O fígado atua como uma vasta fábrica química com diversas funções vitais. Desempenha um papel essencial no metabolismo de proteínas, carboidratos e gorduras, e está relacionado com a absorção e armazenamento de vitaminas e com a síntese de protrombina e outros fatores relacionados com a coagulação do sangue. O fígado é responsável pela inativação de hormônios e pela desintoxicação de muitas drogas e substâncias químicas tóxicas exógenas. Também excreta os produtos da degradação da hemoglobina, que são os principais constituintes da bile. Essas funções amplamente variadas são executadas por células parenquimatosas de estrutura uniforme que contêm muitos sistemas enzimáticos complexos.
Fisiopatologia
Uma característica importante da doença hepática é o aumento do nível de bilirrubina no sangue; se for de magnitude suficiente, isso mancha os tecidos para dar origem à icterícia. O mecanismo desse processo é mostrado na figura 1. A hemoglobina liberada pelos glóbulos vermelhos desgastados é decomposta em heme e então, pela remoção do ferro, em bilirrubina antes de atingir o fígado (bilirrubina pré-hepática). Em sua passagem pela célula hepática, a bilirrubina é conjugada por atividade enzimática em glicuronídeos solúveis em água (bilirrubina pós-hepática) e então secretada como bile no intestino. A maior parte desse pigmento é eventualmente excretada nas fezes, mas parte é reabsorvida pela mucosa intestinal e secretada uma segunda vez pela célula hepática na bile (circulação entero-hepática). No entanto, uma pequena proporção desse pigmento reabsorvido é finalmente excretada na urina como urobilinogênio. Com a função hepática normal, não há bilirrubina na urina, pois a bilirrubina pré-hepática está ligada às proteínas, mas uma pequena quantidade de urobilinogênio está presente.
Figura 1. Excreção da bilirrubina pelo fígado, mostrando a circulação êntero-hepática.
A obstrução do sistema biliar pode ocorrer nos ductos biliares, ou a nível celular por inchaço das células hepáticas devido a lesão, com consequente obstrução dos finos canalículos biliares. A bilirrubina pós-hepática então se acumula na corrente sanguínea para produzir icterícia e transborda para a urina. A secreção de pigmento biliar no intestino é prejudicada e o urobilinogênio não é mais excretado na urina. As fezes são, portanto, pálidas devido à falta de pigmento, a urina escura com bile e a bilirrubina conjugada sérica elevada acima de seu valor normal para dar origem a icterícia obstrutiva.
O dano à célula hepática, que pode ocorrer após a injeção ou exposição a agentes tóxicos, também dá origem a um acúmulo de bilirrubina conjugada pós-hepática (icterícia hepatocelular). Isso pode ser suficientemente grave e prolongado para dar origem a um quadro obstrutivo transitório, com bilirrubina, mas sem urobilinogênio na urina. No entanto, nos estágios iniciais do dano hepatocelular, sem a presença de obstrução, o fígado é incapaz de reexcretar a bilirrubina reabsorvida e uma quantidade excessiva de urobilinogênio é excretada na urina.
Quando as células sanguíneas são degradadas em uma taxa excessiva, como nas anemias hemolíticas, o fígado fica sobrecarregado e a bilirrubina pré-hepática não conjugada aumenta. Isso novamente dá origem a icterícia. No entanto, a bilirrubina pré-hepática não pode ser excretada na urina. Quantidades excessivas de bilirrubina são secretadas no intestino, tornando as fezes escuras. Mais é reabsorvido através da circulação entero-hepática e uma quantidade aumentada de urobilinogênio é excretada na urina (icterícia hemolítica).
Diagnóstico
Os testes de função hepática são usados para confirmar a suspeita de doença hepática, para estimar o progresso e para auxiliar no diagnóstico diferencial de icterícia. Uma série de testes é geralmente aplicada para rastrear as várias funções do fígado, sendo as de valor estabelecido:
- Exame de urina para a presença de bilirrubina e urobilinogênio: O primeiro é indicativo de dano hepatocelular ou de obstrução biliar. A presença de urobilinogênio excessivo pode preceder o aparecimento de icterícia e constitui um teste simples e sensível de dano hepatocelular mínimo ou da presença de hemólise.
- Estimativa da bilirrubina sérica total: Valor normal 5-17 mmol/l.
- Estimativa da concentração sérica de enzimas: A lesão hepatocelular é acompanhada por um nível elevado de várias enzimas, em particular de g-glutamil transpeptidase, alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica) e aspartato aminotransferase (transaminase oxaloacética glutâmica), e por um aumento moderado nível de fosfatase alcalina. Um nível crescente de fosfatase alcalina é indicativo de uma lesão obstrutiva.
- Determinação da concentração de proteínas plasmáticas e padrão eletroforético: O dano hepatocelular é acompanhado por uma queda na albumina plasmática e um aumento diferencial nas frações de globulina, em particular na g-globulina. Essas alterações formam a base para os testes de floculação da função hepática.
- Teste de excreção de bromsulftaleína: Este é um teste sensível de dano celular precoce e é útil para detectar sua presença na ausência de icterícia.
- Testes imunológicos: A estimativa dos níveis de imunoglobulinas e a detecção de autoanticorpos são valiosas no diagnóstico de certas formas de doença hepática crônica. A presença do antígeno de superfície da hepatite B é indicativa de hepatite sérica e a presença de alfa-fetoproteína sugere um hepatoma.
- Estimativa de hemoglobina, índices de glóbulos vermelhos e relatório sobre esfregaço de sangue.
Outros testes usados no diagnóstico de doença hepática incluem varredura por meio de ultrassom ou captação de radioisótopos, biópsia por agulha para exame histológico e peritoneoscopia. O exame de ultrassom fornece uma técnica de diagnóstico simples, segura e não invasiva, mas que requer habilidade na aplicação.
Distúrbios ocupacionais
Infecções. A esquistossomose é uma infecção parasitária grave e disseminada que pode causar doença hepática crônica. Os óvulos produzem inflamação nas zonas portais do fígado, seguida de fibrose. A infecção é ocupacional onde os trabalhadores têm que estar em contato com água infestada com as cercárias de natação livre.
A doença hidática do fígado é comum em comunidades de criação de ovinos com padrões de higiene precários, onde as pessoas estão em contato próximo com o cão, o hospedeiro definitivo, e as ovelhas, o hospedeiro intermediário do parasita, Echinococcus granulosus. Quando uma pessoa se torna o hospedeiro intermediário, um cisto hidático pode se formar no fígado, causando dor e inchaço, que podem ser seguidos por infecção ou ruptura do cisto.
A doença de Weil pode ocorrer após contato com água ou terra úmida contaminada por ratos que abrigam o organismo causador, Leptospira icterohaemorrhagiae. É uma doença ocupacional de trabalhadores de esgoto, mineiros, trabalhadores em arrozais, peixeiros e açougueiros. O desenvolvimento de icterícia alguns dias após o início da febre constitui apenas um estágio de uma doença que também envolve os rins.
Vários vírus dão origem à hepatite, sendo o mais comum o vírus tipo A (HAV) que causa hepatite infecciosa aguda e o vírus tipo B (HBV) ou hepatite sérica. A primeira, responsável por epidemias mundiais, é transmitida pela via fecal-oral, caracteriza-se por icterícia febril com lesão das células hepáticas e costuma ser seguida de recuperação. A hepatite tipo B é uma doença com prognóstico mais grave. O vírus é facilmente transmitido após punção cutânea ou venosa, ou transfusão com hemoderivados infectados e tem sido transmitido por dependentes de drogas por via parenteral, por contato sexual, especialmente homossexual ou por qualquer contato pessoal próximo, e também por artrópodes sugadores de sangue. Epidemias ocorreram em unidades de diálise e transplante de órgãos, laboratórios e enfermarias de hospitais. Pacientes em hemodiálise e aqueles em unidades de oncologia são particularmente propensos a se tornarem portadores crônicos e, portanto, fornecem um reservatório de infecção. O diagnóstico pode ser confirmado pela identificação de um antígeno no soro originalmente denominado antígeno Australia, mas agora denominado antígeno de superfície da hepatite B HBsAg. O soro contendo o antígeno é altamente infeccioso. A hepatite tipo B é um importante risco ocupacional para os profissionais de saúde, especialmente para aqueles que trabalham em laboratórios clínicos e em unidades de diálise. Altos níveis de soropositividade foram encontrados em patologistas e cirurgiões, mas baixos em médicos sem contato com o paciente. Existe também um vírus da hepatite não-A, não-B, identificado como vírus da hepatite C (HCV). Outros tipos de vírus da hepatite provavelmente ainda não foram identificados. O vírus delta não pode causar hepatite de forma independente, mas age em conjunto com o vírus da hepatite B. A hepatite viral crônica é uma etiologia importante da cirrose hepática e do câncer (hepatoma maligno).
A febre amarela é uma doença febril aguda resultante da infecção por um arbovírus do grupo B transmitida por mosquitos culicíneos, em particular Aedes aegypti. É endêmica em muitas partes da África Ocidental e Central, na América do Sul tropical e em algumas partes das Índias Ocidentais. Quando a icterícia é proeminente, o quadro clínico assemelha-se à hepatite infecciosa. Malária falciparum e febre recorrente também podem causar febre alta e icterícia e requerem diferenciação cuidadosa.
Condições tóxicas. A destruição excessiva de glóbulos vermelhos que dá origem a icterícia hemolítica pode resultar da exposição ao gás arsina ou da ingestão de agentes hemolíticos como a fenilhidrazina. Na indústria, a arsina pode ser formada sempre que o hidrogênio nascente é formado na presença de arsênico, que pode ser um contaminante insuspeito em muitos processos metalúrgicos.
Muitos venenos exógenos interferem no metabolismo das células hepáticas inibindo os sistemas enzimáticos, ou podem danificar ou mesmo destruir as células parenquimatosas, interferindo na excreção de bilirrubina conjugada e causando icterícia. A lesão causada pelo tetracloreto de carbono pode ser tomada como modelo de hepatotoxicidade direta. Em casos leves de envenenamento, sintomas dispépticos podem estar presentes sem icterícia, mas danos hepáticos são indicados pela presença de excesso de urobilinogênio na urina, aumento dos níveis séricos de aminotransferase (transaminase) e excreção prejudicada de bromosulftaleína. Em casos mais graves, as características clínicas assemelham-se às da hepatite infecciosa aguda. Perda de apetite, náuseas, vômitos e dor abdominal são seguidos por aumento do fígado e icterícia, com fezes claras e urina escura. Uma característica bioquímica importante é o alto nível de aminotransferase sérica (transaminase) encontrado nesses casos. O tetracloreto de carbono tem sido amplamente utilizado em limpeza a seco, como constituinte de extintores de incêndio e como solvente industrial.
Muitos outros hidrocarbonetos halogenados têm propriedades hepatotóxicas semelhantes. Aqueles da série alifática que danificam o fígado são cloreto de metila, tetracloroetano e clorofórmio. Na série aromática os nitrobenzenos, dinitrofenol, trinitrotolueno e raramente tolueno, os naftalenos clorados e difenil clorado podem ser hepatotóxicos. Esses compostos são usados variadamente como solventes, desengordurantes e refrigerantes, e em polidores, corantes e explosivos. Embora a exposição possa produzir danos às células parenquimatosas com uma doença semelhante à hepatite infecciosa, em alguns casos (por exemplo, após exposição a trinitrotolueno ou tetracloroetano) os sintomas podem se tornar graves com febre alta, aumento rápido da icterícia, confusão mental e coma com terminação fatal de necrose maciça do fígado.
O fósforo amarelo é um metalóide altamente venenoso cuja ingestão causa icterícia que pode ter um desfecho fatal. Compostos de arsênico, antimônio e ferro ferroso também podem causar danos ao fígado.
A exposição ao cloreto de vinila no processo de polimerização para a produção de cloreto de polivinila tem sido associada ao desenvolvimento de fibrose hepática de tipo não cirrótico juntamente com esplenomegalia e hipertensão portal. O angiossarcoma do fígado, um tumor raro e altamente maligno desenvolvido em um pequeno número de trabalhadores expostos. A exposição ao monômero de cloreto de vinila, nos 40 anos anteriores ao reconhecimento do angiossarcoma em 1974, foi alta, especialmente em homens envolvidos na limpeza dos vasos de reação, nos quais ocorreu a maioria dos casos. Durante esse período, o TLV para cloreto de vinila foi de 500 ppm, posteriormente reduzido para 5 ppm (10 mg/m3). Enquanto o dano hepático foi relatado pela primeira vez em trabalhadores russos em 1949, a atenção não foi dada aos efeitos nocivos da exposição ao cloreto de vinila até a descoberta da síndrome de Raynaud com alterações esclerodermatosas e acro-osteólise na década de 1960.
A fibrose hepática em trabalhadores de cloreto de vinila pode ser oculta, pois como a função hepática parenquimatosa pode ser preservada, os testes convencionais de função hepática podem não mostrar nenhuma anormalidade. Surgiram casos após hematêmese de hipertensão portal associada, descoberta de trombocitopenia associada a esplenomegalia ou desenvolvimento de angiossarcoma. Em pesquisas com trabalhadores de cloreto de vinila, deve-se obter uma história ocupacional completa, incluindo informações sobre consumo de álcool e drogas, e determinar a presença de antígeno de superfície e anticorpo da hepatite B. A hepatoesplenomegalia pode ser detectada clinicamente, por radiografia ou mais precisamente por ultrassonografia em escala de cinza. A fibrose nesses casos é do tipo periportal, com obstrução principalmente pré-sinusoidal ao fluxo portal, atribuída a uma anormalidade das radículas da veia porta ou dos sinusóides hepáticos e originando hipertensão portal. É provável que o progresso favorável de trabalhadores submetidos a cirurgias de derivação portocava após hematêmese seja atribuído à preservação das células do parênquima hepático nessa condição.
Foram relatados menos de 200 casos de angiossarcoma do fígado que preenchem os critérios diagnósticos atuais. Menos da metade delas ocorreu em trabalhadores de cloreto de vinila, com duração média de exposição de 18 anos, variando de 4 a 32 anos. Na Grã-Bretanha, um registro criado em 1974 coletou 34 casos com critérios diagnósticos aceitáveis. Dois deles ocorreram em trabalhadores de cloreto de vinila, com possível exposição em outros quatro, oito foram atribuíveis à exposição anterior ao torotraste e um à medicação com arsênico. O dióxido de tório, usado no passado como auxiliar de diagnóstico, é agora responsável por novos casos de angiossarcoma e hepatoma. A intoxicação crônica por arsênico, após medicação ou como doença ocupacional entre os viticultores do Mosela, também foi seguida de angiossarcoma. Fibrose perisinusoidal não cirrótica tem sido observada na intoxicação crônica por arsênico, como em trabalhadores de cloreto de vinila.
Aflatoxina, derivada de um grupo de bolores, em especial Aspergillus flavo, dá origem a danos nas células do fígado, cirrose e câncer de fígado em animais experimentais. A frequente contaminação das colheitas de cereais, particularmente no armazenamento em condições quentes e húmidas, com A. flavus, pode explicar a alta incidência de hepatoma em certas partes do mundo, especialmente na África tropical. Em países industrializados, o hepatoma é incomum, desenvolvendo-se mais frequentemente em fígados cirróticos. Em uma proporção de casos, o antígeno HBsAg esteve presente no soro e alguns casos seguiram o tratamento com andrógenos. Adenoma hepático foi observado em mulheres que tomam certas formulações contraceptivas orais.
Álcool e cirrose. A doença hepática parenquimatosa crônica pode assumir a forma de hepatite crônica ou de cirrose. Esta última condição é caracterizada por dano celular, fibrose e regeneração nodular. Embora em muitos casos a etiologia seja desconhecida, a cirrose pode seguir-se à hepatite viral ou à necrose maciça aguda do fígado, que pode resultar da ingestão de drogas ou exposição a produtos químicos industriais. A cirrose portal é frequentemente associada ao consumo excessivo de álcool em países industrializados, como França, Grã-Bretanha e Estados Unidos, embora múltiplos fatores de risco possam estar envolvidos para explicar a variação na suscetibilidade. Embora seu modo de ação seja desconhecido, os danos hepáticos dependem principalmente da quantidade e duração do consumo. Os trabalhadores que têm fácil acesso ao álcool correm maior risco de desenvolver cirrose. Entre as ocupações com maior mortalidade por cirrose estão bartenders e publicanos, donos de restaurantes, marítimos, diretores de empresas e médicos.
Fungos Cogumelos da espécie amanita (por exemplo, Amanita phalloides) são altamente tóxicos. A ingestão é seguida de sintomas gastrointestinais com diarreia aquosa e após um intervalo de insuficiência hepática aguda devido à necrose centrizonal do parênquima.
Drogas. Uma história medicamentosa cuidadosa sempre deve ser obtida antes de atribuir dano hepático a uma exposição industrial, pois uma variedade de medicamentos não é apenas hepatotóxica, mas também capaz de induzir enzimas que podem alterar a resposta do fígado a outros agentes exógenos. Os barbitúricos são potentes indutores de enzimas microssomais hepáticas, assim como alguns aditivos alimentares e o DDT.
O popular analgésico acetaminofeno (paracetamol) causa necrose hepática quando tomado em superdosagem. Outras drogas com uma previsível ação tóxica direta relacionada à dose na célula hepática são hicantona, agentes citotóxicos e tetraciclinas (embora muito menos potentes). Vários medicamentos antituberculosos, em particular a isoniazida e o ácido para-aminossalicílico, certos inibidores da monoamina oxidase e o gás anestésico halotano também podem ser hepatotóxicos em alguns indivíduos hipersensíveis.
Fenacetina, sulfonamidas e quinina são exemplos de drogas que podem causar icterícia hemolítica leve, mas também em indivíduos hipersensíveis. Alguns medicamentos podem causar icterícia, não por danificar a célula hepática, mas por danificar os finos ductos biliares entre as células, causando obstrução biliar (icterícia colestática). Os hormônios esteróides metiltestosterona e outros compostos substituídos por alquil C-17 da testosterona são hepatotóxicos dessa maneira. É importante determinar, portanto, se uma trabalhadora está tomando um anticoncepcional oral na avaliação de um caso de icterícia. O endurecedor de resina epóxi 4,4'-diamino-difenilmetano levou a uma epidemia de icterícia colestática na Inglaterra após a ingestão de pão contaminado.
Várias drogas deram origem ao que parece ser um tipo hipersensível de colestase intra-hepática, uma vez que não está relacionada à dose. O grupo fenotiazina e, em particular, a clorpromazina estão associados a esta reação.
Medidas preventivas
Trabalhadores que tenham qualquer distúrbio do fígado ou da vesícula biliar, ou histórico de icterícia, não devem manusear ou ser expostos a agentes potencialmente hepatotóxicos. Da mesma forma, aqueles que estão recebendo qualquer droga potencialmente prejudicial ao fígado não devem ser expostos a outros venenos hepáticos, e aqueles que receberam clorofórmio ou tricloroetileno como anestésico devem evitar a exposição por um intervalo subsequente. O fígado é particularmente sensível a lesões durante a gravidez, e a exposição a agentes potencialmente hepatotóxicos deve ser evitada neste momento. Os trabalhadores expostos a produtos químicos potencialmente hepatotóxicos devem evitar o álcool. O princípio geral a ser observado é evitar um segundo agente potencialmente hepatotóxico quando houver necessidade de exposição a um. Uma dieta balanceada com ingestão adequada de proteínas de primeira classe e alimentos essenciais oferece proteção contra a alta incidência de cirrose observada em alguns países tropicais. A educação em saúde deve enfatizar a importância da moderação no consumo de álcool para proteger o fígado da infiltração gordurosa e da cirrose. A manutenção de uma boa higiene geral é inestimável na proteção contra infecções do fígado como hepatite, doença hidática e esquistossomose.
As medidas de controle da hepatite tipo B em hospitais incluem precauções no manuseio de amostras de sangue na enfermaria; rotulagem adequada e transmissão segura ao laboratório; precauções no laboratório, com a proibição de pipetagem bucal; o uso de roupas de proteção e luvas descartáveis; proibição de comer, beber ou fumar em áreas onde possam ser manuseados pacientes infecciosos ou amostras de sangue; extremo cuidado na manutenção de equipamentos de diálise não descartáveis; vigilância de pacientes e funcionários para hepatite e triagem obrigatória em intervalos para a presença de antígeno HBsAg. A vacinação contra os vírus das hepatites A e B é um método eficiente para prevenir a infecção em ocupações de alto risco.