimas do citocromo P450. Dependendo da intensidade da exposição a solventes orgânicos, bem como da quantidade e frequência da ingestão de etanol (ou seja, consumo agudo ou crônico de álcool), o etanol pode diminuir ou aumentar as taxas de biotransformação de vários solventes orgânicos e, assim, influenciar sua toxicidade (Sato 1991). .

Influência de medicamentos

O uso comum de vários medicamentos pode influenciar a suscetibilidade a produtos químicos tóxicos, principalmente porque muitos medicamentos se ligam às proteínas séricas e, assim, influenciam o transporte, distribuição ou taxa de excreção de vários produtos químicos tóxicos, ou porque muitos medicamentos são capazes de induzir enzimas desintoxicantes relevantes ou deprimir sua atividade (por exemplo, as enzimas do citocromo P450), afetando assim a toxicidade de produtos químicos com a mesma via de biotransformação. A característica de qualquer um dos mecanismos é o aumento da excreção urinária de ácido tricloroacético (o metabólito de vários hidrocarbonetos clorados) quando se usa salicilato, sulfonamida ou fenilbutazona, e um aumento da hepato-nefrotoxicidade do tetracloreto de carbono quando se usa fenobarbital. Além disso, alguns medicamentos contêm uma quantidade considerável de uma substância química potencialmente tóxica, por exemplo, os antiácidos contendo alumínio ou preparações usadas para tratamento terapêutico da hiperfosfatemia que surge na insuficiência renal crônica.

Influência da exposição concomitante a outros produtos químicos

As alterações na suscetibilidade a efeitos adversos à saúde devido à interação de vários produtos químicos (ou seja, possíveis efeitos aditivos, sinérgicos ou antagonistas) foram estudadas quase exclusivamente em animais experimentais, principalmente em ratos. Faltam estudos epidemiológicos e clínicos relevantes. Isso é preocupante, especialmente considerando a intensidade relativamente maior da resposta ou a variedade de efeitos adversos à saúde de vários produtos químicos tóxicos em humanos em comparação com ratos e outros mamíferos. Além dos dados publicados no campo da farmacologia, a maioria dos dados está relacionada apenas a combinações de dois produtos químicos diferentes dentro de grupos específicos, como vários pesticidas, solventes orgânicos ou metais e metalóides essenciais e/ou tóxicos.

A exposição combinada a vários solventes orgânicos pode resultar em vários efeitos aditivos, sinérgicos ou antagônicos (dependendo da combinação de certos solventes orgânicos, sua intensidade e duração da exposição), principalmente devido à capacidade de influenciar a biotransformação uns dos outros (Sato 1991).

Outro exemplo característico são as interações de metais e metaloides essenciais e/ou tóxicos, já que estes estão envolvidos na possível influência da idade (por exemplo, acúmulo de chumbo e cádmio no corpo ao longo da vida), sexo (por exemplo, deficiência de ferro comum em mulheres ), hábitos alimentares (p. de medicamentos (por exemplo, uma única dose de antiácido pode resultar em um aumento de 50 vezes na ingestão média diária de alumínio através dos alimentos). A possibilidade de vários efeitos aditivos, sinérgicos ou antagônicos da exposição a vários metais e metalóides em humanos pode ser ilustrada por exemplos básicos relacionados aos principais elementos tóxicos (ver tabela 1), além dos quais outras interações podem ocorrer porque elementos essenciais também podem influenciar entre si (por exemplo, o conhecido efeito antagonista do cobre na taxa de absorção gastrointestinal, bem como no metabolismo do zinco e vice-versa). A principal causa de todas essas interações é a competição de vários metais e metaloides pelo mesmo sítio de ligação (especialmente o grupo sulfidrila, -SH) em várias enzimas, metaloproteínas (especialmente metalotioneína) e tecidos (por exemplo, membranas celulares e barreiras de órgãos). Estas interações podem ter um papel relevante no desenvolvimento de várias doenças crônicas que são mediadas pela ação de radicais livres e estresse oxidativo (Telišman 1995).

Tabela 1. Efeitos básicos de possíveis interações múltiplas sobre os principais metais tóxicos e/ou essenciais e mataloides em mamíferos

Metal tóxico ou metaloide Efeitos básicos da interação com outro metal ou metalóide
Alumínio (Al) Diminui a taxa de absorção de Ca e prejudica o metabolismo de Ca; Ca dietético deficiente aumenta a taxa de absorção de Al. Prejudica o metabolismo do fosfato. Os dados sobre interações com Fe, Zn e Cu são ambíguos (ou seja, o possível papel de outro metal como mediador).
Arsênico (As) Afeta a distribuição de Cu (um aumento de Cu no rim e uma diminuição de Cu no fígado, soro e urina). Prejudica o metabolismo do Fe (aumento do Fe no fígado com diminuição concomitante do hematócrito). O Zn diminui a taxa de absorção do As inorgânico e diminui a toxicidade do As. O Se diminui a toxicidade do As e vice-versa.
Cádmio (Cd) Diminui a taxa de absorção de Ca e prejudica o metabolismo de Ca; Ca dietético deficiente aumenta a taxa de absorção de Cd. Prejudica o metabolismo do fosfato, ou seja, aumenta a excreção urinária de fosfatos. Prejudica o metabolismo do Fe; a deficiência de Fe na dieta aumenta a taxa de absorção de Cd. Afeta a distribuição de Zn; O Zn diminui a toxicidade do Cd, enquanto sua influência na taxa de absorção do Cd é ambígua. O Se diminui a toxicidade do Cd. O Mn diminui a toxicidade do Cd na exposição de baixo nível ao Cd. Os dados sobre a interação com o Cu são ambíguos (ou seja, o possível papel do Zn, ou outro metal, como mediador). Altos níveis dietéticos de Pb, Ni, Sr, Mg ou Cr(III) podem diminuir a taxa de absorção de Cd.
Mercúrio (Hg) Afeta a distribuição de Cu (um aumento de Cu no fígado). Zn diminui a taxa de absorção de Hg inorgânico e diminui a toxicidade de Hg. O Se diminui a toxicidade do Hg. O Cd aumenta a concentração de Hg no rim, mas ao mesmo tempo diminui a toxicidade do Hg no rim (a influência da síntese de metalotioneína induzida por Cd).
Chumbo (Pb) Prejudica o metabolismo do Ca; Ca dietético deficiente aumenta a taxa de absorção de Pb inorgânico e aumenta a toxicidade de Pb. Prejudica o metabolismo do Fe; a deficiência de Fe na dieta aumenta a toxicidade do Pb, enquanto sua influência na taxa de absorção do Pb é ambígua. Prejudica o metabolismo do Zn e aumenta a excreção urinária de Zn; a deficiência de Zn na dieta aumenta a taxa de absorção do Pb inorgânico e aumenta a toxicidade do Pb. O Se diminui a toxicidade do Pb. Os dados sobre interações com Cu e Mg são ambíguos (ou seja, o possível papel do Zn, ou outro metal, como mediador).

Nota: Os dados estão principalmente relacionados a estudos experimentais em ratos, enquanto dados clínicos e epidemiológicos relevantes (particularmente em relação a relações dose-resposta quantitativas) são geralmente ausentes (Elsenhans et al. 1991; Fergusson 1990; Telišman et al. 1993).

 

Voltar

Segunda-feira, 20 dezembro 2010 19: 21

Órgão alvo e efeitos críticos

O objetivo prioritário da toxicologia ocupacional e ambiental é melhorar a prevenção ou limitação substancial dos efeitos à saúde da exposição a agentes perigosos nos ambientes geral e ocupacional. Para este fim, foram desenvolvidos sistemas para avaliação quantitativa de riscos relacionados a uma determinada exposição (consulte a seção “Toxicologia regulamentar”).

Os efeitos de um produto químico em sistemas e órgãos específicos estão relacionados à magnitude da exposição e se a exposição é aguda ou crônica. Tendo em vista a diversidade de efeitos tóxicos mesmo dentro de um sistema ou órgão, uma filosofia uniforme sobre o órgão crítico e o efeito crítico foi proposta para fins de avaliação de risco e desenvolvimento de limites de concentração recomendados para a saúde de substâncias tóxicas em diferentes meios ambientais .

Do ponto de vista da medicina preventiva, é de particular importância identificar efeitos adversos precoces, com base na suposição geral de que prevenir ou limitar os efeitos precoces pode impedir o desenvolvimento de efeitos mais graves à saúde.

Tal abordagem foi aplicada a metais pesados. Embora os metais pesados, como chumbo, cádmio e mercúrio, pertençam a um grupo específico de substâncias tóxicas cujo efeito crônico de atividade é dependente de seu acúmulo nos órgãos, as definições apresentadas a seguir foram publicadas pelo Grupo de Trabalho sobre Toxicidade de Metal (Nordberg 1976).

A definição de órgão crítico proposta pelo Grupo de Trabalho sobre Toxicidade de Metal foi adotada com uma pequena modificação: a palavra metal foi substituída pela expressão substância potencialmente tóxica (Duffus 1993).

Se um determinado órgão ou sistema é considerado crítico, depende não apenas da toxicomecânica do agente perigoso, mas também da rota de absorção e da população exposta.

  • Concentração crítica para uma célula: a concentração na qual ocorrem alterações funcionais adversas, reversíveis ou irreversíveis, na célula.
  • Concentração crítica de órgãos: a concentração média no órgão no momento em que o tipo mais sensível de células no órgão atinge a concentração crítica.
  • órgão crítico: aquele órgão particular que primeiro atinge a concentração crítica de metal em circunstâncias específicas de exposição e para uma determinada população.
  • efeito crítico: ponto definido na relação entre dose e efeito no indivíduo, ou seja, o ponto em que ocorre um efeito adverso na função celular do órgão crítico. Em um nível de exposição inferior ao que dá uma concentração crítica de metal no órgão crítico, podem ocorrer alguns efeitos que não prejudicam a função celular per se, mas são detectáveis ​​por meio de testes bioquímicos e outros. Tais efeitos são definidos como efeitos subcríticos.

 

O significado biológico do efeito subcrítico às vezes não é conhecido; pode significar biomarcador de exposição, índice de adaptação ou um precursor de efeito crítico (consulte “Métodos de teste toxicológico: Biomarcadores”). A última possibilidade pode ser particularmente significativa em vista das atividades profiláticas.

A Tabela 1 mostra exemplos de órgãos críticos e efeitos de diferentes produtos químicos. Na exposição ambiental crônica ao cádmio, onde a via de absorção é de menor importância (as concentrações de cádmio no ar variam de 10 a 20μg/m3 na área urbana e 1 a 2 μg/m3 nas áreas rurais), o órgão crítico é o rim. No ambiente ocupacional onde o TLV atinge 50μg/m3 e a inalação constitui a principal via de exposição, dois órgãos, pulmão e rim, são considerados críticos.

Tabela 1. Exemplos de órgãos críticos e efeitos críticos

Substância Órgão crítico em exposição crônica efeito crítico
Cádmio Pulmões Fora do limite:
Câncer de pulmão (risco unitário 4.6 x 10-3)
  Rim Limite:
Aumento da excreção de proteínas de baixo peso molecular (β2 –M, RBP) na urina
  Pulmões Enfisema ligeiras alterações funcionais
Conduzir adultos
Sistema hematopoiético
Aumento da excreção de ácido delta-aminolevulínico na urina (ALA-U); aumento da concentração de protoporfirina eritrocitária livre (FEP) em eritrócitos
  Sistema nervoso periférico Diminuição das velocidades de condução das fibras nervosas mais lentas
Mercúrio (elemental) As crianças pequenas
Sistema nervoso central
Diminuição do QI e outros efeitos sutis; tremor mercurial (dedos, lábios, pálpebras)
Mercúrio (mercúrico) Rim Proteinúria
Manganês adultos
Sistema nervoso central
Comprometimento das funções psicomotoras
  Crianças
Pulmões
Sintomas respiratórios
  Sistema nervoso central Comprometimento das funções psicomotoras
Tolueno Membranas mucosas Irritação
Cloreto de vinilo Fígado Câncer
(risco unitário de angiossarcoma 1 x 10-6 )
Acetato de etilo Membrana mucosa Irritação

 

Para o chumbo, os órgãos críticos em adultos são os sistemas hematopoiético e nervoso periférico, onde os efeitos críticos (p. o nível de chumbo no sangue (um índice de absorção de chumbo no sistema) aproxima-se de 200 a 300μg/l. Em crianças pequenas, o órgão crítico é o sistema nervoso central (SNC), e os sintomas de disfunção detectados com o uso de uma bateria de testes psicológicos aparecem nas populações examinadas mesmo em concentrações na faixa de cerca de 100μg/l Pb em sangue.

Várias outras definições foram formuladas que podem refletir melhor o significado da noção. Segundo a OMS (1989), o efeito crítico foi definido como “o primeiro efeito adverso que aparece quando a concentração ou dose limiar (crítica) é atingida no órgão crítico. Efeitos adversos, como câncer, sem concentração limite definida, são frequentemente considerados críticos. A decisão sobre se um efeito é crítico é uma questão de julgamento especializado”. Nas diretrizes do Programa Internacional de Segurança Química (IPCS) para o desenvolvimento Documentos de Critérios de Saúde Ambiental, o efeito crítico é descrito como “o efeito adverso considerado mais apropriado para determinar a ingestão tolerável”. A última definição foi formulada diretamente com o objetivo de avaliar os limites de exposição baseados na saúde no ambiente geral. Neste contexto, o mais essencial parece ser determinar qual efeito pode ser considerado um efeito adverso. Seguindo a terminologia atual, o efeito adverso é a “mudança na morfologia, fisiologia, crescimento, desenvolvimento ou tempo de vida de um organismo que resulta no comprometimento da capacidade de compensar o estresse adicional ou no aumento da suscetibilidade aos efeitos nocivos de outras influências ambientais. A decisão sobre se algum efeito é adverso ou não requer julgamento especializado”.

A Figura 1 mostra curvas hipotéticas de dose-resposta para diferentes efeitos. No caso de exposição ao chumbo, A pode representar um efeito subcrítico (inibição da ALA-desidratase eritrocitária), B o efeito crítico (aumento da protoporfirina de zinco eritrocitário ou aumento da excreção de ácido delta-aminolevulínico, C o efeito clínico (anemia) e D o efeito fatal (morte). Para a exposição ao chumbo, há evidências abundantes que ilustram como os efeitos particulares da exposição dependem da concentração de chumbo no sangue (contraparte prática da dose), seja na forma da relação dose-resposta ou em relação a diferentes variáveis ​​(sexo, idade, etc. .). Determinar os efeitos críticos e a relação dose-resposta para tais efeitos em humanos permite prever a frequência de um determinado efeito para uma determinada dose ou sua contraparte (concentração em material biológico) em uma determinada população.

Figura 1. Curvas dose-resposta hipotéticas para vários efeitos

TOX080F1

Os efeitos críticos podem ser de dois tipos: aqueles considerados como tendo um limiar e aqueles para os quais pode haver algum risco em qualquer nível de exposição (sem limiar, carcinógenos genotóxicos e germes mutagênicos). Sempre que possível, dados humanos apropriados devem ser usados ​​como base para a avaliação de risco. A fim de determinar os efeitos limiares para a população em geral, devem ser feitas suposições relativas ao nível de exposição (ingestão tolerável, biomarcadores de exposição) de modo que a frequência do efeito crítico na população exposta a um determinado agente perigoso corresponda à frequência desse efeito na população em geral. Na exposição ao chumbo, a concentração máxima recomendada de chumbo no sangue para a população em geral (200μg/l, mediana abaixo de 100μg/l) (OMS 1987) está praticamente abaixo do valor limite para o efeito crítico assumido - o nível elevado de protoporfirina eritrocitária livre, embora não está abaixo do nível associado a efeitos no SNC em crianças ou pressão arterial em adultos. Em geral, se dados de estudos populacionais humanos bem conduzidos definindo um nível de efeito adverso não observado forem a base para avaliação de segurança, então o fator de incerteza de dez foi considerado apropriado. No caso da exposição ocupacional, os efeitos críticos podem referir-se a uma determinada parte da população (por exemplo, 10%). Consequentemente, na exposição ocupacional ao chumbo, a concentração de chumbo no sangue recomendada para a saúde foi adotada para ser de 400 mg/l em homens, onde um nível de resposta de 10% para ALA-U de 5 mg/l ocorreu em concentrações de PbB de cerca de 300 a 400 mg/l . Para a exposição ocupacional ao cádmio (assumindo o aumento da excreção urinária de proteínas de baixo peso como efeito crítico), o nível de 200 ppm de cádmio no córtex renal tem sido considerado o valor admissível, pois esse efeito foi observado em 10% dos a população exposta. Ambos os valores estão sendo considerados para redução, em muitos países, no momento (ou seja, 1996).

Não há um consenso claro sobre a metodologia apropriada para a avaliação de risco de produtos químicos para os quais o efeito crítico pode não ter um limite, como carcinógenos genotóxicos. Várias abordagens baseadas principalmente na caracterização da relação dose-resposta foram adotadas para a avaliação de tais efeitos. Devido à falta de aceitação sociopolítica do risco à saúde causado por agentes cancerígenos em documentos como o Diretrizes de qualidade do ar para a Europa (OMS 1987), apenas os valores como o risco vitalício unitário (ou seja, o risco associado à exposição vitalícia a 1μg/m3 do agente perigoso) são apresentados para efeitos sem limiar (consulte “Toxicologia regulamentar”).

Atualmente, o passo básico na realização de atividades para avaliação de risco é determinar o órgão crítico e os efeitos críticos. As definições de efeito crítico e adverso refletem a responsabilidade de decidir qual dos efeitos dentro de um determinado órgão ou sistema deve ser considerado crítico, e isso está diretamente relacionado à determinação subsequente dos valores recomendados para um determinado produto químico no ambiente geral -por exemplo, Diretrizes de qualidade do ar para a Europa (OMS 1987) ou limites baseados na saúde na exposição ocupacional (OMS 1980). Determinar o efeito crítico dentro da faixa de efeitos subcríticos pode levar a uma situação em que os limites recomendados de concentração de produtos químicos tóxicos no ambiente geral ou ocupacional podem ser, na prática, impossíveis de manter. Considerar como crítico um efeito que pode se sobrepor aos efeitos clínicos precoces pode levar à adoção de valores para os quais efeitos adversos podem se desenvolver em alguma parte da população. A decisão se um determinado efeito deve ou não ser considerado crítico continua sendo responsabilidade de grupos de especialistas especializados em toxicidade e avaliação de risco.

 

Voltar

Segunda-feira, 20 dezembro 2010 19: 18

Toxicocinética

O organismo humano representa um sistema biológico complexo em vários níveis de organização, desde o nível molecular-celular até os tecidos e órgãos. O organismo é um sistema aberto, trocando matéria e energia com o meio ambiente por meio de inúmeras reações bioquímicas em equilíbrio dinâmico. O ambiente pode estar poluído ou contaminado com vários tóxicos.

A penetração de moléculas ou íons de substâncias tóxicas do ambiente de trabalho ou de vida em um sistema biológico tão fortemente coordenado pode perturbar de forma reversível ou irreversível os processos bioquímicos celulares normais ou até mesmo ferir e destruir a célula (consulte “Lesão celular e morte celular”).

A penetração de um tóxico do ambiente para os locais de seu efeito tóxico dentro do organismo pode ser dividida em três fases:

  1. A fase de exposição abrange todos os processos que ocorrem entre vários tóxicos e/ou a influência sobre eles de fatores ambientais (luz, temperatura, umidade, etc.). Podem ocorrer transformações químicas, degradação, biodegradação (por microrganismos), bem como desintegração de substâncias tóxicas.
  2. A fase toxicocinética abrange a absorção de substâncias tóxicas no organismo e todos os processos que seguem o transporte por fluidos corporais, distribuição e acúmulo em tecidos e órgãos, biotransformação em metabólitos e eliminação (excreção) de substâncias tóxicas e/ou metabólitos do organismo.
  3. A fase toxicodinâmica refere-se à interação de substâncias tóxicas (moléculas, íons, colóides) com locais específicos de ação nas células ou dentro delas - receptores - produzindo, em última instância, um efeito tóxico.

 

Aqui focaremos nossa atenção exclusivamente nos processos toxicocinéticos dentro do organismo humano após a exposição a substâncias tóxicas no meio ambiente.

As moléculas ou íons de tóxicos presentes no ambiente irão penetrar no organismo através da pele e mucosa, ou das células epiteliais dos tratos respiratório e gastrointestinal, dependendo do ponto de entrada. Isso significa que moléculas e íons de tóxicos devem penetrar através das membranas celulares desses sistemas biológicos, bem como através de um intrincado sistema de endomembranas dentro da célula.

Todos os processos toxicocinéticos e toxicodinâmicos ocorrem no nível molecular-celular. Numerosos fatores influenciam esses processos e estes podem ser divididos em dois grupos básicos:

  • constituição química e propriedades físico-químicas de substâncias tóxicas
  • estrutura da célula especialmente propriedades e função das membranas ao redor da célula e suas organelas internas.

 

Propriedades físico-químicas de tóxicos

Em 1854, o toxicologista russo EV Pelikan iniciou estudos sobre a relação entre a estrutura química de uma substância e sua atividade biológica - a relação estrutura-atividade (SAR). A estrutura química determina diretamente as propriedades físico-químicas, algumas das quais são responsáveis ​​pela atividade biológica.

Para definir a estrutura química, vários parâmetros podem ser selecionados como descritores, que podem ser divididos em vários grupos:

1. Fisico quimica:

  • geral—ponto de fusão, ponto de ebulição, pressão de vapor, constante de dissociação (pKa)
  • elétrica—potencial de ionização, constante dielétrica, momento de dipolo, relação massa:carga, etc.
  • química quântica - carga atômica, energia de ligação, energia de ressonância, densidade eletrônica, reatividade molecular, etc.

 

 2. Estérico: volume molecular, forma e área de superfície, forma da subestrutura, reatividade molecular, etc.
 3. Estrutural: número de ligações número de anéis (em compostos policíclicos), extensão da ramificação, etc.

 

Para cada tóxico é necessário selecionar um conjunto de descritores relacionados a um determinado mecanismo de atividade. No entanto, do ponto de vista toxicocinético, dois parâmetros são de importância geral para todos os tóxicos:

  • O coeficiente de partição de Nernst (P) estabelece a solubilidade de moléculas tóxicas no sistema bifásico octanol (óleo)-água, correlacionando-se com sua lipo ou hidrossolubilidade. Este parâmetro terá grande influência na distribuição e acúmulo de moléculas tóxicas no organismo.
  • A constante de dissociação (pKa) define o grau de ionização (dissociação eletrolítica) de moléculas de um tóxico em cátions e ânions carregados em um determinado pH. Esta constante representa o pH no qual 50% de ionização é alcançada. As moléculas podem ser lipofílicas ou hidrofílicas, mas os íons são solúveis exclusivamente na água dos fluidos e tecidos corporais. Conhecendo o pKa é possível calcular o grau de ionização de uma substância para cada pH usando a equação de Henderson-Hasselbach.

 

Para poeiras e aerossóis inalados, o tamanho, a forma, a área superficial e a densidade das partículas também influenciam sua toxicocinética e toxicodinâmica.

Estrutura e Propriedades das Membranas

A célula eucariótica de organismos humanos e animais é envolvida por uma membrana citoplasmática que regula o transporte de substâncias e mantém a homeostase celular. As organelas celulares (núcleo, mitocôndrias) também possuem membranas. O citoplasma celular é compartimentalizado por intrincadas estruturas membranosas, o retículo endoplasmático e o complexo de Golgi (endomembranas). Todas essas membranas são estruturalmente semelhantes, mas variam no conteúdo de lipídios e proteínas.

A estrutura estrutural das membranas é uma bicamada de moléculas lipídicas (fosfolipídios, esfingolipídios, colesterol). A espinha dorsal de uma molécula fosfolipídica é o glicerol com dois de seus grupos -OH esterificados por ácidos graxos alifáticos com 16 a 18 átomos de carbono, e o terceiro grupo esterificado por um grupo fosfato e um composto nitrogenado (colina, etanolamina, serina). Nos esfingolipídios, a esfingosina é a base.

A molécula lipídica é anfipática porque consiste em uma “cabeça” hidrofílica polar (aminoálcool, fosfato, glicerol) e uma “cauda” gêmea apolar (ácidos graxos). A bicamada lipídica é organizada de modo que as cabeças hidrofílicas constituam a superfície externa e interna da membrana e as caudas lipofílicas sejam esticadas em direção ao interior da membrana, que contém água, vários íons e moléculas.

Proteínas e glicoproteínas estão inseridas na bicamada lipídica (proteínas intrínsecas) ou ligadas à superfície da membrana (proteínas extrínsecas). Essas proteínas contribuem para a integridade estrutural da membrana, mas também podem atuar como enzimas, transportadores, paredes dos poros ou receptores.

A membrana representa uma estrutura dinâmica que pode ser desintegrada e reconstruída com diferentes proporções de lipídios e proteínas, de acordo com as necessidades funcionais.

A regulação do transporte de substâncias para dentro e para fora da célula representa uma das funções básicas das membranas externa e interna.

Algumas moléculas lipofílicas passam diretamente pela bicamada lipídica. Moléculas e íons hidrofílicos são transportados através dos poros. As membranas respondem a condições variáveis ​​abrindo ou selando certos poros de vários tamanhos.

Os seguintes processos e mecanismos estão envolvidos no transporte de substâncias, incluindo substâncias tóxicas, através de membranas:

  • difusão através da bicamada lipídica
  • difusão através dos poros
  • transporte por um transportador (difusão facilitada).

 

Processos ativos:

  • transporte ativo por uma transportadora
  • endocitose (pinocitose).

 

Distribuição

Isso representa o movimento de moléculas e íons através da bicamada lipídica ou poros de uma região de alta concentração, ou alto potencial elétrico, para uma região de baixa concentração ou potencial (“downhill”). A diferença de concentração ou carga elétrica é a força motriz que influencia a intensidade do fluxo em ambas as direções. No estado de equilíbrio, o influxo será igual ao efluxo. A taxa de difusão segue a lei de Ficke, afirmando que é diretamente proporcional à superfície disponível da membrana, diferença no gradiente de concentração (carga) e coeficiente de difusão característico e inversamente proporcional à espessura da membrana.

Pequenas moléculas lipofílicas passam facilmente através da camada lipídica da membrana, de acordo com o coeficiente de partição de Nernst.

Grandes moléculas lipofílicas, moléculas solúveis em água e íons usarão canais de poros aquosos para sua passagem. O tamanho e a estereoconfiguração influenciarão a passagem das moléculas. Para íons, além do tamanho, o tipo de carga será decisivo. As moléculas de proteína das paredes dos poros podem ganhar carga positiva ou negativa. Os poros estreitos tendem a ser seletivos - ligantes carregados negativamente permitirão a passagem apenas de cátions, e ligantes carregados positivamente permitirão a passagem apenas de ânions. Com o aumento do diâmetro dos poros, o fluxo hidrodinâmico é dominante, permitindo a livre passagem de íons e moléculas, de acordo com a lei de Poiseuille. Esta filtração é consequência do gradiente osmótico. Em alguns casos, os íons podem penetrar através de moléculas complexas específicas—ionóforos—que podem ser produzidas por microrganismos com efeitos antibióticos (nonactina, valinomicina, gramacidina, etc.).

Difusão facilitada ou catalisada

Isso requer a presença de um transportador na membrana, geralmente uma molécula de proteína (permease). O carreador liga seletivamente as substâncias, assemelhando-se a um complexo substrato-enzima. Moléculas semelhantes (incluindo substâncias tóxicas) podem competir pelo carreador específico até que seu ponto de saturação seja atingido. Os tóxicos podem competir pelo transportador e, quando estão irreversivelmente ligados a ele, o transporte é bloqueado. A taxa de transporte é característica para cada tipo de transportadora. Se o transporte é realizado em ambas as direções, é chamado de difusão de troca.

Transporte Ativo

Para o transporte de algumas substâncias vitais para a célula, é utilizado um tipo especial de carreador, transportando contra o gradiente de concentração ou potencial elétrico (“subida”). O transportador é muito estereoespecífico e pode ser saturado.

Para o transporte em subidas, é necessária energia. A energia necessária é obtida pela clivagem catalítica das moléculas de ATP em ADP pela enzima adenosina trifosfatase (ATP-ase).

Os tóxicos podem interferir com este transporte por inibição competitiva ou não competitiva do transportador ou por inibição da atividade da ATP-ase.

Endocitose

Endocitose é definido como um mecanismo de transporte no qual a membrana celular envolve o material envolvendo-o para formar uma vesícula que o transporta através da célula. Quando o material é líquido, o processo é denominado pinocitose. Em alguns casos o material está ligado a um receptor e este complexo é transportado por uma vesícula de membrana. Este tipo de transporte é especialmente utilizado por células epiteliais do trato gastrointestinal e células do fígado e rins.

Absorção de Tóxicos

As pessoas estão expostas a inúmeros tóxicos presentes no ambiente de trabalho e de vida, que podem penetrar no organismo humano por três principais portais de entrada:

  • através do trato respiratório por inalação de ar poluído
  • via trato gastrointestinal pela ingestão de alimentos, água e bebidas contaminados
  • através da pele por penetração dérmica e cutânea.

 

No caso da exposição na indústria, a inalação representa a via dominante de entrada de tóxicos, seguida pela penetração dérmica. Na agricultura, a exposição a pesticidas por absorção dérmica é quase igual a casos de inalação e penetração dérmica combinadas. A população em geral é exposta principalmente pela ingestão de alimentos, água e bebidas contaminados, depois por inalação e, menos frequentemente, por penetração dérmica.

Absorção pelas vias respiratórias

A absorção nos pulmões representa a principal via de absorção de numerosos tóxicos transportados pelo ar (gases, vapores, fumos, névoas, fumos, poeiras, aerossóis, etc.).

O trato respiratório (RT) representa um sistema de troca gasosa ideal que possui uma membrana com uma superfície de 30m2 (expiração) a 100m2 (inspiração profunda), atrás da qual se localiza uma rede de cerca de 2,000km de capilares. O sistema, desenvolvido ao longo da evolução, acomoda-se em um espaço relativamente pequeno (cavidade torácica) protegido por costelas.

Anatômica e fisiologicamente, o TR pode ser dividido em três compartimentos:

  • a parte superior do RT, ou nasofaríngeo (NP), iniciando-se nas narinas e estendendo-se até a faringe e laringe; esta parte serve como um sistema de ar condicionado
  • a árvore traqueobrônquica (TB), englobando numerosos tubos de vários tamanhos, que levam o ar aos pulmões
  • o compartimento pulmonar (P), que consiste em milhões de alvéolos (sacos aéreos) arranjados em aglomerados semelhantes a uvas.

 

Os tóxicos hidrofílicos são facilmente absorvidos pelo epitélio da região nasofaríngea. Todo o epitélio das regiões NP e TB é coberto por uma película de água. Os tóxicos lipofílicos são parcialmente absorvidos no NP e TB, mas principalmente nos alvéolos por difusão através das membranas alvéolo-capilares. A taxa de absorção depende da ventilação pulmonar, débito cardíaco (fluxo sanguíneo através dos pulmões), solubilidade do tóxico no sangue e sua taxa metabólica.

Nos alvéolos, ocorre a troca gasosa. A parede alveolar é composta por um epitélio, uma estrutura intersticial de membrana basal, tecido conjuntivo e endotélio capilar. A difusão de tóxicos é muito rápida através dessas camadas, que têm uma espessura de cerca de 0.8 μm. Nos alvéolos, o tóxico é transferido da fase aérea para a fase líquida (sangue). A taxa de absorção (distribuição do ar para o sangue) de um tóxico depende de sua concentração no ar alveolar e do coeficiente de partição de Nernst para o sangue (coeficiente de solubilidade).

No sangue, o tóxico pode ser dissolvido na fase líquida por processos físicos simples ou ligado às células sanguíneas e/ou constituintes do plasma de acordo com a afinidade química ou por adsorção. O teor de água do sangue é de 75% e, portanto, gases e vapores hidrofílicos apresentam alta solubilidade no plasma (por exemplo, álcoois). Tóxicos lipofílicos (por exemplo, benzeno) são geralmente ligados a células ou macromoléculas, como albumina.

Desde o início da exposição nos pulmões, ocorrem dois processos opostos: absorção e dessorção. O equilíbrio entre esses processos depende da concentração do tóxico no ar alveolar e no sangue. No início da exposição, a concentração do tóxico no sangue é 0 e a retenção no sangue é quase 100%. Com a continuação da exposição, um equilíbrio entre absorção e dessorção é alcançado. Os tóxicos hidrofílicos atingirão rapidamente o equilíbrio e a taxa de absorção depende da ventilação pulmonar e não do fluxo sanguíneo. Tóxicos lipofílicos precisam de mais tempo para atingir o equilíbrio, e aqui o fluxo de sangue insaturado governa a taxa de absorção.

A deposição de partículas e aerossóis na RT depende de fatores físicos e fisiológicos, bem como do tamanho das partículas. Em suma, quanto menor a partícula, mais profundamente ela penetrará no RT.

Retenção relativamente baixa e constante de partículas de poeira nos pulmões de pessoas altamente expostas (por exemplo, mineiros) sugere a existência de um sistema muito eficiente para a remoção de partículas. Na parte superior da RT (traqueobrônquica) uma manta mucociliar realiza a depuração. Na parte pulmonar, três mecanismos diferentes estão em ação: (1) cobertura mucociliar, (2) fagocitose e (3) penetração direta de partículas através da parede alveolar.

As primeiras 17 das 23 ramificações da árvore traqueobrônquica possuem células epiteliais ciliadas. Por meio de seus golpes, esses cílios movem constantemente um cobertor mucoso em direção à boca. As partículas depositadas nesta manta mucociliar serão deglutidas na boca (ingestão). Uma manta mucosa também cobre a superfície do epitélio alveolar, movendo-se em direção à manta mucociliar. Além disso, as células móveis especializadas - fagócitos - englobam partículas e microrganismos nos alvéolos e migram em duas direções possíveis:

  • em direção à manta mucociliar, que os transporta até a boca
  • pelos espaços intercelulares da parede alveolar até o sistema linfático dos pulmões; também as partículas podem penetrar diretamente por esta rota.

 

Absorção pelo trato gastrointestinal

Os tóxicos podem ser ingeridos no caso de ingestão acidental, ingestão de alimentos e bebidas contaminados ou ingestão de partículas eliminadas do RT.

Todo o canal alimentar, do esôfago ao ânus, é construído basicamente da mesma maneira. Uma camada mucosa (epitélio) é sustentada por tecido conjuntivo e depois por uma rede de capilares e músculo liso. O epitélio superficial do estômago é muito enrugado para aumentar a área de superfície de absorção/secreção. A área intestinal contém numerosas pequenas projeções (vilosidades), que são capazes de absorver material por “bombeamento”. A área ativa para absorção no intestino é de cerca de 100m2.

No trato gastrointestinal (GIT) todos os processos de absorção são muito ativos:

  •  transporte transcelular por difusão através da camada lipídica e/ou poros das membranas celulares, bem como filtração dos poros
  •  difusão paracelular através de junções entre as células
  •  difusão facilitada e transporte ativo
  •  endocitose e o mecanismo de bombeamento das vilosidades.

 

Alguns íons metálicos tóxicos usam sistemas de transporte especializados para elementos essenciais: tálio, cobalto e manganês usam o sistema de ferro, enquanto o chumbo parece usar o sistema de cálcio.

Muitos fatores influenciam a taxa de absorção de substâncias tóxicas em várias partes do TGI:

  • propriedades físico-químicas de tóxicos, especialmente o coeficiente de partição de Nernst e a constante de dissociação; para partículas, o tamanho da partícula é importante - quanto menor o tamanho, maior a solubilidade
  • quantidade de alimento presente no TGI (efeito diluidor)
  • tempo de residência em cada parte do TGI (de alguns minutos na boca a uma hora no estômago a muitas horas nos intestinos
  • a área de absorção e a capacidade de absorção do epitélio
  • pH local, que governa a absorção de substâncias tóxicas dissociadas; no pH ácido do estômago, os compostos ácidos não dissociados serão absorvidos mais rapidamente
  • peristaltismo (movimento dos intestinos pelos músculos) e fluxo sanguíneo local
  • as secreções gástricas e intestinais transformam os tóxicos em produtos mais ou menos solúveis; a bile é um agente emulsificante que produz complexos mais solúveis (hidrotrofia)
  • exposição combinada a outros tóxicos, que podem produzir efeitos sinérgicos ou antagônicos nos processos de absorção
  • presença de agentes complexantes/quelantes
  • a ação da microflora do RT (cerca de 1.5kg), cerca de 60 espécies bacterianas diferentes que podem realizar a biotransformação de tóxicos.

 

Também é necessário mencionar a circulação entero-hepática. Tóxicos polares e/ou metabólitos (glucuronídeos e outros conjugados) são excretados com a bile no duodeno. Aqui as enzimas da microflora realizam a hidrólise e os produtos liberados podem ser reabsorvidos e transportados pela veia porta para o fígado. Este mecanismo é muito perigoso no caso de substâncias hepatotóxicas, permitindo o seu acúmulo temporário no fígado.

No caso de substâncias tóxicas biotransformadas no fígado em metabólitos menos tóxicos ou não tóxicos, a ingestão pode representar uma porta de entrada menos perigosa. Após a absorção no TGI, esses tóxicos serão transportados pela veia porta até o fígado, onde poderão ser parcialmente desintoxicados por biotransformação.

Absorção pela pele (dérmica, percutânea)

A pele (1.8 m2 de superfície em um adulto humano) juntamente com as membranas mucosas dos orifícios do corpo, cobre a superfície do corpo. Representa uma barreira contra agentes físicos, químicos e biológicos, mantendo a integridade e a homeostase do corpo e realizando muitas outras tarefas fisiológicas.

Basicamente a pele é constituída por três camadas: epiderme, pele verdadeira (derme) e tecido subcutâneo (hipoderme). Do ponto de vista toxicológico, a epiderme é de maior interesse aqui. É construído de muitas camadas de células. Uma superfície córnea de células mortas achatadas (estrato córneo) é a camada superior, sob a qual está localizada uma camada contínua de células vivas (estrato córneo compacto), seguida por uma membrana lipídica típica e, em seguida, pelo estrato lúcido, estrato gramulosum e estrato mucoso. A membrana lipídica representa uma barreira protetora, mas nas partes pilosas da pele, tanto os folículos pilosos quanto os canais das glândulas sudoríparas penetram através dela. Portanto, a absorção dérmica pode ocorrer pelos seguintes mecanismos:

  • absorção transepidérmica por difusão através da membrana lipídica (barreira), principalmente por substâncias lipofílicas (solventes orgânicos, pesticidas, etc.) e em pequena extensão por algumas substâncias hidrofílicas através dos poros
  • absorção transfolicular ao redor do caule do cabelo no folículo piloso, contornando a barreira da membrana; esta absorção ocorre apenas em áreas pilosas da pele
  • absorção através dos ductos das glândulas sudoríparas, que têm uma área de seção transversal de cerca de 0.1 a 1% da área total da pele (a absorção relativa é nessa proporção)
  • absorção pela pele quando ferida mecanicamente, termicamente, quimicamente ou por doenças de pele; aqui as camadas da pele, incluindo a barreira lipídica, são rompidas e o caminho está aberto para a entrada de tóxicos e agentes nocivos.

 

A taxa de absorção pela pele dependerá de muitos fatores:

  • concentração do tóxico, tipo de veículo (meio), presença de outras substâncias
  • teor de água da pele, pH, temperatura, fluxo sanguíneo local, transpiração, área superficial da pele contaminada, espessura da pele
  • características anatômicas e fisiológicas da pele devido ao sexo, idade, variações individuais, diferenças que ocorrem em vários grupos étnicos e raças, etc.

Transporte de tóxicos pelo sangue e pela linfa

Após a absorção por qualquer um desses portais de entrada, os tóxicos atingirão o sangue, a linfa ou outros fluidos corporais. O sangue representa o principal veículo de transporte de substâncias tóxicas e seus metabólitos.

O sangue é um órgão circulante fluido, transportando oxigênio necessário e substâncias vitais para as células e removendo os produtos residuais do metabolismo. O sangue também contém componentes celulares, hormônios e outras moléculas envolvidas em muitas funções fisiológicas. O sangue flui dentro de um sistema circulatório de vasos sanguíneos relativamente bem fechado e de alta pressão, impulsionado pela atividade do coração. Devido à alta pressão, ocorre vazamento de fluido. O sistema linfático representa o sistema de drenagem, na forma de uma malha fina de pequenos capilares linfáticos de paredes finas que se ramificam pelos tecidos moles e órgãos.

O sangue é uma mistura de uma fase líquida (plasma, 55%) e células sanguíneas sólidas (45%). O plasma contém proteínas (albuminas, globulinas, fibrinogênio), ácidos orgânicos (láctico, glutâmico, cítrico) e muitas outras substâncias (lipídios, lipoproteínas, glicoproteínas, enzimas, sais, xenobióticos, etc.). Os elementos das células sanguíneas incluem eritrócitos (Er), leucócitos, reticulócitos, monócitos e plaquetas.

Os tóxicos são absorvidos como moléculas e íons. Alguns tóxicos no pH do sangue formam partículas colóides como uma terceira forma neste líquido. Moléculas, íons e colóides de tóxicos têm várias possibilidades de transporte no sangue:

  •  estar fisicamente ou quimicamente ligado aos elementos do sangue, principalmente Er
  •  para ser fisicamente dissolvido no plasma em um estado livre
  •  estar ligado a um ou mais tipos de proteínas plasmáticas, complexado com os ácidos orgânicos ou ligado a outras frações do plasma.

 

A maioria das substâncias tóxicas no sangue existe parcialmente no estado livre no plasma e parcialmente ligada aos eritrócitos e constituintes do plasma. A distribuição depende da afinidade dos tóxicos para esses constituintes. Todas as frações estão em equilíbrio dinâmico.

Alguns tóxicos são transportados pelos elementos do sangue - principalmente pelos eritrócitos, muito raramente pelos leucócitos. Os tóxicos podem ser adsorvidos na superfície do Er, ou podem se ligar aos ligantes do estroma. Se penetrarem no Er, podem ligar-se ao heme (por exemplo, monóxido de carbono e selénio) ou à globina (Sb111, Pedaço210). Alguns tóxicos transportados pelo Er são arsênico, césio, tório, radônio, chumbo e sódio. O cromo hexavalente liga-se exclusivamente ao Er e o cromo trivalente às proteínas do plasma. Para o zinco, ocorre a competição entre o Er e o plasma. Cerca de 96% do chumbo é transportado pelo Er. O mercúrio orgânico está principalmente ligado ao Er e o mercúrio inorgânico é carregado principalmente pela albumina plasmática. Pequenas frações de berílio, cobre, telúrio e urânio são transportadas pelo Er.

A maioria dos tóxicos é transportada pelo plasma ou pelas proteínas plasmáticas. Muitos eletrólitos estão presentes como íons em equilíbrio com moléculas não dissociadas livres ou ligadas às frações do plasma. Esta fração iônica de tóxicos é muito difusível, penetrando através das paredes dos capilares nos tecidos e órgãos. Gases e vapores podem ser dissolvidos no plasma.

As proteínas plasmáticas possuem uma área de superfície total de cerca de 600 a 800 km2 oferecidos para a absorção de tóxicos. As moléculas de albumina possuem cerca de 109 ligantes catiônicos e 120 aniônicos à disposição dos íons. Muitos íons são parcialmente transportados pela albumina (por exemplo, cobre, zinco e cádmio), assim como compostos como dinitro e ortocresóis, derivados nitro e halogenados de hidrocarbonetos aromáticos e fenóis.

As moléculas de globulina (alfa e beta) transportam pequenas moléculas de substâncias tóxicas, bem como alguns íons metálicos (cobre, zinco e ferro) e partículas colóides. O fibrinogênio mostra afinidade por certas moléculas pequenas. Muitos tipos de ligações podem estar envolvidas na ligação de substâncias tóxicas às proteínas plasmáticas: forças de Van der Waals, atração de cargas, associação entre grupos polares e apolares, pontes de hidrogênio, ligações covalentes.

As lipoproteínas plasmáticas transportam substâncias tóxicas lipofílicas, como os PCBs. As outras frações do plasma também servem como veículo de transporte. A afinidade dos tóxicos pelas proteínas plasmáticas sugere sua afinidade pelas proteínas dos tecidos e órgãos durante a distribuição.

Os ácidos orgânicos (láctico, glutamínico, cítrico) formam complexos com alguns tóxicos. Terras alcalinas e terras raras, bem como alguns elementos pesados ​​na forma de cátions, também são complexados com oxi e aminoácidos orgânicos. Todos esses complexos são geralmente difusíveis e facilmente distribuídos nos tecidos e órgãos.

Agentes quelantes fisiologicamente no plasma, como transferrina e metalotioneína, competem com ácidos orgânicos e aminoácidos por cátions para formar quelatos estáveis.

Os íons livres difusíveis, alguns complexos e algumas moléculas livres são facilmente eliminados do sangue para os tecidos e órgãos. A fração livre de íons e moléculas está em equilíbrio dinâmico com a fração ligada. A concentração de um tóxico no sangue governará a taxa de sua distribuição nos tecidos e órgãos, ou sua mobilização deles para o sangue.

Distribuição de Tóxicos no Organismo

O organismo humano pode ser dividido nas seguintes compartimentos. (1) órgãos internos, (2) pele e músculos, (3) tecidos adiposos, (4) tecido conjuntivo e ossos. Essa classificação é baseada principalmente no grau de perfusão vascular (sangue) em ordem decrescente. Por exemplo, os órgãos internos (incluindo o cérebro), que representam apenas 12% do peso corporal total, recebem cerca de 75% do volume total de sangue. Por outro lado, tecidos conjuntivos e ossos (15% do peso corporal total) recebem apenas um por cento do volume total de sangue.

Os órgãos internos bem perfundidos geralmente atingem a maior concentração de tóxicos no menor tempo, bem como um equilíbrio entre o sangue e este compartimento. A absorção de tóxicos por tecidos menos perfundidos é muito mais lenta, mas a retenção é maior e a duração da permanência muito mais longa (acumulação) devido à baixa perfusão.

Três componentes são de grande importância para a distribuição intracelular de tóxicos: conteúdo de água, lipídios e proteínas nas células de vários tecidos e órgãos. A ordem dos compartimentos acima mencionada também segue de perto um teor de água decrescente em suas células. Os tóxicos hidrofílicos serão distribuídos mais rapidamente para os fluidos corporais e células com alto teor de água, e os tóxicos lipofílicos para as células com maior teor de lipídios (tecido adiposo).

O organismo possui algumas barreiras que dificultam a penetração de alguns grupos de tóxicos, principalmente hidrofílicos, em determinados órgãos e tecidos, tais como:

  • a barreira hematoencefálica (barreira cerebrospinal), que restringe a penetração de grandes moléculas e substâncias tóxicas hidrofílicas no cérebro e no SNC; esta barreira consiste em uma camada estreitamente unida de células endoteliais; assim, tóxicos lipofílicos podem penetrar através dele
  • a barreira placentária, que tem um efeito semelhante na penetração de tóxicos no feto a partir do sangue da mãe
  • a barreira histo-hematológica nas paredes dos capilares, que é permeável para moléculas de tamanho pequeno e intermediário, e para algumas moléculas maiores, bem como íons.

 

Como observado anteriormente, apenas as formas livres de substâncias tóxicas no plasma (moléculas, íons, colóides) estão disponíveis para penetração através das paredes capilares que participam da distribuição. Esta fração livre está em equilíbrio dinâmico com a fração ligada. A concentração de substâncias tóxicas no sangue está em equilíbrio dinâmico com sua concentração em órgãos e tecidos, governando a retenção (acumulação) ou a mobilização a partir deles.

A condição do organismo, o estado funcional dos órgãos (especialmente a regulação neuro-humoral), o equilíbrio hormonal e outros fatores desempenham um papel na distribuição.

A retenção do tóxico em um determinado compartimento é geralmente temporária e pode ocorrer redistribuição para outros tecidos. A retenção e acumulação baseiam-se na diferença entre as taxas de absorção e eliminação. A duração da retenção em um compartimento é expressa pela meia-vida biológica. Este é o intervalo de tempo em que 50% do tóxico é eliminado do tecido ou órgão e redistribuído, translocado ou eliminado do organismo.

Os processos de biotransformação ocorrem durante a distribuição e retenção em vários órgãos e tecidos. A biotransformação produz metabólitos mais polares, mais hidrofílicos, que são mais facilmente eliminados. Uma baixa taxa de biotransformação de um tóxico lipofílico geralmente causará seu acúmulo em um compartimento.

Os tóxicos podem ser divididos em quatro grupos principais de acordo com sua afinidade, retenção predominante e acúmulo em um determinado compartimento:

  1. Os tóxicos solúveis nos fluidos corporais são distribuídos uniformemente de acordo com o conteúdo de água dos compartimentos. Muitos cátions monovalentes (por exemplo, lítio, sódio, potássio, rubídio) e alguns ânions (por exemplo, cloro, bromo) são distribuídos de acordo com esse padrão.
  2. Tóxicos lipofílicos mostram uma alta afinidade por órgãos ricos em lipídios (SNC) e tecidos (gordos, adiposos).
  3. Os tóxicos que formam partículas colóides são então capturados por células especializadas do sistema reticuloendotelial (SRE) de órgãos e tecidos. Cátions tri e quadrivalentes (lantânio, césio, háfnio) são distribuídos no SRE de tecidos e órgãos.
  4. Os tóxicos que apresentam uma alta afinidade por ossos e tecido conjuntivo (elementos osteotrópicos, buscadores de ossos) incluem cátions divalentes (por exemplo, cálcio, bário, estrôncio, radônio, berílio, alumínio, cádmio, chumbo).

 

Acúmulo em tecidos ricos em lipídios

O “homem padrão” de 70kg de peso corporal contém cerca de 15% do peso corporal na forma de tecido adiposo, aumentando com a obesidade para 50%. No entanto, esta fração lipídica não é uniformemente distribuída. O cérebro (SNC) é um órgão rico em lipídios, e os nervos periféricos são envoltos por uma bainha de mielina rica em lipídios e células de Schwann. Todos esses tecidos oferecem possibilidades de acúmulo de substâncias tóxicas lipofílicas.

Numerosos não eletrólitos e tóxicos não polares com um coeficiente de partição de Nernst adequado serão distribuídos para este compartimento, bem como numerosos solventes orgânicos (álcoois, aldeídos, cetonas, etc.), hidrocarbonetos clorados (incluindo inseticidas organoclorados como DDT), alguns gases inertes (radon), etc.

O tecido adiposo acumulará substâncias tóxicas devido à sua baixa vascularização e menor taxa de biotransformação. Aqui o acúmulo de substâncias tóxicas pode representar uma espécie de “neutralização” temporária devido à falta de alvos para o efeito tóxico. No entanto, o perigo potencial para o organismo está sempre presente devido à possibilidade de mobilização de tóxicos deste compartimento de volta para a circulação.

A deposição de substâncias tóxicas no cérebro (SNC) ou tecido rico em lipídios da bainha de mielina do sistema nervoso periférico é muito perigosa. Os neurotóxicos são depositados aqui diretamente ao lado de seus alvos. Os tóxicos retidos no tecido rico em lipídios das glândulas endócrinas podem produzir distúrbios hormonais. Apesar da barreira hematoencefálica, numerosos neurotóxicos de natureza lipofílica atingem o cérebro (SNC): anestésicos, solventes orgânicos, pesticidas, chumbo tetraetílico, organomercuriais, etc.

Retenção no sistema reticuloendotelial

Em cada tecido e órgão, uma certa porcentagem de células é especializada para atividade fagocítica, englobando microrganismos, partículas, partículas colóides e assim por diante. Este sistema é chamado de sistema reticuloendotelial (SRE), compreendendo células fixas, bem como células móveis (fagócitos). Estas células estão presentes na forma não ativa. Um aumento dos micróbios e partículas acima mencionados ativará as células até um ponto de saturação.

Os tóxicos na forma de colóides serão capturados pelo SRE de órgãos e tecidos. A distribuição depende do tamanho da partícula coloidal. Para partículas maiores, a retenção no fígado será favorecida. Com partículas colóides menores, ocorrerá uma distribuição mais ou menos uniforme entre o baço, a medula óssea e o fígado. A eliminação de colóides do RES é muito lenta, embora pequenas partículas sejam eliminadas relativamente mais rapidamente.

Acumulação nos ossos

Cerca de 60 elementos podem ser identificados como elementos osteotrópicos ou buscadores de ossos.

Os elementos osteotrópicos podem ser divididos em três grupos:

  1. Elementos que representam ou substituem os constituintes fisiológicos do osso. Vinte desses elementos estão presentes em quantidades maiores. Os outros aparecem em quantidades vestigiais. Sob condições de exposição crônica, metais tóxicos como chumbo, alumínio e mercúrio também podem entrar na matriz mineral das células ósseas.
  2. Terras alcalinas e outros elementos formando cátions com um diâmetro iônico semelhante ao do cálcio são permutáveis ​​com ele no mineral ósseo. Além disso, alguns ânions são permutáveis ​​com ânions (fosfato, hidroxila) do mineral ósseo.
  3. Elementos formando microcolóides (terras raras) podem ser adsorvidos na superfície do mineral ósseo.

 

O esqueleto de um homem padrão é responsável por 10 a 15% do peso corporal total, representando um grande depósito potencial de armazenamento de tóxicos osteotrópicos. O osso é um tecido altamente especializado que consiste em volume de 54% de minerais e 38% de matriz orgânica. A matriz mineral do osso é a hidroxiapatita, Ca10(PO4)6(OH)2 , em que a proporção de Ca para P é de cerca de 1.5 para um. A área de superfície de mineral disponível para adsorção é de cerca de 100m2 por g de osso.

A atividade metabólica dos ossos do esqueleto pode ser dividida em duas categorias:

  • osso metabólico ativo, no qual os processos de reabsorção e formação de osso novo, ou remodelação do osso existente, são muito extensos
  • osso estável com baixa taxa de remodelação ou crescimento.

 

No feto, o osso metabólico de bebês e crianças pequenas (ver “esqueleto disponível”) representa quase 100% do esqueleto. Com a idade, essa porcentagem de osso metabólico diminui. A incorporação de substâncias tóxicas durante a exposição aparece no osso metabólico e em compartimentos de rotação mais lenta.

A incorporação de substâncias tóxicas no osso ocorre de duas maneiras:

  1. Para íons, ocorre uma troca iônica com cátions de cálcio fisiologicamente presentes, ou ânions (fosfato, hidroxila).
  2. Para substâncias tóxicas que formam partículas colóides, ocorre adsorção na superfície do mineral.

 

Reações de troca iônica

O mineral ósseo, hidroxiapatita, representa um complexo sistema de troca iônica. Os cátions de cálcio podem ser trocados por vários cátions. Os ânions presentes no osso também podem ser trocados por ânions: fosfato com citratos e carbonatos, hidroxila com flúor. Os íons que não são permutáveis ​​podem ser adsorvidos na superfície do mineral. Quando os íons tóxicos são incorporados ao mineral, uma nova camada de mineral pode cobrir a superfície do mineral, enterrando o tóxico na estrutura óssea. A troca iônica é um processo reversível, dependendo da concentração de íons, pH e volume do fluido. Assim, por exemplo, um aumento de cálcio dietético pode diminuir a deposição de íons tóxicos na rede de minerais. Foi mencionado que com a idade a porcentagem de osso metabólico diminui, embora a troca iônica continue. Com o envelhecimento, ocorre a reabsorção mineral óssea, na qual a densidade óssea realmente diminui. Nesse ponto, substâncias tóxicas no osso podem ser liberadas (por exemplo, chumbo).

Cerca de 30% dos íons incorporados aos minerais ósseos são frouxamente ligados e podem ser trocados, capturados por agentes quelantes naturais e excretados, com meia-vida biológica de 15 dias. Os outros 70% são mais firmemente ligados. A mobilização e excreção desta fração apresenta uma meia-vida biológica de 2.5 anos ou mais, dependendo do tipo de osso (processos de remodelação).

Agentes quelantes (Ca-EDTA, penicilamina, BAL, etc.) podem mobilizar quantidades consideráveis ​​de alguns metais pesados, e sua excreção na urina é muito aumentada.

Adsorção coloidal

Partículas colóides são adsorvidas como um filme na superfície mineral (100m2 por g) por forças de Van der Waals ou quimissorção. Esta camada de colóides nas superfícies minerais é coberta com a próxima camada de minerais formados, e os tóxicos são mais enterrados na estrutura óssea. A taxa de mobilização e eliminação depende dos processos de remodelação.

Acumulação em cabelos e unhas

O cabelo e as unhas contêm queratina, com grupos sulfidrila capazes de quelar cátions metálicos como mercúrio e chumbo.

Distribuição do tóxico dentro da célula

Recentemente, a distribuição de substâncias tóxicas, especialmente alguns metais pesados, dentro das células de tecidos e órgãos tornou-se importante. Com técnicas de ultracentrifugação, várias frações da célula podem ser separadas para determinar seu conteúdo de íons metálicos e outros tóxicos.

Estudos em animais revelaram que, após a penetração na célula, alguns íons metálicos se ligam a uma proteína específica, a metalotioneína. Esta proteína de baixo peso molecular está presente nas células do fígado, rins e outros órgãos e tecidos. Seus grupos sulfidrila podem ligar seis íons por molécula. O aumento da presença de íons metálicos induz a biossíntese dessa proteína. Os íons de cádmio são o indutor mais potente. A metalotioneína também serve para manter a homeostase dos íons vitais de cobre e zinco. A metalotioneína pode ligar zinco, cobre, cádmio, mercúrio, bismuto, ouro, cobalto e outros cátions.

Biotransformação e Eliminação de Tóxicos

Durante a retenção em células de vários tecidos e órgãos, os tóxicos são expostos a enzimas que podem biotransformá-los (metabolizá-los), produzindo metabólitos. Existem muitas vias para a eliminação de substâncias tóxicas e/ou metabólitos: pelo ar exalado pelos pulmões, pela urina pelos rins, pela bile pelo TGI, pelo suor pela pele, pela saliva pela mucosa da boca, pelo leite pelas vias glândulas mamárias, e pelos cabelos e unhas através do crescimento normal e renovação celular.

A eliminação de um tóxico absorvido depende da porta de entrada. Nos pulmões, o processo de absorção/dessorção começa imediatamente e os tóxicos são parcialmente eliminados pelo ar expirado. A eliminação dos tóxicos absorvidos por outras vias de entrada é prolongada e inicia-se após o transporte pelo sangue, sendo finalmente concluída após a distribuição e biotransformação. Durante a absorção existe um equilíbrio entre as concentrações de um tóxico no sangue e nos tecidos e órgãos. A excreção diminui a concentração do tóxico no sangue e pode induzir a mobilização de um tóxico dos tecidos para o sangue.

Muitos fatores podem influenciar a taxa de eliminação de substâncias tóxicas e seus metabólitos do corpo:

  • propriedades físico-químicas de tóxicos, especialmente o coeficiente de partição de Nernst (P), constante de dissociação (pKa), polaridade, estrutura molecular, forma e peso
  • nível de exposição e tempo de eliminação pós-exposição
  • portal de entrada
  • distribuição nos compartimentos do corpo, que diferem na taxa de troca com o sangue e na perfusão sanguínea
  • taxa de biotransformação de substâncias tóxicas lipofílicas em metabólitos mais hidrofílicos
  • condição geral de saúde do organismo e, principalmente, dos órgãos excretores (pulmões, rins, TGI, pele, etc.)
  • presença de outros tóxicos que podem interferir na eliminação.

 

Aqui distinguimos dois grupos de compartimentos: (1) o sistema de troca rápida— nesses compartimentos, a concentração tissular do tóxico é semelhante à do sangue; e (2) o sistema de câmbio lento, onde a concentração tecidual de tóxico é maior do que no sangue devido à ligação e acúmulo - tecido adiposo, esqueleto e rins podem reter temporariamente alguns tóxicos, por exemplo, arsênico e zinco.

Um tóxico pode ser excretado simultaneamente por duas ou mais vias de excreção. No entanto, geralmente uma rota é dominante.

Os cientistas estão desenvolvendo modelos matemáticos que descrevem a excreção de um determinado tóxico. Esses modelos são baseados no movimento de um ou ambos os compartimentos (sistemas de troca), biotransformação e assim por diante.

Eliminação pelo ar exalado pelos pulmões

A eliminação pelos pulmões (dessorção) é típica para substâncias tóxicas com alta volatilidade (por exemplo, solventes orgânicos). Gases e vapores com baixa solubilidade no sangue serão rapidamente eliminados desta forma, enquanto tóxicos com alta solubilidade no sangue serão eliminados por outras vias.

Solventes orgânicos absorvidos pelo TGI ou pela pele são excretados parcialmente pelo ar expirado em cada passagem de sangue pelos pulmões, se tiverem pressão de vapor suficiente. O teste do bafômetro usado para motoristas suspeitos de embriaguez é baseado nesse fato. A concentração de CO no ar exalado está em equilíbrio com o teor de CO-Hb no sangue. O gás radônio radioativo aparece no ar exalado devido ao decaimento do rádio acumulado no esqueleto.

A eliminação de um tóxico pelo ar exalado em relação ao período pós-exposição geralmente é expressa por uma curva trifásica. A primeira fase representa a eliminação do tóxico do sangue, apresentando uma meia-vida curta. A segunda fase, mais lenta, representa a eliminação devido à troca de sangue com tecidos e órgãos (sistema de troca rápida). A terceira fase, muito lenta, é devida à troca de sangue com tecido adiposo e esqueleto. Se não houver acúmulo de tóxico nesses compartimentos, a curva será bifásica. Em alguns casos, uma curva de quatro fases também é possível.

A determinação de gases e vapores no ar exalado no período pós-exposição às vezes é usada para avaliação de exposições em trabalhadores.

excreção renal

O rim é um órgão especializado na excreção de inúmeros tóxicos e metabólitos hidrossolúveis, mantendo a homeostase do organismo. Cada rim possui cerca de um milhão de néfrons capazes de realizar a excreção. A excreção renal representa um evento muito complexo que engloba três mecanismos diferentes:

  • filtração glomerular pela cápsula de Bowman
  • transporte ativo no túbulo proximal
  • transporte passivo no túbulo distal.

 

A excreção de um tóxico através dos rins para a urina depende do coeficiente de partição de Nernst, constante de dissociação e pH da urina, tamanho e forma molecular, taxa de metabolismo para metabólitos mais hidrofílicos, bem como o estado de saúde dos rins.

A cinética da excreção renal de um tóxico ou seu metabólito pode ser expressa por uma curva de excreção de duas, três ou quatro fases, dependendo da distribuição do tóxico específico em vários compartimentos do corpo que diferem na taxa de troca com o sangue.

Saliva

Algumas drogas e íons metálicos podem ser excretados através da mucosa da boca pela saliva – por exemplo, chumbo (“linha de chumbo”), mercúrio, arsênico, cobre, bem como brometos, iodetos, álcool etílico, alcaloides e assim por diante. Os tóxicos são então deglutidos, chegando ao TGI, onde podem ser reabsorvidos ou eliminados pelas fezes.

Suar

Muitos não eletrólitos podem ser parcialmente eliminados através da pele pelo suor: álcool etílico, acetona, fenóis, dissulfeto de carbono e hidrocarbonetos clorados.

leite

Muitos metais, solventes orgânicos e alguns pesticidas organoclorados (DDT) são secretados pela glândula mamária no leite materno. Esta via pode representar um perigo para lactentes.

Cabelo

A análise do cabelo pode ser usada como um indicador da homeostase de algumas substâncias fisiológicas. Também a exposição a alguns tóxicos, especialmente metais pesados, pode ser avaliada por este tipo de bioensaio.

A eliminação de substâncias tóxicas do corpo pode ser aumentada por:

  • translocação mecânica via lavagem gástrica, transfusão de sangue ou diálise
  • criação de condições fisiológicas que mobilizam substâncias tóxicas pela dieta, alteração do equilíbrio hormonal, melhora da função renal pela aplicação de diuréticos
  • administração de agentes complexantes (citratos, oxalatos, salicilatos, fosfatos) ou agentes quelantes (Ca-EDTA, BAL, ATA, DMSA, penicilamina); este método é indicado apenas em pessoas sob estrito controle médico. A aplicação de agentes quelantes é frequentemente utilizada para eliminação de metais pesados ​​do corpo de trabalhadores expostos durante o tratamento médico. Este método também é usado para avaliação da carga corporal total e nível de exposição passada.

 

Determinações de exposição

A determinação de tóxicos e metabólitos no sangue, ar exalado, urina, suor, fezes e cabelo é cada vez mais utilizada para avaliação da exposição humana (testes de exposição) e/ou avaliação do grau de intoxicação. Portanto, os limites de exposição biológica (Valores MAC Biológicos, Índices de Exposição Biológica - BEI) foram estabelecidos recentemente. Esses bioensaios mostram a “exposição interna” do organismo, ou seja, a exposição total do corpo nos ambientes de trabalho e de vida por todos os portais de entrada (consulte “Métodos de teste toxicológico: Biomarcadores”).

Efeitos combinados devido à exposição múltipla

As pessoas no ambiente de trabalho e/ou de convivência geralmente são expostas simultânea ou consecutivamente a vários agentes físicos e químicos. Também é necessário levar em consideração que algumas pessoas usam medicamentos, fumam, consomem álcool e alimentos que contenham aditivos e assim por diante. Isso significa que geralmente ocorre exposição múltipla. Agentes físicos e químicos podem interagir em cada etapa dos processos toxicocinéticos e/ou toxicodinâmicos, produzindo três efeitos possíveis:

  1. Independente. Cada agente produz um efeito diferente devido a um mecanismo de ação diferente,
  2. Sinérgico. O efeito combinado é maior do que o de cada agente isolado. Aqui diferenciamos dois tipos: (a) aditivo, onde o efeito combinado é igual à soma dos efeitos produzidos por cada agente separadamente e (b) potencializador, onde o efeito combinado é maior que o aditivo.
  3. antagônico. O efeito combinado é inferior ao aditivo.

 

No entanto, estudos sobre efeitos combinados são raros. Este tipo de estudo é muito complexo devido à combinação de vários fatores e agentes.

Podemos concluir que quando o organismo humano é exposto a dois ou mais tóxicos simultânea ou consecutivamente, é necessário considerar a possibilidade de alguns efeitos combinados, que podem aumentar ou diminuir a velocidade dos processos toxicocinéticos.

 

Voltar

Segunda-feira, 20 dezembro 2010 19: 16

Definições e Conceitos

Exposição, Dose e Resposta

Toxicidade é a capacidade intrínseca de um agente químico de afetar adversamente um organismo.

Xenobióticos é um termo para “substâncias estranhas”, isto é, estranhas ao organismo. Seu oposto são os compostos endógenos. Os xenobióticos incluem drogas, produtos químicos industriais, venenos naturais e poluentes ambientais.

Perigo é o potencial para que a toxicidade seja realizada em um ambiente ou situação específica.

Risco é a probabilidade de ocorrência de um efeito adverso específico. Muitas vezes, é expresso como a porcentagem de casos em uma determinada população e durante um período de tempo específico. Uma estimativa de risco pode ser baseada em casos reais ou uma projeção de casos futuros, baseada em extrapolações.

Classificação de toxicidade e classificação de toxicidade pode ser usado para fins regulatórios. A classificação de toxicidade é uma classificação arbitrária de doses ou níveis de exposição que causam efeitos tóxicos. A classificação pode ser “supertóxica”, “altamente tóxica”, “moderadamente tóxica” e assim por diante. As classificações mais comuns dizem respeito à toxicidade aguda. A classificação de toxicidade refere-se ao agrupamento de produtos químicos em categorias gerais de acordo com seu efeito tóxico mais importante. Essas categorias podem incluir alergênicos, neurotóxicos, cancerígenos e assim por diante. Esta classificação pode ter valor administrativo como advertência e como informação.

O relação dose-efeito é a relação entre dose e efeito no nível individual. Um aumento na dose pode aumentar a intensidade de um efeito, ou pode resultar em um efeito mais severo. Uma curva dose-efeito pode ser obtida ao nível de todo o organismo, da célula ou da molécula alvo. Alguns efeitos tóxicos, como morte ou câncer, não são classificados, mas são efeitos “todos ou nenhum”.

O relação dose-resposta é a relação entre a dose e a porcentagem de indivíduos que apresentam um efeito específico. Com o aumento da dose, um número maior de indivíduos na população exposta geralmente será afetado.

É essencial para a toxicologia estabelecer relações dose-efeito e dose-resposta. Em estudos médicos (epidemiológicos), um critério freqüentemente usado para aceitar uma relação causal entre um agente e uma doença é que o efeito ou resposta é proporcional à dose.

Várias curvas dose-resposta podem ser traçadas para um produto químico - uma para cada tipo de efeito. A curva dose-resposta para a maioria dos efeitos tóxicos (quando estudados em grandes populações) tem formato sigmoide. Geralmente existe uma faixa de baixa dose em que não há resposta detectada; à medida que a dose aumenta, a resposta segue uma curva ascendente que geralmente atingirá um platô em uma resposta de 100%. A curva dose-resposta reflete as variações entre os indivíduos de uma população. A inclinação da curva varia de químico para químico e entre diferentes tipos de efeitos. Para alguns produtos químicos com efeitos específicos (cancerígenos, iniciadores, mutagênicos), a curva dose-resposta pode ser linear a partir da dose zero dentro de um determinado intervalo de dose. Isso significa que não existe limite e que mesmo pequenas doses representam um risco. Acima desse intervalo de dose, o risco pode aumentar a uma taxa superior a uma taxa linear.

A variação na exposição durante o dia e a duração total da exposição ao longo da vida podem ser tão importantes para o resultado (resposta) quanto a média ou mesmo o nível de dose integrado. Exposições de alto pico podem ser mais prejudiciais do que um nível de exposição mais uniforme. Este é o caso de alguns solventes orgânicos. Por outro lado, para alguns carcinógenos, foi demonstrado experimentalmente que o fracionamento de uma única dose em várias exposições com a mesma dose total pode ser mais eficaz na produção de tumores.

A dosar é freqüentemente expressa como a quantidade de um xenobiótico que entra em um organismo (em unidades como mg/kg de peso corporal). A dose pode ser expressa de diferentes formas (mais ou menos informativas): dose de exposição, que é a concentração do ar do poluente inalado durante um determinado período de tempo (na higiene do trabalho geralmente oito horas), ou a retida or dose absorvida (em higiene industrial também chamado de carga corporal), que é a quantidade presente no corpo em um determinado momento durante ou após a exposição. o dose de tecido é a quantidade de substância em um tecido específico e o dose alvo é a quantidade de substância (geralmente um metabólito) ligada à molécula crítica. A dose alvo pode ser expressa em mg de ligação química por mg de uma macromolécula específica no tecido. Para aplicar este conceito, são necessárias informações sobre o mecanismo de ação tóxica em nível molecular. A dose-alvo está mais exatamente associada ao efeito tóxico. A dose de exposição ou a carga corporal podem estar mais facilmente disponíveis, mas são menos precisamente relacionadas ao efeito.

No conceito de dose, muitas vezes é incluído um aspecto de tempo, mesmo que nem sempre seja expresso. A dose teórica de acordo com a lei de Haber é D = ct, onde D é dose, c é a concentração do xenobiótico no ar e t a duração da exposição ao produto químico. Se este conceito for usado no órgão-alvo ou no nível molecular, pode ser usada a quantidade por mg de tecido ou molécula durante um determinado período de tempo. O aspecto do tempo é geralmente mais importante para a compreensão de exposições repetidas e efeitos crônicos do que para exposições únicas e efeitos agudos.

Efeitos aditivos ocorrem como resultado da exposição a uma combinação de produtos químicos, onde as toxicidades individuais são simplesmente adicionadas umas às outras (1+1=2). Quando os produtos químicos agem através do mesmo mecanismo, a aditividade de seus efeitos é assumida, embora nem sempre seja o caso na realidade. A interação entre produtos químicos pode resultar em uma inibição (antagonismo), com um efeito menor do que o esperado da adição dos efeitos dos produtos químicos individuais (1+1 2). Alternativamente, uma combinação de produtos químicos pode produzir um efeito mais pronunciado do que seria esperado pela adição (aumento da resposta entre indivíduos ou aumento na frequência de resposta em uma população). sinergismo (1+1 >2).

Tempo de latência é o tempo entre a primeira exposição e o aparecimento de um efeito ou resposta detectável. O termo é freqüentemente usado para efeitos cancerígenos, onde os tumores podem aparecer muito tempo após o início da exposição e, às vezes, muito tempo após o término da exposição.

A limite de dose é um nível de dose abaixo do qual nenhum efeito observável ocorre. Acredita-se que existam limites para certos efeitos, como efeitos tóxicos agudos; mas não para outros, como efeitos cancerígenos (por iniciadores formadores de adutos de DNA). A mera ausência de uma resposta em uma determinada população não deve, entretanto, ser tomada como evidência da existência de um limiar. A ausência de resposta pode ser devida a fenômenos estatísticos simples: um efeito adverso ocorrendo em baixa frequência pode não ser detectável em uma população pequena.

LD50 (dose efetiva) é a dose que causa 50% de letalidade em uma população animal. o ld50 é muitas vezes dada na literatura mais antiga como uma medida de toxicidade aguda de produtos químicos. Quanto maior o LD50, menor é a toxicidade aguda. Um produto químico altamente tóxico (com um baixo LD50) é dito ser potente. Não há correlação necessária entre toxicidade aguda e crônica. ED50 (dose efetiva) é a dose que causa um efeito específico diferente da letalidade em 50% dos animais.

NOEL (NOAEL) significa o nível de efeito não observado (adverso) ou a dose mais alta que não causa um efeito tóxico. Estabelecer um NOEL requer múltiplas doses, uma grande população e informações adicionais para garantir que a ausência de resposta não seja apenas um fenômeno estatístico. LOEL é a menor dose efetiva observada em uma curva dose-resposta, ou a menor dose que causa um efeito.

A factor de segurança é um número arbitrário formal com o qual se divide o NOEL ou LOEL derivado de experimentos com animais para obter uma dose admissível provisória para humanos. Isso é frequentemente usado na área de toxicologia alimentar, mas também pode ser usado em toxicologia ocupacional. Um fator de segurança também pode ser usado para extrapolação de dados de pequenas populações para populações maiores. Os fatores de segurança variam de 100 para 103. Um fator de segurança de dois pode normalmente ser suficiente para proteger de um efeito menos grave (como irritação) e um fator de até 1,000 pode ser usado para efeitos muito graves (como câncer). O termo factor de segurança poderia ser melhor substituído pelo termo proteção fator ou mesmo fator de incerteza. O uso do último termo reflete as incertezas científicas, como se os dados exatos de resposta à dose podem ser traduzidos de animais para humanos para o produto químico específico, efeito tóxico ou situação de exposição.

Extrapolações são estimativas teóricas qualitativas ou quantitativas de toxicidade (extrapolações de risco) derivadas da tradução de dados de uma espécie para outra ou de um conjunto de dados dose-resposta (normalmente na faixa de alta dose) para regiões de dose-resposta onde não existem dados. Extrapolações geralmente devem ser feitas para prever respostas tóxicas fora do intervalo de observação. A modelagem matemática é usada para extrapolações com base na compreensão do comportamento do produto químico no organismo (modelagem toxicocinética) ou com base na compreensão das probabilidades estatísticas de que eventos biológicos específicos ocorrerão (modelos com base biológica ou mecânica). Algumas agências nacionais desenvolveram modelos de extrapolação sofisticados como um método formalizado para prever riscos para fins regulatórios. (Consulte a discussão sobre avaliação de risco mais adiante neste capítulo.)

Efeitos sistêmicos são efeitos tóxicos em tecidos distantes da via de absorção.

Orgão alvo é o órgão primário ou mais sensível afetado após a exposição. O mesmo produto químico que entra no corpo por diferentes vias de exposição, dose, taxa de dose, sexo e espécie pode afetar diferentes órgãos-alvo. A interação entre produtos químicos ou entre produtos químicos e outros fatores também pode afetar diferentes órgãos-alvo.

Efeitos agudos ocorrem após exposição limitada e logo (horas, dias) após a exposição e podem ser reversíveis ou irreversíveis.

Efeitos crônicos ocorrer após exposição prolongada (meses, anos, décadas) e/ou persistir após cessar a exposição.

Agudo exposição é uma exposição de curta duração, enquanto Exposição crônica é a exposição de longo prazo (às vezes ao longo da vida).

Tolerância a um produto químico pode ocorrer quando exposições repetidas resultam em uma resposta mais baixa do que seria esperado sem o pré-tratamento.

Captação e Disposição

processos de transporte

Distribuição. Para entrar no organismo e chegar a um local onde o dano é produzido, uma substância estranha tem que passar por várias barreiras, incluindo células e suas membranas. A maioria das substâncias tóxicas passa através das membranas passivamente por difusão. Isso pode ocorrer para pequenas moléculas solúveis em água pela passagem por canais aquosos ou, para as lipossolúveis, por dissolução e difusão através da parte lipídica da membrana. O etanol, uma pequena molécula solúvel em água e gordura, difunde-se rapidamente através das membranas celulares.

Difusão de ácidos e bases fracos. Ácidos e bases fracos podem facilmente passar pelas membranas em sua forma não ionizada, solúvel em gordura, enquanto as formas ionizadas são muito polares para passar. O grau de ionização dessas substâncias depende do pH. Se existir um gradiente de pH através de uma membrana, eles se acumularão em um lado. A excreção urinária de ácidos e bases fracos é altamente dependente do pH urinário. O pH fetal ou embrionário é um pouco mais alto que o pH materno, causando um leve acúmulo de ácidos fracos no feto ou embrião.

Difusão facilitada. A passagem de uma substância pode ser facilitada por transportadores na membrana. A difusão facilitada é semelhante aos processos enzimáticos, pois é mediada por proteínas, altamente seletiva e saturável. Outras substâncias podem inibir o transporte facilitado de xenobióticos.

Transporte Ativo. Algumas substâncias são ativamente transportadas através das membranas celulares. Esse transporte é mediado por proteínas transportadoras em um processo análogo ao das enzimas. O transporte ativo é semelhante à difusão facilitada, mas pode ocorrer contra um gradiente de concentração. Requer entrada de energia e um inibidor metabólico pode bloquear o processo. A maioria dos poluentes ambientais não são transportados ativamente. Uma exceção é a secreção tubular ativa e a reabsorção de metabólitos ácidos nos rins.

Fagocitose é um processo em que células especializadas, como macrófagos, englobam partículas para posterior digestão. Esse processo de transporte é importante, por exemplo, para a remoção de partículas nos alvéolos.

Fluxo em massa. As substâncias também são transportadas no corpo junto com o movimento do ar no sistema respiratório durante a respiração e os movimentos do sangue, linfa ou urina.

Filtração. Devido à pressão hidrostática ou osmótica, a água flui em massa através dos poros do endotélio. Qualquer soluto que seja pequeno o suficiente será filtrado junto com a água. A filtração ocorre até certo ponto no leito capilar em todos os tecidos, mas é particularmente importante na formação da urina primária nos glomérulos renais.

Absorção

Absorção é a absorção de uma substância do ambiente para o organismo. O termo geralmente inclui não apenas a entrada no tecido de barreira, mas também o transporte adicional para o sangue circulante.

Absorção pulmonar. Os pulmões são a principal via de deposição e absorção de pequenas partículas transportadas pelo ar, gases, vapores e aerossóis. Para gases e vapores altamente solúveis em água, uma parte significativa da absorção ocorre no nariz e na árvore respiratória, mas para substâncias menos solúveis ocorre principalmente nos alvéolos pulmonares. Os alvéolos têm uma área de superfície muito grande (cerca de 100m2 em humanos). Além disso, a barreira de difusão é extremamente pequena, com apenas duas finas camadas de células e uma distância da ordem de micrômetros do ar alveolar à circulação sanguínea sistêmica. Isso torna os pulmões muito eficientes não apenas na troca de oxigênio e dióxido de carbono, mas também de outros gases e vapores. Em geral, a difusão através da parede alveolar é tão rápida que não limita a captação. Em vez disso, a taxa de absorção depende do fluxo (ventilação pulmonar, débito cardíaco) e da solubilidade (sangue: coeficiente de partição do ar). Outro fator importante é a eliminação metabólica. A importância relativa desses fatores para a absorção pulmonar varia muito para diferentes substâncias. A atividade física resulta em aumento da ventilação pulmonar e do débito cardíaco e diminuição do fluxo sanguíneo hepático (e, portanto, da taxa de biotransformação). Para muitas substâncias inaladas, isso leva a um aumento acentuado na absorção pulmonar.

Absorção percutânea. A pele é uma barreira muito eficiente. Além de sua função termorreguladora, tem como função proteger o organismo de micro-organismos, radiação ultravioleta e outros agentes deletérios, e também contra a perda excessiva de água. A distância de difusão na derme é da ordem de décimos de milímetros. Além disso, a camada de queratina tem uma resistência muito alta à difusão para a maioria das substâncias. No entanto, absorção dérmica significativa resultando em toxicidade pode ocorrer para algumas substâncias - substâncias lipossolúveis altamente tóxicas, como inseticidas organofosforados e solventes orgânicos, por exemplo. É provável que ocorra uma absorção significativa após a exposição a substâncias líquidas. A absorção percutânea de vapor pode ser importante para solventes com pressão de vapor muito baixa e alta afinidade com a água e a pele.

Absorção gastrointestinal ocorre após ingestão acidental ou intencional. Partículas maiores originalmente inaladas e depositadas no trato respiratório podem ser deglutidas após o transporte mucociliar para a faringe. Praticamente todas as substâncias solúveis são eficientemente absorvidas no trato gastrointestinal. O baixo pH do intestino pode facilitar a absorção, por exemplo, de metais.

Outras rotas. Em testes de toxicidade e outros experimentos, vias especiais de administração são frequentemente usadas por conveniência, embora sejam raras e geralmente não sejam relevantes no ambiente ocupacional. Essas vias incluem injeções intravenosa (IV), subcutânea (sc), intraperitoneal (ip) e intramuscular (im). Em geral, as substâncias são absorvidas em maior velocidade e de forma mais completa por essas vias, principalmente após injeção IV. Isso leva a picos de concentração de curta duração, mas altos, que podem aumentar a toxicidade de uma dose.

Distribuição

A distribuição de uma substância no organismo é um processo dinâmico que depende das taxas de absorção e eliminação, bem como do fluxo sanguíneo para os diferentes tecidos e suas afinidades pela substância. Moléculas pequenas, não carregadas, solúveis em água, cátions univalentes e a maioria dos ânions se difundem facilmente e, eventualmente, atingem uma distribuição relativamente uniforme no corpo.

Volume de distribuição é a quantidade de uma substância no corpo em um determinado momento, dividida pela concentração no sangue, plasma ou soro naquele momento. O valor não tem significado como volume físico, pois muitas substâncias não são distribuídas uniformemente no organismo. Um volume de distribuição inferior a um l/kg de peso corporal indica distribuição preferencial no sangue (ou soro ou plasma), enquanto um valor acima de um indica uma preferência por tecidos periféricos, como tecido adiposo, por substâncias lipossolúveis.

Acumulação é o acúmulo de uma substância em um tecido ou órgão em níveis mais elevados do que no sangue ou plasma. Também pode se referir a um acúmulo gradual ao longo do tempo no organismo. Muitos xenobióticos são altamente solúveis em gordura e tendem a se acumular no tecido adiposo, enquanto outros têm uma afinidade especial pelo osso. Por exemplo, o cálcio no osso pode ser trocado por cátions de chumbo, estrôncio, bário e rádio, e os grupos hidroxila no osso podem ser trocados por flúor.

Barreiras. Os vasos sanguíneos no cérebro, testículos e placenta têm características anatômicas especiais que inibem a passagem de grandes moléculas como proteínas. Essas características, muitas vezes referidas como barreiras hematoencefálicas, hematoencefálicas e hematoplacentárias, podem dar a falsa impressão de que impedem a passagem de qualquer substância. Essas barreiras são de pouca ou nenhuma importância para os xenobióticos que podem se difundir através das membranas celulares.

Ligação de sangue. As substâncias podem estar ligadas aos glóbulos vermelhos ou componentes do plasma, ou podem ocorrer sem ligação no sangue. O monóxido de carbono, o arsênico, o mercúrio orgânico e o cromo hexavalente apresentam alta afinidade pelas hemácias, enquanto o mercúrio inorgânico e o cromo trivalente apresentam preferência pelas proteínas plasmáticas. Várias outras substâncias também se ligam às proteínas plasmáticas. Apenas a fração não ligada está disponível para filtração ou difusão nos órgãos de eliminação. A ligação sanguínea pode, portanto, aumentar o tempo de residência no organismo, mas diminuir a absorção pelos órgãos-alvo.

Eliminação

Eliminação é o desaparecimento de uma substância no organismo. A eliminação pode envolver a excreção do corpo ou a transformação em outras substâncias não capturadas por um método específico de medição. A taxa de desaparecimento pode ser expressa pela constante da taxa de eliminação, meia-vida biológica ou depuração.

Curva de concentração-tempo. A curva de concentração no sangue (ou plasma) versus tempo é uma maneira conveniente de descrever a captação e disposição de um xenobiótico.

Área sob a curva (AUC) é a integral da concentração no sangue (plasma) ao longo do tempo. Quando a saturação metabólica e outros processos não lineares estão ausentes, a AUC é proporcional à quantidade de substância absorvida.

Intervalo biológico (ou meia-vida) é o tempo necessário após o término da exposição para reduzir a quantidade no organismo à metade. Como muitas vezes é difícil avaliar a quantidade total de uma substância, são utilizadas medições como a concentração no sangue (plasma). O intervalo deve ser usado com cautela, pois pode mudar, por exemplo, com a dose e o tempo de exposição. Além disso, muitas substâncias têm curvas de decaimento complexas com várias meias-vidas.

Biodisponibilidade é a fração de uma dose administrada que entra na circulação sistêmica. Na ausência de depuração pré-sistêmica, ou metabolismo de primeira passagem, a fração é um. Na exposição oral, a depuração pré-sistêmica pode ser devida ao metabolismo dentro do conteúdo gastrointestinal, parede intestinal ou fígado. O metabolismo de primeira passagem reduzirá a absorção sistêmica da substância e, em vez disso, aumentará a absorção de metabólitos. Isso pode levar a um padrão de toxicidade diferente.

Liberação é o volume de sangue (plasma) por unidade de tempo completamente limpo de uma substância. Para distinguir da depuração renal, por exemplo, o prefixo total, metabólico ou sangue (plasma) é frequentemente adicionado.

Liberação intrínseca é a capacidade das enzimas endógenas de transformar uma substância, e também é expressa em volume por unidade de tempo. Se a depuração intrínseca em um órgão for muito menor que o fluxo sanguíneo, diz-se que o metabolismo está com capacidade limitada. Por outro lado, se a depuração intrínseca for muito maior que o fluxo sanguíneo, o metabolismo é limitado pelo fluxo.

Excreção

A excreção é a saída de uma substância e seus produtos de biotransformação do organismo.

Excreção na urina e na bile. Os rins são os órgãos excretores mais importantes. Algumas substâncias, especialmente ácidos com alto peso molecular, são excretadas com a bile. Uma fração das substâncias excretadas pelas vias biliares pode ser reabsorvida nos intestinos. Este processo, circulação entero-hepática, é comum para substâncias conjugadas após a hidrólise intestinal do conjugado.

Outras vias de excreção. Algumas substâncias, como solventes orgânicos e produtos de degradação, como a acetona, são voláteis o suficiente para que uma fração considerável possa ser excretada por exalação após inalação. Pequenas moléculas solúveis em água, assim como as lipossolúveis, são prontamente secretadas para o feto através da placenta e para o leite em mamíferos. Para a mãe, a lactação pode ser uma via excretora quantitativamente importante para substâncias químicas lipossolúveis persistentes. A prole pode ser exposta secundariamente através da mãe durante a gravidez, bem como durante a lactação. Compostos solúveis em água podem, até certo ponto, ser excretados no suor e na saliva. Estas rotas são geralmente de menor importância. No entanto, como um grande volume de saliva é produzido e engolido, a excreção de saliva pode contribuir para a reabsorção do composto. Alguns metais, como o mercúrio, são excretados ligando-se permanentemente aos grupos sulfidrila da queratina do cabelo.

Modelos toxicocinéticos

Modelos matemáticos são ferramentas importantes para entender e descrever a absorção e disposição de substâncias estranhas. A maioria dos modelos é compartimental, ou seja, o organismo é representado por um ou mais compartimentos. Um compartimento é um volume quimicamente e fisicamente teórico no qual se supõe que a substância se distribua de maneira homogênea e instantânea. Modelos simples podem ser expressos como uma soma de termos exponenciais, enquanto os mais complicados requerem procedimentos numéricos em um computador para sua solução. Os modelos podem ser subdivididos em duas categorias, descritivos e fisiológicos.

In descritivo modelos, o ajuste aos dados medidos é realizado alterando os valores numéricos dos parâmetros do modelo ou até mesmo a própria estrutura do modelo. A estrutura do modelo normalmente tem pouco a ver com a estrutura do organismo. As vantagens da abordagem descritiva são que poucas suposições são feitas e não há necessidade de dados adicionais. Uma desvantagem dos modelos descritivos é sua utilidade limitada para extrapolações.

Modelos fisiológicos são construídos a partir de dados fisiológicos, anatômicos e outros dados independentes. O modelo é então refinado e validado por comparação com dados experimentais. Uma vantagem dos modelos fisiológicos é que eles podem ser usados ​​para fins de extrapolação. Por exemplo, a influência da atividade física na absorção e disposição de substâncias inaladas pode ser prevista a partir de ajustes fisiológicos conhecidos na ventilação e no débito cardíaco. Uma desvantagem dos modelos fisiológicos é que eles requerem uma grande quantidade de dados independentes.

Biotransformação

Biotransformação é um processo que leva a uma conversão metabólica de compostos estranhos (xenobióticos) no corpo. O processo é muitas vezes referido como metabolismo de xenobióticos. Como regra geral, o metabolismo converte os xenobióticos lipossolúveis em grandes metabólitos hidrossolúveis que podem ser efetivamente excretados.

O fígado é o principal local de biotransformação. Todos os xenobióticos retirados do intestino são transportados para o fígado por um único vaso sanguíneo.veia porta). Se ingerida em pequenas quantidades, uma substância estranha pode ser completamente metabolizada no fígado antes de atingir a circulação geral e outros órgãos (efeito de primeira passagem). Os xenobióticos inalados são distribuídos através da circulação geral para o fígado. Nesse caso, apenas uma fração da dose é metabolizada no fígado antes de atingir outros órgãos.

As células do fígado contêm várias enzimas que oxidam os xenobióticos. Essa oxidação geralmente ativa o composto - ele se torna mais reativo do que a molécula original. Na maioria dos casos, o metabólito oxidado é posteriormente metabolizado por outras enzimas em uma segunda fase. Essas enzimas conjugam o metabólito com um substrato endógeno, de modo que a molécula se torna maior e mais polar. Isso facilita a excreção.

As enzimas que metabolizam os xenobióticos também estão presentes em outros órgãos, como pulmões e rins. Nesses órgãos, eles podem desempenhar papéis específicos e qualitativamente importantes no metabolismo de certos xenobióticos. Metabólitos formados em um órgão podem ser posteriormente metabolizados em um segundo órgão. Bactérias no intestino também podem participar da biotransformação.

Os metabólitos dos xenobióticos podem ser excretados pelos rins ou pela bile. Eles também podem ser exalados pelos pulmões ou ligados a moléculas endógenas no corpo.

A relação entre biotransformação e toxicidade é complexa. A biotransformação pode ser vista como um processo necessário para a sobrevivência. Protege o organismo contra a toxicidade, evitando o acúmulo de substâncias nocivas no corpo. Entretanto, metabólitos intermediários reativos podem ser formados na biotransformação, e estes são potencialmente prejudiciais. Isso é chamado de ativação metabólica. Assim, a biotransformação também pode induzir toxicidade. Metabólitos intermediários oxidados que não são conjugados podem se ligar e danificar as estruturas celulares. Se, por exemplo, um metabólito xenobiótico se ligar ao DNA, uma mutação pode ser induzida (ver “Toxicologia genética”). Se o sistema de biotransformação estiver sobrecarregado, pode ocorrer destruição maciça de proteínas essenciais ou membranas lipídicas. Isso pode resultar em morte celular (consulte “Lesão celular e morte celular”).

Metabolismo é uma palavra frequentemente usada de forma intercambiável com biotransformação. Denota quebra química ou reações de síntese catalisadas por enzimas no corpo. Nutrientes de alimentos, compostos endógenos e xenobióticos são todos metabolizados no corpo.

ativação metabólica significa que um composto menos reativo é convertido em uma molécula mais reativa. Isso geralmente ocorre durante as reações da Fase 1.

Inativação metabólica significa que uma molécula ativa ou tóxica é convertida em um metabólito menos ativo. Isso geralmente ocorre durante as reações da Fase 2. Em certos casos, um metabólito inativado pode ser reativado, por exemplo, por clivagem enzimática.

Reação de fase 1 refere-se ao primeiro passo no metabolismo xenobiótico. Geralmente significa que o composto está oxidado. A oxidação geralmente torna o composto mais solúvel em água e facilita outras reações.

Enzimas do citocromo P450 são um grupo de enzimas que preferencialmente oxidam xenobióticos em reações de Fase 1. As diferentes enzimas são especializadas para lidar com grupos específicos de xenobióticos com determinadas características. Moléculas endógenas também são substratos. As enzimas do citocromo P450 são induzidas por xenobióticos de uma forma específica. A obtenção de dados de indução no citocromo P450 pode ser informativa sobre a natureza de exposições anteriores (consulte “Determinantes genéticos da resposta tóxica”).

Reação de fase 2 refere-se ao segundo passo no metabolismo xenobiótico. Geralmente significa que o composto oxidado está conjugado com (acoplado a) uma molécula endógena. Esta reação aumenta ainda mais a solubilidade em água. Muitos metabólitos conjugados são excretados ativamente pelos rins.

Transferases são um grupo de enzimas que catalisam as reações da Fase 2. Eles conjugam xenobióticos com compostos endógenos como glutationa, aminoácidos, ácido glucurônico ou sulfato.

Glutationa é uma molécula endógena, um tripeptídeo, que é conjugada com xenobióticos em reações de Fase 2. Está presente em todas as células (e nas células do fígado em altas concentrações) e geralmente protege dos xenobióticos ativados. Quando a glutationa é esgotada, podem ocorrer reações tóxicas entre metabólitos xenobióticos ativados e proteínas, lipídios ou DNA.

Indução significa que as enzimas envolvidas na biotransformação são aumentadas (em atividade ou quantidade) como resposta à exposição a xenobióticos. Em alguns casos, em poucos dias, a atividade enzimática pode aumentar várias vezes. A indução é frequentemente balanceada de modo que as reações da Fase 1 e da Fase 2 sejam aumentadas simultaneamente. Isso pode levar a uma biotransformação mais rápida e pode explicar a tolerância. Em contraste, a indução desequilibrada pode aumentar a toxicidade.

Inibição de biotransformação pode ocorrer se dois xenobióticos forem metabolizados pela mesma enzima. Os dois substratos têm que competir e geralmente um dos substratos é o preferido. Nesse caso, o segundo substrato não é metabolizado ou apenas metabolizado lentamente. Tal como acontece com a indução, a inibição pode aumentar, bem como diminuir a toxicidade.

ativação de oxigênio pode ser desencadeada por metabólitos de certos xenobióticos. Eles podem se auto-oxidar sob a produção de espécies de oxigênio ativado. Essas espécies derivadas de oxigênio, que incluem superóxido, peróxido de hidrogênio e o radical hidroxila, podem danificar o DNA, lipídios e proteínas nas células. A ativação do oxigênio também está envolvida em processos inflamatórios.

Variabilidade genética entre indivíduos é visto em muitos genes que codificam para as enzimas da Fase 1 e Fase 2. A variabilidade genética pode explicar por que certos indivíduos são mais suscetíveis aos efeitos tóxicos dos xenobióticos do que outros.

 

Voltar

Terça-feira, abril 12 2011 09: 43

Introdução

A toxicologia é o estudo dos venenos ou, de forma mais abrangente, a identificação e quantificação dos resultados adversos associados à exposição a agentes físicos, substâncias químicas e outras condições. Como tal, a toxicologia baseia-se na maioria das ciências biológicas básicas, disciplinas médicas, epidemiologia e algumas áreas da química e da física para obter informações, projetos e métodos de pesquisa. A toxicologia abrange desde investigações de pesquisa básica sobre o mecanismo de ação de agentes tóxicos até o desenvolvimento e interpretação de testes padrão que caracterizam as propriedades tóxicas dos agentes. A toxicologia fornece informações importantes tanto para a medicina quanto para a epidemiologia na compreensão da etiologia e no fornecimento de informações quanto à plausibilidade das associações observadas entre exposições, incluindo ocupações e doenças. A toxicologia pode ser dividida em disciplinas padrão, como toxicologia clínica, forense, investigativa e regulatória; a toxicologia pode ser considerada por sistema ou processo de órgão-alvo, como imunotoxicologia ou toxicologia genética; a toxicologia pode ser apresentada em termos funcionais, como pesquisa, teste e avaliação de risco.

É um desafio propor uma apresentação abrangente da toxicologia neste enciclopédia. Este capítulo não apresenta um compêndio de informações sobre toxicologia ou efeitos adversos de agentes específicos. Esta última informação é melhor obtida a partir de bases de dados continuamente atualizadas, conforme descrito na última seção deste capítulo. Além disso, o capítulo não tenta enquadrar a toxicologia em subdisciplinas específicas, como a toxicologia forense. A premissa do capítulo é que as informações fornecidas sejam relevantes para todos os tipos de empreendimentos toxicológicos e para o uso da toxicologia em várias especialidades e áreas médicas. Neste capítulo, os tópicos são baseados principalmente em uma orientação prática e integração com a intenção e propósito do enciclopédia como um todo. Os tópicos também são selecionados para facilitar a referência cruzada dentro do enciclopédia.

Na sociedade moderna, a toxicologia tornou-se um elemento importante na saúde ambiental e ocupacional. Isso ocorre porque muitas organizações, governamentais e não governamentais, utilizam informações da toxicologia para avaliar e regular os perigos no local de trabalho e no ambiente não ocupacional. Como parte das estratégias de prevenção, a toxicologia é inestimável, pois é a fonte de informação sobre perigos potenciais na ausência de exposições humanas generalizadas. Os métodos toxicológicos também são amplamente utilizados pela indústria no desenvolvimento de produtos, para fornecer informações úteis no projeto de moléculas específicas ou formulações de produtos.

O capítulo começa com cinco artigos sobre princípios gerais de toxicologia, importantes para a consideração da maioria dos tópicos da área. Os primeiros princípios gerais referem-se à compreensão das relações entre a exposição externa e a dose interna. Na terminologia moderna, “exposição” refere-se às concentrações ou quantidade de uma substância apresentada a indivíduos ou populações – quantidades encontradas em volumes específicos de ar ou água, ou em massas de solo. “Dose” refere-se à concentração ou quantidade de uma substância dentro de uma pessoa ou organismo exposto. Na saúde ocupacional, os padrões e diretrizes são geralmente definidos em termos de exposição ou limites permitidos de concentração em situações específicas, como no ar do local de trabalho. Esses limites de exposição são baseados em suposições ou informações sobre as relações entre exposição e dose; no entanto, muitas vezes as informações sobre a dose interna não estão disponíveis. Assim, em muitos estudos de saúde ocupacional, as associações podem ser feitas apenas entre exposição e resposta ou efeito. Em alguns casos, os padrões foram estabelecidos com base na dose (por exemplo, níveis permitidos de chumbo no sangue ou mercúrio na urina). Embora essas medidas estejam mais diretamente correlacionadas com a toxicidade, ainda é necessário calcular novamente os níveis de exposição associados a esses níveis para fins de controle de riscos.

O próximo artigo trata dos fatores e eventos que determinam as relações entre exposição, dose e resposta. Os primeiros fatores estão relacionados à captação, absorção e distribuição - os processos que determinam o transporte real de substâncias do ambiente externo para o corpo através de portais de entrada, como pele, pulmão e intestino. Esses processos estão na interface entre os seres humanos e seus ambientes. O segundo fator, do metabolismo, diz respeito à compreensão de como o corpo lida com as substâncias absorvidas. Algumas substâncias são transformadas por processos celulares do metabolismo, que podem aumentar ou diminuir sua atividade biológica.

Os conceitos de órgão-alvo e efeito crítico foram desenvolvidos para auxiliar na interpretação dos dados toxicológicos. Dependendo da dose, duração e via de exposição, bem como dos fatores do hospedeiro, como a idade, muitos agentes tóxicos podem induzir uma série de efeitos nos órgãos e organismos. Um papel importante da toxicologia é identificar o efeito importante ou conjuntos de efeitos para prevenir doenças irreversíveis ou debilitantes. Uma parte importante dessa tarefa é a identificação do órgão primeiro ou mais afetado por um agente tóxico; este órgão é definido como o “órgão-alvo”. Dentro do órgão-alvo, é importante identificar o evento ou eventos importantes que sinalizam intoxicação ou dano, a fim de verificar se o órgão foi afetado além da faixa de variação normal. Isso é conhecido como “efeito crítico”; pode representar o primeiro evento em uma progressão de estágios fisiopatológicos (como a excreção de proteínas de baixo peso molecular como efeito crítico na nefrotoxicidade), ou pode representar o primeiro e potencialmente irreversível efeito em um processo patológico (como a formação de um aduto de DNA na carcinogênese). Esses conceitos são importantes em saúde ocupacional porque definem os tipos de toxicidade e doença clínica associados a exposições específicas e, na maioria dos casos, a redução da exposição tem como objetivo a prevenção de efeitos críticos em órgãos-alvo, em vez de todos os efeitos em todos ou quaisquer órgão.

Os próximos dois artigos tratam de importantes fatores do hospedeiro que afetam muitos tipos de respostas a muitos tipos de agentes tóxicos. São eles: determinantes genéticos ou fatores hereditários de suscetibilidade/resistência; e idade, sexo e outros fatores, como dieta ou coexistência de doenças infecciosas. Esses fatores também podem afetar a exposição e a dose, modificando a captação, absorção, distribuição e metabolismo. Como as populações trabalhadoras em todo o mundo variam em relação a muitos desses fatores, é fundamental que os especialistas em saúde ocupacional e os formuladores de políticas entendam como esses fatores podem contribuir para as variabilidades de resposta entre as populações e indivíduos dentro das populações. Em sociedades com populações heterogêneas, essas considerações são particularmente importantes. A variabilidade das populações humanas deve ser considerada na avaliação dos riscos de exposições ocupacionais e na obtenção de conclusões racionais do estudo de organismos não humanos em pesquisas ou testes toxicológicos.

A seção fornece duas visões gerais sobre toxicologia no nível mecanicista. Mecanicamente, os toxicologistas modernos consideram que todos os efeitos tóxicos manifestam suas primeiras ações no nível celular; assim, as respostas celulares representam as primeiras indicações dos encontros do corpo com um agente tóxico. Supõe-se ainda que essas respostas representam um espectro de eventos, desde lesões até a morte. A lesão celular refere-se a processos específicos utilizados pelas células, a menor unidade de organização biológica dentro dos órgãos, para responder ao desafio. Essas respostas envolvem mudanças na função de processos dentro da célula, incluindo a membrana e sua capacidade de absorver, liberar ou excluir substâncias; a síntese dirigida de proteínas a partir de aminoácidos; e a rotatividade dos componentes celulares. Essas respostas podem ser comuns a todas as células lesadas ou podem ser específicas para certos tipos de células dentro de certos sistemas de órgãos. A morte celular é a destruição de células dentro de um sistema de órgãos, como consequência de lesão celular irreversível ou descompensada. Agentes tóxicos podem causar morte celular aguda devido a certas ações, como envenenamento da transferência de oxigênio, ou a morte celular pode ser consequência de intoxicação crônica. A morte celular pode ser seguida por substituição em alguns, mas não em todos os sistemas de órgãos, mas em algumas condições a proliferação celular induzida pela morte celular pode ser considerada uma resposta tóxica. Mesmo na ausência de morte celular, lesões celulares repetidas podem induzir estresse nos órgãos que comprometem sua função e afetam sua progênie.

O capítulo é então dividido em tópicos mais específicos, que são agrupados nas seguintes categorias: mecanismo, métodos de teste, regulamentação e avaliação de risco. Os artigos sobre mecanismos concentram-se principalmente em sistemas-alvo em vez de órgãos. Isso reflete a prática da toxicologia e medicina modernas, que estuda sistemas de órgãos em vez de órgãos isolados. Assim, por exemplo, a discussão da toxicologia genética não está focada nos efeitos tóxicos de agentes em um órgão específico, mas sim no material genético como alvo de ação tóxica. Da mesma forma, o artigo sobre imunotoxicologia discute os vários órgãos e células do sistema imunológico como alvos de agentes tóxicos. Os artigos de métodos são projetados para serem altamente operacionais; eles descrevem os métodos atuais em uso em muitos países para identificação de perigos, ou seja, o desenvolvimento de informações relacionadas às propriedades biológicas dos agentes.

O capítulo continua com cinco artigos sobre a aplicação da toxicologia na regulamentação e formulação de políticas, desde a identificação de perigos até a avaliação de riscos. É apresentada a prática corrente em vários países, assim como a IARC. Esses artigos devem permitir que o leitor entenda como as informações derivadas de testes toxicológicos são integradas com inferências básicas e mecanicistas para derivar informações quantitativas usadas na definição de níveis de exposição e outras abordagens para controlar riscos no local de trabalho e no ambiente geral.

Um resumo dos bancos de dados toxicológicos disponíveis, aos quais os leitores desta enciclopédia podem consultar para obter informações detalhadas sobre exposições e agentes tóxicos específicos, pode ser encontrado no Volume III (consulte “Bancos de dados toxicológicos” no capítulo Manuseio seguro de produtos químicos, que fornece informações sobre muitas dessas bases de dados, suas fontes de informação, métodos de avaliação e interpretação e meios de acesso). Esses bancos de dados, juntamente com o enciclopédia, proporcionar ao especialista em saúde ocupacional, ao trabalhador e ao empregador a possibilidade de obter e utilizar informações atualizadas sobre toxicologia e avaliação de agentes tóxicos por órgãos nacionais e internacionais.

Este capítulo enfoca os aspectos da toxicologia relevantes para a segurança e saúde ocupacional. Por esse motivo, a toxicologia clínica e a toxicologia forense não são especificamente abordadas como subdisciplinas do campo. Muitos dos mesmos princípios e abordagens descritos aqui são usados ​​nessas subdisciplinas, bem como na saúde ambiental. Eles também são aplicáveis ​​para avaliar os impactos de agentes tóxicos em populações não humanas, uma grande preocupação das políticas ambientais em muitos países. Foi feita uma tentativa empenhada de alistar as perspectivas e experiências de especialistas e profissionais de todos os setores e de muitos países; no entanto, o leitor pode notar um certo preconceito em relação aos cientistas acadêmicos do mundo desenvolvido. Embora o editor e os colaboradores acreditem que os princípios e a prática da toxicologia sejam internacionais, os problemas de viés cultural e estreiteza da experiência podem ficar evidentes neste capítulo. O editor do capítulo espera que os leitores deste enciclopédia ajudará a garantir a perspectiva mais ampla possível, pois esta importante referência continua a ser atualizada e expandida.

 

Voltar

Página 122 de 122

" ISENÇÃO DE RESPONSABILIDADE: A OIT não se responsabiliza pelo conteúdo apresentado neste portal da Web em qualquer idioma que não seja o inglês, que é o idioma usado para a produção inicial e revisão por pares do conteúdo original. Algumas estatísticas não foram atualizadas desde a produção da 4ª edição da Enciclopédia (1998)."

Conteúdo