Definição de neurotoxicidade

Neurotoxicidade refere-se à capacidade de induzir efeitos adversos no sistema nervoso central, nervos periféricos ou órgãos sensoriais. Um produto químico é considerado neurotóxico se for capaz de induzir um padrão consistente de disfunção neural ou alteração na química ou estrutura do sistema nervoso.

A neurotoxicidade geralmente se manifesta como um continuum de sintomas e efeitos, que dependem da natureza do produto químico, da dose, da duração da exposição e das características do indivíduo exposto. A gravidade dos efeitos observados, bem como a evidência de neurotoxicidade, aumenta dos níveis 1 a 6, mostrados na Tabela 1. A exposição de curto prazo ou de baixa dose a um produto químico neurotóxico pode resultar em sintomas subjetivos, como dor de cabeça e tontura, mas o efeito geralmente é reversível. Com o aumento da dose, podem aparecer alterações neurológicas e, eventualmente, gerar alterações morfológicas irreversíveis. O grau de anormalidade necessário para implicar a neurotoxicidade de um agente químico é uma questão controversa. De acordo com a definição, um padrão consistente de disfunção neural ou alteração na química ou estrutura do sistema nervoso é considerado se houver evidência bem documentada de efeitos persistentes nos níveis 3, 4, 5 ou 6 na Tabela 1. Esses níveis refletem o peso da evidência fornecida por diferentes sinais de neurotoxicidade. Substâncias neurotóxicas incluem elementos naturais como chumbo, mercúrio e manganês; compostos biológicos como tetrodotoxina (do baiacu, uma iguaria japonesa) e ácido domóico (de mexilhões contaminados); e compostos sintéticos, incluindo muitos pesticidas, solventes industriais e monômeros.

Tabela 1. Agrupamento de efeitos neurotóxicos para refletir sua força relativa para estabelecer a neurotoxicidade

¹ apenas humanos
Fonte: Modificado de Simonsen et al. 1994.

Nos Estados Unidos, entre 50,000 e 100,000 produtos químicos estão no comércio, e 1,000 a 1,600 novos produtos químicos são enviados para avaliação a cada ano. Mais de 750 produtos químicos e várias classes ou grupos de compostos químicos são suspeitos de serem neurotóxicos (O'Donoghue 1985), mas a maioria dos produtos químicos nunca foi testada quanto a propriedades neurotóxicas. A maioria dos produtos químicos neurotóxicos conhecidos disponíveis hoje foram identificados por relatos de casos ou por acidentes.

Embora produtos químicos neurotóxicos sejam frequentemente produzidos para atender a usos específicos, a exposição pode surgir de várias fontes – uso em residências particulares, na agricultura e nas indústrias, ou de água potável poluída e assim por diante. Preconceitos fixos a priori sobre quais compostos neurotóxicos devem ser encontrados em quais ocupações devem, portanto, ser vistos com cautela, e as citações a seguir devem ser consideradas como possíveis exemplos, incluindo alguns dos produtos químicos neurotóxicos mais comuns (Arlien-Søborg 1992; O 'Donoghue 1985; Spencer e Schaumburg 1980; OMS 1978).

Sintomas de neurotoxicidade

O sistema nervoso geralmente reage de forma bastante estereotipada à exposição a substâncias neurotóxicas Figura 1. Algumas síndromes típicas são indicadas abaixo.

Figura 1. Efeitos neurológicos e comportamentais da exposição a produtos químicos neurotóxicos.

Polineuropatia

Isso é causado pelo comprometimento da função nervosa motora e sensorial levando à fraqueza dos músculos, com paresia geralmente mais pronunciada perifericamente nas extremidades superiores e inferiores (mãos e pés). Pode ocorrer parestesia prévia ou simultânea (formigamento ou dormência nos dedos das mãos e dos pés). Isso pode levar a dificuldades na caminhada ou na coordenação fina das mãos e dedos. Metais pesados, solventes e pesticidas, entre outros produtos químicos, podem resultar em tal incapacidade, mesmo que o mecanismo tóxico desses compostos seja totalmente diferente.

Encefalopatia

Isso é causado por um comprometimento difuso do cérebro e pode resultar em fadiga; comprometimento da aprendizagem, memória e capacidade de concentração; ansiedade, depressão, aumento da irritabilidade e instabilidade emocional. Tais sintomas podem indicar distúrbio cerebral degenerativo difuso precoce, bem como encefalopatia tóxica crônica ocupacional. Muitas vezes, o aumento da frequência de dores de cabeça, tonturas, alterações no padrão de sono e redução da atividade sexual também podem estar presentes desde os estágios iniciais da doença. Esses sintomas podem se desenvolver após exposição prolongada e de baixo nível a vários produtos químicos diferentes, como solventes, metais pesados ​​ou sulfeto de hidrogênio, e também são observados em vários distúrbios demenciais não relacionados ao trabalho. Em alguns casos, sintomas neurológicos mais específicos podem ser observados (por exemplo, parkinsonismo com tremor, rigidez dos músculos e lentidão dos movimentos ou sintomas cerebelares, como tremor e coordenação reduzida dos movimentos das mãos e da marcha). Tais quadros clínicos podem ser vistos após a exposição a alguns produtos químicos específicos, como manganês ou MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina) na primeira condição, e tolueno ou mercúrio na segunda.

gases

Uma grande variedade de produtos químicos com estruturas químicas totalmente diferentes são gases em temperatura normal e comprovadamente neurotóxicos. Tabela 3. Alguns deles são extremamente tóxicos mesmo em doses muito pequenas, e foram usados ​​até mesmo como gases de guerra (fosgênio e cianeto); outros requerem altas doses por períodos mais longos para causar sintomas (por exemplo, dióxido de carbono). Alguns são usados ​​para anestesia geral (por exemplo, óxido nitroso); outros são amplamente utilizados na indústria e em agentes usados ​​para desinfecção (por exemplo, formaldeído). O primeiro pode induzir alterações irreversíveis no sistema nervoso após exposição repetida a baixos níveis, o segundo aparentemente produz apenas sintomas agudos. A exposição em salas pequenas com pouca ventilação é particularmente perigosa. Alguns dos gases são inodoros, o que os torna particularmente perigosos (por exemplo, monóxido de carbono). Conforme mostrado na Tabela 2, alguns gases são constituintes importantes na produção industrial, enquanto outros são resultado de combustão incompleta ou completa (por exemplo, CO e CO₂ respectivamente). Isso é visto em minas, siderúrgicas, usinas elétricas e assim por diante, mas também pode ser visto em residências particulares com ventilação insuficiente. Essencial para o tratamento é interromper a exposição e fornecer ar fresco ou oxigênio e, em casos graves, ventilação artificial.

Tabela 2. Gases associados a efeitos neurotóxicos

¹ M: mecanismo; A: efeitos agudos; C: efeitos crônicos.
Neuropatia: disfunção das fibras nervosas periféricas motoras e sensitivas.
Encefalopatia: disfunção cerebral devido ao comprometimento generalizado do cérebro.
Ataxia: coordenação motora prejudicada.

Metais

Via de regra, a toxicidade dos metais aumenta com o aumento do peso atômico, sendo o chumbo e o mercúrio particularmente tóxicos. Os metais geralmente são encontrados na natureza em baixas concentrações, mas em certas indústrias são utilizados em grandes quantidades (ver Tabela 3) e podem acarretar riscos ocupacionais para os trabalhadores. Além disso, quantidades consideráveis ​​de metais são encontradas nas águas residuais e podem gerar riscos ambientais para os moradores próximos às usinas, mas também a distâncias maiores. Frequentemente, os metais (ou, por exemplo, compostos orgânicos de mercúrio) são absorvidos pela cadeia alimentar e se acumulam em peixes, pássaros e animais, representando um risco para os consumidores. A toxicidade e a forma como os metais são manipulados pelo organismo podem depender da estrutura química. Metais puros podem ser absorvidos por inalação ou contato com a pele de vapor (mercúrio) e/ou pequenas partículas (chumbo) ou oralmente (chumbo). Compostos inorgânicos de mercúrio (por exemplo, HgCl₂) são absorvidos principalmente pela boca, enquanto os compostos de metal orgânico (por exemplo, chumbo tetraetila) são absorvidos principalmente por inalação ou contato com a pele. A carga corporal pode, até certo ponto, ser refletida na concentração de metal no sangue ou na urina. Esta é a base para o monitoramento biológico. No tratamento, deve-se lembrar que especialmente o chumbo é liberado muito lentamente dos depósitos no corpo. A quantidade de chumbo nos ossos normalmente será reduzida em apenas 50% em 10 anos. Essa liberação pode ser acelerada pelo uso de agentes quelantes: BAL (dimercapto-1-propanol), Ca-EDTA ou penicilamina.

Tabela 3. Metais e seus compostos inorgânicos associados à neurotoxicidade

¹ M: mecanismo; A: efeitos agudos; C: efeitos crônicos.
Neuropatia: disfunção das fibras nervosas periféricas motoras e sensitivas.
Encefalopatia: disfunção cerebral devido ao comprometimento generalizado do cérebro.

Monômeros

Os monômeros constituem um grupo grande e heterogêneo de produtos químicos reativos usados ​​para síntese química e produção de polímeros, resinas e plásticos. Os monômeros compreendem compostos aromáticos polihalogenados, como p-clorobenzeno e 1,2,4-triclorobenzeno; solventes orgânicos insaturados, como estireno e viniltolueno, acrilamida e compostos relacionados, fenóis, ɛ-caprolactama e ζ-aminobutirolactama. Alguns dos monômeros neurotóxicos amplamente utilizados e seus efeitos sobre o sistema nervoso estão listados na Tabela 3. A exposição ocupacional a monômeros neurotóxicos pode ocorrer nas indústrias de fabricação, transporte e uso de produtos químicos e plásticos. Durante o manuseio de polímeros contendo monômeros de repouso e durante a moldagem em estaleiros e em clínicas odontológicas, ocorre uma exposição substancial a monômeros neurotóxicos. Após a exposição a esses monômeros, a absorção pode ocorrer durante a inalação (por exemplo, dissulfeto de carbono e estireno) ou por contato com a pele (por exemplo, acrilamida). Como os monômeros são um grupo heterogêneo de produtos químicos, vários mecanismos diferentes de toxicidade são prováveis. Isso se reflete nas diferenças nos sintomas (Tabela 4).

Tabela 4. Monômeros neurotóxicos

¹ M: mecanismo; A: efeitos agudos; C: efeitos crônicos.
Neuropatia: disfunção das fibras nervosas periféricas motoras e sensitivas.
Encefalopatia: disfunção cerebral devido ao comprometimento generalizado do cérebro.
Ataxia: coordenação motora prejudicada.

Solventes orgânicos

Solventes orgânicos é uma designação comum para um grande grupo de mais de 200 compostos químicos lipofílicos capazes de dissolver gorduras, óleos, ceras, resinas, borracha, asfalto, filamentos de celulose e materiais plásticos. Geralmente são fluidos à temperatura ambiente com pontos de ebulição abaixo de 200 a 250°C e são facilmente evaporados. Eles são absorvidos principalmente pelos pulmões, mas alguns também podem penetrar na pele. Devido à sua lipofilicidade, eles são distribuídos para órgãos ricos em gordura. Assim, altas concentrações são encontradas na gordura corporal, medula óssea, fígado e cérebro, que também podem atuar como reservatórios de solventes. O coeficiente de partição octanol/água pode indicar se altas concentrações cerebrais são esperadas. O mecanismo de toxicidade ainda não é conhecido, mas várias possibilidades foram vislumbradas: bloquear enzimas importantes na quebra metabólica da glicose e, assim, reduzir a energia disponível para o processamento neuronal; reduzindo a formação de energia nas mitocôndrias; alteração das membranas neuronais, levando ao comprometimento da função do canal iônico; lentificação do fluxo axonal. O cloreto de metileno é metabolizado em CO, que bloqueia o transporte de oxigênio no sangue. Grandes grupos de trabalhadores em uma grande variedade de profissões são expostos diariamente ou pelo menos com frequência (ver Tabela 5). Em alguns países, o consumo de solventes orgânicos diminuiu em algumas ocupações devido a melhorias higiênicas e substituição (por exemplo, pintores de casas, trabalhadores da indústria gráfica, metalúrgicos), enquanto em outras ocupações o padrão de exposição mudou, mas a quantidade total de solventes orgânicos permaneceu inalterado. Por exemplo, o tricloroetileno foi substituído por 1,1,1-tricloroetano e freon. Portanto, os solventes ainda são um grande problema de higiene em muitos locais de trabalho. As pessoas correm um risco particular quando expostas em salas pequenas com pouca ventilação e com alta temperatura, aumentando a evaporação. O trabalho físico aumenta a captação pulmonar de solventes. Em vários países (em particular nos países nórdicos), foram concedidas indenizações a trabalhadores que desenvolveram encefalopatia tóxica crônica após exposição prolongada e de baixo nível a solventes.

Tabela 5. Solventes orgânicos associados à neurotoxicidade

 ¹ M: mecanismo; A: efeitos agudos; C: efeitos crônicos.

Neuropatia: disfunção das fibras nervosas periféricas motoras e sensitivas.
Encefalopatia: disfunção cerebral devido ao comprometimento generalizado do cérebro

Pesticidas

Pesticidas é usado como um termo genérico para qualquer produto químico projetado para matar grupos de plantas ou animais que são um perigo para a saúde humana ou podem causar perdas econômicas. Inclui inseticidas, fungicidas, raticidas, fumigantes e herbicidas. Aproximadamente 5 bilhões de libras de produtos pesticidas compostos por mais de 600 ingredientes ativos de pesticidas são usados ​​anualmente na agricultura em todo o mundo. Pesticidas organofosforados, carbamatos e organoclorados, juntamente com piretróides, herbicidas clorofenoxi e compostos de metais orgânicos usados ​​como fungicidas, possuem propriedades neurotóxicas (Tabela 6). Entre os diversos produtos químicos usados ​​como raticidas, alguns (por exemplo, estricnina, fosfeto de zinco e tálio) também são neurotóxicos. A exposição ocupacional a pesticidas neurotóxicos está principalmente associada ao trabalho agrícola, como manuseio de pesticidas e trabalho com culturas tratadas, mas exterminadores, funcionários de fabricação e formulação de pesticidas, trabalhadores rodoviários e ferroviários, bem como trabalhadores de estufas, silvicultura e viveiros podem ter um risco substancial de sendo expostos a pesticidas neurotóxicos também. As crianças, que constituem uma proporção significativa da força de trabalho agrícola, são especialmente vulneráveis ​​porque seus sistemas nervosos não estão totalmente desenvolvidos. Os efeitos agudos dos pesticidas são geralmente bem descritos, e efeitos duradouros após exposição repetida ou exposição única a altas doses são frequentemente observados (Tabela 6), mas o efeito da exposição subclínica repetida é incerto.

Tabela 6. Classes de pesticidas neurotóxicos comuns, exposição, efeitos e sintomas associados

¹ M: mecanismo; A: efeitos agudos; C: efeitos crônicos.
Neuropatia: disfunção das fibras nervosas periféricas motoras e sensitivas.
Encefalopatia: disfunção cerebral devido ao comprometimento generalizado do cérebro.
Ataxia: coordenação motora prejudicada.
² Principalmente fosfatos ou fosfonatos.

Outros produtos químicos

Vários produtos químicos diferentes que não se enquadram nos grupos mencionados acima também possuem neurotoxicidade. Alguns deles são usados ​​como pesticidas, mas também em diferentes processos industriais. Alguns têm efeitos neurotóxicos agudos e crônicos bem documentados; outros têm efeitos agudos óbvios, mas os efeitos crônicos são mal examinados. Exemplos desses produtos químicos, seus usos e efeitos estão listados na Tabela 7.

Tabela 7. Outros produtos químicos associados à neurotoxicidade

¹ M: mecanismo; A: efeitos agudos; C: efeitos crônicos.
Neuropatia: disfunção das fibras nervosas periféricas motoras e sensitivas.
Encefalopatia: disfunção cerebral devido ao comprometimento generalizado do cérebro.
Ataxia: coordenação motora prejudicada

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