Domingo, janeiro 16 2011 19: 15

Abordagens para identificação de perigos: IARC

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A identificação de riscos cancerígenos para humanos tem sido o objetivo da Monografias da IARC sobre a avaliação de riscos cancerígenos para humanos desde 1971. Até o momento, 69 volumes de monografias foram publicados ou estão no prelo, com avaliações de carcinogenicidade de 836 agentes ou circunstâncias de exposição (ver Apêndice).

Essas avaliações qualitativas de risco carcinogênico para humanos são equivalentes à fase de identificação de perigo no esquema de avaliação de risco agora geralmente aceito, que envolve identificação de perigo, avaliação dose-resposta (incluindo extrapolação fora dos limites das observações), avaliação de exposição e caracterização de risco .

O objectivo da Monografias IARC O programa tem publicado avaliações qualitativas críticas sobre a carcinogenicidade para humanos de agentes (produtos químicos, grupos de produtos químicos, misturas complexas, fatores físicos ou biológicos) ou circunstâncias de exposição (exposições ocupacionais, hábitos culturais) por meio da cooperação internacional na forma de grupos de trabalho especializados . Os grupos de trabalho preparam monografias sobre uma série de agentes ou exposições individuais e cada volume é publicado e amplamente distribuído. Cada monografia consiste em uma breve descrição das propriedades físicas e químicas do agente; métodos para sua análise; uma descrição de como é produzido, quanto é produzido e como é usado; dados sobre ocorrência e exposição humana; resumos de relatos de casos e estudos epidemiológicos de câncer em humanos; resumos de testes experimentais de carcinogenicidade; uma breve descrição de outros dados biológicos relevantes, como toxicidade e efeitos genéticos, que possam indicar seu possível mecanismo de ação; e uma avaliação de sua carcinogenicidade. A primeira parte deste esquema geral é ajustada adequadamente ao lidar com agentes que não sejam produtos químicos ou misturas químicas.

Os princípios orientadores para a avaliação de carcinógenos foram elaborados por vários grupos ad hoc de especialistas e estão estabelecidos no Preâmbulo do Monografias (IARC 1994a).

Ferramentas para Identificação Qualitativa de Risco Carcinogênico (Perigo)

As associações são estabelecidas examinando os dados disponíveis de estudos de humanos expostos, os resultados de bioensaios em animais experimentais e estudos de exposição, metabolismo, toxicidade e efeitos genéticos em humanos e animais.

Estudos de câncer em humanos

Três tipos de estudos epidemiológicos contribuem para uma avaliação da carcinogenicidade: estudos de coorte, estudos de caso-controle e estudos de correlação (ou ecológicos). Relatos de casos de câncer também podem ser revisados.

Estudos de coorte e caso-controle relacionam exposições individuais em estudo à ocorrência de câncer em indivíduos e fornecem uma estimativa de risco relativo (razão entre a incidência nos expostos e a incidência nos não expostos) como principal medida de associação.

Em estudos de correlação, a unidade de investigação é geralmente populações inteiras (por exemplo, áreas geográficas específicas) e a frequência do câncer está relacionada a uma medida resumida da exposição da população ao agente. Como a exposição individual não está documentada, é menos fácil inferir uma relação causal a partir desses estudos do que a partir de estudos de coorte e de caso-controle. Relatos de casos geralmente surgem de uma suspeita, com base na experiência clínica, de que a coincidência de dois eventos - isto é, uma exposição particular e a ocorrência de um câncer - aconteceu com mais frequência do que seria esperado ao acaso. As incertezas que cercam a interpretação de relatos de caso e estudos de correlação os tornam inadequados, exceto em casos raros, para formar a única base para inferir uma relação causal.

Na interpretação de estudos epidemiológicos, é necessário levar em consideração os possíveis papéis de viés e confusão. Por viés entende-se a operação de fatores no desenho ou execução do estudo que levam erroneamente a uma associação mais forte ou mais fraca do que de fato existe entre a doença e um agente. Por confundimento entende-se uma situação em que a relação com a doença é feita para parecer mais forte ou mais fraca do que realmente é como resultado de uma associação entre o fator causal aparente e outro fator que está associado a um aumento ou diminuição na incidência de a doença.

Na avaliação dos estudos epidemiológicos, é mais provável que uma forte associação (ou seja, um grande risco relativo) indique causalidade do que uma associação fraca, embora se reconheça que riscos relativos de pequena magnitude não implicam falta de causalidade e podem ser importantes se a doença for comum. Associações que são replicadas em vários estudos com o mesmo desenho ou usando diferentes abordagens epidemiológicas ou sob diferentes circunstâncias de exposição têm maior probabilidade de representar uma relação causal do que observações isoladas de estudos únicos. Um aumento no risco de câncer com quantidades crescentes de exposição é considerado uma forte indicação de causalidade, embora a ausência de uma resposta graduada não seja necessariamente evidência contra uma relação causal. A demonstração de um declínio no risco após a cessação ou redução da exposição em indivíduos ou em populações inteiras também suporta uma interpretação causal dos achados.

Quando vários estudos epidemiológicos mostram pouca ou nenhuma indicação de associação entre uma exposição e câncer, pode-se julgar que, em conjunto, eles mostram evidências sugerindo ausência de carcinogenicidade. A possibilidade de viés, confusão ou classificação incorreta da exposição ou resultado pode explicar os resultados observados deve ser considerada e excluída com razoável certeza. As evidências sugerindo ausência de carcinogenicidade obtidas de vários estudos epidemiológicos podem ser aplicadas apenas ao(s) tipo(s) de câncer, níveis de dose e intervalos entre a primeira exposição e a observação da doença que foram estudados. Para alguns cânceres humanos, o período entre a primeira exposição e o desenvolvimento da doença clínica raramente é inferior a 20 anos; períodos latentes substancialmente mais curtos do que 30 anos não podem fornecer evidências sugerindo ausência de carcinogenicidade.

A evidência relevante para a carcinogenicidade de estudos em humanos é classificada em uma das seguintes categorias:

Evidência suficiente de carcinogenicidade. Uma relação causal foi estabelecida entre a exposição ao agente, mistura ou circunstância de exposição e o câncer humano. Ou seja, foi observada uma relação positiva entre a exposição e o câncer em estudos nos quais o acaso, o viés e a confusão podem ser descartados com razoável confiança.

Evidência limitada de carcinogenicidade. Uma associação positiva foi observada entre exposição ao agente, mistura ou circunstância de exposição e câncer para o qual uma interpretação causal é considerada confiável, mas acaso, viés ou confusão não podem ser descartados com razoável confiança.

Evidência inadequada de carcinogenicidade. Os estudos disponíveis são de qualidade, consistência ou poder estatístico insuficientes para permitir uma conclusão sobre a presença ou ausência de uma associação causal, ou nenhum dado sobre câncer em humanos está disponível.

Evidências sugerindo ausência de carcinogenicidade. Existem vários estudos adequados que cobrem toda a gama de níveis de exposição que os seres humanos podem encontrar, que são mutuamente consistentes em não mostrar uma associação positiva entre a exposição ao agente e o câncer estudado em qualquer nível de exposição observado. Uma conclusão de “evidência sugerindo falta de carcinogenicidade” é inevitavelmente limitada aos locais de câncer, condições e níveis de exposição e duração da observação coberta pelos estudos disponíveis.

A aplicabilidade de uma avaliação da carcinogenicidade de uma mistura, processo, ocupação ou indústria com base em evidências de estudos epidemiológicos depende do tempo e do local. A exposição, processo ou atividade específica considerada com maior probabilidade de ser responsável por qualquer excesso de risco deve ser procurada e a avaliação focada o mais estritamente possível. O longo período latente do câncer humano complica a interpretação de estudos epidemiológicos. Uma complicação adicional é o fato de que os seres humanos são expostos simultaneamente a uma variedade de produtos químicos, que podem interagir tanto para aumentar quanto para diminuir o risco de neoplasia.

Estudos de carcinogenicidade em animais experimentais

Estudos em que animais experimentais (geralmente camundongos e ratos) são expostos a carcinógenos potenciais e examinados em busca de evidências de câncer foram introduzidos há cerca de 50 anos com o objetivo de introduzir uma abordagem científica no estudo da carcinogênese química e evitar algumas das desvantagens de usando apenas dados epidemiológicos em humanos. No Monografias IARC todos os estudos disponíveis e publicados sobre carcinogenicidade em animais são resumidos e o grau de evidência de carcinogenicidade é então classificado em uma das seguintes categorias:

Evidência suficiente de carcinogenicidade. Foi estabelecida uma relação causal entre o agente ou mistura e um aumento da incidência de neoplasias malignas ou de uma combinação apropriada de neoplasias benignas e malignas em duas ou mais espécies de animais ou em dois ou mais estudos independentes em uma espécie realizados em momentos diferentes ou em diferentes laboratórios ou sob diferentes protocolos. Excepcionalmente, um único estudo em uma espécie pode ser considerado para fornecer evidência suficiente de carcinogenicidade quando as neoplasias malignas ocorrem em um grau incomum em relação à incidência, localização, tipo de tumor ou idade de início.

Evidência limitada de carcinogenicidade. Os dados sugerem um efeito carcinogênico, mas são limitados para fazer uma avaliação definitiva porque, por exemplo, (a) a evidência de carcinogenicidade é restrita a um único experimento; ou (b) existem algumas questões não resolvidas sobre a adequação do desenho, condução ou interpretação do estudo; ou (c) o agente ou mistura aumenta a incidência apenas de neoplasias benignas ou lesões de potencial neoplásico incerto, ou de certas neoplasias que podem ocorrer espontaneamente em altas incidências em certas cepas.

Evidência inadequada de carcinogenicidade. Os estudos não podem ser interpretados como mostrando a presença ou ausência de um efeito carcinogênico devido a grandes limitações qualitativas ou quantitativas, ou nenhum dado sobre câncer em animais experimentais está disponível.

Evidências sugerindo ausência de carcinogenicidade. Estão disponíveis estudos adequados envolvendo pelo menos duas espécies que mostram que, dentro dos limites dos testes utilizados, o agente ou mistura não é cancerígeno. Uma conclusão de evidência sugerindo falta de carcinogenicidade é inevitavelmente limitada às espécies, locais de tumor e níveis de exposição estudados.

Outros dados relevantes para uma avaliação de carcinogenicidade

Dados sobre efeitos biológicos em humanos que são de particular relevância incluem considerações toxicológicas, cinéticas e metabólicas e evidências de ligação ao DNA, persistência de lesões de DNA ou danos genéticos em humanos expostos. Informações toxicológicas, como citotoxicidade e regeneração, ligação a receptores e efeitos hormonais e imunológicos, e dados de cinética e metabolismo em animais de experimentação são resumidos quando considerados relevantes para o possível mecanismo de ação carcinogênica do agente. Os resultados dos testes para efeitos genéticos e relacionados são resumidos para mamíferos inteiros, incluindo o homem, células de mamíferos cultivadas e sistemas não mamíferos. As relações estrutura-atividade são mencionadas quando relevantes.

Para o agente, mistura ou circunstância de exposição sendo avaliada, os dados disponíveis sobre pontos finais ou outros fenômenos relevantes para mecanismos de carcinogênese de estudos em humanos, animais experimentais e sistemas de teste de tecidos e células são resumidos dentro de uma ou mais das seguintes dimensões descritivas :

  •  evidência de genotoxicidade (ou seja, mudanças estruturais no nível do gene): por exemplo, considerações estrutura-atividade, formação de aduto, mutagenicidade (efeito em genes específicos), mutação cromossômica ou aneuploidia
  •  evidência de efeitos na expressão de genes relevantes (ou seja, alterações funcionais a nível intracelular): por exemplo, alterações na estrutura ou quantidade do produto de um proto-oncogene ou gene supressor de tumor, alterações na ativação metabólica, inativação ou DNA reparar
  •  evidência de efeitos relevantes no comportamento celular (ou seja, alterações morfológicas ou comportamentais no nível celular ou tecidual): por exemplo, indução de mitogênese, proliferação celular compensatória, pré-neoplasia e hiperplasia, sobrevivência de células pré-malignas ou malignas (imortalidade, imunossupressão), efeitos no potencial metastático
  •  evidências de relações de dose e tempo de efeitos carcinogênicos e interações entre agentes: por exemplo, estágio inicial versus estágio tardio, conforme inferido a partir de estudos epidemiológicos; iniciação, promoção, progressão ou conversão maligna, conforme definido em experimentos de carcinogenicidade animal; toxicocinética.

 

Essas dimensões não são mutuamente exclusivas e um agente pode se enquadrar em mais de uma. Assim, por exemplo, a ação de um agente na expressão de genes relevantes poderia ser resumida tanto na primeira quanto na segunda dimensão, mesmo que se soubesse com razoável certeza que esses efeitos resultaram de genotoxicidade.

Avaliações gerais

Finalmente, o conjunto de evidências é considerado como um todo, a fim de se chegar a uma avaliação global da carcinogenicidade para humanos de um agente, mistura ou circunstância de exposição. Uma avaliação pode ser feita para um grupo de produtos químicos quando dados de apoio indicam que outros compostos relacionados para os quais não há evidência direta de capacidade de induzir câncer em humanos ou animais também podem ser cancerígenos, uma declaração descrevendo a justificativa para esta conclusão é adicionada à narrativa da avaliação.

O agente, mistura ou circunstância de exposição é descrito de acordo com o texto de uma das seguintes categorias, e o grupo designado é dado. A categorização de um agente, mistura ou circunstância de exposição é uma questão de julgamento científico, refletindo a força da evidência derivada de estudos em humanos e em animais experimentais e de outros dados relevantes.

Grupo 1

O agente (mistura) é cancerígeno para humanos. A circunstância de exposição envolve exposições que são cancerígenas para os seres humanos.

Esta categoria é usada quando há evidência suficiente de carcinogenicidade em humanos. Excepcionalmente, um agente (mistura) pode ser colocado nesta categoria quando a evidência em humanos é menos do que suficiente, mas há evidência suficiente de carcinogenicidade em animais experimentais e forte evidência em humanos expostos de que o agente (mistura) age através de um mecanismo relevante de carcinogenicidade .

Grupo 2

Esta categoria inclui agentes, misturas e circunstâncias de exposição para as quais, em um extremo, o grau de evidência de carcinogenicidade em humanos é quase suficiente, assim como aqueles para os quais, no outro extremo, não existem dados humanos, mas para os quais existem evidência de carcinogenicidade em animais experimentais. Agentes, misturas e circunstâncias de exposição são atribuídos ao grupo 2A (provavelmente cancerígeno para humanos) ou ao grupo 2B (possivelmente cancerígeno para humanos) com base em evidências epidemiológicas e experimentais de carcinogenicidade e outros dados relevantes.

Grupo 2A. O agente (mistura) é provavelmente cancerígeno para humanos. A circunstância de exposição envolve exposições que são provavelmente cancerígenas para os seres humanos. Esta categoria é usada quando há evidência limitada de carcinogenicidade em humanos e evidência suficiente de carcinogenicidade em animais experimentais. Em alguns casos, um agente (mistura) pode ser classificado nesta categoria quando há evidência inadequada de carcinogenicidade em humanos e evidência suficiente de carcinogenicidade em animais experimentais e forte evidência de que a carcinogênese é mediada por um mecanismo que também opera em humanos. Excepcionalmente, um agente, mistura ou circunstância de exposição pode ser classificado nesta categoria apenas com base em evidências limitadas de carcinogenicidade em humanos.

Grupo 2B. O agente (mistura) é possivelmente cancerígeno para humanos. A circunstância de exposição envolve exposições que são possivelmente cancerígenas para os seres humanos. Esta categoria é usada para agentes, misturas e circunstâncias de exposição para as quais há evidência limitada de carcinogenicidade em humanos e evidência menos do que suficiente de carcinogenicidade em animais experimentais. Também pode ser usado quando há evidências inadequadas de carcinogenicidade em humanos, mas há evidências suficientes de carcinogenicidade em animais experimentais. Em alguns casos, um agente, mistura ou circunstância de exposição para o qual há evidências inadequadas de carcinogenicidade em humanos, mas evidências limitadas de carcinogenicidade em animais experimentais, juntamente com evidências de apoio de outros dados relevantes, podem ser colocados neste grupo.

Grupo 3

O agente (mistura ou circunstância de exposição) não é classificável quanto à sua carcinogenicidade para humanos. Esta categoria é mais comumente usada para agentes, misturas e circunstâncias de exposição para as quais a evidência de carcinogenicidade é inadequada em humanos e inadequada ou limitada em animais experimentais.

Excepcionalmente, agentes (misturas) para os quais a evidência de carcinogenicidade é inadequada em humanos, mas suficiente em animais experimentais, podem ser colocados nesta categoria quando há fortes evidências de que o mecanismo de carcinogenicidade em animais experimentais não opera em humanos.

Grupo 4

O agente (mistura) provavelmente não é carcinogênico para humanos. Esta categoria é usada para agentes ou misturas para as quais há evidências sugerindo falta de carcinogenicidade em humanos e em animais de laboratório. Em alguns casos, agentes ou misturas para os quais há evidências inadequadas de carcinogenicidade em humanos, mas evidências sugerindo ausência de carcinogenicidade em animais experimentais, consistente e fortemente apoiadas por uma ampla gama de outros dados relevantes, podem ser classificados neste grupo.

Os sistemas de classificação feitos por humanos não são suficientemente perfeitos para abranger todas as entidades complexas da biologia. Eles são, no entanto, úteis como princípios orientadores e podem ser modificados à medida que novos conhecimentos sobre a carcinogênese se tornam mais firmemente estabelecidos. Na categorização de um agente, mistura ou circunstância de exposição, é essencial confiar em julgamentos científicos formulados pelo grupo de especialistas.

Resultados até o momento

Até o momento, 69 volumes de Monografias IARC foram publicados ou estão no prelo, nos quais avaliações de carcinogenicidade para humanos foram feitas para 836 agentes ou circunstâncias de exposição. Setenta e quatro agentes ou exposições foram avaliados como carcinogênicos para humanos (Grupo 1), 56 como provavelmente carcinogênicos para humanos (Grupo 2A), 225 como possivelmente carcinogênicos para humanos (Grupo 2B) e um como provavelmente não carcinogênico para humanos (Grupo 4 ). Para 480 agentes ou exposições, os dados epidemiológicos e experimentais disponíveis não permitiram avaliar sua carcinogenicidade para humanos (Grupo 3).

Importância dos Dados Mecanísticos

O preâmbulo revisado, que apareceu pela primeira vez no volume 54 do Monografias IARC, permite a possibilidade de que um agente para o qual a evidência epidemiológica de câncer é menos do que suficiente possa ser colocado no Grupo 1 quando houver evidência suficiente de carcinogenicidade em animais experimentais e forte evidência em humanos expostos de que o agente age através de um mecanismo relevante de carcinogenicidade. Por outro lado, um agente para o qual há evidências inadequadas de carcinogenicidade em humanos, juntamente com evidências suficientes em animais experimentais e fortes evidências de que o mecanismo de carcinogênese não opera em humanos, pode ser colocado no Grupo 3 em vez do normalmente designado Grupo 2B - possivelmente carcinogênico para humanos - categoria.

O uso de tais dados em mecanismos foi discutido em três ocasiões recentes:

Embora seja geralmente aceito que a radiação solar é cancerígena para os seres humanos (Grupo 1), estudos epidemiológicos sobre câncer em humanos para radiação UVA e UVB de lâmpadas solares fornecem apenas evidências limitadas de carcinogenicidade. Substituições especiais de bases em tandem (GCTTT) foram observadas em genes de supressão tumoral p53 em tumores de células escamosas em locais expostos ao sol em humanos. Embora UVR possa induzir transições semelhantes em alguns sistemas experimentais e UVB, UVA e UVC sejam cancerígenos em animais experimentais, os dados mecanísticos disponíveis não foram considerados fortes o suficiente para permitir que o grupo de trabalho classificasse UVB, UVA e UVC acima do Grupo 2A (IARC 1992 ). Em um estudo publicado após a reunião (Kress et al. 1992), transições CCTTT em p53 foram demonstradas em tumores de pele induzidos por UVB em camundongos, o que pode sugerir que UVB também deve ser classificado como carcinogênico para humanos (Grupo 1).

O segundo caso em que se considerou a possibilidade de colocar um agente no Grupo 1 na ausência de evidências epidemiológicas suficientes foi o 4,4´-metileno-bis(2-cloroanilina) (MOCA). MOCA é cancerígeno em cães e roedores e é amplamente genotóxico. Ele se liga ao DNA por meio da reação com N-hidroxi MOCA e os mesmos adutos que são formados em tecidos-alvo para carcinogenicidade em animais foram encontrados em células uroteliais de um pequeno número de humanos expostos. Após longas discussões sobre a possibilidade de uma atualização, o grupo de trabalho finalmente fez uma avaliação geral do Grupo 2A, provavelmente cancerígeno para humanos (IARC 1993).

Durante uma avaliação recente do óxido de etileno (IARC 1994b), os estudos epidemiológicos disponíveis forneceram evidências limitadas de carcinogenicidade em humanos, e estudos em animais experimentais forneceram evidências suficientes de carcinogenicidade. Levando em consideração os outros dados relevantes de que (1) o óxido de etileno induz um aumento sensível, persistente e relacionado à dose na frequência de aberrações cromossômicas e trocas de cromátides irmãs em linfócitos periféricos e micronúcleos em células da medula óssea de trabalhadores expostos; (2) tem sido associada a malignidades do sistema linfático e hematopoiético em humanos e animais experimentais; (3) induz um aumento relacionado à dose na frequência de adutos de hemoglobina em humanos expostos e aumentos relacionados à dose no número de adutos no DNA e na hemoglobina em roedores expostos; (4) induz mutações gênicas e translocações hereditárias em células germinativas de roedores expostos; e (5) é um poderoso mutagênico e clastogênico em todos os níveis filogenéticos; o óxido de etileno foi classificado como cancerígeno para humanos (Grupo 1).

No caso em que o Preâmbulo permita a possibilidade de que um agente para o qual haja evidência suficiente de carcinogenicidade em animais possa ser colocado no Grupo 3 (em vez do Grupo 2B, no qual normalmente seria categorizado) quando houver forte evidência de que o mecanismo de carcinogenicidade em animais não opera em humanos, essa possibilidade ainda não foi utilizada por nenhum grupo de trabalho. Tal possibilidade poderia ter sido considerada no caso de d-limoneno se houvesse evidências suficientes de sua carcinogenicidade em animais, uma vez que existem dados que sugerem que α2A produção de microglobulina no rim de rato macho está ligada aos tumores renais observados.

Entre os muitos produtos químicos nomeados como prioritários por um grupo de trabalho ad hoc em dezembro de 1993, alguns mecanismos de ação intrínsecos postulados comuns apareceram ou certas classes de agentes com base em suas propriedades biológicas foram identificadas. O grupo de trabalho recomendou que, antes de serem feitas avaliações de agentes como proliferadores de peroxissomos, fibras, poeiras e agentes tireostáticos dentro do Monografias programa, grupos ad hoc especiais devem ser convocados para discutir o estado da arte mais recente sobre seus mecanismos de ação específicos.

 

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