As pneumoconioses são reconhecidas como doenças ocupacionais há muito tempo. Esforços substanciais têm sido direcionados à pesquisa, prevenção primária e tratamento médico. Mas médicos e higienistas relatam que o problema ainda está presente tanto em países industrializados quanto em países em processo de industrialização (Valiante, Richards e Kinsley 1992; Markowitz 1992). Como há fortes evidências de que os três principais minerais industriais responsáveis pelas pneumoconioses (amianto, carvão e sílica) continuarão a ter alguma importância econômica, acarretando assim uma possível exposição, espera-se que o problema continue com alguma magnitude ao longo o mundo, particularmente entre populações carentes em pequenas indústrias e pequenas operações de mineração. Dificuldades práticas na prevenção primária ou compreensão insuficiente dos mecanismos responsáveis pela indução e progressão da doença são fatores que poderiam explicar a persistência do problema.
A etiopatogenia das pneumoconioses pode ser definida como a avaliação e compreensão de todos os fenômenos que ocorrem no pulmão após a inalação de partículas de poeira fibrogênica. A expressão cascata de eventos frequentemente encontrada na literatura sobre o assunto. A cascata é uma série de eventos que a primeira exposição e em sua extensão mais distante progride para a doença em suas formas mais graves. Se excetuarmos as formas raras de silicose acelerada, que podem se desenvolver após apenas alguns meses de exposição, a maioria das pneumoconioses se desenvolve após períodos de exposição medidos em décadas, em vez de anos. Isso é especialmente verdadeiro hoje em dia em locais de trabalho que adotam padrões modernos de prevenção. Os fenômenos da etiopatogenia devem, portanto, ser analisados em termos de sua dinâmica de longo prazo.
Nos últimos 20 anos, uma grande quantidade de informações tornou-se disponível sobre as numerosas e complexas reações pulmonares envolvidas na fibrose pulmonar intersticial induzida por diversos agentes, incluindo poeiras minerais. Essas reações foram descritas em nível bioquímico e celular (Richards, Masek e Brown 1991). As contribuições foram feitas não apenas por físicos e patologistas experimentais, mas também por clínicos que usaram extensivamente o lavado broncoalveolar como uma nova técnica pulmonar de investigação. Esses estudos retrataram a etiopatogenia como uma entidade muito complexa, que pode, no entanto, ser decomposta para revelar várias facetas: (1) a própria inalação de partículas de poeira e a consequente constituição e significado da carga pulmonar (relações exposição-dose-resposta), ( 2) as características físico-químicas das partículas fibrogênicas, (3) as reações bioquímicas e celulares indutoras das lesões fundamentais das pneumoconioses e (4) os determinantes da progressão e complicação. A última faceta não deve ser ignorada, pois as formas mais graves de pneumoconioses são as que acarretam comprometimento e incapacidade.
Uma análise detalhada da etiopatogenia das pneumoconioses está além do escopo deste artigo. Seria preciso distinguir os vários tipos de poeira e aprofundar-se em inúmeras áreas especializadas, algumas das quais ainda são objeto de intensa pesquisa. Mas noções gerais interessantes emergem da quantidade de conhecimento atualmente disponível sobre o assunto. Elas serão apresentadas aqui através das quatro “facetas” mencionadas anteriormente e a bibliografia encaminhará o leitor interessado a textos mais especializados. Serão dados exemplos essencialmente para as três principais e mais documentadas pneumoconioses: asbestose, pneumoconioses dos mineiros (CWP) e silicose. Serão discutidos possíveis impactos na prevenção.
Relações exposição-dose-resposta
As pneumoconioses resultam da inalação de certas partículas de poeira fibrogênica. Na física dos aerossóis, o termo poeira tem um significado muito preciso (Hinds 1982). Refere-se a partículas transportadas pelo ar obtidas por cominuição mecânica de um material original em estado sólido. Partículas geradas por outros processos não devem ser chamadas de poeira. Nuvens de poeira em vários ambientes industriais (por exemplo, mineração, escavação de túneis, jateamento de areia e manufatura) geralmente contêm uma mistura de vários tipos de poeira. As partículas de poeira no ar não têm um tamanho uniforme. Eles exibem uma distribuição de tamanho. O tamanho e outros parâmetros físicos (densidade, forma e carga superficial) determinam o comportamento aerodinâmico das partículas e a probabilidade de sua penetração e deposição nos diversos compartimentos do sistema respiratório.
No campo das pneumoconioses, o compartimento local de interesse é o compartimento alveolar. Partículas transportadas pelo ar pequenas o suficiente para alcançar esses compartimentos são referidas como partículas respiráveis. Todas as partículas que chegam aos compartimentos alveolares não são depositadas sistematicamente, algumas ainda presentes no ar expirado. Os mecanismos físicos responsáveis pela deposição são agora bem compreendidos para partículas isométricas (Raabe 1984), bem como para partículas fibrosas (Sébastien 1991). As funções que relacionam a probabilidade de deposição aos parâmetros físicos foram estabelecidas. Partículas respiráveis e partículas depositadas no compartimento alveolar têm características de tamanho ligeiramente diferentes. Para partículas não fibrosas, instrumentos de amostragem de ar de tamanho seletivo e instrumentos de leitura direta são usados para medir as concentrações de massa de partículas respiráveis. Para partículas fibrosas, a abordagem é diferente. A técnica de medição é baseada na coleta de filtro de “poeira total” e contagem de fibras sob o microscópio óptico. Nesse caso, a seleção do tamanho é feita excluindo da contagem as fibras “não respiráveis” com dimensões superiores a critérios pré-determinados.
Após a deposição de partículas nas superfícies alveolares, inicia-se o chamado processo de desobstrução alveolar. O recrutamento quimiotático de macrófagos e a fagocitose constituem suas primeiras fases. Várias vias de depuração foram descritas: remoção de macrófagos carregados de poeira em direção às vias aéreas ciliadas, interação com as células epiteliais e transferência de partículas livres através da membrana alveolar, fagocitose por macrófagos intersticiais, sequestro na área intersticial e transporte para os linfonodos. Lauweryns e Baert 1977). As vias de depuração têm cinética específica. Não só o regime de exposição, mas também as características físico-químicas das partículas depositadas, desencadeiam a ativação das diferentes vias responsáveis pela retenção pulmonar desses contaminantes.
A noção de um padrão de retenção específico para cada tipo de poeira é bastante nova, mas já está suficientemente estabelecida para ser integrada em esquemas de etiopatogenia. Por exemplo, este autor descobriu que após uma longa exposição ao amianto, as fibras se acumulam no pulmão se forem do tipo anfibólio, mas não se forem do tipo crisotila (Sébastien 1991). As fibras curtas demonstraram ser eliminadas mais rapidamente do que as mais longas. O quartzo é conhecido por exibir algum tropismo linfático e penetra facilmente no sistema linfático. Foi demonstrado que a modificação da química da superfície das partículas de quartzo afeta a depuração alveolar (Hemenway et al. 1994; Dubois et al. 1988). A exposição concomitante a vários tipos de poeira também pode influenciar a depuração alveolar (Davis, Jones e Miller 1991).
Durante a limpeza alveolar, as partículas de poeira podem sofrer algumas alterações químicas e físicas. Exemplos dessas alterações incluem o revestimento com material ferruginoso, a lixiviação de alguns constituintes elementares e a adsorção de algumas moléculas biológicas.
Outra noção recentemente derivada de experimentos com animais é a de “sobrecarga pulmonar” (Mermelstein et al. 1994). Ratos fortemente expostos por inalação a uma variedade de pós insolúveis desenvolveram respostas semelhantes: inflamação crônica, aumento do número de macrófagos carregados de partículas, aumento do número de partículas no interstício, espessamento do septo, lipoproteinose e fibrose. Esses achados não foram atribuídos à reatividade da poeira testada (dióxido de titânio, cinzas vulcânicas, cinzas volantes, coque de petróleo, cloreto de polivinila, toner, negro de fumo e partículas de escapamento de diesel), mas a uma exposição excessiva do pulmão. Não se sabe se a sobrecarga pulmonar deve ser considerada no caso de exposição humana a poeiras fibrogênicas.
Entre as vias de eliminação, a transferência para o interstício seria de particular importância para as pneumoconioses. A depuração de partículas que sofreram sequestro no interstício é muito menos eficaz do que a depuração de partículas engolfadas por macrófagos no espaço alveolar e removidas pelas vias aéreas ciliadas (Vincent e Donaldson, 1990). Em humanos, verificou-se que após exposição prolongada a uma variedade de contaminantes inorgânicos transportados pelo ar, o armazenamento era muito maior em macrófagos intersticiais do que alveolares (Sébastien et al. 1994). Também foi expressa a opinião de que a fibrose pulmonar induzida por sílica envolve a reação de partículas com macrófagos intersticiais em vez de alveolares (Bowden, Hedgecock e Adamson 1989). A retenção é responsável pela “dose”, uma medida do contato entre as partículas de poeira e seu ambiente biológico. Uma descrição adequada da dose exigiria que se conhecesse em cada ponto no tempo a quantidade de poeira armazenada nas várias estruturas e células pulmonares, os estados físico-químicos das partículas (incluindo os estados de superfície) e as interações entre as partículas e o células e fluidos pulmonares. A avaliação direta da dose em humanos é obviamente uma tarefa impossível, mesmo que existam métodos disponíveis para medir partículas de poeira em várias amostras biológicas de origem pulmonar, como escarro, líquido de lavagem broncoalveolar ou tecido obtido em biópsia ou autópsia (Bignon, Sébastien e Bientz 1979). . Esses métodos foram usados para uma variedade de propósitos: fornecer informações sobre mecanismos de retenção, validar certas informações de exposição, estudar o papel de vários tipos de poeira em desenvolvimentos patogênicos (por exemplo, exposição a anfibólios versus crisotila em asbestose ou quartzo versus carvão em CWP). e para auxiliar no diagnóstico.
Mas essas medições diretas fornecem apenas um instantâneo da retenção no momento da amostragem e não permitem que o investigador reconstitua os dados da dose. Novos modelos dosimétricos oferecem perspectivas interessantes a esse respeito (Katsnelson et al. 1994; Smith 1991; Vincent e Donaldson 1990). Esses modelos visam avaliar a dose a partir das informações de exposição, considerando a probabilidade de deposição e a cinética das diferentes vias de depuração. Recentemente, foi introduzida nesses modelos a interessante noção de “distribuição de danos” (Vincent e Donaldson, 1990). Esta noção leva em consideração a reatividade específica das partículas armazenadas, sendo cada partícula considerada como uma fonte de liberação de algumas entidades tóxicas para o meio pulmonar. No caso das partículas de quartzo, por exemplo, pode-se supor que alguns locais da superfície podem ser a fonte de espécies ativas de oxigênio. Os modelos desenvolvidos nessa linha também podem ser refinados para levar em conta a grande variação interindividual geralmente observada com a desobstrução alveolar. Isso foi documentado experimentalmente com amianto, “animais de alta retenção” tendo maior risco de desenvolver asbestose (Bégin e Sébastien 1989).
Até agora, esses modelos foram usados exclusivamente por patologistas experimentais. Mas também podem ser úteis para epidemiologistas (Smith 1991). A maioria dos estudos epidemiológicos que analisam as relações de resposta à exposição baseou-se na “exposição cumulativa”, um índice de exposição obtido integrando ao longo do tempo as concentrações estimadas de poeira transportada pelo ar a que os trabalhadores foram expostos (produto de intensidade e duração). O uso da exposição cumulativa tem algumas limitações. As análises baseadas neste índice assumem implicitamente que a duração e a intensidade têm efeitos equivalentes sobre o risco (Vacek e McDonald 1991).
Talvez o uso desses modelos dosimétricos sofisticados pudesse fornecer alguma explicação para uma observação comum na epidemiologia das pneumoconioses: “as diferenças consideráveis entre a força de trabalho” e esse fenômeno foi claramente observado para a asbestose (Becklake 1991) e para CWP (Attfield e Morring 1992). Ao relacionar a prevalência da doença à exposição cumulativa, observam-se grandes diferenças, de até 50 vezes, no risco entre alguns grupos ocupacionais. A origem geológica do carvão (coal rank) forneceu uma explicação parcial para o CWP, minando depósitos de carvão de alto rank (um carvão com alto teor de carbono, como o antracito) gerando maior risco. O fenômeno ainda precisa ser explicado no caso da asbestose. As incertezas sobre a curva de resposta à exposição adequada têm alguma influência - pelo menos teoricamente - no resultado, mesmo nos padrões de exposição atuais.
De forma mais geral, as métricas de exposição são essenciais no processo de avaliação de risco e estabelecimento de limites de controle. A utilização dos novos modelos dosimétricos pode melhorar o processo de avaliação de risco para pneumoconioses com o objetivo final de aumentar o grau de proteção oferecido pelos limites de controle (Kriebel 1994).
Características físico-químicas de partículas de poeira fibrogênica
Uma toxicidade específica para cada tipo de poeira, relacionada às características físico-químicas das partículas (incluindo as mais sutis como as características de superfície), constitui provavelmente a noção mais importante que surgiu progressivamente nos últimos 20 anos. Nos primeiros estágios da pesquisa, nenhuma diferenciação foi feita entre “pós minerais”. Em seguida, foram introduzidas categorias genéricas: amianto, carvão, fibras inorgânicas artificiais, filossilicatos e sílica. Mas descobriu-se que essa classificação não era precisa o suficiente para explicar a variedade de efeitos biológicos observados. Atualmente utiliza-se uma classificação mineralógica. Por exemplo, distinguem-se os vários tipos mineralógicos de amianto: crisotila serpentina, anfibólio amosita, anfibólio crocidolita e anfibólio tremolita. Para a sílica, geralmente é feita uma distinção entre quartzo (de longe o mais prevalente), outros polimorfos cristalinos e variedades amorfas. No campo do carvão, os carvões de alto e baixo teor devem ser tratados separadamente, pois há fortes evidências de que o risco de CWP e especialmente o risco de fibrose maciça progressiva é muito maior após a exposição à poeira produzida em minas de carvão de alto teor.
Mas a classificação mineralógica também tem alguns limites. Existem evidências, tanto experimentais quanto epidemiológicas (levando em conta “diferenças entre trabalhadores”), de que a toxicidade intrínseca de um único tipo mineralógico de poeira pode ser modulada por atuação nas características físico-químicas das partículas. Isso levantou a difícil questão do significado toxicológico de cada um dos numerosos parâmetros que podem ser usados para descrever uma partícula de poeira e uma nuvem de poeira. No nível de partícula única, vários parâmetros podem ser considerados: química do volume, estrutura cristalina, forma, densidade, tamanho, área superficial, química superficial e carga superficial. Lidar com nuvens de poeira adiciona outro nível de complexidade por causa da distribuição desses parâmetros (por exemplo, distribuição de tamanho e composição de poeira mista).
O tamanho das partículas e a química de sua superfície foram os dois parâmetros mais estudados para explicar o efeito da modulação. Como visto anteriormente, os mecanismos de retenção estão relacionados ao tamanho. Mas o tamanho também pode modular a toxicidade no local, como demonstrado por numerosos animais e in vitro estudos.
No campo das fibras minerais, o tamanho foi considerado de tanta importância que constituiu a base de uma teoria da patogênese. Essa teoria atribuía a toxicidade das partículas fibrosas (naturais e artificiais) à forma e ao tamanho das partículas, não deixando nenhum papel para a composição química. Ao lidar com fibras, o tamanho deve ser dividido em comprimento e diâmetro. Uma matriz bidimensional deve ser usada para relatar as distribuições de tamanho, sendo as faixas úteis de 0.03 a 3.0 mm para diâmetro e 0.3 a 300 mm para comprimento (Sébastien 1991). Integrando os resultados dos numerosos estudos, Lippman (1988) atribuiu um índice de toxicidade a várias células da matriz. Há uma tendência geral de acreditar que as fibras longas e finas são as mais perigosas. Como os padrões atualmente usados em higiene industrial são baseados no uso do microscópio óptico, eles ignoram as fibras mais finas. Se avaliar a toxicidade específica de cada célula dentro da matriz tem algum interesse acadêmico, seu interesse prático é limitado pelo fato de que cada tipo de fibra está associado a uma distribuição de tamanho específica e relativamente uniforme. Para partículas compactas, como carvão e sílica, não há evidências claras sobre um possível papel específico para as diferentes subfrações de tamanho das partículas depositadas na região alveolar do pulmão.
Teorias de patogênese mais recentes no campo da poeira mineral implicam sítios químicos ativos (ou funcionalidades) presentes na superfície das partículas. Quando a partícula “nasce” por separação de seu material de origem, algumas ligações químicas são quebradas de forma heterolítica ou homolítica. O que ocorre durante a quebra e subsequentes recombinações ou reações com moléculas do ar ambiente ou moléculas biológicas compõe a química da superfície das partículas. Em relação às partículas de quartzo, por exemplo, várias funcionalidades químicas de especial interesse foram descritas: pontes de siloxano, grupos silanol, grupos parcialmente ionizados e radicais à base de silício.
Essas funcionalidades podem iniciar reações ácido-base e redox. Apenas recentemente a atenção foi atraída para o último (Dalal, Shi e Vallyathan 1990; Fubini et al. 1990; Pézerat et al. 1989; Kamp et al. 1992; Kennedy et al. 1989; Bronwyn, Razzaboni e Bolsaitis 1990). Agora há boas evidências de que partículas com radicais à base de superfície podem produzir espécies reativas de oxigênio, mesmo em um meio celular. Não é certo se toda a produção de espécies de oxigênio deve ser atribuída aos radicais de superfície. Especula-se que esses locais possam desencadear a ativação de células pulmonares (Hemenway et al. 1994). Outros sítios podem estar envolvidos na atividade membranolítica das partículas citotóxicas com reações como atração iônica, ligações de hidrogênio e ligações hidrofóbicas (Nolan et al. 1981; Heppleston 1991).
Após o reconhecimento da química de superfície como um importante determinante da toxicidade da poeira, várias tentativas foram feitas para modificar as superfícies naturais das partículas de poeira mineral para reduzir sua toxicidade, conforme avaliado em modelos experimentais.
Observou-se que a adsorção de alumínio nas partículas de quartzo reduz sua fibrogenicidade e favorece a depuração alveolar (Dubois et al. 1988). O tratamento com polivinilpiridina-N-óxido (PVPNO) também teve algum efeito profilático (Goldstein e Rendall 1987; Heppleston 1991). Vários outros processos modificadores foram usados: moagem, tratamento térmico, ataque ácido e adsorção de moléculas orgânicas (Wiessner et al. 1990). Partículas de quartzo fraturadas recentemente exibiram a atividade de superfície mais alta (Kuhn e Demers 1992; Vallyathan et al. 1988). Curiosamente, cada afastamento dessa “superfície fundamental” levou a uma diminuição na toxicidade do quartzo (Sébastien 1990). A pureza da superfície de várias variedades naturais de quartzo pode ser responsável por algumas diferenças observadas na toxicidade (Wallace et al. 1994). Alguns dados suportam a ideia de que a quantidade de superfície de quartzo não contaminada é um parâmetro importante (Kriegseis, Scharman e Serafin 1987).
A multiplicidade dos parâmetros, juntamente com sua distribuição na nuvem de poeira, produz uma variedade de maneiras possíveis de relatar as concentrações de ar: concentração de massa, concentração de número, concentração de área de superfície e concentração em várias categorias de tamanho. Assim, vários índices de exposição podem ser construídos e o significado toxicológico de cada um deve ser avaliado. Os padrões atuais de higiene ocupacional refletem essa multiplicidade. Para o amianto, os padrões são baseados na concentração numérica de partículas fibrosas em uma determinada categoria de tamanho geométrico. Para sílica e carvão, os padrões são baseados na concentração em massa de partículas respiráveis. Alguns padrões também foram desenvolvidos para exposição a misturas de partículas contendo quartzo. Nenhum padrão é baseado nas características da superfície.
Mecanismos Biológicos Induzindo as Lesões Fundamentais
As pneumoconioses são doenças pulmonares fibrosas intersticiais, sendo a fibrose difusa ou nodular. A reação fibrótica envolve a ativação do fibroblasto pulmonar (Goldstein e Fine 1986) e a produção e metabolismo dos componentes do tecido conjuntivo (colágeno, elastina e glicosaminoglicanos). Considera-se que representa um estágio tardio de cicatrização após lesão pulmonar (Niewoehner e Hoidal 1982). Ainda que diversos fatores, essencialmente relacionados às características da exposição, possam modular a resposta patológica, é interessante notar que cada tipo de pneumoconiose se caracteriza pelo que se poderia chamar de lesão fundamental. A alveolite fibrosante ao redor das vias aéreas periféricas constitui a lesão fundamental da exposição ao amianto (Bégin et al. 1992). O nódulo silicótico é a lesão fundamental da silicose (Ziskind, Jones e Weil 1976). O CWP simples é composto de máculas e nódulos de poeira (Seaton 1983).
A patogênese das pneumoconioses é geralmente apresentada como uma cascata de eventos cuja sequência é a seguinte: alveolite alveolar por macrófagos, sinalização por citocinas de células inflamatórias, dano oxidativo, proliferação e ativação de fibroblastos e metabolismo de colágeno e elastina. A alveolite alveolar por macrófagos é uma reação característica à retenção de poeira mineral fibrosante (Rom 1991). A alveolite é definida pelo aumento do número de macrófagos alveolares ativados, liberando quantidades excessivas de mediadores, incluindo oxidantes, quimiotaxinas, fatores de crescimento de fibroblastos e protease. As quimiotaxinas atraem os neutrófilos e, juntamente com os macrófagos, podem liberar oxidantes capazes de lesar as células epiteliais alveolares. Os fatores de crescimento de fibroblastos ganham acesso ao interstício, onde sinalizam aos fibroblastos para replicar e aumentar a produção de colágeno.
A cascata se inicia no primeiro encontro das partículas depositadas nos alvéolos. Com o amianto, por exemplo, a lesão pulmonar inicial ocorre quase imediatamente após a exposição nas bifurcações dos ductos alveolares. Após apenas 1 hora de exposição em experimentos com animais, há captação ativa de fibras pelas células epiteliais tipo I (Brody et al. 1981). Dentro de 48 horas, o aumento do número de macrófagos alveolares se acumula nos locais de deposição. Com a exposição crônica, esse processo pode levar à alveolite fibrosante peribronquiolar.
O mecanismo exato pelo qual as partículas depositadas produzem lesão bioquímica primária no revestimento alveolar, uma célula específica ou qualquer uma de suas organelas é desconhecido. Pode ser que reações bioquímicas extremamente rápidas e complexas resultem na formação de radicais livres, peroxidação lipídica ou na depleção de algumas espécies de moléculas protetoras celulares vitais. Foi demonstrado que as partículas minerais podem atuar como substratos catalíticos para a geração de radicais hidroxila e superóxido (Guilianelli et al. 1993).
No nível celular, há um pouco mais de informação. Após a deposição no nível alveolar, a célula epitelial tipo I muito fina é prontamente danificada (Adamson, Young e Bowden 1988). Macrófagos e outras células inflamatórias são atraídos para o local danificado e a resposta inflamatória é amplificada pela liberação de metabólitos do ácido araquidônico, como prostaglandinas e leucotrienos, juntamente com a exposição da membrana basal (Holtzman 1991; Kuhn et al. 1990; Engelen et al. 1989). Nesse estágio de dano primário, a arquitetura pulmonar torna-se desorganizada, apresentando um edema intersticial.
Durante o processo inflamatório crônico, tanto a superfície das partículas de poeira quanto as células inflamatórias ativadas liberam quantidades aumentadas de espécies reativas de oxigênio no trato respiratório inferior. O estresse oxidativo no pulmão tem alguns efeitos detectáveis no sistema de defesa antioxidante (Heffner e Repine 1989), com expressão de enzimas antioxidantes como superóxido dismutase, glutationa peroxidases e catalase (Engelen et al. 1990). Esses fatores estão localizados no tecido pulmonar, no líquido intersticial e nos eritrócitos circulantes. Os perfis de enzimas antioxidantes podem depender do tipo de poeira fibrogênica (Janssen et al. 1992). Os radicais livres são mediadores conhecidos de lesões e doenças teciduais (Kehrer 1993).
A fibrose intersticial resulta de um processo de reparo. Existem inúmeras teorias para explicar como ocorre o processo de reparo. A interação macrófago/fibroblasto tem recebido a maior atenção. Os macrófagos ativados secretam uma rede de citocinas fibrogênicas pró-inflamatórias: TNF, IL-1, fator transformador de crescimento e fator de crescimento derivado de plaquetas. Também produzem fibronectina, uma glicoproteína da superfície celular que atua como atrativo químico e, em algumas condições, como estimulante do crescimento das células mesenquimais. Alguns autores consideram que alguns fatores são mais importantes que outros. Por exemplo, foi atribuída especial importância ao TNF na patogênese da silicose. Em animais experimentais, foi demonstrado que a deposição de colágeno após a instilação de sílica em camundongos foi quase completamente impedida pelo anticorpo anti-TNF (Piguet et al. 1990). A liberação de fator de crescimento derivado de plaquetas e fator de crescimento transformador foi apresentada como desempenhando um papel importante na patogênese da asbestose (Brody 1993).
Infelizmente, muitas das teorias de macrófagos/fibroblastos tendem a ignorar o equilíbrio potencial entre as citocinas fibrogênicas e seus inibidores (Kelley 1990). De facto, o desequilíbrio resultante entre agentes oxidantes e antioxidantes, proteases e antiproteases, os metabolitos do ácido araquidónico, elastase e colagenases, bem como os desequilíbrios entre as várias citoquinas e factores de crescimento, determinariam a remodelação anormal do componente interstício para as diversas formas de pneumoconioses (Porcher et al. 1993). Nas pneumoconioses, o equilíbrio é claramente direcionado para um efeito esmagador das atividades prejudiciais das citocinas.
Como as células do tipo I são incapazes de divisão, após o insulto primário, a barreira epitelial é substituída por células do tipo II (Lesur et al. 1992). Há alguma indicação de que, se esse processo de reparo epitelial for bem-sucedido e se as células tipo II em regeneração não forem mais danificadas, a fibrogênese provavelmente não prosseguirá. Em algumas condições, o reparo pela célula tipo II é levado ao excesso, resultando em proteinose alveolar. Este processo foi claramente demonstrado após a exposição à sílica (Heppleston 1991). Até que ponto as alterações nas células epiteliais influenciam os fibroblastos é incerto. Assim, parece que a fibrogênese é iniciada em áreas de extenso dano epitelial, à medida que os fibroblastos se replicam, diferenciam-se e produzem mais colágeno, fibronectina e outros componentes da matriz extracelular.
Existe abundante literatura sobre a bioquímica dos vários tipos de colágeno formados nas pneumoconioses (Richards, Masek e Brown 1991). O metabolismo desse colágeno e sua estabilidade no pulmão são elementos importantes do processo de fibrogênese. O mesmo provavelmente vale para os outros componentes do tecido conjuntivo danificado. O metabolismo do colágeno e da elastina é de particular interesse na fase de cicatrização, uma vez que essas proteínas são muito importantes para a estrutura e função pulmonar. Foi muito bem demonstrado que alterações na síntese dessas proteínas podem determinar se o enfisema ou a fibrose evolui após a lesão pulmonar (Niewoehner e Hoidal 1982). No estado patológico, mecanismos como o aumento da atividade da transglutaminase poderiam favorecer a formação de massas proteicas estáveis. Em algumas lesões fibróticas CWP, os componentes proteicos representam um terço da lesão, sendo o restante poeira e fosfato de cálcio.
Considerando apenas o metabolismo do colágeno, vários estágios de fibrose são possíveis, alguns potencialmente reversíveis e outros progressivos. Há evidências experimentais de que, a menos que uma exposição crítica seja excedida, as lesões iniciais podem regredir e a fibrose irreversível é um resultado improvável. Na asbestose, por exemplo, vários tipos de reações pulmonares foram descritos (Bégin, Cantin e Massé 1989): uma reação inflamatória transitória sem lesão, uma reação de baixa retenção com cicatriz fibrótica limitada às vias aéreas distais, uma reação inflamatória elevada sustentada pela exposição contínua e a folga fraca das fibras mais longas.
Pode-se concluir a partir desses estudos que a exposição a partículas de poeira fibrótica é capaz de desencadear várias vias bioquímicas e celulares complexas envolvidas na lesão e reparo pulmonar. O regime de exposição, as características físico-químicas das partículas de poeira e, possivelmente, os fatores de suscetibilidade individuais parecem ser os determinantes do fino equilíbrio entre as várias vias. As características físico-químicas determinarão o tipo de lesão fundamental final. O regime de exposição parece determinar o curso temporal dos eventos. Há alguma indicação de que regimes de exposição suficientemente baixos podem, na maioria dos casos, limitar a reação pulmonar a lesões não progressivas sem incapacidade ou comprometimento.
A vigilância médica e a triagem sempre fizeram parte das estratégias de prevenção das pneumoconioses. Nesse contexto, a possibilidade de detecção de algumas lesões precoces é vantajosa. O aumento do conhecimento da patogênese abriu caminho para o desenvolvimento de vários biomarcadores (Borm 1994) e para o refinamento e uso de técnicas de investigação pulmonar “não clássicas”, como a medição da taxa de depuração de 99 tecnécio dietilenotriamina-penta-acetato depositado ( 99 Tc-DTPA) para avaliar a integridade epitelial pulmonar (O'Brodovich e Coates 1987) e cintilografia pulmonar quantitativa com gálio-67 para avaliar a atividade inflamatória (Bisson, Lamoureux e Bégin 1987).
Vários biomarcadores foram considerados no campo das pneumoconioses: macrófagos de escarro, fatores de crescimento séricos, peptídeo procolágeno tipo III sérico, antioxidantes de hemácias, fibronectina, elastase leucocitária, metaloendopeptidase neutra e peptídeos de elastina no plasma, hidrocarbonetos voláteis no ar exalado e liberação de TNF por monócitos do sangue periférico. Os biomarcadores são conceitualmente bastante interessantes, mas muitos mais estudos são necessários para avaliar seu significado com precisão. Esse esforço de validação será bastante exigente, pois exigirá dos investigadores a realização de estudos epidemiológicos prospectivos. Tal esforço foi realizado recentemente para liberação de TNF por monócitos do sangue periférico em CWP. Verificou-se que o TNF é um marcador interessante da progressão do CWP (Borm 1994). Além dos aspectos científicos da importância dos biomarcadores na patogênese das pneumoconioses, outras questões relacionadas ao uso de biomarcadores devem ser examinadas cuidadosamente (Schulte 1993), a saber, oportunidades de prevenção, impacto na medicina ocupacional e problemas éticos e legais.
Progressão e Complicação das Pneumoconioses
Nas primeiras décadas deste século, a pneumoconiose era considerada uma doença que incapacitava os jovens e matava prematuramente. Nos países industrializados, é geralmente considerado como não mais do que uma anormalidade radiológica, sem comprometimento ou incapacidade (Sadoul 1983). No entanto, duas observações devem ser feitas contra essa afirmação otimista. Em primeiro lugar, mesmo que sob exposição limitada, a pneumoconiose permaneça uma doença relativamente silenciosa e assintomática, deve-se saber que a doença pode progredir para formas mais graves e incapacitantes. Os fatores que afetam essa progressão são definitivamente importantes a serem considerados como parte da etiopatogenia da doença. Em segundo lugar, agora há evidências de que algumas pneumoconioses podem afetar o resultado geral da saúde e podem ser um fator contribuinte para o câncer de pulmão.
A natureza crônica e progressiva da asbestose foi documentada desde a lesão subclínica inicial até a asbestose clínica (Bégin, Cantin e Massé 1989). Técnicas modernas de investigação pulmonar (BAL, tomografia computadorizada, captação pulmonar de gálio-67) revelaram que a inflamação e a lesão eram contínuas desde o momento da exposição, passando pela fase latente ou subclínica, até o desenvolvimento da doença clínica. Foi relatado (Bégin et al. 1985) que 75% dos indivíduos que inicialmente tiveram uma varredura de gálio-67 positiva, mas não tinham asbestose clínica naquele momento, progrediram para asbestose clínica “total” ao longo de quatro anos período. Tanto em humanos quanto em animais experimentais, a asbestose pode progredir após o reconhecimento da doença e cessação da exposição. É altamente provável que a história de exposição anterior ao reconhecimento seja um importante determinante da progressão. Alguns dados experimentais apóiam a noção de asbestose não progressiva associada à exposição à indução de luz e cessação da exposição no momento do reconhecimento (Sébastien, Dufresne e Bégin 1994). Assumindo que a mesma noção se aplica aos seres humanos, seria de primeira importância estabelecer com precisão as métricas de “exposição à indução de luz”. Apesar de todos os esforços de triagem de populações trabalhadoras expostas ao amianto, essa informação ainda é escassa.
É bem conhecido que a exposição ao amianto pode resultar em um risco excessivo de câncer de pulmão. Mesmo que se admita que o amianto é cancerígeno per se, tem sido debatido há muito tempo se o risco de câncer de pulmão entre os trabalhadores do amianto estava relacionado à exposição ao amianto ou à fibrose pulmonar (Hughes e Weil 1991). Este problema ainda não foi resolvido.
Devido à melhoria contínua das condições de trabalho nas modernas instalações de mineração, hoje em dia, o CWP é uma doença que afeta essencialmente os mineiros aposentados. Se o CWP simples é uma condição sem sintomas e sem efeito demonstrável na função pulmonar, a fibrose maciça progressiva (FMP) é uma condição muito mais grave, com grandes alterações estruturais do pulmão, déficits da função pulmonar e redução da expectativa de vida. Muitos estudos visam identificar os determinantes da progressão para PMF (grande retenção de poeira no pulmão, classificação de carvão, infecção micobacteriana ou estimulação imunológica). Uma teoria unificadora foi proposta (Vanhee et al. 1994), baseada em uma inflamação alveolar grave e contínua com ativação dos macrófagos alveolares e produção substancial de espécies reativas de oxigênio, fatores quimiotáticos e fibronectina. Outras complicações do CWP incluem infecção micobacteriana, síndrome de Caplan e esclerodermia. Não há evidência de risco elevado de câncer de pulmão entre os mineiros de carvão.
A forma crônica da silicose segue a exposição, medida em décadas e não em anos, a poeira respirável contendo geralmente menos de 30% de quartzo. Mas no caso de exposição descontrolada a poeira rica em quartzo (exposições históricas com jateamento de areia, por exemplo), formas agudas e aceleradas podem ser encontradas após apenas alguns meses. Casos de doença aguda e acelerada estão particularmente em risco de complicação por tuberculose (Ziskind, Jones e Weil 1976). Também pode ocorrer progressão, com o desenvolvimento de grandes lesões que obliteram a estrutura pulmonar, denominadas silicose complicada or PMF.
Alguns estudos examinaram a progressão da silicose em relação à exposição e produziram resultados divergentes sobre as relações entre progressão e exposição, antes e depois do início (Hessel et al. 1988). Recentemente, Infante-Rivard et al. (1991) estudaram os fatores prognósticos que influenciam a sobrevida de pacientes silicóticos compensados. Pacientes com pequenas opacidades isoladas na radiografia de tórax e que não apresentavam dispneia, expectoração ou sons respiratórios anormais tiveram uma sobrevida semelhante à dos referentes. Outros pacientes tiveram uma sobrevida pior. Por fim, cabe mencionar a recente preocupação com a sílica, a silicose e o câncer de pulmão. Há alguma evidência a favor e contra a proposição de que a sílica per se é cancerígeno (Agius 1992). A sílica pode sinergizar carcinógenos ambientais potentes, como os da fumaça do tabaco, por meio de um efeito promotor relativamente fraco na carcinogênese ou prejudicando sua eliminação. Além disso, o processo da doença associado ou que leva à silicose pode acarretar um risco aumentado de câncer de pulmão.
Atualmente, a progressão e as complicações das pneumoconioses podem ser consideradas como uma questão-chave para o tratamento médico. A utilização de técnicas clássicas de investigação pulmonar tem sido aperfeiçoada para o reconhecimento precoce da doença (Bégin et al. 1992), numa fase em que a pneumoconiose se limita à sua manifestação radiológica, sem comprometimento ou incapacidade. Num futuro próximo, é provável que uma bateria de biomarcadores esteja disponível para documentar estágios ainda mais precoces da doença. A questão de saber se um trabalhador diagnosticado com pneumoconiose - ou documentado em seus estágios iniciais - deve continuar com seu trabalho tem intrigado os tomadores de decisão de saúde ocupacional por algum tempo. É uma questão bastante difícil que envolve considerações éticas, sociais e científicas. Se uma vasta literatura científica está disponível sobre a indução da pneumoconiose, as informações sobre a progressão utilizáveis pelos tomadores de decisão são bastante esparsas e um tanto confusas. Algumas tentativas foram feitas para estudar o papel de variáveis como histórico de exposição, retenção de poeira e condição médica inicial. As relações entre todas essas variáveis complicam a questão. Recomendações são feitas para triagem e vigilância de saúde de trabalhadores expostos a poeira mineral (Wagner 1996). Os programas já estão - ou serão - implementados de acordo. Tais programas certamente se beneficiariam de um melhor conhecimento científico sobre a progressão e, especialmente, sobre a relação entre as características de exposição e retenção.
Discussão
A informação trazida por muitas disciplinas científicas sobre a etiopatogenia das pneumoconioses é esmagadora. A maior dificuldade agora é remontar os elementos dispersos do quebra-cabeça em caminhos mecanicistas unificadores que levam às lesões fundamentais das pneumoconioses. Sem essa integração necessária, ficaríamos com o contraste entre algumas poucas lesões fundamentais e reações bioquímicas e celulares muito numerosas.
Nosso conhecimento da etiopatogenia influenciou até agora as práticas de higiene ocupacional apenas de forma limitada, apesar da forte intenção dos higienistas de operar de acordo com padrões com algum significado biológico. Duas noções principais foram incorporadas em suas práticas: a seleção do tamanho das partículas de poeira respirável e a dependência da toxicidade do tipo de poeira. Este último rendeu alguns limites específicos para cada tipo de poeira. A avaliação quantitativa do risco, etapa necessária na definição dos limites de exposição, constitui um exercício complicado por várias razões, como a variedade de índices de exposição possíveis, a falta de informação sobre exposições passadas, a dificuldade de modelos epidemiológicos em lidar com múltiplos índices de exposição e a dificuldade em estimar a dose a partir das informações de exposição. Os atuais limites de exposição, às vezes incorporando considerável incerteza, provavelmente são baixos o suficiente para oferecer uma boa proteção. As diferenças entre a força de trabalho observadas nas relações exposição-resposta, no entanto, refletem nosso controle incompleto do fenômeno.
O impacto da nova compreensão da cascata de eventos na patogênese das pneumoconioses não modificou a abordagem tradicional da vigilância do trabalhador, mas ajudou significativamente os médicos em sua capacidade de reconhecer a doença (pneumoconiose) precocemente, no momento em que a doença teve apenas um impacto limitado na função pulmonar. De fato, são os indivíduos no estágio inicial da doença que devem ser reconhecidos e retirados de uma exposição significativa adicional se a prevenção da incapacidade for alcançada pela vigilância médica.