Muitas vezes, existem grandes diferenças entre os seres humanos na intensidade da resposta a produtos químicos tóxicos e variações na suscetibilidade de um indivíduo ao longo da vida. Estes podem ser atribuídos a uma variedade de fatores capazes de influenciar a taxa de absorção, distribuição no corpo, biotransformação e/ou taxa de excreção de um determinado produto químico. Além dos fatores hereditários conhecidos que demonstraram estar claramente associados ao aumento da suscetibilidade à toxicidade química em humanos (ver “Determinantes genéticos da resposta tóxica”), outros fatores incluem: características constitucionais relacionadas à idade e ao sexo; estados de doença pré-existentes ou uma redução na função do órgão (não hereditária, ou seja, adquirida); hábitos alimentares, tabagismo, etilismo e uso de medicamentos; exposição concomitante a biotoxinas (vários microrganismos) e a factores físicos (radiação, humidade, temperaturas extremamente baixas ou altas ou pressões barométricas particularmente relevantes para a pressão parcial de um gás), bem como exercício físico concomitante ou situações de stress psicológico; exposição ocupacional e/ou ambiental anterior a um determinado produto químico e, em particular, exposição concomitante a outros produtos químicos, não necessariamente tóxicos (por exemplo, metais essenciais). As possíveis contribuições dos fatores mencionados no aumento ou diminuição da suscetibilidade a efeitos adversos à saúde, bem como os mecanismos de sua ação, são específicos para um determinado produto químico. Portanto, apenas os fatores mais comuns, mecanismos básicos e alguns exemplos característicos serão apresentados aqui, enquanto informações específicas sobre cada produto químico em particular podem ser encontradas em outras partes deste livro. enciclopédia.
De acordo com o estágio em que esses fatores agem (absorção, distribuição, biotransformação ou excreção de um determinado produto químico), os mecanismos podem ser classificados de acordo com duas consequências básicas da interação: (1) uma mudança na quantidade do produto químico em um órgão-alvo, ou seja, no(s) local(is) de seu efeito no organismo (interações toxicocinéticas), ou (2) uma mudança na intensidade de uma resposta específica à quantidade do produto químico em um órgão-alvo (interações toxicodinâmicas) . Os mecanismos mais comuns de qualquer tipo de interação estão relacionados à competição com outro(s) produto(s) químico(s) pela ligação aos mesmos compostos envolvidos em seu transporte no organismo (por exemplo, proteínas séricas específicas) e/ou pela mesma via de biotransformação (por exemplo, enzimas específicas) resultando em uma mudança na velocidade ou sequência entre a reação inicial e o efeito final adverso à saúde. No entanto, as interações toxicocinéticas e toxicodinâmicas podem influenciar a suscetibilidade individual a um determinado produto químico. A influência de vários fatores concomitantes pode resultar em: (a) efeitos aditivos—a intensidade do efeito combinado é igual à soma dos efeitos produzidos por cada fator separadamente, (b) efeitos sinérgicos—a intensidade do efeito combinado é maior que a soma dos efeitos produzidos por cada fator separadamente, ou (c) efeitos antagônicos— a intensidade do efeito combinado é menor que a soma dos efeitos produzidos por cada fator separadamente.
A quantidade de um determinado produto químico tóxico ou metabólito característico no(s) local(is) de seu efeito no corpo humano pode ser mais ou menos avaliada por monitoramento biológico, ou seja, escolhendo a amostra biológica correta e o tempo ideal de amostragem da amostra, levando em consideração em conta as meias-vidas biológicas de um determinado produto químico tanto no órgão crítico quanto no compartimento biológico medido. No entanto, geralmente faltam informações confiáveis sobre outros possíveis fatores que podem influenciar a suscetibilidade individual em humanos e, consequentemente, a maior parte do conhecimento sobre a influência de vários fatores é baseada em dados experimentais de animais.
Deve-se enfatizar que, em alguns casos, existem diferenças relativamente grandes entre humanos e outros mamíferos na intensidade da resposta a um nível equivalente e/ou duração da exposição a muitos produtos químicos tóxicos; por exemplo, os humanos parecem ser consideravelmente mais sensíveis aos efeitos adversos à saúde de vários metais tóxicos do que os ratos (comumente usados em estudos experimentais com animais). Algumas dessas diferenças podem ser atribuídas ao fato de que as vias de transporte, distribuição e biotransformação de vários produtos químicos dependem muito de mudanças sutis no pH do tecido e no equilíbrio redox no organismo (assim como as atividades de várias enzimas) e que o sistema redox do ser humano difere consideravelmente do do rato.
Este é obviamente o caso de importantes antioxidantes como a vitamina C e a glutationa (GSH), essenciais para manter o equilíbrio redox e que têm um papel protetor contra os efeitos adversos dos radicais livres derivados de oxigênio ou xenobióticos, envolvidos em um variedade de condições patológicas (Kehrer 1993). Os seres humanos não podem auto-sintetizar a vitamina C, ao contrário do rato, e os níveis, bem como a taxa de renovação de eritrócitos GSH em humanos, são consideravelmente mais baixos do que no rato. Os seres humanos também carecem de algumas das enzimas antioxidantes protetoras, em comparação com o rato ou outros mamíferos (por exemplo, a GSH-peroxidase é considerada pouco ativa no esperma humano). Esses exemplos ilustram a vulnerabilidade potencialmente maior ao estresse oxidativo em humanos (particularmente em células sensíveis, por exemplo, aparentemente maior vulnerabilidade do esperma humano a influências tóxicas do que a do rato), o que pode resultar em resposta diferente ou maior suscetibilidade à influência de vários fatores em humanos em comparação com outros mamíferos (Telišman 1995).
Influência da idade
Em comparação com os adultos, as crianças muito pequenas são frequentemente mais suscetíveis à toxicidade química por causa de seus volumes de inalação relativamente maiores e taxa de absorção gastrointestinal devido à maior permeabilidade do epitélio intestinal e por causa de sistemas enzimáticos de desintoxicação imaturos e uma taxa de excreção relativamente menor de produtos químicos tóxicos. . O sistema nervoso central parece ser particularmente suscetível no estágio inicial de desenvolvimento em relação à neurotoxicidade de vários produtos químicos, por exemplo, chumbo e metilmercúrio. Por outro lado, os idosos podem ser suscetíveis devido ao histórico de exposição química e aumento dos estoques corporais de alguns xenobióticos, ou função comprometida preexistente de órgãos-alvo e/ou enzimas relevantes, resultando em desintoxicação e taxa de excreção reduzidas. Cada um desses fatores pode contribuir para o enfraquecimento das defesas do corpo – uma diminuição na capacidade de reserva, causando maior suscetibilidade à exposição subseqüente a outros perigos. Por exemplo, as enzimas do citocromo P450 (envolvidas nas vias de biotransformação de quase todos os produtos químicos tóxicos) podem ser induzidas ou ter atividade reduzida devido à influência de vários fatores ao longo da vida (incluindo hábitos alimentares, tabagismo, álcool, uso de medicamentos e exposição a xenobióticos ambientais).
Influência do sexo
Diferenças relacionadas ao gênero na suscetibilidade foram descritas para um grande número de produtos químicos tóxicos (aproximadamente 200), e essas diferenças são encontradas em muitas espécies de mamíferos. Parece que os machos são geralmente mais suscetíveis a toxinas renais e as fêmeas a toxinas hepáticas. As causas da resposta diferente entre homens e mulheres têm sido relacionadas a diferenças em uma variedade de processos fisiológicos (por exemplo, as mulheres são capazes de excreção adicional de algumas substâncias químicas tóxicas através da perda de sangue menstrual, leite materno e/ou transferência para o feto, mas eles experimentam estresse adicional durante a gravidez, parto e lactação), atividades enzimáticas, mecanismos de reparo genético, fatores hormonais ou a presença de depósitos de gordura relativamente maiores em mulheres, resultando em maior acúmulo de alguns produtos químicos tóxicos lipofílicos, como solventes orgânicos e alguns medicamentos .
Influência dos Hábitos Alimentares
Os hábitos alimentares têm importante influência na suscetibilidade à toxicidade química, principalmente porque a nutrição adequada é essencial para o funcionamento do sistema de defesa química do organismo na manutenção da boa saúde. A ingestão adequada de metais essenciais (incluindo metalóides) e proteínas, especialmente os aminoácidos contendo enxofre, é necessária para a biossíntese de várias enzimas desintoxicantes e o fornecimento de glicina e glutationa para reações de conjugação com compostos endógenos e exógenos. Os lipídios, especialmente os fosfolipídios, e os lipotrópicos (doadores de grupos metílicos) são necessários para a síntese de membranas biológicas. Os carboidratos fornecem a energia necessária para vários processos de desintoxicação e fornecem ácido glucurônico para a conjugação de produtos químicos tóxicos e seus metabólitos. O selênio (um metalóide essencial), a glutationa e vitaminas como a vitamina C (solúvel em água), vitamina E e vitamina A (solúvel em lipídios) têm um papel importante como antioxidantes (por exemplo, no controle da peroxidação lipídica e na manutenção da integridade das membranas celulares). e removedores de radicais livres para proteção contra produtos químicos tóxicos. Além disso, vários constituintes dietéticos (teor de proteínas e fibras, minerais, fosfatos, ácido cítrico, etc.), bem como a quantidade de alimentos consumidos, podem influenciar muito a taxa de absorção gastrointestinal de muitos produtos químicos tóxicos (por exemplo, a taxa média de absorção de substâncias solúveis sais de chumbo ingeridos com as refeições é de aproximadamente oito por cento, em oposição a aproximadamente 60% em indivíduos em jejum). No entanto, a própria dieta pode ser uma fonte adicional de exposição individual a vários produtos químicos tóxicos (por exemplo, ingestão diária consideravelmente aumentada e acúmulo de arsênico, mercúrio, cádmio e/ou chumbo em indivíduos que consomem frutos do mar contaminados).
Influência do Fumo
O hábito de fumar pode influenciar a suscetibilidade individual a muitos produtos químicos tóxicos devido à variedade de interações possíveis envolvendo o grande número de compostos presentes na fumaça do cigarro (especialmente hidrocarbonetos aromáticos policíclicos, monóxido de carbono, benzeno, nicotina, acroleína, alguns pesticidas, cádmio e , em menor grau, chumbo e outros metais tóxicos, etc.), alguns dos quais são capazes de se acumular no corpo humano ao longo da vida, incluindo a vida pré-natal (por exemplo, chumbo e cádmio). As interações ocorrem principalmente porque vários produtos químicos tóxicos competem pelo(s) mesmo(s) sítio(s) de ligação para transporte e distribuição no organismo e/ou pela mesma via de biotransformação envolvendo enzimas específicas. Por exemplo, vários constituintes da fumaça do cigarro podem induzir as enzimas do citocromo P450, enquanto outros podem diminuir sua atividade e, assim, influenciar as vias comuns de biotransformação de muitos outros produtos químicos tóxicos, como solventes orgânicos e alguns medicamentos. O tabagismo pesado por um longo período pode reduzir consideravelmente os mecanismos de defesa do corpo, diminuindo a capacidade de reserva para lidar com a influência adversa de outros fatores do estilo de vida.
Influência do Álcool
O consumo de álcool (etanol) pode influenciar a suscetibilidade a muitos produtos químicos tóxicos de várias maneiras. Pode influenciar a taxa de absorção e a distribuição de certas substâncias químicas no corpo - por exemplo, aumentar a taxa de absorção gastrointestinal do chumbo ou diminuir a taxa de absorção pulmonar do vapor de mercúrio pela inibição da oxidação necessária para a retenção do vapor de mercúrio inalado. O etanol também pode influenciar a suscetibilidade a vários produtos químicos por meio de alterações de curto prazo no pH do tecido e aumento no potencial redox resultante do metabolismo do etanol, pois tanto a oxidação do etanol a acetaldeído quanto a oxidação do acetaldeído a acetato produzem um equivalente de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NADH) reduzido e hidrogênio (H+). Como a afinidade de metais e metalóides essenciais e tóxicos para a ligação a vários compostos e tecidos é influenciada pelo pH e mudanças no potencial redox (Telišman 1995), mesmo uma ingestão moderada de etanol pode resultar em uma série de consequências, tais como: ( 1) redistribuição do chumbo acumulado a longo prazo no organismo humano em favor de uma fração de chumbo biologicamente ativa, (2) substituição do zinco essencial por chumbo na(s) enzima(s) contendo zinco, afetando assim a atividade da enzima ou influência da mobilização chumbo na distribuição de outros metais e metalóides essenciais no organismo, como cálcio, ferro, cobre e selênio, (3) aumento da excreção urinária de zinco e assim por diante. O efeito dos possíveis eventos mencionados acima pode ser aumentado devido ao fato de que as bebidas alcoólicas podem conter uma quantidade apreciável de chumbo proveniente de recipientes ou processamento (Prpic-Majic et al. 1984; Telišman et al. 1984; 1993).
Outra razão comum para mudanças na suscetibilidade relacionadas ao etanol é que muitos produtos químicos tóxicos, por exemplo, vários solventes orgânicos, compartilham a mesma via de biotransformação envolvendo as enzimas do citocromo P450. Dependendo da intensidade da exposição a solventes orgânicos, bem como da quantidade e frequência da ingestão de etanol (ou seja, consumo agudo ou crônico de álcool), o etanol pode diminuir ou aumentar as taxas de biotransformação de vários solventes orgânicos e, assim, influenciar sua toxicidade (Sato 1991). .
Influência de medicamentos
O uso comum de vários medicamentos pode influenciar a suscetibilidade a produtos químicos tóxicos, principalmente porque muitos medicamentos se ligam às proteínas séricas e, assim, influenciam o transporte, distribuição ou taxa de excreção de vários produtos químicos tóxicos, ou porque muitos medicamentos são capazes de induzir enzimas desintoxicantes relevantes ou deprimir sua atividade (por exemplo, as enzimas do citocromo P450), afetando assim a toxicidade de produtos químicos com a mesma via de biotransformação. A característica de qualquer um dos mecanismos é o aumento da excreção urinária de ácido tricloroacético (o metabólito de vários hidrocarbonetos clorados) quando se usa salicilato, sulfonamida ou fenilbutazona, e um aumento da hepato-nefrotoxicidade do tetracloreto de carbono quando se usa fenobarbital. Além disso, alguns medicamentos contêm uma quantidade considerável de uma substância química potencialmente tóxica, por exemplo, os antiácidos contendo alumínio ou preparações usadas para tratamento terapêutico da hiperfosfatemia que surge na insuficiência renal crônica.
Influência da exposição concomitante a outros produtos químicos
As alterações na suscetibilidade a efeitos adversos à saúde devido à interação de vários produtos químicos (ou seja, possíveis efeitos aditivos, sinérgicos ou antagonistas) foram estudadas quase exclusivamente em animais experimentais, principalmente em ratos. Faltam estudos epidemiológicos e clínicos relevantes. Isso é preocupante, especialmente considerando a intensidade relativamente maior da resposta ou a variedade de efeitos adversos à saúde de vários produtos químicos tóxicos em humanos em comparação com ratos e outros mamíferos. Além dos dados publicados no campo da farmacologia, a maioria dos dados está relacionada apenas a combinações de dois produtos químicos diferentes dentro de grupos específicos, como vários pesticidas, solventes orgânicos ou metais e metalóides essenciais e/ou tóxicos.
A exposição combinada a vários solventes orgânicos pode resultar em vários efeitos aditivos, sinérgicos ou antagônicos (dependendo da combinação de certos solventes orgânicos, sua intensidade e duração da exposição), principalmente devido à capacidade de influenciar a biotransformação uns dos outros (Sato 1991).
Outro exemplo característico são as interações de metais e metaloides essenciais e/ou tóxicos, já que estes estão envolvidos na possível influência da idade (por exemplo, acúmulo de chumbo e cádmio no corpo ao longo da vida), sexo (por exemplo, deficiência de ferro comum em mulheres ), hábitos alimentares (p. de medicamentos (por exemplo, uma única dose de antiácido pode resultar em um aumento de 50 vezes na ingestão média diária de alumínio através dos alimentos). A possibilidade de vários efeitos aditivos, sinérgicos ou antagônicos da exposição a vários metais e metalóides em humanos pode ser ilustrada por exemplos básicos relacionados aos principais elementos tóxicos (ver tabela 1), além dos quais outras interações podem ocorrer porque elementos essenciais também podem influenciar entre si (por exemplo, o conhecido efeito antagonista do cobre na taxa de absorção gastrointestinal, bem como no metabolismo do zinco e vice-versa). A principal causa de todas essas interações é a competição de vários metais e metaloides pelo mesmo sítio de ligação (especialmente o grupo sulfidrila, -SH) em várias enzimas, metaloproteínas (especialmente metalotioneína) e tecidos (por exemplo, membranas celulares e barreiras de órgãos). Estas interações podem ter um papel relevante no desenvolvimento de várias doenças crônicas que são mediadas pela ação de radicais livres e estresse oxidativo (Telišman 1995).
Tabela 1. Efeitos básicos de possíveis interações múltiplas sobre os principais metais tóxicos e/ou essenciais e mataloides em mamíferos
| Metal tóxico ou metaloide | Efeitos básicos da interação com outro metal ou metalóide |
| Alumínio (Al) | Diminui a taxa de absorção de Ca e prejudica o metabolismo de Ca; Ca dietético deficiente aumenta a taxa de absorção de Al. Prejudica o metabolismo do fosfato. Os dados sobre interações com Fe, Zn e Cu são ambíguos (ou seja, o possível papel de outro metal como mediador). |
| Arsênico (As) | Afeta a distribuição de Cu (um aumento de Cu no rim e uma diminuição de Cu no fígado, soro e urina). Prejudica o metabolismo do Fe (aumento do Fe no fígado com diminuição concomitante do hematócrito). O Zn diminui a taxa de absorção do As inorgânico e diminui a toxicidade do As. O Se diminui a toxicidade do As e vice-versa. |
| Cádmio (Cd) | Diminui a taxa de absorção de Ca e prejudica o metabolismo de Ca; Ca dietético deficiente aumenta a taxa de absorção de Cd. Prejudica o metabolismo do fosfato, ou seja, aumenta a excreção urinária de fosfatos. Prejudica o metabolismo do Fe; a deficiência de Fe na dieta aumenta a taxa de absorção de Cd. Afeta a distribuição de Zn; O Zn diminui a toxicidade do Cd, enquanto sua influência na taxa de absorção do Cd é ambígua. O Se diminui a toxicidade do Cd. O Mn diminui a toxicidade do Cd na exposição de baixo nível ao Cd. Os dados sobre a interação com o Cu são ambíguos (ou seja, o possível papel do Zn, ou outro metal, como mediador). Altos níveis dietéticos de Pb, Ni, Sr, Mg ou Cr(III) podem diminuir a taxa de absorção de Cd. |
| Mercúrio (Hg) | Afeta a distribuição de Cu (um aumento de Cu no fígado). Zn diminui a taxa de absorção de Hg inorgânico e diminui a toxicidade de Hg. O Se diminui a toxicidade do Hg. O Cd aumenta a concentração de Hg no rim, mas ao mesmo tempo diminui a toxicidade do Hg no rim (a influência da síntese de metalotioneína induzida por Cd). |
| Chumbo (Pb) | Prejudica o metabolismo do Ca; Ca dietético deficiente aumenta a taxa de absorção de Pb inorgânico e aumenta a toxicidade de Pb. Prejudica o metabolismo do Fe; a deficiência de Fe na dieta aumenta a toxicidade do Pb, enquanto sua influência na taxa de absorção do Pb é ambígua. Prejudica o metabolismo do Zn e aumenta a excreção urinária de Zn; a deficiência de Zn na dieta aumenta a taxa de absorção do Pb inorgânico e aumenta a toxicidade do Pb. O Se diminui a toxicidade do Pb. Os dados sobre interações com Cu e Mg são ambíguos (ou seja, o possível papel do Zn, ou outro metal, como mediador). |
Nota: Os dados estão principalmente relacionados a estudos experimentais em ratos, enquanto dados clínicos e epidemiológicos relevantes (particularmente em relação a relações dose-resposta quantitativas) são geralmente ausentes (Elsenhans et al. 1991; Fergusson 1990; Telišman et al. 1993).