O objetivo prioritário da toxicologia ocupacional e ambiental é melhorar a prevenção ou limitação substancial dos efeitos à saúde da exposição a agentes perigosos nos ambientes geral e ocupacional. Para este fim, foram desenvolvidos sistemas para avaliação quantitativa de riscos relacionados a uma determinada exposição (consulte a seção “Toxicologia regulamentar”).
Os efeitos de um produto químico em sistemas e órgãos específicos estão relacionados à magnitude da exposição e se a exposição é aguda ou crônica. Tendo em vista a diversidade de efeitos tóxicos mesmo dentro de um sistema ou órgão, uma filosofia uniforme sobre o órgão crítico e o efeito crítico foi proposta para fins de avaliação de risco e desenvolvimento de limites de concentração recomendados para a saúde de substâncias tóxicas em diferentes meios ambientais .
Do ponto de vista da medicina preventiva, é de particular importância identificar efeitos adversos precoces, com base na suposição geral de que prevenir ou limitar os efeitos precoces pode impedir o desenvolvimento de efeitos mais graves à saúde.
Tal abordagem foi aplicada a metais pesados. Embora os metais pesados, como chumbo, cádmio e mercúrio, pertençam a um grupo específico de substâncias tóxicas cujo efeito crônico de atividade é dependente de seu acúmulo nos órgãos, as definições apresentadas a seguir foram publicadas pelo Grupo de Trabalho sobre Toxicidade de Metal (Nordberg 1976).
A definição de órgão crítico proposta pelo Grupo de Trabalho sobre Toxicidade de Metal foi adotada com uma pequena modificação: a palavra metal foi substituída pela expressão substância potencialmente tóxica (Duffus 1993).
Se um determinado órgão ou sistema é considerado crítico, depende não apenas da toxicomecânica do agente perigoso, mas também da rota de absorção e da população exposta.
- Concentração crítica para uma célula: a concentração na qual ocorrem alterações funcionais adversas, reversíveis ou irreversíveis, na célula.
- Concentração crítica de órgãos: a concentração média no órgão no momento em que o tipo mais sensível de células no órgão atinge a concentração crítica.
- órgão crítico: aquele órgão particular que primeiro atinge a concentração crítica de metal em circunstâncias específicas de exposição e para uma determinada população.
- efeito crítico: ponto definido na relação entre dose e efeito no indivíduo, ou seja, o ponto em que ocorre um efeito adverso na função celular do órgão crítico. Em um nível de exposição inferior ao que dá uma concentração crítica de metal no órgão crítico, podem ocorrer alguns efeitos que não prejudicam a função celular per se, mas são detectáveis por meio de testes bioquímicos e outros. Tais efeitos são definidos como efeitos subcríticos.
O significado biológico do efeito subcrítico às vezes não é conhecido; pode significar biomarcador de exposição, índice de adaptação ou um precursor de efeito crítico (consulte “Métodos de teste toxicológico: Biomarcadores”). A última possibilidade pode ser particularmente significativa em vista das atividades profiláticas.
A Tabela 1 mostra exemplos de órgãos críticos e efeitos de diferentes produtos químicos. Na exposição ambiental crônica ao cádmio, onde a via de absorção é de menor importância (as concentrações de cádmio no ar variam de 10 a 20μg/m3 na área urbana e 1 a 2 μg/m3 nas áreas rurais), o órgão crítico é o rim. No ambiente ocupacional onde o TLV atinge 50μg/m3 e a inalação constitui a principal via de exposição, dois órgãos, pulmão e rim, são considerados críticos.
Tabela 1. Exemplos de órgãos críticos e efeitos críticos
| Substância | Órgão crítico em exposição crônica | efeito crítico |
| Cádmio | Pulmões | Fora do limite: Câncer de pulmão (risco unitário 4.6 x 10-3) |
| Rim | Limite: Aumento da excreção de proteínas de baixo peso molecular (β2 –M, RBP) na urina |
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| Pulmões | Enfisema ligeiras alterações funcionais | |
| Conduzir | adultos Sistema hematopoiético |
Aumento da excreção de ácido delta-aminolevulínico na urina (ALA-U); aumento da concentração de protoporfirina eritrocitária livre (FEP) em eritrócitos |
| Sistema nervoso periférico | Diminuição das velocidades de condução das fibras nervosas mais lentas | |
| Mercúrio (elemental) | As crianças pequenas Sistema nervoso central |
Diminuição do QI e outros efeitos sutis; tremor mercurial (dedos, lábios, pálpebras) |
| Mercúrio (mercúrico) | Rim | Proteinúria |
| Manganês | adultos Sistema nervoso central |
Comprometimento das funções psicomotoras |
| Crianças Pulmões |
Sintomas respiratórios | |
| Sistema nervoso central | Comprometimento das funções psicomotoras | |
| Tolueno | Membranas mucosas | Irritação |
| Cloreto de vinilo | Fígado | Câncer (risco unitário de angiossarcoma 1 x 10-6 ) |
| Acetato de etilo | Membrana mucosa | Irritação |
Para o chumbo, os órgãos críticos em adultos são os sistemas hematopoiético e nervoso periférico, onde os efeitos críticos (p. o nível de chumbo no sangue (um índice de absorção de chumbo no sistema) aproxima-se de 200 a 300μg/l. Em crianças pequenas, o órgão crítico é o sistema nervoso central (SNC), e os sintomas de disfunção detectados com o uso de uma bateria de testes psicológicos aparecem nas populações examinadas mesmo em concentrações na faixa de cerca de 100μg/l Pb em sangue.
Várias outras definições foram formuladas que podem refletir melhor o significado da noção. Segundo a OMS (1989), o efeito crítico foi definido como “o primeiro efeito adverso que aparece quando a concentração ou dose limiar (crítica) é atingida no órgão crítico. Efeitos adversos, como câncer, sem concentração limite definida, são frequentemente considerados críticos. A decisão sobre se um efeito é crítico é uma questão de julgamento especializado”. Nas diretrizes do Programa Internacional de Segurança Química (IPCS) para o desenvolvimento Documentos de Critérios de Saúde Ambiental, o efeito crítico é descrito como “o efeito adverso considerado mais apropriado para determinar a ingestão tolerável”. A última definição foi formulada diretamente com o objetivo de avaliar os limites de exposição baseados na saúde no ambiente geral. Neste contexto, o mais essencial parece ser determinar qual efeito pode ser considerado um efeito adverso. Seguindo a terminologia atual, o efeito adverso é a “mudança na morfologia, fisiologia, crescimento, desenvolvimento ou tempo de vida de um organismo que resulta no comprometimento da capacidade de compensar o estresse adicional ou no aumento da suscetibilidade aos efeitos nocivos de outras influências ambientais. A decisão sobre se algum efeito é adverso ou não requer julgamento especializado”.
A Figura 1 mostra curvas hipotéticas de dose-resposta para diferentes efeitos. No caso de exposição ao chumbo, A pode representar um efeito subcrítico (inibição da ALA-desidratase eritrocitária), B o efeito crítico (aumento da protoporfirina de zinco eritrocitário ou aumento da excreção de ácido delta-aminolevulínico, C o efeito clínico (anemia) e D o efeito fatal (morte). Para a exposição ao chumbo, há evidências abundantes que ilustram como os efeitos particulares da exposição dependem da concentração de chumbo no sangue (contraparte prática da dose), seja na forma da relação dose-resposta ou em relação a diferentes variáveis (sexo, idade, etc. .). Determinar os efeitos críticos e a relação dose-resposta para tais efeitos em humanos permite prever a frequência de um determinado efeito para uma determinada dose ou sua contraparte (concentração em material biológico) em uma determinada população.
Figura 1. Curvas dose-resposta hipotéticas para vários efeitos
Os efeitos críticos podem ser de dois tipos: aqueles considerados como tendo um limiar e aqueles para os quais pode haver algum risco em qualquer nível de exposição (sem limiar, carcinógenos genotóxicos e germes mutagênicos). Sempre que possível, dados humanos apropriados devem ser usados como base para a avaliação de risco. A fim de determinar os efeitos limiares para a população em geral, devem ser feitas suposições relativas ao nível de exposição (ingestão tolerável, biomarcadores de exposição) de modo que a frequência do efeito crítico na população exposta a um determinado agente perigoso corresponda à frequência desse efeito na população em geral. Na exposição ao chumbo, a concentração máxima recomendada de chumbo no sangue para a população em geral (200μg/l, mediana abaixo de 100μg/l) (OMS 1987) está praticamente abaixo do valor limite para o efeito crítico assumido - o nível elevado de protoporfirina eritrocitária livre, embora não está abaixo do nível associado a efeitos no SNC em crianças ou pressão arterial em adultos. Em geral, se dados de estudos populacionais humanos bem conduzidos definindo um nível de efeito adverso não observado forem a base para avaliação de segurança, então o fator de incerteza de dez foi considerado apropriado. No caso da exposição ocupacional, os efeitos críticos podem referir-se a uma determinada parte da população (por exemplo, 10%). Consequentemente, na exposição ocupacional ao chumbo, a concentração de chumbo no sangue recomendada para a saúde foi adotada para ser de 400 mg/l em homens, onde um nível de resposta de 10% para ALA-U de 5 mg/l ocorreu em concentrações de PbB de cerca de 300 a 400 mg/l . Para a exposição ocupacional ao cádmio (assumindo o aumento da excreção urinária de proteínas de baixo peso como efeito crítico), o nível de 200 ppm de cádmio no córtex renal tem sido considerado o valor admissível, pois esse efeito foi observado em 10% dos a população exposta. Ambos os valores estão sendo considerados para redução, em muitos países, no momento (ou seja, 1996).
Não há um consenso claro sobre a metodologia apropriada para a avaliação de risco de produtos químicos para os quais o efeito crítico pode não ter um limite, como carcinógenos genotóxicos. Várias abordagens baseadas principalmente na caracterização da relação dose-resposta foram adotadas para a avaliação de tais efeitos. Devido à falta de aceitação sociopolítica do risco à saúde causado por agentes cancerígenos em documentos como o Diretrizes de qualidade do ar para a Europa (OMS 1987), apenas os valores como o risco vitalício unitário (ou seja, o risco associado à exposição vitalícia a 1μg/m3 do agente perigoso) são apresentados para efeitos sem limiar (consulte “Toxicologia regulamentar”).
Atualmente, o passo básico na realização de atividades para avaliação de risco é determinar o órgão crítico e os efeitos críticos. As definições de efeito crítico e adverso refletem a responsabilidade de decidir qual dos efeitos dentro de um determinado órgão ou sistema deve ser considerado crítico, e isso está diretamente relacionado à determinação subsequente dos valores recomendados para um determinado produto químico no ambiente geral -por exemplo, Diretrizes de qualidade do ar para a Europa (OMS 1987) ou limites baseados na saúde na exposição ocupacional (OMS 1980). Determinar o efeito crítico dentro da faixa de efeitos subcríticos pode levar a uma situação em que os limites recomendados de concentração de produtos químicos tóxicos no ambiente geral ou ocupacional podem ser, na prática, impossíveis de manter. Considerar como crítico um efeito que pode se sobrepor aos efeitos clínicos precoces pode levar à adoção de valores para os quais efeitos adversos podem se desenvolver em alguma parte da população. A decisão se um determinado efeito deve ou não ser considerado crítico continua sendo responsabilidade de grupos de especialistas especializados em toxicidade e avaliação de risco.