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Relacionamentos de atividade de estrutura

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A análise de relações de atividade de estrutura (SAR) é a utilização de informações sobre a estrutura molecular de produtos químicos para prever características importantes relacionadas à persistência, distribuição, captação e absorção e toxicidade. SAR é um método alternativo de identificação de produtos químicos potencialmente perigosos, que promete ajudar indústrias e governos a priorizar substâncias para avaliação posterior ou para tomada de decisões em estágio inicial para novos produtos químicos. A toxicologia é um empreendimento cada vez mais caro e com uso intensivo de recursos. As crescentes preocupações sobre o potencial de produtos químicos causarem efeitos adversos em populações humanas expostas levaram as agências reguladoras e de saúde a expandir o alcance e a sensibilidade dos testes para detectar perigos toxicológicos. Ao mesmo tempo, os encargos reais e percebidos da regulamentação sobre a indústria provocaram preocupações quanto à praticidade dos métodos de teste de toxicidade e análise de dados. Atualmente, a determinação da carcinogenicidade química depende de testes de vida de pelo menos duas espécies, ambos os sexos, em várias doses, com análise histopatológica cuidadosa de múltiplos órgãos, bem como detecção de alterações pré-neoplásicas em células e órgãos-alvo. Nos Estados Unidos, estima-se que o bioensaio do câncer custe mais de US$ 3 milhões (dólares de 1995).

Mesmo com recursos financeiros ilimitados, o ônus de testar os cerca de 70,000 produtos químicos existentes hoje no mundo excederia os recursos disponíveis de toxicologistas treinados. Séculos seriam necessários para concluir até mesmo uma avaliação de primeiro nível desses produtos químicos (NRC 1984). Em muitos países, as preocupações éticas sobre o uso de animais em testes de toxicidade aumentaram, trazendo pressões adicionais sobre o uso de métodos padrão de teste de toxicidade. A SAR tem sido amplamente utilizada na indústria farmacêutica para identificar moléculas com potencial para uso benéfico no tratamento (Hansch e Zhang 1993). Na política ambiental e de saúde ocupacional, o SAR é usado para prever a dispersão de compostos no ambiente físico-químico e para rastrear novos produtos químicos para avaliação adicional de toxicidade potencial. Sob a Lei de Controle de Substâncias Tóxicas dos EUA (TSCA), a EPA tem usado desde 1979 uma abordagem SAR como uma “primeira triagem” de novos produtos químicos no processo de notificação pré-fabricação (PMN); A Austrália usa uma abordagem semelhante como parte de seu procedimento de notificação de novos produtos químicos (NICNAS). Nos EUA, a análise SAR é uma base importante para determinar se há uma base razoável para concluir que a fabricação, processamento, distribuição, uso ou descarte da substância apresentará um risco não razoável de danos à saúde humana ou ao meio ambiente, conforme exigido pela Seção 5(f) do TSCA. Com base nessa descoberta, a EPA pode exigir testes reais da substância sob a Seção 6 da TSCA.

Justificativa para SAR

A justificativa científica para SAR é baseada na suposição de que a estrutura molecular de um produto químico irá prever aspectos importantes de seu comportamento em sistemas físico-químicos e biológicos (Hansch e Leo 1979).

Processo SAR

O processo de revisão SAR inclui a identificação da estrutura química, incluindo formulações empíricas, bem como o composto puro; identificação de substâncias estruturalmente análogas; pesquisar bancos de dados e literatura para obter informações sobre análogos estruturais; e análise de toxicidade e outros dados sobre análogos estruturais. Em alguns casos raros, informações apenas sobre a estrutura do composto podem ser suficientes para apoiar algumas análises de SAR, com base em mecanismos de toxicidade bem compreendidos. Vários bancos de dados sobre SAR foram compilados, bem como métodos baseados em computador para previsão de estruturas moleculares.

Com esta informação, os seguintes endpoints podem ser estimados com SAR:

  • parâmetros físico-químicos: ponto de ebulição, pressão de vapor, solubilidade em água, coeficiente de partição octanol/água
  • parâmetros de destino biológico/ambiental: biodegradação, sorção do solo, fotodegradação, farmacocinética
  • parâmetros de toxicidade: toxicidade para organismos aquáticos, absorção, toxicidade aguda para mamíferos (teste de limite ou LD50), irritação dérmica, pulmonar e ocular, sensibilização, toxicidade subcrônica, mutagenicidade.

 

Deve-se observar que não existem métodos SAR para parâmetros de saúde importantes como carcinogenicidade, toxicidade para o desenvolvimento, toxicidade reprodutiva, neurotoxicidade, imunotoxicidade ou outros efeitos em órgãos-alvo. Isso se deve a três fatores: a falta de um grande banco de dados para testar as hipóteses de SAR, a falta de conhecimento dos determinantes estruturais da ação tóxica e a multiplicidade de células-alvo e mecanismos envolvidos nesses parâmetros (consulte “The United States abordagem para avaliação de risco de tóxicos reprodutivos e agentes neurotóxicos”). Algumas tentativas limitadas de utilizar o SAR para prever a farmacocinética usando informações sobre coeficientes de partição e solubilidade (Johanson e Naslund 1988). SAR quantitativo mais extenso foi feito para prever o metabolismo dependente de P450 de uma variedade de compostos e a ligação de moléculas semelhantes a dioxina e PCB ao receptor citosólico de “dioxina” (Hansch e Zhang 1993).

A SAR mostrou ter previsibilidade variável para alguns dos parâmetros listados acima, conforme mostrado na tabela 1. Esta tabela apresenta dados de duas comparações de atividade prevista com resultados reais obtidos por medição empírica ou teste de toxicidade. O SAR conduzido por especialistas da EPA dos EUA teve um desempenho pior para prever propriedades físico-químicas do que para prever atividades biológicas, incluindo biodegradação. Para endpoints de toxicidade, o SAR teve o melhor desempenho para prever a mutagenicidade. Ashby e Tennant (1991), em um estudo mais extenso, também encontraram boa previsibilidade de genotoxicidade de curto prazo em sua análise de produtos químicos NTP. Essas descobertas não são surpreendentes, dada a compreensão atual dos mecanismos moleculares de genotoxicidade (consulte “Toxicologia genética”) e o papel da eletrofilicidade na ligação do DNA. Em contraste, a SAR tendeu a subestimar a toxicidade sistêmica e subcrônica em mamíferos e superestimar a toxicidade aguda para organismos aquáticos.

Tabela 1. Comparação de SAR e dados de teste: análises OCDE/NTP

Ponto final Acordo (%) Discordância (%) Sessão
Ponto de ebulição 50 50 30
Pressão de vapor 63 37 113
Solubilidade em água 68 32 133
Coeficiente de partição 61 39 82
Biodegradação 93 7 107
Toxicidade dos peixes 77 22 130
Toxicidade Daphnia 67 33 127
Toxicidade aguda em mamíferos (LD50 ) 80 201 142
Irritação na pele 82 18 144
Irritação ocular 78 22 144
Sensibilização da pele 84 16 144
Toxicidade subcrônica 57 32 143
Mutagenicidade2 88 12 139
Mutagenicidade3 82-944 1-10 301
Carcinogenicidade3 : Bioensaio de dois anos 72-954 - 301

Fonte: Dados da OCDE, comunicação pessoal C. Auer, US EPA. Somente os endpoints para os quais previsões de SAR comparáveis ​​e dados de teste reais estavam disponíveis foram usados ​​nesta análise. Os dados NTP são de Ashby e Tennant 1991.

1 Preocupante foi a falha do SAR em prever a toxicidade aguda em 12% dos produtos químicos testados.

2 Dados da OCDE, com base na concordância do teste Ames com SAR

3 Dados de NTP, baseados em ensaios de genetox em comparação com previsões de SAR para várias classes de “produtos químicos de alerta estrutural”.

4 A concordância varia com a classe; maior concordância foi com compostos amino/nitro aromáticos; mais baixo com estruturas “miscelâneas”.

Para outros endpoints tóxicos, conforme observado acima, o SAR tem utilidade menos demonstrável. As previsões de toxicidade em mamíferos são complicadas pela falta de SAR para toxicocinética de moléculas complexas. No entanto, algumas tentativas foram feitas para propor princípios SAR para parâmetros complexos de toxicidade em mamíferos (por exemplo, ver Bernstein (1984) para uma análise SAR de potenciais tóxicos reprodutivos masculinos). Na maioria dos casos, o banco de dados é muito pequeno para permitir testes rigorosos de previsões baseadas em estrutura.

Neste ponto, pode-se concluir que o SAR pode ser útil principalmente para priorizar o investimento em recursos de teste de toxicidade ou para levantar preocupações iniciais sobre perigo potencial. Somente no caso de mutagenicidade é provável que a análise SAR por si só possa ser utilizada com confiabilidade para informar outras decisões. Para nenhum parâmetro, é provável que o SAR possa fornecer o tipo de informação quantitativa necessária para fins de avaliação de risco, conforme discutido em outra parte deste capítulo e enciclopédia.

 

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Referências de toxicologia

Andersen, KE e HI Maibach. 1985. Testes preditivos de alergia de contato em porquinhos-da-índia. Indivíduo. 14 em Problemas Atuais em Dermatologia. Basileia: Karger.

Ashby, J e RW Tennant. 1991. Relações definitivas entre estrutura química, carcinogenicidade e mutagenicidade para 301 produtos químicos testados pelo US NTP. Mut Res 257: 229-306.

Barlow, S e F Sullivan. 1982. Perigos Reprodutivos de Produtos Químicos Industriais. Londres: Academic Press.

Barreto, JC. 1993a. Mecanismos de ação de carcinógenos humanos conhecidos. No Mecanismos de Carcinogênese na Identificação de Riscos, editado por H Vainio, PN Magee, DB McGregor e AJ McMichael. Lyon: Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC).

—. 1993b. Mecanismos de carcinogênese em várias etapas e avaliação de risco cancerígeno. Saúde Ambiental Persp 100: 9-20.

Bernstein, ME. 1984. Agentes que afetam o sistema reprodutor masculino: Efeitos da estrutura na atividade. Rev de Metab drogas 15: 941-996.

Beutler, E. 1992. A biologia molecular de variantes de G6PD e outros defeitos de glóbulos vermelhos. Annu Rev Med 43: 47-59.

Flor, AD. 1981. Diretrizes para estudos reprodutivos em populações humanas expostas. White Plains, Nova York: Fundação March of Dimes.

Borghoff, S, B Short e J Swenberg. 1990. Mecanismos bioquímicos e patobiologia da nefropatia por a-2-globulina. Annu Rev Pharmacol Toxicol 30: 349.

Burchell, B, DW Nebert, DR Nelson, KW Bock, T Iyanagi, PLM Jansen, D Lancet, GJ Mulder, JR Chowdhury, G Siest, TR Tephly e PI Mackenzie. 1991. A superfamília do gene UPD-glucuronosiltransferase: nomenclatura sugerida com base na divergência evolutiva. DNA Celular Biol 10: 487-494.

Burleson, G, A Munson e J Dean. 1995. Métodos modernos em imunotoxicologia. Nova York: Wiley.

Capecchi, M. 1994. Substituição de genes direcionados. Sci Am 270: 52-59.

Carney, EW. 1994. Uma perspectiva integrada sobre a toxicidade do etilenoglicol no desenvolvimento. Rep Toxicol 8: 99-113.

Dean, JH, MI Luster, AE Munson e I Kimber. 1994. Imunotoxicologia e Imunofarmacologia. Nova York: Raven Press.

Descotes, J. 1986. Imunotoxicologia de Drogas e Produtos Químicos. Amsterdã: Elsevier.

Devary, Y, C Rosette, JA DiDonato e M Karin. 1993. Ativação de NFkB por luz ultravioleta não dependente de um sinal nuclear. Ciência 261: 1442-1445.

Dixon, R.L. 1985. Toxicologia reprodutiva. Nova York: Raven Press.

DUFUS, JH. 1993. Glossário para químicos de termos usados ​​em toxicologia. Química de aplicação pura 65: 2003-2122.

Elsenhans, B, K Schuemann e W Forth. 1991. Metais tóxicos: Interações com metais essenciais. No Nutrição, Toxicidade e Câncer, editado por IR Rowland. Boca-Raton: CRC Press.

Agência de Proteção Ambiental (EPA). 1992. Diretrizes para avaliação de exposição. Registro Federal 57: 22888-22938.

—. 1993. Princípios de avaliação de risco de neurotoxicidade. Registro Federal 58: 41556-41598.

—. 1994. Diretrizes para Avaliação de Toxicidade Reprodutiva. Washington, DC: US ​​EPA: Escritório de Pesquisa e Desenvolvimento.

Fergusson, J.E. 1990. Os Elementos Pesados. Indivíduo. 15 em Química, Impacto Ambiental e Efeitos na Saúde. Oxford: Pérgamo.

Gehring, PJ, PG Watanabe e GE Blau. 1976. Estudos farmacocinéticos na avaliação do perigo toxicológico e ambiental de produtos químicos. Avaliação de Segurança de Novos Conceitos 1(Parte 1, Capítulo 8):195-270.

Goldstein, JA e SMF de Morais. 1994. Bioquímica e biologia molecular do ser humano CYP2C subfamília. Farmacogenética 4: 285-299.

González, FJ. 1992. Citocromos humanos P450: Problemas e perspectivas. Tendências Pharmacol Sci 13: 346-352.

Gonzalez, FJ, CL Crespi e HV Gelboin. 1991. CDNA-expressed humano cytochrome P450: Uma nova era em toxicologia molecular e avaliação de risco humano. Mut Res 247: 113-127.

González, FJ e DW Nebert. 1990. Evolução da superfamília do gene P450: “guerra” animal-planta, impulso molecular e diferenças genéticas humanas na oxidação de drogas. Tendências Genet 6: 182-186.

Grant, DM. 1993. Genética molecular das N-acetiltransferases. Farmacogenética 3: 45-50.

Gray, LE, J Ostby, R Sigmon, J Ferrel, R Linder, R Cooper, J Goldman e J Laskey. 1988. O desenvolvimento de um protocolo para avaliar os efeitos reprodutivos de tóxicos no rato. Rep Toxicol 2: 281-287.

Guengerich, FP. 1989. Polimorfismo do citocromo P450 em humanos. Tendências Pharmacol Sci 10: 107-109.

—. 1993. Enzimas do citocromo P450. Sou ciência 81: 440-447.

Hansch, C e A Leo. 1979. Constantes Substituintes para Análise de Correlação em Química e Biologia. Nova York: Wiley.

Hansch, C e L Zhang. 1993. Relações quantitativas de estrutura-atividade do citocromo P450. Rev de Metab drogas 25: 1-48.

Hayes AW. 1988. Princípios e Métodos de Toxicologia. 2ª ed. Nova York: Raven Press.

Heindell, JJ e RE Chapin. 1993. Métodos em Toxicologia: Toxicologia reprodutiva masculina e feminina. Vol. 1 e 2. San Diego, Califórnia: Academic Press.

Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC). 1992. Radiação solar e ultravioleta. Lyon: IARC.

—. 1993. Exposições ocupacionais de cabeleireiros e barbeiros e uso pessoal de corantes capilares: algumas tinturas capilares, corantes cosméticos, corantes industriais e aminas aromáticas. Lyon: IARC.

—. 1994a. Preâmbulo. Lyon: IARC.

—. 1994b. Alguns produtos químicos industriais. Lyon: IARC.

Comissão Internacional de Proteção Radiológica (ICRP). 1965. Princípios de Monitoramento Ambiental Relacionados ao Manuseio de Materiais Radioativos. Relatório do Comitê IV da Comissão Internacional de Proteção Radiológica. Oxford: Pérgamo.

Programa Internacional de Segurança Química (IPCS). 1991. Princípios e métodos para a avaliação da nefrotoxicidade associada à exposição a produtos químicos, EHC 119. Genebra: OMS.

—. 1996. Princípios e Métodos de Avaliação Imunotoxicidade direta associada à exposição a produtos químicos, EHC 180. Genebra: OMS.

Johanson, G e PH Naslund. 1988. Programação em planilhas - uma nova abordagem na modelagem baseada na fisiologia da toxicocinética de solventes. Letras Toxicológicas 41: 115-127.

Johnson, B.L. 1978. Prevenção de Doenças Neurotóxicas em Populações Trabalhadoras. Nova York: Wiley.

Jones, JC, JM Ward, U Mohr e RD Hunt. 1990. Sistema Hemopoiético, Monografia ILSI, Berlim: Springer Verlag.

Kalow, W. 1962. Farmacogenética: Hereditariedade e Resposta a Drogas. Filadélfia: WB Saunders.

—. 1992. Farmacogenética do Metabolismo de Fármacos. Nova York: Pergamon.

Kammüller, ME, N Bloksma e W Seinen. 1989. Autoimunidade e Toxicologia. Desregulação imune induzida por drogas e produtos químicos. Amsterdã: Elsevier Sciences.

Kawajiri, K, J Watanabe e SI Hayashi. 1994. Polimorfismo genético de P450 e câncer humano. No Citocromo P450: Bioquímica, Biofísica e Biologia Molecular, editado por MC Lechner. Paris: John Libbey Eurotext.

Kehrer, JP. 1993. Radicais livres como mediadores de lesões e doenças teciduais. Crítico Rev Toxicol 23: 21-48.

Kellerman, G, CR Shaw e M Luyten-Kellerman. 1973. Indutibilidade da aril hidrocarboneto hidroxilase e carcinoma bronocogênico. New Engl J Med 289: 934-937.

Khera, KS. 1991. Alterações induzidas quimicamente homeostase materna e histologia do concepto: seu significado etiológico em anomalias fetais de ratos. Teratologia 44: 259-297.

Kimmel, CA, GL Kimmel e V Frankos. 1986. Workshop do Interagency Regulatory Liaison Group sobre avaliação de risco de toxicidade reprodutiva. Saúde Ambiental Persp 66: 193-221.

Klaassen, CD, MO Amdur e J Doull (eds.). 1991. Toxicologia de Casarett e Doull. Nova York: Pergamon Press.

Kramer, HJ, EJHM Jansen, MJ Zeilmaker, HJ van Kranen e ED Kroese. 1995. Métodos quantitativos em toxicologia para avaliação dose-resposta humana. RIVM-relatório nr. 659101004.

Kress, S, C Sutter, PT Strickland, H Mukhtar, J Schweizer e M Schwarz. 1992. Padrão mutacional específico de carcinógeno no gene p53 em carcinomas de células escamosas induzidos por radiação ultravioleta B da pele de camundongos. Câncer Res 52: 6400-6403.

Krewski, D, D Gaylor, M Szyazkowicz. 1991. Uma abordagem sem modelo para extrapolação de baixa dose. Env H Pessoas 90: 270-285.

Lawton, MP, T Cresteil, AA Elfarra, E Hodgson, J Ozols, RM Philpot, AE Rettie, DE Williams, JR Cashman, CT Dolphin, RN Hines, T Kimura, IR Phillips, LL Poulsen, EA Shephare e DM Ziegler. 1994. Uma nomenclatura para a família de genes de monooxigenase contendo flavina de mamífero baseada em identidades de sequência de aminoácidos. Arch Biochem Biophys 308: 254-257.

Lewalter, J e U Korallus. 1985. Conjugados de proteínas sanguíneas e acetilação de aminas aromáticas. Novas descobertas em monitoramento biológico. Int Arch Occup Ambiente Saúde 56: 179-196.

Majno, G e I Joris. 1995. Apoptose, oncose e necrose: uma visão geral da morte celular. Sou J Pathol 146: 3-15.

Mattison, DR e PJ Thomford. 1989. O mecanismo de ação dos tóxicos reprodutivos. Patol tóxico 17: 364-376.

Meyer, UA. 1994. Polimorfismos do citocromo P450 CYP2D6 como fator de risco na carcinogênese. No Citocromo P450: Bioquímica, Biofísica e Biologia Molecular, editado por MC Lechner. Paris: John Libbey Eurotext.

Moller, H, H Vainio e E Heseltine. 1994. Estimativa quantitativa e previsão de risco na Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer. Câncer Res 54:3625-3627.

Moolenaar, RJ. 1994. Suposições padrão na avaliação de risco cancerígeno usadas por agências reguladoras. Regul Toxicol Farmacol 20: 135-141.

Moser, VC. 1990. Abordagens de triagem para neurotoxicidade: Uma bateria observacional funcional. J Am Coll Toxicol 1: 85-93.

Conselho Nacional de Pesquisa (NRC). 1983. Avaliação de Riscos no Governo Federal: Gerenciando o Processo. Washington, DC: NAS Press.

—. 1989. Marcadores Biológicos na Toxicidade Reprodutiva. Washington, DC: NAS Press.

—. 1992. Marcadores Biológicos em Imunotoxicologia. Subcomitê de Toxicologia. Washington, DC: NAS Press.

NEBERTO, DW. 1988. Genes que codificam enzimas metabolizadoras de drogas: Possível papel na doença humana. No Variação fenotípica em populações, editado por AD Woodhead, MA Bender e RC Leonard. Nova York: Plenum Publishing.

—. 1994. Enzimas metabolizadoras de drogas na transcrição modulada por ligando. Biochem Pharmacol 47: 25-37.

Nebert, DW e WW Weber. 1990. Farmacogenética. No Princípios de Ação de Drogas. A Base da Farmacologia, editado por WB Pratt e PW Taylor. Nova York: Churchill-Livingstone.

Nebert, DW e DR Nelson. 1991. Nomenclatura do gene P450 baseada na evolução. No Métodos de Enzimologia. Citocromo P450, editado por MR Waterman e EF Johnson. Orlando, Flórida: Academic Press.

Nebert, DW e RA McKinnon. 1994. Citocromo P450: Evolução e diversidade funcional. Prog LivDis 12: 63-97.

Nebert, DW, M Adesnik, MJ Coon, RW Estabrook, FJ Gonzalez, FP Guengerich, IC Gunsalus, EF Johnson, B Kemper, W Levin, IR Phillips, R Sato e MR Waterman. 1987. A superfamília do gene P450: nomenclatura recomendada. DNA Celular Biol 6: 1-11.

Nebert, DW, DR Nelson, MJ Coon, RW Estabrook, R Feyereisen, Y Fujii-Kuriyama, FJ Gonzalez, FP Guengerich, IC Gunsalas, EF Johnson, JC Loper, R Sato, MR Waterman e DJ Waxman. 1991. A superfamília P450: atualização sobre novas sequências, mapeamento de genes e nomenclatura recomendada. DNA Celular Biol 10: 1-14.

Nebert, DW, DD Petersen e A Puga. 1991. Polimorfismo do locus AH humano e câncer: indutibilidade de CYP1A1 e outros genes por produtos de combustão e dioxina. Farmacogenética 1: 68-78.

Nebert, DW, A Puga e V Vasiliou. 1993. Papel do receptor Ah e da bateria de genes induzida por dioxina [Ah] na toxicidade, câncer e transdução de sinal. Ann NY Acad Sci 685: 624-640.

Nelson, DR, T Kamataki, DJ Waxman, FP Guengerich, RW Estabrook, R Feyereisen, FJ Gonzalez, MJ Coon, IC Gunsalus, O Gotoh, DW Nebert e K Okuda. 1993. A superfamília P450: atualização sobre novas sequências, mapeamento de genes, números de acesso, primeiros nomes triviais de enzimas e nomenclatura. DNA Celular Biol 12: 1-51.

Nicholson, DW, A All, NA Thornberry, JP Vaillancourt, CK Ding, M Gallant, Y Gareau, PR Griffin, M Labelle, YA Lazebnik, NA Munday, SM Raju, ME Smulson, TT Yamin, VL Yu e DK Miller. 1995. Identificação e inibição da protease ICE/CED-3 necessária para a apoptose de mamíferos. Natureza 376: 37-43.

Nolan, RJ, WT Stott e PG Watanabe. 1995. Dados toxicológicos na avaliação de segurança química. Indivíduo. 2 em Patty's Higiene Industrial e Toxicologia, editado por LJ Cralley, LV Cralley e JS Bus. Nova York: John Wiley & Sons.

NORDBERG, GF. 1976. Efeito e Relações Dose-Resposta de Metais Tóxicos. Amsterdã: Elsevier.

Escritório de Avaliação de Tecnologia (OTA). 1985. Riscos Reprodutivos no Local de Trabalho. Documento nº OTA-BA-266. Washington, DC: Escritório de Imprensa do Governo.

—. 1990. Neurotoxicidade: identificando e controlando venenos do sistema nervoso. Documento nº OTA-BA-436. Washington, DC: Escritório de Imprensa do Governo.

Organização para a Cooperação e Desenvolvimento Econômico (OCDE). 1993. Projeto conjunto US EPA/EC sobre a avaliação de relações (quantitativas) de atividades de estrutura. Paris: OCDE.

Parque, CN e NC Hawkins. 1993. Revisão de tecnologia; uma visão geral da avaliação de risco de câncer. Métodos tóxicos 3: 63-86.

Pease, W, J Vandenberg e WK Hooper. 1991. Comparando abordagens alternativas para estabelecer níveis regulatórios para tóxicos reprodutivos: DBCP como um estudo de caso. Saúde Ambiental Persp 91: 141-155.

Prpi ƒ -Maji ƒ , D, S Telisman e S Kezi ƒ . 6.5. Estudo in vitro sobre a interação de chumbo e álcool e a inibição da desidratase do ácido delta-aminolevulínico eritrocitário no homem. Scand J Work Environment Health 10: 235-238.

Reitz, RH, RJ Nolan e AM Schumann. 1987. Desenvolvimento de modelos farmacocinéticos multiespécies e multirotas para cloreto de metileno e 1,1,1-tricloroetano. No Farmacocinética e Avaliação de Risco, Água Potável e Saúde. Washington, DC: Imprensa da Academia Nacional.

Roitt, I, J Brostoff e D Male. 1989. Imunologia. Londres: Gower Medical Publishing.

Sato, A. 1991. O efeito de fatores ambientais no comportamento farmacocinético de vapores de solventes orgânicos. Ann Ocupa Hyg 35: 525-541.

Silbergeld, E.K. 1990. Desenvolvendo métodos formais de avaliação de risco para neurotóxicos: Uma avaliação do estado da arte. No Avanços em Toxicologia Neurocomportamental, editado por BL Johnson, WK Anger, A Durao e C Xintaras. Chelsea, Michigan: Lewis.

Spencer, PS e HH Schaumberg. 1980. Neurotoxicologia Experimental e Clínica. Baltimore: Williams & Wilkins.

Sweeney, AM, MR Meyer, JH Aarons, JL Mills e RE LePorte. 1988. Avaliação de métodos para a identificação prospectiva de perdas fetais precoces em estudos de epidemiologia ambiental. Am J Epidemiol 127: 843-850.

Taylor, BA, HJ Heiniger e H Meier. 1973. Análise genética da resistência ao dano testicular induzido por cádmio em camundongos. Proc Soc Exp Biol Med 143: 629-633.

Telišman, S. 1995. Interações de metais e metalóides essenciais e/ou tóxicos em relação às diferenças interindividuais na suscetibilidade a vários tóxicos e doenças crônicas no homem. Arh rig rada toksikol 46: 459-476.

Telišman, S, A Pinent e D Prpi ƒ -Maji ƒ . 6.5. A interferência do chumbo no metabolismo do zinco e a interação chumbo e zinco em humanos como uma possível explicação da aparente suscetibilidade individual ao chumbo. No Metais Pesados ​​no Meio Ambiente, editado por RJ Allan e JO Nriagu. Edimburgo: CEP Consultants.

Telišman, S, D Prpi ƒ -Maji ƒ , e S Kezi ƒ . 6.5. Estudo in vivo sobre a interação de chumbo e álcool e a inibição da desidratase do ácido delta-aminolevulínico eritrocitário no homem. Scand J Work Environment Health 10: 239-244.

Tilson, HA e PA Cabe. 1978. Estratégias para a avaliação das consequências neurocomportamentais de fatores ambientais. Saúde Ambiental Persp 26: 287-299.

Trump, BF e AU Arstila. 1971. Lesão celular e morte celular. No Princípios de Patobiologia, editado por MF LaVia e RB Hill Jr. Nova York: Oxford Univ. Imprensa.

Trump, BF e IK Berezesky. 1992. O papel do Ca2 citosólico + na lesão celular, necrose e apoptose. Curr Opin Cell Biol 4: 227-232.

—. 1995. Lesão celular mediada por cálcio e morte celular. FASEB J 9: 219-228.

Trump, BF, IK Berezesky e A Osornio-Vargas. 1981. Morte celular e o processo da doença. O papel do cálcio celular. No Morte Celular em Biologia e Patologia, editado por ID Bowen e RA Lockshin. Londres: Chapman & Hall.

Vos, JG, M Younes e E Smith. 1995. Hipersensibilidade alérgica induzida por produtos químicos: recomendações para prevenção publicadas em nome do Escritório Regional da Organização Mundial da Saúde para a Europa. Boca Raton, Flórida: CRC Press.

Weber, WW. 1987. Os Genes Acetiladores e a Resposta a Drogas. Nova York: Oxford Univ. Imprensa.

Organização Mundial da Saúde (OMS). 1980. Limites recomendados com base na saúde para exposição ocupacional a metais pesados. Série de Relatórios Técnicos, No. 647. Genebra: OMS.

—. 1986. Princípios e Métodos para a Avaliação da Neurotoxicidade Associada à Exposição a Produtos Químicos. Critério de Saúde Ambiental, No.60. Genebra: OMS.

—. 1987. Diretrizes de qualidade do ar para a Europa. Série Europeia, No. 23. Copenhague: Publicações Regionais da OMS.

—. 1989. Glossário de termos sobre segurança química para uso em publicações IPCS. Genebra: OMS.

—. 1993. A derivação de valores de orientação para limites de exposição baseados em saúde. Critérios de Saúde Ambiental, rascunho não editado. Genebra: OMS.

Wyllie, AH, JFR Kerr e AR Currie. 1980. Morte celular: O significado da apoptose. Int Rev Cytol 68: 251-306.

@REFS LABEL = Outras leituras relevantes

Alberto, R. 1994. Avaliação de risco cancerígeno na Agência de Proteção Ambiental dos EUA. Crit. Rev. toxicol 24: 75-85.

Alberts, B, D Bray, J Lewis, M Raff, K Roberts e JD Watson. 1988. Biologia molecular da célula. Nova York: Garland Publishing.

Arianos, EJ. 1964. Farmacologia Molecular. Vol.1. Nova York: Academic Press.

Ariens, EJ, E Mutschler e AM Simonis. 1978. Allgemeine Toxicologie [Toxicologia Geral]. Estugarda: Georg Thieme Verlag.

Ashby, J e RW Tennant. 1994. Previsão de carcinogenicidade de roedores para 44 produtos químicos: Resultados. Mutagênese 9: 7-15.

Ashford, NA, CJ Spadafor, DB Hattis e CC Caldart. 1990. Vigilância do Trabalhador para Exposição e Doença. Baltimore: Johns Hopkins Univ. Imprensa.

Balabuha, NS e GE Fradkin. 1958. Nakoplenie radioaktivnih elementov v organizme I ih vivedenie [Acúmulo de elementos radioativos no organismo e sua excreção]. Moscou: Medgiz.

Balls, M, J Bridges e J Southee. 1991. Animais e Alternativas em Toxicologia Situação Atual e Perspectivas Futuras. Nottingham, Reino Unido: Fundo para Substituição de Animais em Experimentos Médicos.

Berlin, A, J Dean, MH Draper, EMB Smith e F Spreafico. 1987. Imunotoxicologia. Dordrecht: Martinus Nijhoff.

Boyhous, A. 1974. Respiração. Nova York: Grune & Stratton.

Brandau, R e BH Lippold. 1982. Absorção dérmica e transdérmica. Estugarda: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft.

Brusick, DJ. 1994. Métodos de Avaliação de Risco Genético. Boca Raton: Editores Lewis.

Burrell, R. 1993. Toxicidade imunológica humana. Mol Aspects Med 14: 1-81.

Castell, JV e MJ Gómez-Lechón. 1992. Alternativas In Vitro à Farmacotoxicologia Animal. Madri, Espanha: Farmaindustria.

Chapman, G. 1967. Fluidos corporais e suas funções. Londres: Edward Arnold.

Comitê de Marcadores Biológicos do Conselho Nacional de Pesquisa. 1987. Marcadores biológicos na pesquisa de saúde ambiental. Saúde Ambiental Persp 74: 3-9.

Cralley, LJ, LV Cralley e JS Bus (eds.). 1978. Patty's Higiene Industrial e Toxicologia. Nova York: Witey.

Dayan, AD, RF Hertel, E Heseltine, G Kazantis, EM Smith e MT Van der Venne. 1990. Imunotoxidade de Metais e Imunotoxicologia. Nova York: Plenum Press.

Djuric, D. 1987. Molecular-cell Aspects of Occupational Exposure to Toxic Chemicals. No Parte 1 Toxicocinética. Genebra: OMS.

DUFUS, JH. 1980. Toxicologia Ambiental. Londres: Edward Arnold.

ECOTOC. 1986. Relação Estrutura-Atividade em Toxicologia e Ecotoxicologia, Monografia No. 8. Bruxelas: ECOTOC.

Forth, W, D Henschler e W Rummel. 1983. Farmacologia e Toxicologia. Mannheim: Bibliographische Institut.

Frazier, JM. 1990. Critérios científicos para validação de testes de toxicidade in vitro. Monografia Ambiental da OCDE, no. 36. Paris: OCDE.

—. 1992. Toxicidade In Vitro—Aplicações à Avaliação de Segurança. Nova York: Marcel Dekker.

Gad, SC. 1994. Toxicologia In Vitro. Nova York: Raven Press.

Gadaskina, ID. 1970. Zhiroraya tkan I yadi [Tecidos gordurosos e tóxicos]. No Aktualnie Vaprosi promishlenoi toksikolgii [Problemas reais em toxicologia ocupacional], editado por NV Lazarev. Leningrado: Ministério da Saúde RSFSR.

GAYLOR, DW. 1983. O uso de fatores de segurança para controlar o risco. J Toxicol Saúde Ambiental 11: 329-336.

Gibson, GG, R Hubbard e DV Parke. 1983. Imunotoxicologia. Londres: Academic Press.

Goldberg, AM. 1983-1995. Alternativas em Toxicologia. vol. 1-12. Nova York: Mary Ann Liebert.

Grandjean, P. 1992. Suscetibilidade individual à toxicidade. Letras Toxicológicas 64/65: 43-51.

Hanke, J e JK Piotrowski. 1984. Biochemyczne podstawy toksikologii [Base Bioquímica da Toxicologia]. Varsóvia: PZWL.

Hatch, T e P Gross. 1954. Deposição Pulmonar e Retenção de Aerossóis Inalados. Nova York: Academic Press.

Conselho de Saúde dos Países Baixos: Comitê de Avaliação da Carcinogenicidade de Substâncias Químicas. 1994. Avaliação de risco de produtos químicos cancerígenos na Holanda. Regul Toxicol Farmacol 19: 14-30.

Holland, WC, RL Klein e AH Briggs. 1967. Farmacologia Molekulaere.

Huff, JE. 1993. Produtos químicos e câncer em humanos: Primeira evidência em animais experimentais. Saúde Ambiental Persp 100: 201-210.

Klaassen, CD e DL Eaton. 1991. Princípios de toxicologia. Indivíduo. 2 em Toxicologia de Casarett e Doull, editado por CD Klaassen, MO Amdur e J Doull. Nova York: Pergamon Press.

Kossover, EM. 1962. Bioquímica Molecular. Nova Iorque: McGraw-Hill.

KUNDIEV, YI. 1975.Vssavanie pesticidav cherez kozsu I profilaktika otravlenii [Absorção de pesticidas através da pele e prevenção de intoxicação]. Kiev: Zdoróvia.

Kustov, VV, LA Tiunov e JA Vasiljev. 1975. Komvinovanie deistvie promishlenih yadov [Efeitos combinados de tóxicos industriais]. Moscou: Medicina.

Lauwerys, R. 1982. Toxicologia industrial e intoxicações profissionais. Paris: Mason.

Li, AP e RH Heflich. 1991. Toxicologia Genética. Boca Ratón: CRC Press.

Loewey, AG e P Siekewitz. 1969. Estrutura e funções celulares. Nova York: Holt, Reinhart e Winston.

Loomis, TA. 1976. Fundamentos de Toxicologia. Filadélfia: Lea & Febiger.

Mendelsohn, ML e RJ Albertini. 1990. Mutação e Meio Ambiente, Partes AE. Nova York: Wiley Liss.

Metzler, DE. 1977. Bioquímica. Nova York: Academic Press.

Miller, K, JL Turk e S Nicklin. 1992. Princípios e Práticas de Imunotoxicologia. Oxford: Blackwells Scientific.

Ministério do Comércio Internacional e Indústria. 1981. Manual de Substâncias Químicas Existentes. Tóquio: Chemical Daily Press.

—. 1987. Pedido de Aprovação de Produtos Químicos pela Lei de Controle de Substâncias Químicas. (em japonês e em inglês). Tóquio: Kagaku Kogyo Nippo Press.

Montagna, W. 1956. A estrutura e função da pele. Nova York: Academic Press.

Moolenaar, RJ. 1994. Avaliação de risco cancerígeno: comparação internacional. Regul Toxicol Pharmacol 20: 302-336.

Conselho Nacional de Pesquisa. 1989. Marcadores Biológicos na Toxicidade Reprodutiva. Washington, DC: NAS Press.

Neuman, WG e M. Neuman. 1958. A dinâmica química dos minerais ósseos. Chicago: The Univ. da Chicago Press.

Newcombe, DS, NR Rose e JC Bloom. 1992. Imunotoxicologia Clínica. Nova York: Raven Press.

Pacheco, H. 1973. A farmacologia molecular. Paris: Presse Universitária.

Piotrowski, JK. 1971. A Aplicação da Cinética Metabólica e Excretora a Problemas de Toxicologia Industrial. Washington, DC: Departamento de Saúde, Educação e Bem-Estar dos EUA.

—. 1983. Interações bioquímicas de metais pesados: Metalotioneína. No Efeitos na Saúde da Exposição Combinada a Produtos Químicos. Copenhague: Escritório Regional da OMS para a Europa.

Anais da Conferência Arnold O. Beckman/IFCC de Biomarcadores de Toxicologia Ambiental de Exposição Química. 1994. Clin Chem 40(7B).

Russel, WMS e RL Burch. 1959. Os Princípios da Técnica Experimental Humanitária. Londres: Methuen & Co. Reimpresso por Universities Federation for Animal Welfare, 1993.

Rycroft, RJG, T Menné, PJ Frosch e C Benezra. 1992. Tratado de Dermatite de Contato. Berlim: Springer-Verlag.

Schubert, J. 1951. Estimativa de radioelementos em indivíduos expostos. Nucleônica 8: 13-28.

Shelby, MD e E Zeiger. 1990. Atividade de carcinógenos humanos nos testes de citogenética de medula óssea de roedores e Salmonella. Mut Res 234: 257-261.

Stone, R. 1995. Uma abordagem molecular ao risco de câncer. Ciência 268: 356-357.

Teisinger, J. 1984. Teste de exposição na Industrietoxikologie [Testes de exposição em toxicologia industrial]. Berlim: VEB Verlag Volk und Gesundheit.

Congresso dos EUA. 1990. Monitoramento e Triagem Genética no Trabalho, OTA-BA-455. Washington, DC: US ​​Government Printing Office.

VEB. 1981. Kleine Enzyklopaedie: Leben [Vida]. Leipzig: VEB Bibliographische Institut.

Weil, E. 1975. Elementos de toxicologia industrial [Elementos de Toxicologia Industrial]. Paris: Masson et Cie.

Organização Mundial da Saúde (OMS). 1975. Métodos usados ​​na URSS para estabelecer níveis seguros de substâncias tóxicas. Genebra: OMS.

1978. Princípios e Métodos para Avaliação da Toxicidade de Produtos Químicos, Parte 1. Critérios de Saúde Ambiental, no.6. Genebra: OMS.

—. 1981. Exposição Combinada a Produtos Químicos, Documento Provisório nº 11. Copenhague: Escritório Regional da OMS para a Europa.

—. 1986. Princípios de Estudos Toxicocinéticos. Critérios de Saúde Ambiental, nº. 57. Genebra: OMS.

Yoftrey, JM e FC Courtice. 1956. Linfáticos, Linfáticos e Tecido Linfóide. Cambridge: Universidade de Harvard. Imprensa.

Zakutinsky, DI. 1959. Voprosi toksikologii radioaktivnih veshchestv [Problemas de Toxicologia de Materiais Radioativos]. Moscou: Medgiz.

Zurlo, J, D Rudacille e AM Goldberg. 1993. Animais e Alternativas em Testes: História, Ciência e Ética. Nova York: Mary Ann Liebert.