O organismo humano representa um sistema biológico complexo em vários níveis de organização, desde o nível molecular-celular até os tecidos e órgãos. O organismo é um sistema aberto, trocando matéria e energia com o meio ambiente por meio de inúmeras reações bioquímicas em equilíbrio dinâmico. O ambiente pode estar poluído ou contaminado com vários tóxicos.

A penetração de moléculas ou íons de substâncias tóxicas do ambiente de trabalho ou de vida em um sistema biológico tão fortemente coordenado pode perturbar de forma reversível ou irreversível os processos bioquímicos celulares normais ou até mesmo ferir e destruir a célula (consulte “Lesão celular e morte celular”).

A penetração de um tóxico do ambiente para os locais de seu efeito tóxico dentro do organismo pode ser dividida em três fases:

1. A fase de exposição abrange todos os processos que ocorrem entre vários tóxicos e/ou a influência sobre eles de fatores ambientais (luz, temperatura, umidade, etc.). Podem ocorrer transformações químicas, degradação, biodegradação (por microrganismos), bem como desintegração de substâncias tóxicas.
2. A fase toxicocinética abrange a absorção de substâncias tóxicas no organismo e todos os processos que seguem o transporte por fluidos corporais, distribuição e acúmulo em tecidos e órgãos, biotransformação em metabólitos e eliminação (excreção) de substâncias tóxicas e/ou metabólitos do organismo.
3. A fase toxicodinâmica refere-se à interação de substâncias tóxicas (moléculas, íons, colóides) com locais específicos de ação nas células ou dentro delas - receptores - produzindo, em última instância, um efeito tóxico.

Aqui focaremos nossa atenção exclusivamente nos processos toxicocinéticos dentro do organismo humano após a exposição a substâncias tóxicas no meio ambiente.

As moléculas ou íons de tóxicos presentes no ambiente irão penetrar no organismo através da pele e mucosa, ou das células epiteliais dos tratos respiratório e gastrointestinal, dependendo do ponto de entrada. Isso significa que moléculas e íons de tóxicos devem penetrar através das membranas celulares desses sistemas biológicos, bem como através de um intrincado sistema de endomembranas dentro da célula.

Todos os processos toxicocinéticos e toxicodinâmicos ocorrem no nível molecular-celular. Numerosos fatores influenciam esses processos e estes podem ser divididos em dois grupos básicos:

• constituição química e propriedades físico-químicas de substâncias tóxicas
• estrutura da célula especialmente propriedades e função das membranas ao redor da célula e suas organelas internas.

Propriedades físico-químicas de tóxicos

Em 1854, o toxicologista russo EV Pelikan iniciou estudos sobre a relação entre a estrutura química de uma substância e sua atividade biológica - a relação estrutura-atividade (SAR). A estrutura química determina diretamente as propriedades físico-químicas, algumas das quais são responsáveis ​​pela atividade biológica.

Para definir a estrutura química, vários parâmetros podem ser selecionados como descritores, que podem ser divididos em vários grupos:

1. Fisico quimica:

• geral—ponto de fusão, ponto de ebulição, pressão de vapor, constante de dissociação (pK_a)
• elétrica—potencial de ionização, constante dielétrica, momento de dipolo, relação massa:carga, etc.
• química quântica - carga atômica, energia de ligação, energia de ressonância, densidade eletrônica, reatividade molecular, etc.

 2. Estérico: volume molecular, forma e área de superfície, forma da subestrutura, reatividade molecular, etc.
 3. Estrutural: número de ligações número de anéis (em compostos policíclicos), extensão da ramificação, etc.

Para cada tóxico é necessário selecionar um conjunto de descritores relacionados a um determinado mecanismo de atividade. No entanto, do ponto de vista toxicocinético, dois parâmetros são de importância geral para todos os tóxicos:

• O coeficiente de partição de Nernst (P) estabelece a solubilidade de moléculas tóxicas no sistema bifásico octanol (óleo)-água, correlacionando-se com sua lipo ou hidrossolubilidade. Este parâmetro terá grande influência na distribuição e acúmulo de moléculas tóxicas no organismo.
• A constante de dissociação (pK_a) define o grau de ionização (dissociação eletrolítica) de moléculas de um tóxico em cátions e ânions carregados em um determinado pH. Esta constante representa o pH no qual 50% de ionização é alcançada. As moléculas podem ser lipofílicas ou hidrofílicas, mas os íons são solúveis exclusivamente na água dos fluidos e tecidos corporais. Conhecendo o pK_a é possível calcular o grau de ionização de uma substância para cada pH usando a equação de Henderson-Hasselbach.

Para poeiras e aerossóis inalados, o tamanho, a forma, a área superficial e a densidade das partículas também influenciam sua toxicocinética e toxicodinâmica.

Estrutura e Propriedades das Membranas

A célula eucariótica de organismos humanos e animais é envolvida por uma membrana citoplasmática que regula o transporte de substâncias e mantém a homeostase celular. As organelas celulares (núcleo, mitocôndrias) também possuem membranas. O citoplasma celular é compartimentalizado por intrincadas estruturas membranosas, o retículo endoplasmático e o complexo de Golgi (endomembranas). Todas essas membranas são estruturalmente semelhantes, mas variam no conteúdo de lipídios e proteínas.

A estrutura estrutural das membranas é uma bicamada de moléculas lipídicas (fosfolipídios, esfingolipídios, colesterol). A espinha dorsal de uma molécula fosfolipídica é o glicerol com dois de seus grupos -OH esterificados por ácidos graxos alifáticos com 16 a 18 átomos de carbono, e o terceiro grupo esterificado por um grupo fosfato e um composto nitrogenado (colina, etanolamina, serina). Nos esfingolipídios, a esfingosina é a base.

A molécula lipídica é anfipática porque consiste em uma “cabeça” hidrofílica polar (aminoálcool, fosfato, glicerol) e uma “cauda” gêmea apolar (ácidos graxos). A bicamada lipídica é organizada de modo que as cabeças hidrofílicas constituam a superfície externa e interna da membrana e as caudas lipofílicas sejam esticadas em direção ao interior da membrana, que contém água, vários íons e moléculas.

Proteínas e glicoproteínas estão inseridas na bicamada lipídica (proteínas intrínsecas) ou ligadas à superfície da membrana (proteínas extrínsecas). Essas proteínas contribuem para a integridade estrutural da membrana, mas também podem atuar como enzimas, transportadores, paredes dos poros ou receptores.

A membrana representa uma estrutura dinâmica que pode ser desintegrada e reconstruída com diferentes proporções de lipídios e proteínas, de acordo com as necessidades funcionais.

A regulação do transporte de substâncias para dentro e para fora da célula representa uma das funções básicas das membranas externa e interna.

Algumas moléculas lipofílicas passam diretamente pela bicamada lipídica. Moléculas e íons hidrofílicos são transportados através dos poros. As membranas respondem a condições variáveis ​​abrindo ou selando certos poros de vários tamanhos.

Os seguintes processos e mecanismos estão envolvidos no transporte de substâncias, incluindo substâncias tóxicas, através de membranas:

• difusão através da bicamada lipídica
• difusão através dos poros
• transporte por um transportador (difusão facilitada).

Processos ativos:

• transporte ativo por uma transportadora
• endocitose (pinocitose).

Distribuição

Isso representa o movimento de moléculas e íons através da bicamada lipídica ou poros de uma região de alta concentração, ou alto potencial elétrico, para uma região de baixa concentração ou potencial (“downhill”). A diferença de concentração ou carga elétrica é a força motriz que influencia a intensidade do fluxo em ambas as direções. No estado de equilíbrio, o influxo será igual ao efluxo. A taxa de difusão segue a lei de Ficke, afirmando que é diretamente proporcional à superfície disponível da membrana, diferença no gradiente de concentração (carga) e coeficiente de difusão característico e inversamente proporcional à espessura da membrana.

Pequenas moléculas lipofílicas passam facilmente através da camada lipídica da membrana, de acordo com o coeficiente de partição de Nernst.

Grandes moléculas lipofílicas, moléculas solúveis em água e íons usarão canais de poros aquosos para sua passagem. O tamanho e a estereoconfiguração influenciarão a passagem das moléculas. Para íons, além do tamanho, o tipo de carga será decisivo. As moléculas de proteína das paredes dos poros podem ganhar carga positiva ou negativa. Os poros estreitos tendem a ser seletivos - ligantes carregados negativamente permitirão a passagem apenas de cátions, e ligantes carregados positivamente permitirão a passagem apenas de ânions. Com o aumento do diâmetro dos poros, o fluxo hidrodinâmico é dominante, permitindo a livre passagem de íons e moléculas, de acordo com a lei de Poiseuille. Esta filtração é consequência do gradiente osmótico. Em alguns casos, os íons podem penetrar através de moléculas complexas específicas—ionóforos—que podem ser produzidas por microrganismos com efeitos antibióticos (nonactina, valinomicina, gramacidina, etc.).

Difusão facilitada ou catalisada

Isso requer a presença de um transportador na membrana, geralmente uma molécula de proteína (permease). O carreador liga seletivamente as substâncias, assemelhando-se a um complexo substrato-enzima. Moléculas semelhantes (incluindo substâncias tóxicas) podem competir pelo carreador específico até que seu ponto de saturação seja atingido. Os tóxicos podem competir pelo transportador e, quando estão irreversivelmente ligados a ele, o transporte é bloqueado. A taxa de transporte é característica para cada tipo de transportadora. Se o transporte é realizado em ambas as direções, é chamado de difusão de troca.

Transporte Ativo

Para o transporte de algumas substâncias vitais para a célula, é utilizado um tipo especial de carreador, transportando contra o gradiente de concentração ou potencial elétrico (“subida”). O transportador é muito estereoespecífico e pode ser saturado.

Para o transporte em subidas, é necessária energia. A energia necessária é obtida pela clivagem catalítica das moléculas de ATP em ADP pela enzima adenosina trifosfatase (ATP-ase).

Os tóxicos podem interferir com este transporte por inibição competitiva ou não competitiva do transportador ou por inibição da atividade da ATP-ase.

Endocitose

Endocitose é definido como um mecanismo de transporte no qual a membrana celular envolve o material envolvendo-o para formar uma vesícula que o transporta através da célula. Quando o material é líquido, o processo é denominado pinocitose. Em alguns casos o material está ligado a um receptor e este complexo é transportado por uma vesícula de membrana. Este tipo de transporte é especialmente utilizado por células epiteliais do trato gastrointestinal e células do fígado e rins.

Absorção de Tóxicos

As pessoas estão expostas a inúmeros tóxicos presentes no ambiente de trabalho e de vida, que podem penetrar no organismo humano por três principais portais de entrada:

• através do trato respiratório por inalação de ar poluído
• via trato gastrointestinal pela ingestão de alimentos, água e bebidas contaminados
• através da pele por penetração dérmica e cutânea.

No caso da exposição na indústria, a inalação representa a via dominante de entrada de tóxicos, seguida pela penetração dérmica. Na agricultura, a exposição a pesticidas por absorção dérmica é quase igual a casos de inalação e penetração dérmica combinadas. A população em geral é exposta principalmente pela ingestão de alimentos, água e bebidas contaminados, depois por inalação e, menos frequentemente, por penetração dérmica.

Absorção pelas vias respiratórias

A absorção nos pulmões representa a principal via de absorção de numerosos tóxicos transportados pelo ar (gases, vapores, fumos, névoas, fumos, poeiras, aerossóis, etc.).

O trato respiratório (RT) representa um sistema de troca gasosa ideal que possui uma membrana com uma superfície de 30m² (expiração) a 100m² (inspiração profunda), atrás da qual se localiza uma rede de cerca de 2,000km de capilares. O sistema, desenvolvido ao longo da evolução, acomoda-se em um espaço relativamente pequeno (cavidade torácica) protegido por costelas.

Anatômica e fisiologicamente, o TR pode ser dividido em três compartimentos:

• a parte superior do RT, ou nasofaríngeo (NP), iniciando-se nas narinas e estendendo-se até a faringe e laringe; esta parte serve como um sistema de ar condicionado
• a árvore traqueobrônquica (TB), englobando numerosos tubos de vários tamanhos, que levam o ar aos pulmões
• o compartimento pulmonar (P), que consiste em milhões de alvéolos (sacos aéreos) arranjados em aglomerados semelhantes a uvas.

Os tóxicos hidrofílicos são facilmente absorvidos pelo epitélio da região nasofaríngea. Todo o epitélio das regiões NP e TB é coberto por uma película de água. Os tóxicos lipofílicos são parcialmente absorvidos no NP e TB, mas principalmente nos alvéolos por difusão através das membranas alvéolo-capilares. A taxa de absorção depende da ventilação pulmonar, débito cardíaco (fluxo sanguíneo através dos pulmões), solubilidade do tóxico no sangue e sua taxa metabólica.

Nos alvéolos, ocorre a troca gasosa. A parede alveolar é composta por um epitélio, uma estrutura intersticial de membrana basal, tecido conjuntivo e endotélio capilar. A difusão de tóxicos é muito rápida através dessas camadas, que têm uma espessura de cerca de 0.8 μm. Nos alvéolos, o tóxico é transferido da fase aérea para a fase líquida (sangue). A taxa de absorção (distribuição do ar para o sangue) de um tóxico depende de sua concentração no ar alveolar e do coeficiente de partição de Nernst para o sangue (coeficiente de solubilidade).

No sangue, o tóxico pode ser dissolvido na fase líquida por processos físicos simples ou ligado às células sanguíneas e/ou constituintes do plasma de acordo com a afinidade química ou por adsorção. O teor de água do sangue é de 75% e, portanto, gases e vapores hidrofílicos apresentam alta solubilidade no plasma (por exemplo, álcoois). Tóxicos lipofílicos (por exemplo, benzeno) são geralmente ligados a células ou macromoléculas, como albumina.

Desde o início da exposição nos pulmões, ocorrem dois processos opostos: absorção e dessorção. O equilíbrio entre esses processos depende da concentração do tóxico no ar alveolar e no sangue. No início da exposição, a concentração do tóxico no sangue é 0 e a retenção no sangue é quase 100%. Com a continuação da exposição, um equilíbrio entre absorção e dessorção é alcançado. Os tóxicos hidrofílicos atingirão rapidamente o equilíbrio e a taxa de absorção depende da ventilação pulmonar e não do fluxo sanguíneo. Tóxicos lipofílicos precisam de mais tempo para atingir o equilíbrio, e aqui o fluxo de sangue insaturado governa a taxa de absorção.

A deposição de partículas e aerossóis na RT depende de fatores físicos e fisiológicos, bem como do tamanho das partículas. Em suma, quanto menor a partícula, mais profundamente ela penetrará no RT.

Retenção relativamente baixa e constante de partículas de poeira nos pulmões de pessoas altamente expostas (por exemplo, mineiros) sugere a existência de um sistema muito eficiente para a remoção de partículas. Na parte superior da RT (traqueobrônquica) uma manta mucociliar realiza a depuração. Na parte pulmonar, três mecanismos diferentes estão em ação: (1) cobertura mucociliar, (2) fagocitose e (3) penetração direta de partículas através da parede alveolar.

As primeiras 17 das 23 ramificações da árvore traqueobrônquica possuem células epiteliais ciliadas. Por meio de seus golpes, esses cílios movem constantemente um cobertor mucoso em direção à boca. As partículas depositadas nesta manta mucociliar serão deglutidas na boca (ingestão). Uma manta mucosa também cobre a superfície do epitélio alveolar, movendo-se em direção à manta mucociliar. Além disso, as células móveis especializadas - fagócitos - englobam partículas e microrganismos nos alvéolos e migram em duas direções possíveis:

• em direção à manta mucociliar, que os transporta até a boca
• pelos espaços intercelulares da parede alveolar até o sistema linfático dos pulmões; também as partículas podem penetrar diretamente por esta rota.

Absorção pelo trato gastrointestinal

Os tóxicos podem ser ingeridos no caso de ingestão acidental, ingestão de alimentos e bebidas contaminados ou ingestão de partículas eliminadas do RT.

Todo o canal alimentar, do esôfago ao ânus, é construído basicamente da mesma maneira. Uma camada mucosa (epitélio) é sustentada por tecido conjuntivo e depois por uma rede de capilares e músculo liso. O epitélio superficial do estômago é muito enrugado para aumentar a área de superfície de absorção/secreção. A área intestinal contém numerosas pequenas projeções (vilosidades), que são capazes de absorver material por “bombeamento”. A área ativa para absorção no intestino é de cerca de 100m².

No trato gastrointestinal (GIT) todos os processos de absorção são muito ativos:

•  transporte transcelular por difusão através da camada lipídica e/ou poros das membranas celulares, bem como filtração dos poros
•  difusão paracelular através de junções entre as células
•  difusão facilitada e transporte ativo
•  endocitose e o mecanismo de bombeamento das vilosidades.

Alguns íons metálicos tóxicos usam sistemas de transporte especializados para elementos essenciais: tálio, cobalto e manganês usam o sistema de ferro, enquanto o chumbo parece usar o sistema de cálcio.

Muitos fatores influenciam a taxa de absorção de substâncias tóxicas em várias partes do TGI:

• propriedades físico-químicas de tóxicos, especialmente o coeficiente de partição de Nernst e a constante de dissociação; para partículas, o tamanho da partícula é importante - quanto menor o tamanho, maior a solubilidade
• quantidade de alimento presente no TGI (efeito diluidor)
• tempo de residência em cada parte do TGI (de alguns minutos na boca a uma hora no estômago a muitas horas nos intestinos
• a área de absorção e a capacidade de absorção do epitélio
• pH local, que governa a absorção de substâncias tóxicas dissociadas; no pH ácido do estômago, os compostos ácidos não dissociados serão absorvidos mais rapidamente
• peristaltismo (movimento dos intestinos pelos músculos) e fluxo sanguíneo local
• as secreções gástricas e intestinais transformam os tóxicos em produtos mais ou menos solúveis; a bile é um agente emulsificante que produz complexos mais solúveis (hidrotrofia)
• exposição combinada a outros tóxicos, que podem produzir efeitos sinérgicos ou antagônicos nos processos de absorção
• presença de agentes complexantes/quelantes
• a ação da microflora do RT (cerca de 1.5kg), cerca de 60 espécies bacterianas diferentes que podem realizar a biotransformação de tóxicos.

Também é necessário mencionar a circulação entero-hepática. Tóxicos polares e/ou metabólitos (glucuronídeos e outros conjugados) são excretados com a bile no duodeno. Aqui as enzimas da microflora realizam a hidrólise e os produtos liberados podem ser reabsorvidos e transportados pela veia porta para o fígado. Este mecanismo é muito perigoso no caso de substâncias hepatotóxicas, permitindo o seu acúmulo temporário no fígado.

No caso de substâncias tóxicas biotransformadas no fígado em metabólitos menos tóxicos ou não tóxicos, a ingestão pode representar uma porta de entrada menos perigosa. Após a absorção no TGI, esses tóxicos serão transportados pela veia porta até o fígado, onde poderão ser parcialmente desintoxicados por biotransformação.

Absorção pela pele (dérmica, percutânea)

A pele (1.8 m² de superfície em um adulto humano) juntamente com as membranas mucosas dos orifícios do corpo, cobre a superfície do corpo. Representa uma barreira contra agentes físicos, químicos e biológicos, mantendo a integridade e a homeostase do corpo e realizando muitas outras tarefas fisiológicas.

Basicamente a pele é constituída por três camadas: epiderme, pele verdadeira (derme) e tecido subcutâneo (hipoderme). Do ponto de vista toxicológico, a epiderme é de maior interesse aqui. É construído de muitas camadas de células. Uma superfície córnea de células mortas achatadas (estrato córneo) é a camada superior, sob a qual está localizada uma camada contínua de células vivas (estrato córneo compacto), seguida por uma membrana lipídica típica e, em seguida, pelo estrato lúcido, estrato gramulosum e estrato mucoso. A membrana lipídica representa uma barreira protetora, mas nas partes pilosas da pele, tanto os folículos pilosos quanto os canais das glândulas sudoríparas penetram através dela. Portanto, a absorção dérmica pode ocorrer pelos seguintes mecanismos:

• absorção transepidérmica por difusão através da membrana lipídica (barreira), principalmente por substâncias lipofílicas (solventes orgânicos, pesticidas, etc.) e em pequena extensão por algumas substâncias hidrofílicas através dos poros
• absorção transfolicular ao redor do caule do cabelo no folículo piloso, contornando a barreira da membrana; esta absorção ocorre apenas em áreas pilosas da pele
• absorção através dos ductos das glândulas sudoríparas, que têm uma área de seção transversal de cerca de 0.1 a 1% da área total da pele (a absorção relativa é nessa proporção)
• absorção pela pele quando ferida mecanicamente, termicamente, quimicamente ou por doenças de pele; aqui as camadas da pele, incluindo a barreira lipídica, são rompidas e o caminho está aberto para a entrada de tóxicos e agentes nocivos.

A taxa de absorção pela pele dependerá de muitos fatores:

• concentração do tóxico, tipo de veículo (meio), presença de outras substâncias
• teor de água da pele, pH, temperatura, fluxo sanguíneo local, transpiração, área superficial da pele contaminada, espessura da pele
• características anatômicas e fisiológicas da pele devido ao sexo, idade, variações individuais, diferenças que ocorrem em vários grupos étnicos e raças, etc.

Transporte de tóxicos pelo sangue e pela linfa

Após a absorção por qualquer um desses portais de entrada, os tóxicos atingirão o sangue, a linfa ou outros fluidos corporais. O sangue representa o principal veículo de transporte de substâncias tóxicas e seus metabólitos.

O sangue é um órgão circulante fluido, transportando oxigênio necessário e substâncias vitais para as células e removendo os produtos residuais do metabolismo. O sangue também contém componentes celulares, hormônios e outras moléculas envolvidas em muitas funções fisiológicas. O sangue flui dentro de um sistema circulatório de vasos sanguíneos relativamente bem fechado e de alta pressão, impulsionado pela atividade do coração. Devido à alta pressão, ocorre vazamento de fluido. O sistema linfático representa o sistema de drenagem, na forma de uma malha fina de pequenos capilares linfáticos de paredes finas que se ramificam pelos tecidos moles e órgãos.

O sangue é uma mistura de uma fase líquida (plasma, 55%) e células sanguíneas sólidas (45%). O plasma contém proteínas (albuminas, globulinas, fibrinogênio), ácidos orgânicos (láctico, glutâmico, cítrico) e muitas outras substâncias (lipídios, lipoproteínas, glicoproteínas, enzimas, sais, xenobióticos, etc.). Os elementos das células sanguíneas incluem eritrócitos (Er), leucócitos, reticulócitos, monócitos e plaquetas.

Os tóxicos são absorvidos como moléculas e íons. Alguns tóxicos no pH do sangue formam partículas colóides como uma terceira forma neste líquido. Moléculas, íons e colóides de tóxicos têm várias possibilidades de transporte no sangue:

•  estar fisicamente ou quimicamente ligado aos elementos do sangue, principalmente Er
•  para ser fisicamente dissolvido no plasma em um estado livre
•  estar ligado a um ou mais tipos de proteínas plasmáticas, complexado com os ácidos orgânicos ou ligado a outras frações do plasma.

A maioria das substâncias tóxicas no sangue existe parcialmente no estado livre no plasma e parcialmente ligada aos eritrócitos e constituintes do plasma. A distribuição depende da afinidade dos tóxicos para esses constituintes. Todas as frações estão em equilíbrio dinâmico.

Alguns tóxicos são transportados pelos elementos do sangue - principalmente pelos eritrócitos, muito raramente pelos leucócitos. Os tóxicos podem ser adsorvidos na superfície do Er, ou podem se ligar aos ligantes do estroma. Se penetrarem no Er, podem ligar-se ao heme (por exemplo, monóxido de carbono e selénio) ou à globina (Sb¹¹¹, Pedaço²¹⁰). Alguns tóxicos transportados pelo Er são arsênico, césio, tório, radônio, chumbo e sódio. O cromo hexavalente liga-se exclusivamente ao Er e o cromo trivalente às proteínas do plasma. Para o zinco, ocorre a competição entre o Er e o plasma. Cerca de 96% do chumbo é transportado pelo Er. O mercúrio orgânico está principalmente ligado ao Er e o mercúrio inorgânico é carregado principalmente pela albumina plasmática. Pequenas frações de berílio, cobre, telúrio e urânio são transportadas pelo Er.

A maioria dos tóxicos é transportada pelo plasma ou pelas proteínas plasmáticas. Muitos eletrólitos estão presentes como íons em equilíbrio com moléculas não dissociadas livres ou ligadas às frações do plasma. Esta fração iônica de tóxicos é muito difusível, penetrando através das paredes dos capilares nos tecidos e órgãos. Gases e vapores podem ser dissolvidos no plasma.

As proteínas plasmáticas possuem uma área de superfície total de cerca de 600 a 800 km² oferecidos para a absorção de tóxicos. As moléculas de albumina possuem cerca de 109 ligantes catiônicos e 120 aniônicos à disposição dos íons. Muitos íons são parcialmente transportados pela albumina (por exemplo, cobre, zinco e cádmio), assim como compostos como dinitro e ortocresóis, derivados nitro e halogenados de hidrocarbonetos aromáticos e fenóis.

As moléculas de globulina (alfa e beta) transportam pequenas moléculas de substâncias tóxicas, bem como alguns íons metálicos (cobre, zinco e ferro) e partículas colóides. O fibrinogênio mostra afinidade por certas moléculas pequenas. Muitos tipos de ligações podem estar envolvidas na ligação de substâncias tóxicas às proteínas plasmáticas: forças de Van der Waals, atração de cargas, associação entre grupos polares e apolares, pontes de hidrogênio, ligações covalentes.

As lipoproteínas plasmáticas transportam substâncias tóxicas lipofílicas, como os PCBs. As outras frações do plasma também servem como veículo de transporte. A afinidade dos tóxicos pelas proteínas plasmáticas sugere sua afinidade pelas proteínas dos tecidos e órgãos durante a distribuição.

Os ácidos orgânicos (láctico, glutamínico, cítrico) formam complexos com alguns tóxicos. Terras alcalinas e terras raras, bem como alguns elementos pesados ​​na forma de cátions, também são complexados com oxi e aminoácidos orgânicos. Todos esses complexos são geralmente difusíveis e facilmente distribuídos nos tecidos e órgãos.

Agentes quelantes fisiologicamente no plasma, como transferrina e metalotioneína, competem com ácidos orgânicos e aminoácidos por cátions para formar quelatos estáveis.

Os íons livres difusíveis, alguns complexos e algumas moléculas livres são facilmente eliminados do sangue para os tecidos e órgãos. A fração livre de íons e moléculas está em equilíbrio dinâmico com a fração ligada. A concentração de um tóxico no sangue governará a taxa de sua distribuição nos tecidos e órgãos, ou sua mobilização deles para o sangue.

Distribuição de Tóxicos no Organismo

O organismo humano pode ser dividido nas seguintes compartimentos. (1) órgãos internos, (2) pele e músculos, (3) tecidos adiposos, (4) tecido conjuntivo e ossos. Essa classificação é baseada principalmente no grau de perfusão vascular (sangue) em ordem decrescente. Por exemplo, os órgãos internos (incluindo o cérebro), que representam apenas 12% do peso corporal total, recebem cerca de 75% do volume total de sangue. Por outro lado, tecidos conjuntivos e ossos (15% do peso corporal total) recebem apenas um por cento do volume total de sangue.

Os órgãos internos bem perfundidos geralmente atingem a maior concentração de tóxicos no menor tempo, bem como um equilíbrio entre o sangue e este compartimento. A absorção de tóxicos por tecidos menos perfundidos é muito mais lenta, mas a retenção é maior e a duração da permanência muito mais longa (acumulação) devido à baixa perfusão.

Três componentes são de grande importância para a distribuição intracelular de tóxicos: conteúdo de água, lipídios e proteínas nas células de vários tecidos e órgãos. A ordem dos compartimentos acima mencionada também segue de perto um teor de água decrescente em suas células. Os tóxicos hidrofílicos serão distribuídos mais rapidamente para os fluidos corporais e células com alto teor de água, e os tóxicos lipofílicos para as células com maior teor de lipídios (tecido adiposo).

O organismo possui algumas barreiras que dificultam a penetração de alguns grupos de tóxicos, principalmente hidrofílicos, em determinados órgãos e tecidos, tais como:

• a barreira hematoencefálica (barreira cerebrospinal), que restringe a penetração de grandes moléculas e substâncias tóxicas hidrofílicas no cérebro e no SNC; esta barreira consiste em uma camada estreitamente unida de células endoteliais; assim, tóxicos lipofílicos podem penetrar através dele
• a barreira placentária, que tem um efeito semelhante na penetração de tóxicos no feto a partir do sangue da mãe
• a barreira histo-hematológica nas paredes dos capilares, que é permeável para moléculas de tamanho pequeno e intermediário, e para algumas moléculas maiores, bem como íons.

Como observado anteriormente, apenas as formas livres de substâncias tóxicas no plasma (moléculas, íons, colóides) estão disponíveis para penetração através das paredes capilares que participam da distribuição. Esta fração livre está em equilíbrio dinâmico com a fração ligada. A concentração de substâncias tóxicas no sangue está em equilíbrio dinâmico com sua concentração em órgãos e tecidos, governando a retenção (acumulação) ou a mobilização a partir deles.

A condição do organismo, o estado funcional dos órgãos (especialmente a regulação neuro-humoral), o equilíbrio hormonal e outros fatores desempenham um papel na distribuição.

A retenção do tóxico em um determinado compartimento é geralmente temporária e pode ocorrer redistribuição para outros tecidos. A retenção e acumulação baseiam-se na diferença entre as taxas de absorção e eliminação. A duração da retenção em um compartimento é expressa pela meia-vida biológica. Este é o intervalo de tempo em que 50% do tóxico é eliminado do tecido ou órgão e redistribuído, translocado ou eliminado do organismo.

Os processos de biotransformação ocorrem durante a distribuição e retenção em vários órgãos e tecidos. A biotransformação produz metabólitos mais polares, mais hidrofílicos, que são mais facilmente eliminados. Uma baixa taxa de biotransformação de um tóxico lipofílico geralmente causará seu acúmulo em um compartimento.

Os tóxicos podem ser divididos em quatro grupos principais de acordo com sua afinidade, retenção predominante e acúmulo em um determinado compartimento:

1. Os tóxicos solúveis nos fluidos corporais são distribuídos uniformemente de acordo com o conteúdo de água dos compartimentos. Muitos cátions monovalentes (por exemplo, lítio, sódio, potássio, rubídio) e alguns ânions (por exemplo, cloro, bromo) são distribuídos de acordo com esse padrão.
2. Tóxicos lipofílicos mostram uma alta afinidade por órgãos ricos em lipídios (SNC) e tecidos (gordos, adiposos).
3. Os tóxicos que formam partículas colóides são então capturados por células especializadas do sistema reticuloendotelial (SRE) de órgãos e tecidos. Cátions tri e quadrivalentes (lantânio, césio, háfnio) são distribuídos no SRE de tecidos e órgãos.
4. Os tóxicos que apresentam uma alta afinidade por ossos e tecido conjuntivo (elementos osteotrópicos, buscadores de ossos) incluem cátions divalentes (por exemplo, cálcio, bário, estrôncio, radônio, berílio, alumínio, cádmio, chumbo).

Acúmulo em tecidos ricos em lipídios

O “homem padrão” de 70kg de peso corporal contém cerca de 15% do peso corporal na forma de tecido adiposo, aumentando com a obesidade para 50%. No entanto, esta fração lipídica não é uniformemente distribuída. O cérebro (SNC) é um órgão rico em lipídios, e os nervos periféricos são envoltos por uma bainha de mielina rica em lipídios e células de Schwann. Todos esses tecidos oferecem possibilidades de acúmulo de substâncias tóxicas lipofílicas.

Numerosos não eletrólitos e tóxicos não polares com um coeficiente de partição de Nernst adequado serão distribuídos para este compartimento, bem como numerosos solventes orgânicos (álcoois, aldeídos, cetonas, etc.), hidrocarbonetos clorados (incluindo inseticidas organoclorados como DDT), alguns gases inertes (radon), etc.

O tecido adiposo acumulará substâncias tóxicas devido à sua baixa vascularização e menor taxa de biotransformação. Aqui o acúmulo de substâncias tóxicas pode representar uma espécie de “neutralização” temporária devido à falta de alvos para o efeito tóxico. No entanto, o perigo potencial para o organismo está sempre presente devido à possibilidade de mobilização de tóxicos deste compartimento de volta para a circulação.

A deposição de substâncias tóxicas no cérebro (SNC) ou tecido rico em lipídios da bainha de mielina do sistema nervoso periférico é muito perigosa. Os neurotóxicos são depositados aqui diretamente ao lado de seus alvos. Os tóxicos retidos no tecido rico em lipídios das glândulas endócrinas podem produzir distúrbios hormonais. Apesar da barreira hematoencefálica, numerosos neurotóxicos de natureza lipofílica atingem o cérebro (SNC): anestésicos, solventes orgânicos, pesticidas, chumbo tetraetílico, organomercuriais, etc.

Retenção no sistema reticuloendotelial

Em cada tecido e órgão, uma certa porcentagem de células é especializada para atividade fagocítica, englobando microrganismos, partículas, partículas colóides e assim por diante. Este sistema é chamado de sistema reticuloendotelial (SRE), compreendendo células fixas, bem como células móveis (fagócitos). Estas células estão presentes na forma não ativa. Um aumento dos micróbios e partículas acima mencionados ativará as células até um ponto de saturação.

Os tóxicos na forma de colóides serão capturados pelo SRE de órgãos e tecidos. A distribuição depende do tamanho da partícula coloidal. Para partículas maiores, a retenção no fígado será favorecida. Com partículas colóides menores, ocorrerá uma distribuição mais ou menos uniforme entre o baço, a medula óssea e o fígado. A eliminação de colóides do RES é muito lenta, embora pequenas partículas sejam eliminadas relativamente mais rapidamente.

Acumulação nos ossos

Cerca de 60 elementos podem ser identificados como elementos osteotrópicos ou buscadores de ossos.

Os elementos osteotrópicos podem ser divididos em três grupos:

1. Elementos que representam ou substituem os constituintes fisiológicos do osso. Vinte desses elementos estão presentes em quantidades maiores. Os outros aparecem em quantidades vestigiais. Sob condições de exposição crônica, metais tóxicos como chumbo, alumínio e mercúrio também podem entrar na matriz mineral das células ósseas.
2. Terras alcalinas e outros elementos formando cátions com um diâmetro iônico semelhante ao do cálcio são permutáveis ​​com ele no mineral ósseo. Além disso, alguns ânions são permutáveis ​​com ânions (fosfato, hidroxila) do mineral ósseo.
3. Elementos formando microcolóides (terras raras) podem ser adsorvidos na superfície do mineral ósseo.

O esqueleto de um homem padrão é responsável por 10 a 15% do peso corporal total, representando um grande depósito potencial de armazenamento de tóxicos osteotrópicos. O osso é um tecido altamente especializado que consiste em volume de 54% de minerais e 38% de matriz orgânica. A matriz mineral do osso é a hidroxiapatita, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ , em que a proporção de Ca para P é de cerca de 1.5 para um. A área de superfície de mineral disponível para adsorção é de cerca de 100m² por g de osso.

A atividade metabólica dos ossos do esqueleto pode ser dividida em duas categorias:

• osso metabólico ativo, no qual os processos de reabsorção e formação de osso novo, ou remodelação do osso existente, são muito extensos
• osso estável com baixa taxa de remodelação ou crescimento.

No feto, o osso metabólico de bebês e crianças pequenas (ver “esqueleto disponível”) representa quase 100% do esqueleto. Com a idade, essa porcentagem de osso metabólico diminui. A incorporação de substâncias tóxicas durante a exposição aparece no osso metabólico e em compartimentos de rotação mais lenta.

A incorporação de substâncias tóxicas no osso ocorre de duas maneiras:

1. Para íons, ocorre uma troca iônica com cátions de cálcio fisiologicamente presentes, ou ânions (fosfato, hidroxila).
2. Para substâncias tóxicas que formam partículas colóides, ocorre adsorção na superfície do mineral.

Reações de troca iônica

O mineral ósseo, hidroxiapatita, representa um complexo sistema de troca iônica. Os cátions de cálcio podem ser trocados por vários cátions. Os ânions presentes no osso também podem ser trocados por ânions: fosfato com citratos e carbonatos, hidroxila com flúor. Os íons que não são permutáveis ​​podem ser adsorvidos na superfície do mineral. Quando os íons tóxicos são incorporados ao mineral, uma nova camada de mineral pode cobrir a superfície do mineral, enterrando o tóxico na estrutura óssea. A troca iônica é um processo reversível, dependendo da concentração de íons, pH e volume do fluido. Assim, por exemplo, um aumento de cálcio dietético pode diminuir a deposição de íons tóxicos na rede de minerais. Foi mencionado que com a idade a porcentagem de osso metabólico diminui, embora a troca iônica continue. Com o envelhecimento, ocorre a reabsorção mineral óssea, na qual a densidade óssea realmente diminui. Nesse ponto, substâncias tóxicas no osso podem ser liberadas (por exemplo, chumbo).

Cerca de 30% dos íons incorporados aos minerais ósseos são frouxamente ligados e podem ser trocados, capturados por agentes quelantes naturais e excretados, com meia-vida biológica de 15 dias. Os outros 70% são mais firmemente ligados. A mobilização e excreção desta fração apresenta uma meia-vida biológica de 2.5 anos ou mais, dependendo do tipo de osso (processos de remodelação).

Agentes quelantes (Ca-EDTA, penicilamina, BAL, etc.) podem mobilizar quantidades consideráveis ​​de alguns metais pesados, e sua excreção na urina é muito aumentada.

Adsorção coloidal

Partículas colóides são adsorvidas como um filme na superfície mineral (100m² por g) por forças de Van der Waals ou quimissorção. Esta camada de colóides nas superfícies minerais é coberta com a próxima camada de minerais formados, e os tóxicos são mais enterrados na estrutura óssea. A taxa de mobilização e eliminação depende dos processos de remodelação.

Acumulação em cabelos e unhas

O cabelo e as unhas contêm queratina, com grupos sulfidrila capazes de quelar cátions metálicos como mercúrio e chumbo.

Distribuição do tóxico dentro da célula

Recentemente, a distribuição de substâncias tóxicas, especialmente alguns metais pesados, dentro das células de tecidos e órgãos tornou-se importante. Com técnicas de ultracentrifugação, várias frações da célula podem ser separadas para determinar seu conteúdo de íons metálicos e outros tóxicos.

Estudos em animais revelaram que, após a penetração na célula, alguns íons metálicos se ligam a uma proteína específica, a metalotioneína. Esta proteína de baixo peso molecular está presente nas células do fígado, rins e outros órgãos e tecidos. Seus grupos sulfidrila podem ligar seis íons por molécula. O aumento da presença de íons metálicos induz a biossíntese dessa proteína. Os íons de cádmio são o indutor mais potente. A metalotioneína também serve para manter a homeostase dos íons vitais de cobre e zinco. A metalotioneína pode ligar zinco, cobre, cádmio, mercúrio, bismuto, ouro, cobalto e outros cátions.

Biotransformação e Eliminação de Tóxicos

Durante a retenção em células de vários tecidos e órgãos, os tóxicos são expostos a enzimas que podem biotransformá-los (metabolizá-los), produzindo metabólitos. Existem muitas vias para a eliminação de substâncias tóxicas e/ou metabólitos: pelo ar exalado pelos pulmões, pela urina pelos rins, pela bile pelo TGI, pelo suor pela pele, pela saliva pela mucosa da boca, pelo leite pelas vias glândulas mamárias, e pelos cabelos e unhas através do crescimento normal e renovação celular.

A eliminação de um tóxico absorvido depende da porta de entrada. Nos pulmões, o processo de absorção/dessorção começa imediatamente e os tóxicos são parcialmente eliminados pelo ar expirado. A eliminação dos tóxicos absorvidos por outras vias de entrada é prolongada e inicia-se após o transporte pelo sangue, sendo finalmente concluída após a distribuição e biotransformação. Durante a absorção existe um equilíbrio entre as concentrações de um tóxico no sangue e nos tecidos e órgãos. A excreção diminui a concentração do tóxico no sangue e pode induzir a mobilização de um tóxico dos tecidos para o sangue.

Muitos fatores podem influenciar a taxa de eliminação de substâncias tóxicas e seus metabólitos do corpo:

• propriedades físico-químicas de tóxicos, especialmente o coeficiente de partição de Nernst (P), constante de dissociação (pK_a), polaridade, estrutura molecular, forma e peso
• nível de exposição e tempo de eliminação pós-exposição
• portal de entrada
• distribuição nos compartimentos do corpo, que diferem na taxa de troca com o sangue e na perfusão sanguínea
• taxa de biotransformação de substâncias tóxicas lipofílicas em metabólitos mais hidrofílicos
• condição geral de saúde do organismo e, principalmente, dos órgãos excretores (pulmões, rins, TGI, pele, etc.)
• presença de outros tóxicos que podem interferir na eliminação.

Aqui distinguimos dois grupos de compartimentos: (1) o sistema de troca rápida— nesses compartimentos, a concentração tissular do tóxico é semelhante à do sangue; e (2) o sistema de câmbio lento, onde a concentração tecidual de tóxico é maior do que no sangue devido à ligação e acúmulo - tecido adiposo, esqueleto e rins podem reter temporariamente alguns tóxicos, por exemplo, arsênico e zinco.

Um tóxico pode ser excretado simultaneamente por duas ou mais vias de excreção. No entanto, geralmente uma rota é dominante.

Os cientistas estão desenvolvendo modelos matemáticos que descrevem a excreção de um determinado tóxico. Esses modelos são baseados no movimento de um ou ambos os compartimentos (sistemas de troca), biotransformação e assim por diante.

Eliminação pelo ar exalado pelos pulmões

A eliminação pelos pulmões (dessorção) é típica para substâncias tóxicas com alta volatilidade (por exemplo, solventes orgânicos). Gases e vapores com baixa solubilidade no sangue serão rapidamente eliminados desta forma, enquanto tóxicos com alta solubilidade no sangue serão eliminados por outras vias.

Solventes orgânicos absorvidos pelo TGI ou pela pele são excretados parcialmente pelo ar expirado em cada passagem de sangue pelos pulmões, se tiverem pressão de vapor suficiente. O teste do bafômetro usado para motoristas suspeitos de embriaguez é baseado nesse fato. A concentração de CO no ar exalado está em equilíbrio com o teor de CO-Hb no sangue. O gás radônio radioativo aparece no ar exalado devido ao decaimento do rádio acumulado no esqueleto.

A eliminação de um tóxico pelo ar exalado em relação ao período pós-exposição geralmente é expressa por uma curva trifásica. A primeira fase representa a eliminação do tóxico do sangue, apresentando uma meia-vida curta. A segunda fase, mais lenta, representa a eliminação devido à troca de sangue com tecidos e órgãos (sistema de troca rápida). A terceira fase, muito lenta, é devida à troca de sangue com tecido adiposo e esqueleto. Se não houver acúmulo de tóxico nesses compartimentos, a curva será bifásica. Em alguns casos, uma curva de quatro fases também é possível.

A determinação de gases e vapores no ar exalado no período pós-exposição às vezes é usada para avaliação de exposições em trabalhadores.

excreção renal

O rim é um órgão especializado na excreção de inúmeros tóxicos e metabólitos hidrossolúveis, mantendo a homeostase do organismo. Cada rim possui cerca de um milhão de néfrons capazes de realizar a excreção. A excreção renal representa um evento muito complexo que engloba três mecanismos diferentes:

• filtração glomerular pela cápsula de Bowman
• transporte ativo no túbulo proximal
• transporte passivo no túbulo distal.

A excreção de um tóxico através dos rins para a urina depende do coeficiente de partição de Nernst, constante de dissociação e pH da urina, tamanho e forma molecular, taxa de metabolismo para metabólitos mais hidrofílicos, bem como o estado de saúde dos rins.

A cinética da excreção renal de um tóxico ou seu metabólito pode ser expressa por uma curva de excreção de duas, três ou quatro fases, dependendo da distribuição do tóxico específico em vários compartimentos do corpo que diferem na taxa de troca com o sangue.

Saliva

Algumas drogas e íons metálicos podem ser excretados através da mucosa da boca pela saliva – por exemplo, chumbo (“linha de chumbo”), mercúrio, arsênico, cobre, bem como brometos, iodetos, álcool etílico, alcaloides e assim por diante. Os tóxicos são então deglutidos, chegando ao TGI, onde podem ser reabsorvidos ou eliminados pelas fezes.

Suar

Muitos não eletrólitos podem ser parcialmente eliminados através da pele pelo suor: álcool etílico, acetona, fenóis, dissulfeto de carbono e hidrocarbonetos clorados.

leite

Muitos metais, solventes orgânicos e alguns pesticidas organoclorados (DDT) são secretados pela glândula mamária no leite materno. Esta via pode representar um perigo para lactentes.

Cabelo

A análise do cabelo pode ser usada como um indicador da homeostase de algumas substâncias fisiológicas. Também a exposição a alguns tóxicos, especialmente metais pesados, pode ser avaliada por este tipo de bioensaio.

A eliminação de substâncias tóxicas do corpo pode ser aumentada por:

• translocação mecânica via lavagem gástrica, transfusão de sangue ou diálise
• criação de condições fisiológicas que mobilizam substâncias tóxicas pela dieta, alteração do equilíbrio hormonal, melhora da função renal pela aplicação de diuréticos
• administração de agentes complexantes (citratos, oxalatos, salicilatos, fosfatos) ou agentes quelantes (Ca-EDTA, BAL, ATA, DMSA, penicilamina); este método é indicado apenas em pessoas sob estrito controle médico. A aplicação de agentes quelantes é frequentemente utilizada para eliminação de metais pesados ​​do corpo de trabalhadores expostos durante o tratamento médico. Este método também é usado para avaliação da carga corporal total e nível de exposição passada.

Determinações de exposição

A determinação de tóxicos e metabólitos no sangue, ar exalado, urina, suor, fezes e cabelo é cada vez mais utilizada para avaliação da exposição humana (testes de exposição) e/ou avaliação do grau de intoxicação. Portanto, os limites de exposição biológica (Valores MAC Biológicos, Índices de Exposição Biológica - BEI) foram estabelecidos recentemente. Esses bioensaios mostram a “exposição interna” do organismo, ou seja, a exposição total do corpo nos ambientes de trabalho e de vida por todos os portais de entrada (consulte “Métodos de teste toxicológico: Biomarcadores”).

Efeitos combinados devido à exposição múltipla

As pessoas no ambiente de trabalho e/ou de convivência geralmente são expostas simultânea ou consecutivamente a vários agentes físicos e químicos. Também é necessário levar em consideração que algumas pessoas usam medicamentos, fumam, consomem álcool e alimentos que contenham aditivos e assim por diante. Isso significa que geralmente ocorre exposição múltipla. Agentes físicos e químicos podem interagir em cada etapa dos processos toxicocinéticos e/ou toxicodinâmicos, produzindo três efeitos possíveis:

1. Independente. Cada agente produz um efeito diferente devido a um mecanismo de ação diferente,
2. Sinérgico. O efeito combinado é maior do que o de cada agente isolado. Aqui diferenciamos dois tipos: (a) aditivo, onde o efeito combinado é igual à soma dos efeitos produzidos por cada agente separadamente e (b) potencializador, onde o efeito combinado é maior que o aditivo.
3. antagônico. O efeito combinado é inferior ao aditivo.

No entanto, estudos sobre efeitos combinados são raros. Este tipo de estudo é muito complexo devido à combinação de vários fatores e agentes.

Podemos concluir que quando o organismo humano é exposto a dois ou mais tóxicos simultânea ou consecutivamente, é necessário considerar a possibilidade de alguns efeitos combinados, que podem aumentar ou diminuir a velocidade dos processos toxicocinéticos.

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