79. Indústria Farmacêutica
Editor do Capítulo: Keith D. Tait
Indústria farmacêutica
Keith D. Tait
Estudo de caso: Efeitos de estrogênios sintéticos em trabalhadores farmacêuticos: um exemplo dos Estados Unidos
Dennis D. Zaebst
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1. Principais categorias de agentes farmacêuticos
2. Solventes usados na indústria farmacêutica
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Definições
Estes termos são usados frequentemente na indústria farmacêutica:
biológicos são vacinas bacterianas e virais, antígenos, antitoxinas e produtos análogos, soros, plasmas e outros derivados do sangue para proteger ou tratar terapeuticamente seres humanos e animais.
A granel são substâncias medicamentosas ativas usadas para fabricar produtos em forma de dosagem, processar rações medicinais para animais ou medicamentos compostos prescritos.
Agentes de diagnóstico auxiliar no diagnóstico de doenças e distúrbios em humanos e animais. Agentes de diagnóstico podem ser produtos químicos inorgânicos para examinar o trato gastrointestinal, produtos químicos orgânicos para visualizar o sistema circulatório e fígado e compostos radioativos para medir a função do sistema orgânico.
Drogas são substâncias com propriedades farmacológicas ativas em humanos e animais. Os medicamentos são combinados com outros materiais, como as necessidades farmacêuticas, para produzir um medicamento.
Farmacêuticos éticos são agentes biológicos e químicos para prevenir, diagnosticar ou tratar doenças e distúrbios em humanos ou animais. Esses produtos são dispensados por prescrição ou aprovação de um profissional médico, farmacêutico ou veterinário.
Excipientes são ingredientes inertes que são combinados com substâncias medicamentosas para criar um produto em forma de dosagem. Os excipientes podem afetar a taxa de absorção, dissolução, metabolismo e distribuição em humanos ou animais.
Produtos farmacêuticos de venda livre são medicamentos vendidos em uma loja de varejo ou farmácia que não requerem receita médica ou aprovação de um profissional médico, farmacêutico ou veterinário.
Farmácia é a arte e a ciência de preparar e dispensar medicamentos para prevenir, diagnosticar ou tratar doenças ou distúrbios em humanos e animais.
farmacocinética é o estudo dos processos metabólicos relacionados à absorção, distribuição, biotransformação e eliminação de uma droga em humanos ou animais.
Farmacodinâmica é o estudo da ação de drogas em relação à sua estrutura química, local de ação e as consequências bioquímicas e fisiológicas em humanos e animais.
A indústria farmacêutica é um componente importante dos sistemas de saúde em todo o mundo; é composto por muitas organizações públicas e privadas que descobrem, desenvolvem, fabricam e comercializam medicamentos para a saúde humana e animal (Gennaro 1990). A indústria farmacêutica baseia-se principalmente na pesquisa científica e no desenvolvimento (P&D) de medicamentos que previnem ou tratam doenças e distúrbios. Substâncias medicamentosas exibem uma ampla gama de atividades farmacológicas e propriedades toxicológicas (Hardman, Gilman e Limbird 1996; Reynolds 1989). Os avanços científicos e tecnológicos modernos estão acelerando a descoberta e o desenvolvimento de produtos farmacêuticos inovadores com atividade terapêutica aprimorada e efeitos colaterais reduzidos. Biólogos moleculares, químicos medicinais e farmacêuticos estão melhorando os benefícios dos medicamentos por meio de maior potência e especificidade. Esses avanços criam novas preocupações para proteger a saúde e a segurança dos trabalhadores na indústria farmacêutica (Agius 1989; Naumann et al. 1996; Sargent e Kirk 1988; Teichman, Fallon e Brandt-Rauf 1988).
Muitos fatores científicos, sociais e econômicos dinâmicos afetam a indústria farmacêutica. Algumas empresas farmacêuticas operam em mercados nacionais e multinacionais. Portanto, suas atividades estão sujeitas à legislação, regulamentação e políticas relativas ao desenvolvimento e aprovação de medicamentos, fabricação e controle de qualidade, marketing e vendas (Spilker 1994). Cientistas acadêmicos, do governo e da indústria, médicos praticantes e farmacêuticos, bem como o público, influenciam a indústria farmacêutica. Prestadores de cuidados de saúde (por exemplo, médicos, dentistas, enfermeiros, farmacêuticos e veterinários) em hospitais, clínicas, farmácias e consultórios particulares podem prescrever medicamentos ou recomendar como eles devem ser dispensados. Os regulamentos governamentais e as políticas de saúde sobre produtos farmacêuticos são influenciados pelo público, grupos de defesa e interesses privados. Esses fatores complexos interagem para influenciar a descoberta e desenvolvimento, fabricação, marketing e vendas de medicamentos.
A indústria farmacêutica é amplamente impulsionada pela descoberta e desenvolvimento científicos, em conjunto com a experiência toxicológica e clínica (ver figura 1). Existem grandes diferenças entre grandes organizações que se envolvem em uma ampla gama de descoberta e desenvolvimento de medicamentos, fabricação e controle de qualidade, marketing e vendas e organizações menores que se concentram em um aspecto específico. A maioria das empresas farmacêuticas multinacionais está envolvida em todas essas atividades; no entanto, eles podem se especializar em um aspecto com base em fatores do mercado local. Organizações acadêmicas, públicas e privadas realizam pesquisas científicas para descobrir e desenvolver novos medicamentos. A indústria de biotecnologia está se tornando uma das principais contribuintes para a pesquisa farmacêutica inovadora (Swarbick e Boylan, 1996). Freqüentemente, acordos de colaboração entre organizações de pesquisa e grandes empresas farmacêuticas são formados para explorar o potencial de novas substâncias farmacêuticas.
Figura 1. Desenvolvimento de medicamentos na indústria farmacêutica
Muitos países têm proteções legais específicas para medicamentos proprietários e processos de fabricação, conhecidos como direitos de propriedade intelectual. Nos casos em que as proteções legais são limitadas ou inexistentes, algumas empresas se especializam na fabricação e comercialização de medicamentos genéricos (Medical Economics Co. 1995). A indústria farmacêutica requer grandes quantias de investimento de capital devido às altas despesas associadas com P&D, aprovação regulatória, fabricação, garantia e controle de qualidade, marketing e vendas (Spilker 1994). Muitos países têm extensas regulamentações governamentais que afetam o desenvolvimento e a aprovação de medicamentos para venda comercial. Esses países têm requisitos rígidos de boas práticas de fabricação para garantir a integridade das operações de fabricação de medicamentos e a qualidade, segurança e eficácia dos produtos farmacêuticos (Gennaro 1990).
O comércio internacional e doméstico, bem como as políticas e práticas fiscais e financeiras, afetam a forma como a indústria farmacêutica opera dentro de um país (Swarbick e Boylan, 1996). Existem diferenças significativas entre países desenvolvidos e em desenvolvimento, no que diz respeito às suas necessidades de substâncias farmacêuticas. Nos países em desenvolvimento, onde a desnutrição e as doenças infecciosas são prevalentes, suplementos nutricionais, vitaminas e medicamentos anti-infecciosos são mais necessários. Nos países desenvolvidos, onde as doenças associadas ao envelhecimento e doenças específicas são preocupações primárias de saúde, as drogas cardiovasculares, do sistema nervoso central, gastrointestinais, anti-infecciosas, diabetes e quimioterapia estão em maior demanda.
Medicamentos para saúde humana e animal compartilham atividades de P&D e processos de fabricação semelhantes; no entanto, eles têm benefícios terapêuticos únicos e mecanismos para sua aprovação, distribuição, marketing e vendas (Swarbick e Boylan 1996). Os veterinários administram medicamentos para controlar doenças infecciosas e organismos parasitários em animais agrícolas e de companhia. Vacinas e drogas anti-infecciosas e antiparasitárias são comumente usadas para esse fim. Suplementos nutricionais, antibióticos e hormônios são amplamente empregados pela agricultura moderna para promover o crescimento e a saúde dos animais de produção. A P&D de produtos farmacêuticos para a saúde humana e animal são frequentemente aliadas, devido às necessidades concomitantes de controle de agentes infecciosos e doenças.
Produtos Químicos Industriais Perigosos e Substâncias Relacionadas a Drogas
Muitos agentes biológicos e químicos diferentes são descobertos, desenvolvidos e usados na indústria farmacêutica (Hardman, Gilman e Limbird 1996; Reynolds 1989). Alguns processos de fabricação nas indústrias farmacêutica, bioquímica e química orgânica sintética são semelhantes; no entanto, a maior diversidade, menor escala e aplicações específicas na indústria farmacêutica são únicas. Uma vez que o objetivo principal é produzir substâncias medicinais com atividade farmacológica, muitos agentes em P&D e fabricação farmacêutica são perigosos para os trabalhadores. Medidas de controle adequadas devem ser implementadas para proteger os trabalhadores de produtos químicos industriais e drogas durante muitas operações de P&D, fabricação e controle de qualidade (ILO 1983; Naumann et al. 1996; Teichman, Fallon e Brandt-Rauf 1988).
A indústria farmacêutica usa agentes biológicos (por exemplo, bactérias e vírus) em muitas aplicações especiais, como produção de vacinas, processos de fermentação, derivação de produtos derivados do sangue e biotecnologia. Os agentes biológicos não são abordados por este perfil devido às suas aplicações farmacêuticas únicas, mas outras referências estão prontamente disponíveis (Swarbick e Boylan 1996). Os agentes químicos podem ser categorizados como produtos químicos industriais e substâncias relacionadas com drogas (Gennaro 1990). Podem ser matérias-primas, produtos intermediários ou acabados. Situações especiais surgem quando produtos químicos industriais ou substâncias medicamentosas são empregados em P&D de laboratório, garantia de qualidade e ensaios de controle, engenharia e manutenção, ou quando são criados como subprodutos ou resíduos.
produtos químicos industriais
Os produtos químicos industriais são usados na pesquisa e desenvolvimento de substâncias ativas de medicamentos e na fabricação de substâncias a granel e produtos farmacêuticos acabados. Os produtos químicos orgânicos e inorgânicos são matérias-primas, servindo como reagentes, reagentes, catalisadores e solventes. O uso de produtos químicos industriais é determinado pelo processo de fabricação e operações específicas. Muitos desses materiais podem ser perigosos para os trabalhadores. Uma vez que as exposições dos trabalhadores a produtos químicos industriais podem ser perigosas, os limites de exposição ocupacional, como os valores-limite (TLVs) foram estabelecidos pelo governo, organizações técnicas e profissionais (ACGIH 1995).
Substâncias relacionadas a drogas
As substâncias farmacologicamente ativas podem ser categorizadas como produtos naturais e drogas sintéticas. Os produtos naturais são derivados de fontes vegetais e animais, enquanto as drogas sintéticas são produzidas por tecnologias microbiológicas e químicas. Antibióticos, hormônios esteroides e peptídicos, vitaminas, enzimas, prostaglandinas e feromônios são produtos naturais importantes. A pesquisa científica está se concentrando cada vez mais em drogas sintéticas devido aos recentes avanços científicos em biologia molecular, bioquímica, farmacologia e tecnologia de computadores. A Tabela 1 lista os principais agentes farmacêuticos.
Tabela 1. Principais categorias de agentes farmacêuticos
nervoso central |
renal e |
Gastrointestinal |
Antiinfecciosos |
Sistema imunológico |
Quimioterapia |
Sangue e |
Sistema endócrino |
Analgésicos psicoterapêutica |
Antidiabéticos |
Agentes gastrointestinais |
Sistêmico |
Analgésicos Imunodilatadores e imuno- |
Antineoplásicos |
modificadores de sangue estimulando |
Diagnóstico Prostaglandinas |
Substâncias ativas de medicamentos e materiais inertes são combinados durante a fabricação farmacêutica para produzir formas farmacêuticas de medicamentos (por exemplo, comprimidos, cápsulas, líquidos, pós, cremes e pomadas) (Gennaro 1990). As drogas podem ser categorizadas por seu processo de fabricação e benefícios terapêuticos (EPA 1995). As drogas são administradas medicinalmente por meios estritamente prescritos (por exemplo, oral, injeção, pele) e dosagens, enquanto os trabalhadores podem ser expostos a substâncias medicamentosas por inadvertidamente respirar poeira ou vapores no ar ou engolir acidentalmente alimentos ou bebidas contaminadas. Os limites de exposição ocupacional (OELs) são desenvolvidos por toxicologistas e higienistas ocupacionais para fornecer orientação sobre como limitar a exposição dos trabalhadores a substâncias medicamentosas (Naumann et al. 1996; Sargent e Kirk 1988).
necessidades farmacêuticas (por exemplo, aglutinantes, enchimentos, aromatizantes e agentes de volume, conservantes e antioxidantes) são misturados com substâncias ativas, fornecendo as propriedades físicas e farmacológicas desejadas nos produtos em forma de dosagem (Gennaro 1990). Muitas necessidades farmacêuticas não têm ou têm valor terapêutico limitado e são relativamente não perigosas para os trabalhadores durante as operações de desenvolvimento e fabricação de medicamentos. Esses materiais são antioxidantes e conservantes, agentes corantes, aromatizantes e diluentes, emulsificantes e agentes de suspensão, bases de pomadas, solventes e excipientes farmacêuticos.
Operações Farmacêuticas, Perigos Relacionados e Medidas de Controle no Local de Trabalho
As operações de fabricação farmacêutica podem ser categorizadas como produção básica de drogas a granel e fabricação farmacêutica de produtos em forma de dosagem. A Figura 2 ilustra o processo de fabricação.
Figura 2. Processo de fabricação na indústria farmacêutica
A produção básica de substâncias farmacêuticas a granel pode empregar três tipos principais de processos: fermentação, síntese química orgânica e síntese biológica e extração natural (Theodore e McGuinn 1992). Essas operações de fabricação podem ser descontínuas, contínuas ou uma combinação desses processos. Antibióticos, esteróides e vitaminas são produzidos por fermentação, enquanto muitas novas substâncias medicamentosas são produzidas por síntese orgânica. Historicamente, a maioria das substâncias farmacêuticas era derivada de fontes naturais, como plantas, animais, fungos e outros organismos. Os medicamentos naturais são farmacologicamente diversos e difíceis de produzir comercialmente devido à sua química complexa e potência limitada.
Fermentação
A fermentação é um processo bioquímico que emprega microrganismos selecionados e tecnologias microbiológicas para produzir um produto químico. Os processos de fermentação em batelada envolvem três etapas básicas: inóculo e preparação de sementes, fermentação e recuperação de produto or isolamento (Theodore e McGuinn 1992). Um diagrama esquemático de um processo de fermentação é dado na figura 3. A preparação do inóculo começa com uma amostra de esporos de uma cepa microbiana. A cepa é cultivada seletivamente, purificada e cultivada usando uma bateria de técnicas microbiológicas para produzir o produto desejado. Os esporos da cepa microbiana são ativados com água e nutrientes em condições quentes. As células da cultura são cultivadas através de uma série de placas de ágar, tubos de ensaio e frascos sob condições ambientais controladas para criar uma suspensão densa.
Figura 3. Diagrama de um processo de fermentação
As células são transferidas para um tanque de sementes para mais crescimento. O tanque de sementes é um pequeno recipiente de fermentação projetado para otimizar o crescimento do inóculo. As células do tanque de sementes são carregadas para uma produção esterilizada a vapor fermentador. Nutrientes esterilizados e água purificada são adicionados ao recipiente para iniciar a fermentação. Durante a fermentação aeróbica, o conteúdo do fermentador é aquecido, agitado e arejado por um tubo perfurado ou aspersor, mantendo uma taxa de fluxo de ar e temperatura ideais. Após a conclusão das reações bioquímicas, o caldo de fermentação é filtrado para remover os micro-organismos, ou micélio. O fármaco, que pode estar presente no filtrado ou no micélio, é recuperado por várias etapas, como extração por solvente, precipitação, troca iônica e absorção.
Os solventes usados para extrair o produto (tabela 2) geralmente podem ser recuperados; no entanto, pequenas porções permanecem no efluente do processo, dependendo de sua solubilidade e do projeto do equipamento do processo. A precipitação é um método para separar o medicamento do caldo aquoso. O medicamento é filtrado do caldo e extraído dos resíduos sólidos. Cobre e zinco são agentes precipitantes comuns neste processo. A troca iônica ou adsorção remove o produto do caldo por reação química com materiais sólidos, como resinas ou carvão ativado. O medicamento é recuperado da fase sólida por um solvente que pode ser recuperado por evaporação.
Tabela 2. Solventes utilizados na indústria farmacêutica
solventes |
Processos |
||
Acetona |
C |
F |
B |
Acetonitrilo |
C |
F |
B |
Amônia (aquosa) |
C |
F |
B |
n-acetato de amila |
C |
F |
B |
Álcool amílico |
C |
F |
B |
Anilina |
C |
||
Benzeno |
C |
||
2-butanona (MEK) |
C |
||
n-Acetato de butilo |
C |
F |
|
n-álcool butílico |
C |
F |
B |
Clorobenzeno |
C |
||
Clorofórmio |
C |
F |
B |
Clorometileno |
C |
||
Ciclohexano |
C |
||
o-Diclorobenzeno (1,2-diclorobenzeno) |
C |
||
1,2-Dicloroetano |
C |
B |
|
dietilamina |
C |
B |
|
Éter dietílico |
C |
B |
|
N,N-Dimetil acetamida |
C |
||
Dimetilamina |
C |
||
N, N-dimetilanilina |
C |
||
N, N-dimetilformamida |
C |
F |
B |
Dimetilsulfóxido |
C |
B |
|
1,4-Dioxane |
C |
B |
|
Etanol |
C |
F |
B |
Acetato de etilo |
C |
F |
B |
Etilenoglicol |
C |
B |
|
Formaldeído |
C |
F |
B |
Formamida |
C |
||
Furfural |
C |
||
n-Heptano |
C |
F |
B |
n-Hexano |
C |
F |
B |
Isobutiraldeído |
C |
||
Isopropanol |
C |
F |
B |
Acetato de isopropilo |
C |
F |
B |
Éter isopropílico |
C |
B |
|
Metanol |
C |
F |
B |
Metilamina |
C |
||
Metil celosolve |
C |
F |
|
Cloreto de metileno |
C |
F |
B |
Formato de metilo |
C |
||
Metil isobutil cetona (MIBK) |
C |
F |
B |
2-Metilpiridina |
C |
||
Nafta de petróleo |
C |
F |
B |
Fenol |
C |
F |
B |
Polietilenoglicol 600 |
C |
||
n-Propanol |
C |
B |
|
Piridina |
C |
B |
|
Tetraidrofurano |
C |
||
Tolueno |
C |
F |
B |
Triclorofluorometano |
C |
||
Trietilamina |
C |
F |
|
Xilenos |
C |
C = síntese química, F = fermentação, B = extração biológica ou natural.
Fonte: EPA 1995.
Saúde e segurança do trabalhador
Os riscos à segurança do trabalhador podem ser representados por peças e equipamentos móveis da máquina; vapor de alta pressão, água quente, superfícies aquecidas e ambientes de trabalho quentes; produtos químicos corrosivos e irritantes; movimentação manual pesada de materiais e equipamentos; e altos níveis de ruído. A exposição dos trabalhadores a vapores de solventes pode ocorrer durante a recuperação ou isolamento de produtos. A exposição dos trabalhadores a solventes pode resultar de equipamentos de filtração não contidos e emissões fugitivas de vazamentos em bombas, válvulas e estações coletoras durante as etapas de extração e purificação. Uma vez que o isolamento e o crescimento de microrganismos são essenciais para a fermentação, os perigos biológicos são reduzidos pelo emprego de micróbios não patogênicos, mantendo equipamentos de processo fechados e tratando o caldo usado antes de sua descarga.
Geralmente, as preocupações com a segurança do processo são menos importantes durante a fermentação do que durante as operações de síntese orgânica, uma vez que a fermentação é baseada principalmente na química aquosa e requer contenção do processo durante a preparação da semente e a fermentação. Riscos de incêndio e explosão podem surgir durante as extrações com solvente; no entanto, a inflamabilidade dos solventes é reduzida pela diluição com água nas etapas de filtração e recuperação. Riscos de segurança (ou seja, queimaduras térmicas e escaldaduras) são apresentados pelos grandes volumes de vapor pressurizado e água quente associados às operações de fermentação.
Síntese química
Os processos de síntese química usam produtos químicos orgânicos e inorgânicos em operações em lote para produzir substâncias medicamentosas com propriedades físicas e farmacológicas únicas. Normalmente, uma série de reações químicas são realizadas em reatores multifuncionais e os produtos são isolados por extração, cristalização e filtração (Kroschwitz 1992). Os produtos acabados são geralmente secos, moídos e misturados. Plantas de síntese orgânica, equipamentos de processo e utilidades são comparáveis nas indústrias farmacêutica e de química fina. Um diagrama esquemático de um processo de síntese orgânica é dado na figura 4.
Figura 4. Diagrama de um processo de síntese orgânica
A química farmacêutica está se tornando cada vez mais complexa com o processamento em várias etapas, onde o produto de uma etapa se torna um material de partida para a próxima etapa, até que o medicamento acabado seja sintetizado. Os produtos químicos a granel que são intermediários do produto acabado podem ser transferidos entre plantas de síntese orgânica para várias considerações técnicas, financeiras e legais. A maioria dos intermediários e produtos são produzidos em uma série de reações em batelada em um campanha base. Os processos de fabricação operam por períodos de tempo discretos, antes que materiais, equipamentos e utilidades sejam alterados para se preparar para um novo processo. Muitas plantas de síntese orgânica na indústria farmacêutica são projetadas para maximizar sua flexibilidade operacional, devido à diversidade e complexidade da química medicinal moderna. Isso é alcançado através da construção de instalações e instalação de equipamentos de processo que podem ser modificados para novos processos de fabricação, além de seus requisitos de utilidade.
Reatores multifuncionais são os principais equipamentos de processamento em operações de síntese química (ver figura 5). São vasos de pressão reforçados com revestimentos de inox, vidro ou liga metálica. A natureza das reações químicas e as propriedades físicas dos materiais (por exemplo, reativo, corrosivo, inflamável) determinam o projeto, as características e a construção dos reatores. Os reatores multifuncionais possuem invólucros externos e bobinas internas que são preenchidas com água de resfriamento, vapor ou produtos químicos com propriedades especiais de transferência de calor. O invólucro do reator é aquecido ou resfriado, com base nos requisitos das reações químicas. Os reatores multifuncionais têm agitadores, defletores e muitas entradas e saídas que os conectam a outros recipientes de processo, equipamentos e suprimentos químicos a granel. Instrumentos de detecção de temperatura, pressão e peso são instalados para medir e controlar o processo químico no reator. Os reatores podem ser operados em altas pressões ou baixos vácuos, dependendo de seu projeto de engenharia e características e dos requisitos da química do processo.
Figura 5. Diagrama de um reator químico em síntese orgânica
Permutadores de calor são conectados a reatores para aquecer ou resfriar a reação e condensar vapores de solvente quando são aquecidos acima de seu ponto de ebulição, criando um refluxo ou reciclagem dos vapores condensados. Dispositivos de controle de poluição do ar (por exemplo, purificadores e impingers) podem ser conectados às aberturas de exaustão em recipientes de processo, reduzindo as emissões de gás, vapor e poeira (EPA 1993). Solventes voláteis e produtos químicos tóxicos podem ser liberados no local de trabalho ou na atmosfera, a menos que sejam controlados durante a reação por trocadores de calor ou dispositivos de controle de ar. Alguns solventes (ver tabela 2) e reagentes são difíceis de condensar, absorver ou adsorver em dispositivos de controle de ar (por exemplo, cloreto de metileno e clorofórmio) devido às suas propriedades químicas e físicas.
Os produtos químicos a granel são recuperados ou isolados por operações de separação, purificação e filtração. Normalmente, esses produtos estão contidos em licores mãe, como sólidos dissolvidos ou suspensos em uma mistura de solventes. Os licores-mãe podem ser transferidos entre recipientes ou equipamentos de processo em tubulações ou mangueiras temporárias ou permanentes, por bombas, gases inertes pressurizados, vácuo ou gravidade. A transferência de materiais é uma preocupação devido às taxas de reação, temperaturas ou pressões críticas, características do equipamento de processamento e potencial para vazamentos e derramamentos. Precauções especiais para minimizar a eletricidade estática são necessárias quando os processos usam ou geram gases e líquidos inflamáveis. Carregando líquidos inflamáveis através de tubos de imersão e aterramento e bonding materiais condutores e mantendo atmosferas inertes dentro do equipamento de processo reduzem o risco de incêndio ou explosão (Crowl e Louvar 1990).
Saúde e segurança do trabalhador
Muitos riscos à saúde e segurança do trabalhador são colocados por operações de síntese. Eles incluem riscos de segurança de peças móveis de máquinas, equipamentos pressurizados e tubulações; movimentação manual pesada de materiais e equipamentos; vapor, líquidos quentes, superfícies aquecidas e ambientes de trabalho quentes; espaços confinados e fontes de energia perigosas (por exemplo, eletricidade); e altos níveis de ruído.
Riscos agudos e crônicos à saúde podem resultar da exposição dos trabalhadores a produtos químicos perigosos durante as operações de síntese. Os produtos químicos com efeitos agudos para a saúde podem danificar os olhos e a pele, ser corrosivos ou irritantes para os tecidos do corpo, causar sensibilização ou reações alérgicas ou ser asfixiantes, causando asfixia ou deficiência de oxigênio. Os produtos químicos com efeitos crônicos à saúde podem causar câncer ou danificar o fígado, os rins ou os pulmões ou afetar os sistemas nervoso, endócrino, reprodutivo ou de outros órgãos. Os perigos de saúde e segurança podem ser controlados pela implementação de medidas de controle apropriadas (por exemplo, modificações de processo, controles de engenharia, práticas administrativas, equipamentos de proteção individual e respiratória).
As reações de síntese orgânica podem criar grandes riscos de segurança de processo de materiais altamente perigosos, incêndio, explosão ou reações químicas descontroladas que impactam a comunidade ao redor da planta. A segurança do processo pode ser muito complexa na síntese orgânica. É abordado de várias maneiras: examinando a dinâmica das reações químicas, propriedades de materiais altamente perigosos, projeto, operação e manutenção de equipamentos e utilidades, treinamento da equipe operacional e de engenharia e preparação e resposta a emergências da instalação e da comunidade local. Orientação técnica está disponível na análise de riscos do processo e atividades de gerenciamento para reduzir os riscos das operações de síntese química (Crowl e Louvar 1990; Kroschwitz 1992).
Extração biológica e natural
Grandes volumes de materiais naturais, como matéria vegetal e animal, podem ser processados para extrair substâncias farmacologicamente ativas (Gennaro 1990; Swarbick e Boylan 1996). Em cada etapa do processo, os volumes de materiais são reduzidos por uma série de processos em batelada, até a obtenção do medicamento final. Normalmente, os processos são realizados em campanhas com duração de algumas semanas, até que se obtenha a quantidade desejada de produto acabado. Solventes são usados para remover gorduras e óleos insolúveis, extraindo assim o fármaco acabado. O pH (acidez) da solução de extração e dos resíduos pode ser ajustado neutralizando-os com ácidos e bases fortes. Compostos metálicos freqüentemente servem como agentes precipitantes e compostos fenólicos como desinfetantes.
Saúde e segurança do trabalhador
Alguns trabalhadores podem desenvolver alergia e/ou irritação na pele devido ao manuseio de certas plantas. A matéria animal pode estar contaminada com organismos infecciosos, a menos que sejam tomadas as devidas precauções. Os trabalhadores podem ser expostos a solventes e produtos químicos corrosivos durante as operações de extração biológica e natural. Os riscos de incêndio e explosão são decorrentes do armazenamento, manuseio, processamento e recuperação de líquidos inflamáveis. Partes mecânicas móveis; vapor quente, água, superfícies e locais de trabalho; e altos níveis de ruído são riscos à segurança do trabalhador.
Questões de segurança do processo são muitas vezes reduzidas pelos grandes volumes de materiais vegetais ou animais e menor escala de atividades de extração de solventes. Riscos de incêndio e explosão e exposição dos trabalhadores a solventes ou produtos químicos corrosivos ou irritantes podem ocorrer durante as operações de extração e recuperação, dependendo da química específica e da contenção do equipamento de processo.
Fabricação farmacêutica de formas farmacêuticas
Substâncias medicamentosas são convertidas em produtos em forma de dosagem antes de serem dispensadas ou administradas a humanos ou animais. Substâncias medicamentosas ativas são misturadas com necessidades farmacêuticas, como aglutinantes, enchimentos, aromatizantes e agentes de volume, conservantes e antioxidantes. Esses ingredientes podem ser secos, moídos, misturados, comprimidos e granulados para atingir as propriedades desejadas antes de serem fabricados como uma formulação final. Comprimidos e cápsulas são formas de dosagem oral muito comuns; outra forma comum são os líquidos estéreis para injeção ou aplicação oftálmica. A Figura 6 ilustra as operações unitárias típicas para a fabricação de produtos farmacêuticos em forma de dosagem.
Figura 6. Fabricação farmacêutica de produtos sob a forma de dosagem
As misturas farmacêuticas podem ser comprimidas por granulação úmida, compressão direta ou slugging para obter as propriedades físicas desejadas, antes de sua formulação como um medicamento acabado. No granulação úmida, os ingredientes ativos e excipientes são umedecidos com soluções aquosas ou solventes para produzir grânulos grossos com tamanhos de partícula aumentados. Os grânulos são secos, misturados com lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio), desintegrantes ou aglutinantes, depois comprimidos em comprimidos. No decorrer compressão direta, uma matriz de metal contém uma quantidade medida da mistura de drogas enquanto um punção comprime o comprimido. Drogas que não são suficientemente estáveis para granulação úmida ou não podem ser comprimidas diretamente são injetadas. Golpeando or granulação seca mistura e comprime comprimidos relativamente grandes que são moídos e peneirados até um tamanho de malha desejado, depois recomprimidos no comprimido final. Materiais misturados e granulados também podem ser produzidos em forma de cápsula. As cápsulas de gelatina dura são secas, aparadas, enchidas e unidas em máquinas de enchimento de cápsulas.
Os líquidos podem ser produzidos como soluções estéreis para injeção no corpo ou administração nos olhos; líquidos, suspensões e xaropes para ingestão oral; e tinturas para aplicação na pele (Gennaro 1990). Condições ambientais altamente controladas, equipamentos de processo contidos e matérias-primas purificadas são necessários para a fabricação de líquidos estéreis para evitar contaminação microbiológica e particulada (Cole 1990; Swarbick e Boylan 1996). Utilidades da instalação (por exemplo, ventilação, vapor e água), equipamentos de processo e superfícies do local de trabalho devem ser limpos e mantidos para prevenir e minimizar a contaminação. Água em altas temperaturas e pressões é usada para destruir e filtrar bactérias e outros contaminantes do abastecimento de água estéril ao preparar soluções para injeção. parenteral líquidos são injetados por administração intradérmica, intramuscular ou intravenosa no corpo. Esses líquidos são esterilizados por calor seco ou úmido sob alta pressão com filtros de retenção de bactérias. Embora as soluções líquidas para uso oral ou tópico não necessitem de esterilização, as soluções para administração nos olhos (oftálmicas) devem ser esterilizadas. Os líquidos orais são preparados misturando as substâncias ativas do fármaco com um solvente ou conservante para inibir o crescimento de fungos e bactérias. Suspensões e emulsões líquidas são produzidas por moinhos colóides e homogeneizadores, respectivamente. Cremes e pomadas são preparados misturando ou combinando ingredientes ativos com vaselina, graxas pesadas ou emolientes antes de serem embalados em tubos de metal ou plástico.
Saúde e segurança do trabalhador
Os riscos à saúde e segurança do trabalhador durante a fabricação farmacêutica são criados por peças móveis de máquinas (por exemplo, engrenagens expostas, correias e eixos) e fontes de energia perigosas (por exemplo, elétrica, pneumática, térmica, etc.); movimentação manual de materiais e equipamentos; vapor de alta pressão, água quente e superfícies aquecidas; líquidos inflamáveis e corrosivos; e altos níveis de ruído. A exposição dos trabalhadores a poeiras transportadas pelo ar pode ocorrer durante as operações de distribuição, secagem, moagem e mistura. A exposição a produtos farmacêuticos é uma preocupação especial quando misturas contendo altas proporções de substâncias ativas de drogas são manuseadas ou processadas. As operações de granulação úmida, composição e revestimento podem criar uma alta exposição dos trabalhadores aos vapores do solvente.
As questões de segurança do processo referem-se principalmente aos riscos de incêndio ou explosão durante a fabricação farmacêutica de formas farmacêuticas. Muitas dessas operações (por exemplo, granulação, mistura, composição e secagem) usam líquidos inflamáveis, que podem criar atmosferas inflamáveis ou explosivas. Como algumas poeiras farmacêuticas são altamente explosivas, suas propriedades físicas devem ser examinadas antes de serem processadas. A secagem em leito fluidizado, moagem e slugging são uma preocupação particular quando envolvem materiais potencialmente explosivos. Medidas de engenharia e práticas de trabalho seguras reduzem os riscos de poeiras explosivas e líquidos inflamáveis (por exemplo, equipamentos e utilitários elétricos à prova de vapor e poeira, aterramento e ligação de equipamentos, recipientes selados com alívio de pressão e atmosferas inertes).
Medidas de controle
Prevenção e proteção contra incêndio e explosão; contenção de processo de substâncias perigosas, perigos de máquina e altos níveis de ruído; diluição e ventilação de exaustão local (LEV); uso de respiradores (por exemplo, máscaras contra poeira e vapores orgânicos e, em alguns casos, respiradores purificadores de ar motorizados ou máscaras e roupas com suprimento de ar) e equipamentos de proteção individual (EPI); e treinamento de trabalhadores sobre riscos no local de trabalho e práticas seguras de trabalho são medidas de controle do local de trabalho aplicáveis durante todas as várias operações de fabricação de produtos farmacêuticos descritas abaixo. Questões específicas envolvem a substituição de materiais menos perigosos sempre que possível durante o desenvolvimento e fabricação de medicamentos. Além disso, minimizar as transferências de materiais, o processamento aberto ou aberto e as atividades de amostragem diminuem o potencial de exposição dos trabalhadores.
O projeto de engenharia e as características das instalações, utilidades e equipamentos de processo podem prevenir a poluição ambiental e reduzir a exposição dos trabalhadores a substâncias perigosas. Modernas instalações de fabricação farmacêutica e equipamentos de processo estão reduzindo os riscos ambientais, de saúde e segurança, evitando a poluição e melhorando a contenção de perigos. Os objetivos de saúde e segurança do trabalhador e controle de qualidade são alcançados melhorando o isolamento, contenção e limpeza das instalações farmacêuticas e equipamentos de processo. Prevenir a exposição dos trabalhadores a substâncias perigosas e produtos farmacêuticos é altamente compatível com a necessidade concomitante de evitar que os trabalhadores contaminem acidentalmente matérias-primas e produtos acabados. Os procedimentos de trabalho seguro e as boas práticas de fabricação são atividades complementares.
Projeto de instalações e problemas de engenharia de processo
O projeto de engenharia e as características das instalações farmacêuticas e equipamentos de processo influenciam a saúde e a segurança do trabalhador. Os materiais de construção, equipamentos de processo e práticas de limpeza afetam muito a limpeza do local de trabalho. Os sistemas de diluição e LEV controlam vapores fugitivos e emissões de poeira durante as operações de fabricação. Medidas de prevenção e proteção contra incêndio e explosão (por exemplo, equipamentos e utilitários elétricos à prova de vapor e poeira, sistemas de extinção, detectores de incêndio e fumaça e alarmes de emergência) são necessários quando líquidos e vapores inflamáveis estão presentes. Os sistemas de armazenamento e manuseio (por exemplo, recipientes de armazenamento, recipientes portáteis, bombas e tubulações) são instalados para movimentar líquidos dentro das instalações de fabricação farmacêutica. Sólidos perigosos podem ser manuseados e processados em equipamentos e recipientes fechados, contêineres individuais a granel (IBCs) e tambores e bolsas selados. O isolamento ou contenção de instalações, equipamentos de processo e materiais perigosos promove a saúde e a segurança do trabalhador. Os perigos mecânicos são controlados com a instalação de proteções de barreira nas peças móveis da máquina.
Os equipamentos e utilidades do processo podem ser controlados por meios manuais ou automáticos. Nas plantas manuais, operadores químicos leia instrumentos e controle equipamentos de processo e utilitários próximos ao equipamento de processo. Em plantas automatizadas, os equipamentos de processo, utilidades e dispositivos de controle são controlados por sistemas distribuídos, permitindo que sejam operados de um local remoto, como uma sala de controle. As operações manuais são freqüentemente empregadas quando os materiais são carregados ou transferidos, os produtos são descarregados e embalados e quando a manutenção é realizada ou surgem condições não rotineiras. Instruções escritas devem ser preparadas, para descrever procedimentos operacionais padrão bem como os riscos à saúde e segurança do trabalhador e as medidas de controle.
Verificação dos controles do local de trabalho
As medidas de controle do local de trabalho são avaliadas periodicamente para proteger os trabalhadores de riscos à saúde e segurança e minimizar a poluição ambiental. Muitos processos de fabricação e equipamentos são validados na indústria farmacêutica para garantir a qualidade dos produtos (Cole 1990; Gennaro 1990; Swarbick e Boylan 1996). Práticas de validação semelhantes podem ser implementadas para medidas de controle no local de trabalho para garantir que sejam eficazes e confiáveis. Periodicamente, as instruções de processo e as práticas seguras de trabalho são revisadas. As atividades de manutenção preventiva identificam quando o processo e o equipamento de engenharia podem falhar, evitando assim problemas. O treinamento e a supervisão informam e educam os trabalhadores sobre riscos ambientais, de saúde e segurança, reforçando as práticas seguras de trabalho e o uso de respiradores e equipamentos de proteção individual. Os programas de inspeção examinam se as condições e práticas de trabalho seguras são mantidas. Isso inclui inspecionar os respiradores e garantir que sejam adequadamente selecionados, usados e mantidos pelos trabalhadores. Os programas de auditoria revisam os sistemas de gestão para identificação, avaliação e controle de riscos ambientais, de saúde e segurança.
Operações da unidade farmacêutica
Pesagem e distribuição
A pesagem e distribuição de sólidos e líquidos é uma atividade muito comum em toda a indústria farmacêutica (Gennaro 1990). Normalmente, os trabalhadores distribuem materiais recolhendo sólidos manualmente e despejando ou bombeando líquidos. A pesagem e a distribuição são frequentemente realizadas em um depósito durante a produção química a granel ou em uma farmácia durante a fabricação de formas farmacêuticas. Devido à probabilidade de derramamentos, vazamentos e emissões fugitivas durante a pesagem e distribuição, medidas adequadas de controle no local de trabalho são necessárias para proteger os trabalhadores. A pesagem e a distribuição devem ser realizadas em uma área de trabalho dividida com boa ventilação de diluição. As superfícies de trabalho nas áreas de pesagem e distribuição de materiais devem ser lisas e vedadas, permitindo sua adequada limpeza. A LEV com capuzes backdraft ou sidedraft evita a liberação de contaminantes do ar ao pesar e dispensar sólidos empoeirados ou líquidos voláteis (Cole 1990). A pesagem e a distribuição de materiais altamente tóxicos podem exigir medidas de controle adicionais, como exaustores de ventilação laminar ou dispositivos de isolamento (por exemplo, porta-luvas ou bolsas de luvas) (Naumann et al. 1996).
Carga e descarga de sólidos e líquidos
Sólidos e líquidos são frequentemente carregados e descarregados de recipientes e equipamentos de processo em operações de fabricação farmacêutica (Gennaro 1990). A carga e descarga de materiais são muitas vezes realizadas manualmente pelos trabalhadores; no entanto, outros métodos são empregados (por exemplo, gravidade, sistemas de transferência mecânicos ou pneumáticos). Equipamentos de processo contidos, sistemas de transferência e controles de engenharia evitam a exposição dos trabalhadores durante o carregamento e descarregamento de materiais altamente perigosos. O carregamento por gravidade de contêineres fechados e sistemas de vácuo, pressão e bombeamento eliminam as emissões fugitivas durante as operações de carregamento e descarregamento. A LEV com entradas flangeadas captura poeiras e vapores fugitivos que são liberados em pontos de transferência abertos.
Separações líquidas
Os líquidos são separados com base em suas propriedades físicas (por exemplo, densidade, solubilidade e miscibilidade) (Kroschwitz 1992). As separações líquidas são comumente realizadas durante a produção química a granel e operações de fabricação farmacêutica. Líquidos perigosos devem ser transferidos, processados e separados em recipientes fechados e sistemas de tubulação para reduzir a exposição dos trabalhadores a derramamentos de líquidos e vapores transportados pelo ar. Lava-olhos e chuveiros de segurança devem estar localizados perto de operações onde líquidos perigosos são transferidos, processados ou separados. Medidas de controle de derramamento e prevenção e proteção contra incêndio e explosão são necessárias ao usar líquidos inflamáveis.
Transferindo líquidos
Os líquidos são frequentemente transferidos entre recipientes de armazenamento, contêineres e equipamentos de processo durante as operações de fabricação farmacêutica. Idealmente, as instalações e os processos de fabricação são projetados para minimizar a necessidade de transferência de materiais perigosos, diminuindo assim a chance de derramamentos e exposições dos trabalhadores. Líquidos podem ser transferidos entre recipientes de processo e equipamentos através de estações múltiplas, áreas onde muitos flanges de tubos estão localizados próximos uns dos outros (Kroschwitz 1992). Isso permite que conexões temporárias sejam feitas entre os sistemas de tubulação. Derramamentos, vazamentos e emissões de vapor podem ocorrer em estações múltiplas; portanto, juntas adequadas e vedações apertadas em mangueiras e tubos são necessários para evitar a poluição ambiental e vazamentos no local de trabalho. Os sistemas de drenagem com tanques ou fossas selados capturam os líquidos derramados para que possam ser reaproveitados e recuperados. Recipientes e recipientes selados e sistemas de tubulação são altamente desejáveis ao transferir grandes volumes de líquidos. Precauções especiais devem ser tomadas ao usar gases inertes para pressurizar linhas de transferência ou equipamentos de processo, pois isso pode aumentar a liberação de compostos orgânicos voláteis (VOCs) e poluentes atmosféricos perigosos. A recirculação ou condensação dos gases de escape e vapores reduz a poluição do ar.
Filtração
Sólidos e líquidos são separados durante as operações de filtração. Os filtros têm designs e características diferentes com contenção e controle variados de líquidos e vapores (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Quando filtros abertos são usados para materiais perigosos, os trabalhadores podem ser expostos a líquidos, sólidos úmidos, vapores e aerossóis durante as operações de carga e descarga. O equipamento de processo fechado pode ser usado para filtrar materiais altamente perigosos, reduzindo as emissões de vapor e evitando a exposição dos trabalhadores (consulte a figura 7). A filtração deve ser realizada em áreas com controle de derramamento e boa diluição e LEV. Os vapores de solventes voláteis podem ser exauridos através de respiradouros em equipamentos de processo selados e controlados por dispositivos de emissões atmosféricas (por exemplo, condensadores, depuradores e adsorvedores).
Figura 7. Um filtro de brilho
compondo
Sólidos e líquidos são misturados em operações de composição para produzir soluções, suspensões, xaropes, pomadas e pastas. Equipamentos de processo contido e sistemas de transferência são recomendados ao combinar materiais altamente perigosos (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Agentes tamponantes, detergentes e germicidas neutralizantes, agentes de limpeza e biocidas podem ser perigosos para os trabalhadores. Lava-olhos e chuveiros de segurança reduzem as lesões, se os trabalhadores entrarem em contato acidentalmente com substâncias corrosivas ou irritantes. Devido às superfícies molhadas em áreas compostas, os trabalhadores precisam ser protegidos contra riscos elétricos de equipamentos e utilidades. Os perigos térmicos são representados pelo vapor e água quente durante as atividades de composição e limpeza. Lesões de trabalhadores por queimaduras e quedas são evitadas com a instalação de isolamento em superfícies quentes e a manutenção de pisos antiderrapantes secos.
Figura 8. Um granulador de alto vapor
Figura FALTA
Granulação
Os sólidos secos e úmidos são granulados para alterar suas propriedades físicas. Os granuladores têm designs e características diferentes com contenção e controle variados de riscos mecânicos e poeiras e vapores transportados pelo ar (Perry 1984; Swarbick e Boylan 1996). Os granuladores fechados podem ser ventilados para dispositivos de controle de ar, reduzindo as emissões de vapores ou poeiras de solventes no local de trabalho e na atmosfera (consulte a figura 8). As preocupações com o manuseio de materiais surgem ao carregar e descarregar granuladores. Equipamentos mecânicos (por exemplo, plataformas elevadas, mesas elevatórias e porta-paletes) auxiliam os trabalhadores na execução de tarefas manuais pesadas. Lava-olhos e chuveiros de segurança são necessários, se os trabalhadores entrarem em contato acidentalmente com solventes ou pós irritantes.
Figura 9. Um secador rotativo a vácuo
Figura FALTA
Secagem
Os sólidos úmidos com água ou solvente são secos durante muitas operações de fabricação farmacêutica. Os secadores têm designs e recursos diferentes, com contenção e controle variados de vapores e poeiras (consulte a figura 9). Vapores de solventes inflamáveis e poeiras explosivas transportadas pelo ar podem criar atmosferas inflamáveis ou explosivas; A ventilação de alívio de explosão é particularmente importante em secadores contidos. A diluição e o LEV reduzem o risco de incêndio ou explosão, além de controlar a exposição dos trabalhadores a vapores de solventes ao manusear bolos úmidos ou a poeiras suspensas no ar ao descarregar produtos secos. O manuseio de materiais pesados pode estar envolvido ao carregar ou descarregar bandejas, caixas ou contêineres do secador (consulte a figura 10). Equipamentos mecânicos (por exemplo, macacos de tambor, elevadores e plataformas de trabalho) auxiliam nessas tarefas manuais. Lava-olhos e chuveiros de segurança devem estar localizados nas proximidades, caso os trabalhadores entrem em contato acidentalmente com solventes e poeiras.
Figura 10. Um secador de prateleira a vácuo
Figura FALTA
fresagem
Os sólidos secos são moídos para alterar suas características de partícula e produzir pós de fluxo livre. Os moinhos têm diferentes designs e características com contenção e controle variados de riscos mecânicos e poeiras transportadas pelo ar (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Antes de moer materiais, suas propriedades físicas e perigos devem ser revistos ou testados. As medidas de prevenção e proteção contra explosão envolvem a instalação de equipamentos elétricos e utilitários à prova de poeira, aterramento e ligação de equipamentos e acessórios para eliminar faíscas eletrostáticas, instalação de válvulas de alívio de segurança em fábricas fechadas e construção de painéis de alívio de explosão nas paredes. Essas medidas podem ser necessárias devido à explosividade de algumas substâncias e excipientes, altos níveis de poeira e energias associadas às operações de moagem.
Misturador
Os sólidos secos são misturados para produzir misturas homogêneas. Os misturadores têm designs e recursos diferentes, com contenção e controle variados de riscos mecânicos e poeiras transportadas pelo ar (Kroschwitz 1992; Perry 1984). A exposição dos trabalhadores a substâncias medicamentosas, excipientes e misturas pode ocorrer durante o carregamento e descarregamento do equipamento de mistura. A LEV com entradas flangeadas reduz as emissões de poeira fugitiva durante a mistura. O manuseio de materiais pesados pode ser necessário ao carregar e descarregar sólidos dos misturadores. Equipamentos mecânicos (por exemplo, plataformas de trabalho, guindastes e porta-paletes e tambores) reduzem as demandas físicas do manuseio de materiais pesados.
Compressão
Os sólidos secos são comprimidos ou arrastados para compactá-los, alterando suas propriedades de partícula. O equipamento de compressão tem diferentes designs e características com contenção e controle variados de perigos mecânicos e poeiras transportadas pelo ar (Gennaro 1990; Swarbick e Boylan 1996). O equipamento de compressão pode representar sérios riscos mecânicos se for inadequadamente protegido. Altos níveis de ruído também podem ser produzidos por operações de compressão e slugging. Fechar fontes de impacto, isolar equipamentos vibratórios, rotacionar trabalhadores e usar dispositivos de proteção auditiva (por exemplo, protetores auriculares e plugues) reduzem o impacto da exposição ao ruído.
Figura 11. Prensa de comprimidos com tremonha de carga e captadores de pó em espiral para recuperação do produto
Figura FALTA
Fabricação de forma farmacêutica sólida
Comprimidos e cápsulas são as formas farmacêuticas orais mais comuns. Os comprimidos comprimidos ou moldados contêm misturas de substâncias medicamentosas e excipientes. Estes comprimidos podem ser não revestidos ou revestidos com misturas de solventes ou soluções aquosas. As cápsulas são invólucros de gelatina mole ou dura. Prensas de comprimidos (veja a figura 11), equipamentos de revestimento de comprimidos e máquinas de enchimento de cápsulas têm designs e recursos diferentes com contenção e controle variados de riscos mecânicos e poeiras transportadas pelo ar (Cole 1990). Os trabalhadores podem ser expostos a vapores de solventes ao pulverizar os comprimidos. O equipamento moderno de revestimento de comprimidos é altamente contido; no entanto, o LEV pode ser instalado em recipientes de revestimento abertos mais antigos para controlar vapores de solventes fugitivos. O equipamento de revestimento de comprimidos pode ser ventilado para dispositivos de emissão de ar para controlar VOCs do processo (consulte a figura 12). Sempre que possível, solventes recuperados devem ser reaproveitados pelo processo ou misturas aquosas substituídas por misturas de solventes para revestimento de comprimidos. As modernas prensas de comprimidos e máquinas de enchimento de cápsulas são fechadas por painéis intertravados, reduzindo os riscos de peças em movimento rápido, altos níveis de ruído e emissões de poeira durante sua operação. Os dispositivos de proteção auditiva podem reduzir a exposição do trabalhador ao ruído durante as operações com comprimidos e cápsulas.
Figura 12. Uma máquina de revestimento de comprimidos
Figura FALTA
Fabricação estéril
Os produtos estéreis são fabricados em fábricas farmacêuticas com design modular (ver figura 13), local de trabalho limpo e superfícies de equipamentos e sistemas de ventilação filtrada de ar particulado de alta eficiência (HEPA) (Cole 1990; Gennaro 1990). Os princípios e práticas de controle de contaminação na fabricação de líquidos estéreis são semelhantes aos da indústria de microeletrônica. Os trabalhadores usam roupas de proteção para evitar que contaminem os produtos durante as operações de fabricação estéreis. As tecnologias farmacêuticas estéreis para controlar a contaminação envolvem liofilização de produtos, uso de germicidas líquidos e gases esterilizantes, instalação de ventilação de fluxo laminar, isolamento de módulos com pressões diferenciais de ar e equipamentos de fabricação e enchimento.
Figura 13. Diagrama de uma instalação de fabricação de líquidos estéreis
Os perigos químicos são representados por germicidas tóxicos (por exemplo, formaldeído e glutaraldeído) e gases esterilizantes (por exemplo, óxido de etileno). Sempre que possível, agentes menos perigosos devem ser selecionados (por exemplo, álcoois, compostos de amônio). A esterilização de matérias-primas e equipamentos pode ser realizada por vapor de alta pressão ou gases tóxicos (ou seja, misturas diluídas de gás de óxido de etileno) (Swarbick e Boylan 1996). Os recipientes de esterilização podem ser localizados em áreas separadas com instrumentos remotos e sistemas de controle, ar não recirculado e LEV para extrair emissões de gases tóxicos. Os trabalhadores devem ser treinados em instruções operacionais padrão, práticas de trabalho seguras e resposta de emergência apropriada. As câmaras de esterilização a gás devem ser totalmente evacuadas sob vácuo e purgadas com ar para minimizar as emissões fugitivas no local de trabalho antes que os produtos esterilizados sejam removidos. As emissões de gás das câmaras de esterilização podem ser ventiladas para dispositivos de controle de ar (por exemplo, adsorção de carbono ou conversores catalíticos) para reduzir as emissões atmosféricas. O monitoramento de higiene ocupacional mede as exposições dos trabalhadores a germicidas químicos e gases esterilizantes, auxiliando na avaliação da adequação das medidas de controle. Os riscos de segurança envolvem vapor de alta pressão e água quente, peças móveis da máquina em equipamentos de lavagem, enchimento, tampagem e embalagem, altos níveis de ruído e tarefas manuais repetitivas.
Atividades de limpeza e manutenção
Tarefas não rotineiras podem ocorrer durante a limpeza, reparo e manutenção de equipamentos, utilidades e locais de trabalho. Embora riscos únicos possam surgir durante tarefas não rotineiras, problemas recorrentes de saúde e segurança são encontrados. As superfícies do local de trabalho e do equipamento podem estar contaminadas por materiais perigosos e substâncias medicamentosas, exigindo que sejam limpas antes que trabalhadores desprotegidos realizem serviços ou trabalhos de manutenção. A limpeza é realizada lavando ou enxugando líquidos e varrendo ou aspirando o pó. Varrer a seco e soprar sólidos com ar comprimido não são recomendados, uma vez que criam uma grande exposição dos trabalhadores a poeiras transportadas pelo ar. O esfregão úmido e a aspiração reduzem a exposição dos trabalhadores a poeiras durante as atividades de limpeza. Aspiradores de pó com filtros HEPA podem ser necessários ao limpar substâncias perigosas e drogas de alta potência. Equipamentos à prova de explosão e materiais condutores podem ser necessários em sistemas de vácuo para pós explosivos. Lava-olhos e chuveiros de segurança e EPIs reduzem o efeito do contato acidental dos trabalhadores com detergentes e líquidos de limpeza corrosivos e irritantes.
Energia mecânica, elétrica, pneumática ou térmica perigosa pode precisar ser liberada ou controlada antes que os equipamentos e utilitários sejam atendidos, reparados ou mantidos. Os trabalhadores contratados podem realizar tarefas especiais de produção ou engenharia em fábricas farmacêuticas sem treinamento adequado sobre precauções de segurança. A supervisão cuidadosa dos trabalhadores contratados é importante, para que eles não violem as regras de segurança ou executem trabalhos que gerem incêndio, explosão ou outros riscos graves à saúde e segurança. Programas especiais de segurança do contratado são necessários ao trabalhar com materiais altamente perigosos (por exemplo, tóxicos, reativos, inflamáveis ou explosivos) e processos (por exemplo, exotérmicos ou de alta pressão) em instalações farmacêuticas a granel e de fabricação de formas farmacêuticas.
Embalagens
As operações de embalagem farmacêutica são realizadas com uma série de máquinas integradas e tarefas manuais repetitivas (Gennaro 1990; Swarbick e Boylan 1996). Os produtos acabados em forma de dosagem podem ser embalados em muitos tipos diferentes de recipientes (por exemplo, frascos de plástico ou vidro, blisters de alumínio, bolsas ou sachês, tubos e frascos estéreis). O equipamento mecânico enche, tampa, rotula, encaixota e embala os produtos acabados em contêineres de transporte. A proximidade do trabalhador ao equipamento de embalagem exige proteção de barreira nas peças móveis da máquina, interruptores de controle acessíveis e cabos de parada de emergência e treinamento de funcionários sobre os perigos da máquina e práticas de trabalho seguras. O fechamento e isolamento de equipamentos reduz os níveis de ruído e vibração nas áreas de embalagem. O uso de dispositivos de proteção auditiva (por exemplo, protetores auriculares e plugues) reduz a exposição dos trabalhadores ao ruído. Um bom design industrial promove a produtividade, o conforto e a segurança dos funcionários, abordando os riscos ergonômicos de más posturas corporais, manuseio de materiais e tarefas altamente repetitivas.
Operações de laboratório
As operações de laboratório na indústria farmacêutica são diversas. Eles podem apresentar riscos biológicos, químicos e físicos, dependendo dos agentes específicos, operações, equipamentos e práticas de trabalho empregadas. Existem grandes distinções entre laboratórios que conduzem pesquisas científicas e desenvolvimento de produtos e processos e aqueles que avaliam atividades de garantia e controle de qualidade (Swarbick e Boylan 1996). Os trabalhadores de laboratório podem realizar pesquisas científicas para descobrir substâncias medicamentosas, desenvolver processos de fabricação de produtos químicos a granel e em forma de dosagem ou analisar matérias-primas, intermediários e produtos acabados. As atividades de laboratório devem ser avaliadas individualmente, embora as boas práticas de laboratório se apliquem a muitas situações (National Research Council 1981). Responsabilidades claramente definidas, treinamento e informações, práticas de trabalho seguras e medidas de controle e planos de resposta a emergências são meios importantes para gerenciar com eficácia os riscos ambientais, de saúde e segurança.
Os riscos à saúde e segurança de materiais inflamáveis e tóxicos são reduzidos minimizando seus estoques em laboratórios e armazenando-os em armários separados. Ensaios de laboratório e operações que podem liberar contaminantes do ar podem ser realizados em exaustores ventilados para proteger os trabalhadores. Coberturas de segurança biológica fornecem fluxo laminar para baixo e para dentro, impedindo a liberação de microrganismos (Gennaro 1990; Swarbick e Boylan 1996). O treinamento e as informações do trabalhador descrevem os perigos do trabalho de laboratório, as práticas de trabalho seguras e a resposta de emergência adequada a incêndios e derramamentos. Alimentos e bebidas não devem ser consumidos nas áreas do laboratório. A segurança do laboratório é aprimorada ao exigir que os supervisores aprovem e gerenciem operações altamente perigosas. As boas práticas de laboratório separam, tratam e descartam os resíduos biológicos e químicos. Perigos físicos (por exemplo, radiação e fontes de energia eletromagnética) são frequentemente certificados e operados de acordo com regulamentações específicas.
Riscos gerais de saúde e segurança
Ergonomia e manuseio de materiais
Os materiais expedidos, armazenados, manuseados, processados e embalados na indústria farmacêutica variam desde grandes quantidades de matérias-primas até pequenas embalagens contendo produtos farmacêuticos. As matérias-primas para a produção de produtos químicos a granel são transportadas em contêineres a granel (por exemplo, caminhões-tanque, vagões), tambores de metal e fibra, papel reforçado e sacolas plásticas. A produção farmacêutica utiliza quantidades menores de matérias-primas devido à escala reduzida das operações. Dispositivos de manuseio de materiais (por exemplo, empilhadeiras, elevadores de paletes, elevadores a vácuo e macacos de tambor) auxiliam o manuseio de materiais durante as operações de armazenamento e produção. O trabalho manual pesado pode criar riscos ergonômicos ao mover materiais e equipamentos se os dispositivos mecânicos não estiverem disponíveis. Boas práticas de engenharia industrial e gerenciamento de instalações reduzem as lesões causadas pelo manuseio de materiais, melhorando o design e as características do equipamento e do local de trabalho e diminuindo o tamanho e o peso dos contêineres (Cole 1990). Medidas de controle de engenharia (por exemplo, design ergonômico de ferramentas, materiais e equipamentos) e práticas administrativas (por exemplo, rotatividade de trabalhadores, fornecimento de treinamento de trabalhadores) reduzem os riscos de lesões cumulativas por trauma durante operações de produção e embalagem altamente repetitivas.
Proteção de máquinas e controle de energia perigosa
Peças de máquinas móveis desprotegidas na fabricação de produtos farmacêuticos e equipamentos de embalagem criam riscos mecânicos. Os “pontos de esmagamento e esmagamento” expostos em equipamentos abertos podem ferir gravemente os trabalhadores. Os riscos mecânicos são exacerbados pelo grande número e diferentes designs de equipamentos, condições de trabalho lotadas e interações frequentes entre trabalhadores e equipamentos. Proteções intertravadas, chaves de controle, dispositivos de parada de emergência e treinamento do operador são meios importantes de reduzir os riscos mecânicos. Cabelos soltos, roupas de mangas compridas, joias ou outros objetos podem ficar presos no equipamento. As atividades de inspeção e reparo de rotina identificam e controlam os riscos mecânicos durante as operações de produção e embalagem. Energia elétrica, pneumática e térmica perigosa deve ser liberada ou controlada antes de trabalhar em equipamentos e utilidades ativos. Os trabalhadores são protegidos de fontes de energia perigosas implementando procedimentos de bloqueio/sinalização.
Exposições ao ruído
Altos níveis de ruído podem ser gerados por equipamentos de fabricação e utilidades (por exemplo, ar comprimido, fontes de vácuo e sistemas de ventilação). Devido ao design fechado dos módulos do local de trabalho farmacêutico, os trabalhadores geralmente ficam próximos às máquinas durante as operações de fabricação e embalagem. Os trabalhadores observam e interagem com os equipamentos de produção e embalagem, aumentando assim a sua exposição ao ruído. Os métodos de engenharia reduzem os níveis de ruído modificando, encerrando e atenuando as fontes de ruído. O rodízio de funcionários e o uso de dispositivos de proteção auditiva (por exemplo, protetores auriculares e tampões) reduzem a exposição dos trabalhadores a altos níveis de ruído. Programas abrangentes de conservação auditiva identificam fontes de ruído, reduzem os níveis sonoros no local de trabalho e treinam os trabalhadores sobre os perigos da exposição ao ruído e o uso adequado de dispositivos de proteção auditiva. O monitoramento de ruído e a vigilância médica (ou seja, audiometria) avaliam a exposição dos trabalhadores ao ruído e a consequente perda de audição. Isso ajuda a identificar problemas de ruído e avaliar a adequação das medidas corretivas.
Vapor de solvente e exposições a compostos potentes
Preocupações especiais podem surgir quando os trabalhadores são expostos a vapores de solventes tóxicos e drogas potentes como poeiras transportadas pelo ar. A exposição dos trabalhadores a vapores de solventes e compostos potentes pode ocorrer durante várias operações de fabricação, que precisam ser identificadas, avaliadas e controladas para garantir a proteção dos trabalhadores. Os controles de engenharia são os meios preferidos de controlar essas exposições, devido à sua eficácia e confiabilidade inerentes (Cole 1990; Naumann et al. 1996). Equipamentos de processo fechados e sistemas de manuseio de materiais evitam a exposição dos trabalhadores, enquanto LEV e PPE complementam essas medidas. O aumento da instalação e da contenção do processo é necessário para controlar solventes altamente tóxicos (por exemplo, benzeno, hidrocarbonetos clorados, cetonas) e compostos potentes. Respiradores de pressão positiva (por exemplo, purificação de ar motorizado e fornecimento de ar) e EPI são necessários quando solventes altamente tóxicos e compostos potentes são manuseados e processados. Preocupações especiais são impostas por operações onde altos níveis de vapores de solvente (por exemplo, composição, granulação e revestimento de comprimidos) e poeiras (por exemplo, secagem, moagem e mistura) são gerados. Vestiários e chuveiros, práticas de descontaminação e boas práticas sanitárias (por exemplo, lavagem e banho) são necessários para prevenir ou minimizar os efeitos da exposição dos trabalhadores dentro e fora do local de trabalho.
Gestão de segurança de processo
Programas de segurança de processo são implementados na indústria farmacêutica devido à química complexa, materiais perigosos e operações na fabricação de produtos químicos a granel (Crowl e Louvar 1990). Materiais e processos altamente perigosos podem ser empregados em reações de síntese orgânica de várias etapas para produzir a substância medicamentosa desejada. A termodinâmica e cinética dessas reações químicas devem ser avaliadas, pois podem envolver materiais altamente tóxicos e reativos, lacrimogêneos e compostos inflamáveis ou explosivos.
O gerenciamento de segurança de processo envolve a realização de testes de perigo físico de materiais e reações, realização de estudos de análise de perigo para revisar a química do processo e as práticas de engenharia, exame da manutenção preventiva e integridade mecânica dos equipamentos e utilidades do processo, implementação de treinamento de trabalhadores e desenvolvimento de instruções operacionais e procedimentos de resposta a emergências . Os recursos especiais de engenharia para a segurança do processo incluem a seleção de recipientes com classificação de pressão adequada, a instalação de sistemas de isolamento e supressão e o fornecimento de ventilação de alívio de pressão com tanques coletores. As práticas de gerenciamento de segurança de processo são semelhantes nas indústrias farmacêutica e química ao fabricar produtos farmacêuticos a granel como especialidades químicas orgânicas (Crowl e Louvar 1990; Kroschwitz 1992).
Problemas ambientais
Cada um dos diferentes processos de fabricação farmacêutica tem suas próprias questões ambientais, conforme discutido abaixo.
Fermentação
A fermentação gera grandes volumes de resíduos sólidos que contêm micélios e tortas de filtro usadas (EPA 1995; Theodore e McGuinn 1992). Tortas de filtro contêm micélios, meios filtrantes e pequenas quantidades de nutrientes, intermediários e produtos residuais. Esses resíduos sólidos geralmente não são perigosos, mas podem conter solventes e pequenas quantidades de produtos químicos residuais, dependendo da química específica do processo de fermentação. Podem surgir problemas ambientais se os lotes de fermentação forem infectados com um fago viral que ataca os microrganismos no processo de fermentação. Embora as infecções por fagos sejam raras, elas criam um problema ambiental significativo ao gerar grandes quantidades de caldo residual.
O caldo de fermentação esgotado contém açúcares, amidos, proteínas, nitrogênio, fosfatos e outros nutrientes com alta demanda bioquímica de oxigênio (BOD), demanda química de oxigênio (COD) e sólidos suspensos totais (TSS) com valores de pH variando de 4 a 8. Os caldos de fermentação podem ser tratado por sistemas microbiológicos de efluentes, após a equalização do efluente para promover o funcionamento estável do sistema de tratamento. Vapor e pequenas quantidades de produtos químicos industriais (por exemplo, fenóis, detergentes e desinfetantes) mantêm a esterilidade dos equipamentos e produtos durante a fermentação. Grandes volumes de ar úmido são expelidos dos fermentadores, contendo dióxido de carbono e odores que podem ser tratados antes de serem emitidos para a atmosfera.
Síntese orgânica
Os resíduos da síntese química são complexos devido à variedade de materiais perigosos, reações e operações unitárias (Kroschwitz 1992; Theodore e McGuinn 1992). Os processos de síntese orgânica podem gerar ácidos, bases, licores aquosos ou solventes, cianetos e resíduos metálicos na forma líquida ou pastosa. Os resíduos sólidos podem incluir tortas de filtro contendo sais inorgânicos, subprodutos orgânicos e complexos metálicos. Os solventes residuais na síntese orgânica são geralmente recuperados por destilação e extração. Isso permite que os solventes sejam reutilizados por outros processos e reduz o volume de resíduos líquidos perigosos a serem descartados. Resíduos da destilação (ainda fundos) precisam ser tratados antes de serem descartados. Os sistemas de tratamento típicos incluem remoção de vapor para remover solventes, seguido de tratamento microbiológico de outras substâncias orgânicas. As emissões de substâncias orgânicas e perigosas voláteis durante as operações de síntese orgânica devem ser controladas por dispositivos de controle de poluição do ar (por exemplo, condensadores, depuradores, impingers venturi).
As águas residuais das operações de síntese podem conter licores aquosos, água de lavagem, descargas de bombas, lavadores e sistemas de resfriamento e vazamentos e derramamentos fugitivos (EPA 1995). Esta água residual pode conter muitas substâncias orgânicas e inorgânicas com diferentes composições químicas, toxicidades e biodegradabilidades. Vestígios de matérias-primas, solventes e subprodutos podem estar presentes em licores-mãe aquosos de cristalizações e camadas de lavagem de extrações e limpeza de equipamentos. Essas águas residuais são ricas em BOD, COD e TSS, com acidez ou alcalinidade variáveis e valores de pH variando de 1 a 11.
Extração biológica e natural
Matérias-primas e solventes gastos, água de lavagem e derramamentos são as principais fontes de resíduos sólidos e líquidos (Theodore e McGuinn 1992). Produtos químicos orgânicos e inorgânicos podem estar presentes como resíduos nesses fluxos de resíduos. Normalmente, as águas residuais têm baixa DBO, DQO e TSS, com valores de pH relativamente neutros variando de 6 a 8.
Fabricação farmacêutica de formas farmacêuticas
A fabricação farmacêutica de produtos em forma de dosagem gera resíduos sólidos e líquidos durante a limpeza e esterilização, além de vazamentos e derramamentos e produtos rejeitados (Theodore e McGuinn 1992). As operações de secagem, moagem e mistura geram emissões atmosféricas e de poeira fugitiva. Essas emissões podem ser controladas e recicladas para a fabricação de produtos de forma farmacêutica; no entanto, práticas de controle de qualidade podem evitar isso se outros resíduos estiverem presentes. Quando solventes são usados durante a granulação úmida, composição e revestimento de comprimidos, VOCs e poluentes atmosféricos perigosos podem ser liberados na atmosfera ou no local de trabalho como processo ou emissões fugitivas. As águas residuais podem conter sais inorgânicos, açúcares, xaropes e vestígios de substâncias medicamentosas. Essas águas residuais geralmente têm baixo DBO, DQO e TSS, com valores de pH neutros. Alguns medicamentos antiparasitários ou anti-infecciosos para humanos e animais podem ser tóxicos para organismos aquáticos, exigindo tratamento especial de dejetos líquidos.
Prevenção da poluição ambiental
Minimização de resíduos e prevenção da poluição
As boas práticas administrativas e de engenharia minimizam o impacto ambiental da produção química a granel e das operações de fabricação farmacêutica. A prevenção da poluição emprega a modificação de processos e equipamentos, reciclagem e recuperação de materiais e manutenção de boas práticas de limpeza e operação (Theodore e McGuinn 1992). Essas atividades aprimoram a gestão das questões ambientais, bem como a saúde e a segurança do trabalhador.
Modificações de processo
Os processos podem ser modificados para reformular produtos usando materiais menos perigosos ou persistentes ou alterando as operações de fabricação para reduzir emissões atmosféricas, efluentes líquidos e resíduos sólidos. Reduzir a quantidade e a toxicidade dos resíduos é sábio, pois melhora a eficiência dos processos de fabricação e reduz os custos e impactos do descarte de resíduos. Os regulamentos governamentais de aprovação de medicamentos podem limitar a capacidade dos fabricantes farmacêuticos de alterar materiais perigosos, processos de fabricação, equipamentos e instalações (Spilker 1994). Os fabricantes de medicamentos devem antecipar os impactos ambientais, de saúde e segurança da seleção de materiais perigosos e do projeto do processo de fabricação em um estágio inicial. Torna-se cada vez mais difícil fazer alterações durante os estágios posteriores de desenvolvimento de medicamentos e aprovação regulatória, sem perda considerável de tempo e despesas.
É muito desejável desenvolver processos de fabricação com solventes menos perigosos. Acetato de etila, álcoois e acetona são preferíveis a solventes altamente tóxicos, como benzeno, clorofórmio e tricloroetileno. Sempre que possível, alguns materiais devem ser evitados devido às suas propriedades físicas, ecotoxicidade ou persistência no meio ambiente (por exemplo, metais pesados, cloreto de metileno) (Crowl e Louvar 1990). A substituição de lavagens aquosas por solventes durante as filtrações na produção química a granel reduz os resíduos líquidos e as emissões de vapor. Além disso, a substituição de soluções aquosas por soluções à base de solvente durante o revestimento do comprimido reduz as preocupações ambientais, de saúde e segurança. A prevenção da poluição é promovida pela melhoria e automação dos equipamentos de processo, bem como pela realização de calibração de rotina, reparos e manutenção preventiva. A otimização das reações de síntese orgânica aumenta o rendimento do produto, muitas vezes diminuindo a geração de resíduos. Sistemas incorretos ou ineficientes de controle de temperatura, pressão e material causam reações químicas ineficientes, criando resíduos gasosos, líquidos e sólidos adicionais.
A seguir estão exemplos de modificações de processo na produção farmacêutica a granel (Theodore e McGuinn 1992):
Recuperação e reciclagem de recursos
A recuperação de recursos usa produtos residuais e recupera materiais durante o processamento, separando as impurezas residuais dos materiais desejados. Resíduos sólidos da fermentação (por exemplo, micélios) podem ser adicionados à alimentação animal como um suplemento nutricional ou como condicionadores de solo e fertilizantes. Os sais inorgânicos podem ser recuperados de licores químicos produzidos durante as operações de síntese orgânica. Os solventes usados são muitas vezes reciclados por separação e destilação. Dispositivos de controle de emissões atmosféricas (por exemplo, condensadores, equipamentos de compressão e refrigeração) reduzem muito as emissões de compostos orgânicos voláteis para a atmosfera (EPA 1993). Esses dispositivos captam vapores de solventes por condensação, possibilitando o reaproveitamento de solventes como matéria-prima ou para limpeza de vasos e equipamentos. Os lavadores neutralizam ou absorvem gases e vapores ácidos, cáusticos e solúveis, descarregando seus efluentes em sistemas de tratamento de resíduos.
Solventes reciclados podem ser reutilizados como meios para realizar reações e extrações e operações de limpeza. Diferentes tipos de solventes não devem ser misturados, pois isso reduz sua capacidade de reciclagem. Alguns solventes devem ser segregados durante o processamento (por exemplo, solventes clorados e não clorados, alifáticos e aromáticos, aquosos e inflamáveis). Os sólidos dissolvidos e suspensos são extraídos ou separados dos solventes, antes que os solventes sejam recuperados. A análise laboratorial identifica a composição e as propriedades dos solventes residuais e das matérias-primas recicladas. Muitas novas tecnologias de prevenção e controle de resíduos estão sendo desenvolvidas para resíduos sólidos, líquidos e gasosos.
Práticas gerais de limpeza e operação
Procedimentos operacionais escritos, instruções de manuseio de materiais e práticas de gerenciamento de resíduos reduzem a geração e melhoram o tratamento de resíduos (Theodore e McGuinn 1992). As boas práticas operacionais e de limpeza identificam responsabilidades específicas para geração, manuseio e tratamento de resíduos. O treinamento e a supervisão da equipe operacional aumentam sua capacidade de melhorar e manter operações eficientes de fabricação e gerenciamento de resíduos. Os trabalhadores devem ser treinados sobre os perigos das práticas de gerenciamento de resíduos e os meios adequados de resposta a derramamentos de emergência, vazamentos e emissões fugitivas. O treinamento do trabalhador deve abordar o manuseio de materiais, limpeza ou neutralização de resíduos e uso de respiradores e EPI. Os dispositivos de detecção de derramamento e vazamento evitam a poluição monitorando rotineiramente equipamentos de produção e utilidades, identificando e controlando emissões fugitivas e vazamentos. Essas atividades podem ser integradas com sucesso a práticas de manutenção preventiva para limpar, calibrar, substituir e reparar equipamentos que geram poluição.
As instruções escritas que descrevem os procedimentos operacionais normais, bem como os procedimentos de partida, parada e emergência, evitam a poluição e reduzem os riscos à saúde e segurança dos trabalhadores. A gestão criteriosa dos estoques de materiais diminui a compra excessiva de matéria-prima e a geração de resíduos. Os sistemas de computador podem auxiliar no gerenciamento eficaz das operações da planta, práticas de manutenção e estoques de materiais. Sistemas automáticos de pesagem, monitoramento e alarme podem ser instalados para melhorar o gerenciamento de materiais e equipamentos (por exemplo, tanques de armazenamento, equipamentos de processo e sistemas de tratamento de resíduos). Instrumentos modernos e sistemas de controle geralmente aumentam a produtividade das operações, reduzindo a poluição e os riscos à saúde e segurança. Programas abrangentes de prevenção da poluição examinam todos os resíduos gerados em uma instalação e examinam as opções para eliminá-los, reduzi-los ou tratá-los. As auditorias ambientais examinam os pontos fortes e fracos dos programas de prevenção da poluição e gestão de resíduos, procurando otimizar o seu desempenho.
Contexto
Os estrogênios usados na indústria farmacêutica geralmente podem ser classificados como naturais ou sintéticos e como esteróides ou não esteróides. Todos os estrogênios esteróides, tanto naturais (por exemplo, estrona) quanto sintéticos (por exemplo, etinilestradiol e moestranol) têm uma estrutura multi-anéis típica, conforme ilustrado na figura 6. Dietilestilbestrol (DES) e dienoestrol são exemplos de estrogênios não-esteróides. Os principais usos de compostos estrogênicos são em comprimidos contraceptivos orais e comprimidos destinados à terapia de reposição de estrogênio. Os compostos puros (de origem natural ou sintetizados) não são mais fabricados nos Estados Unidos, mas importados.
Figura 1. Exemplos de estrutura de estrogênio esteroidal e não esteroidal
Processos de fabricação
A descrição a seguir é uma descrição generalizada e composta do processo de fabricação usado em muitas empresas farmacêuticas dos EUA. Processos de produtos específicos podem não seguir exatamente o fluxo descrito abaixo; algumas etapas podem estar ausentes em alguns processos e, em outros casos, podem estar presentes etapas adicionais não descritas aqui.
Tal como acontece com a maioria dos medicamentos de produtos secos, os produtos farmacêuticos feitos de compostos estrogênicos são fabricados em uma operação de lote passo a passo (figura 2). As etapas de fabricação começam com a montagem e pré-pesagem dos ingredientes ativos e excipientes (ingredientes inativos) em uma sala isolada sob ventilação local exaustora. Quando necessário, os ingredientes são transferidos para uma sala de mistura equipada com misturadores mecânicos. Os excipientes geralmente são carregados secos de um funil acima do misturador. Os ingredientes ativos quase sempre são dissolvidos primeiro em um álcool e são adicionados manualmente ou alimentados por tubos na lateral do liquidificador. A mistura inicial dos ingredientes é feita em estado úmido. No final do processo de mistura úmida, a granulação é normalmente movida para um moinho úmido, onde as partículas da mistura são reduzidas a um tamanho específico. A granulação moída é então seca usando um secador de leito fluidizado ou é seca em bandejas em fornos projetados para esse fim. A granulação seca pode ou não sofrer a adição de um lubrificante antes da mistura a seco e/ou moagem a seco, dependendo do produto e processo específico. A granulação final, pronta para ser transformada em comprimidos, é então armazenada em recipientes lacrados. As matérias-primas e a granulação, e às vezes os produtos intermediários, são normalmente amostrados e analisados pelo pessoal do controle de qualidade antes de serem movidos para a próxima etapa do processo.
Figura 2. Fluxo típico do processo de fabricação de comprimidos anticoncepcionais orais
Quando necessário, a granulação segue para uma sala de compressão, onde é transformada em comprimidos por meio de uma prensa de comprimidos. A granulação é normalmente alimentada do recipiente de armazenamento (normalmente um tambor de fibra revestido de plástico ou um recipiente de aço inoxidável revestido) para o funil da prensa de comprimidos por gravidade ou pneumaticamente por meio de uma varinha de vácuo. Os comprimidos formados saem da máquina através de um tubo lateral e caem em tambores revestidos de plástico. Quando cheios, os tambores são amostrados e inspecionados. Após análise pelo pessoal de controle de qualidade, os tambores são selados, armazenados e preparados para operações de embalagem. Alguns comprimidos também passam por um processo de revestimento, no qual camadas de cera comestível e às vezes açúcares são usadas para selar o comprimido.
Os comprimidos são embalados por selagem em blisters ou engarrafados, dependendo da natureza do produto. Nesse processo, as embalagens de comprimidos são deslocadas para a área de embalagem. Os comprimidos podem ser colocados manualmente na tremonha da máquina de embalagem ou alimentados por meio de um bastão de vácuo. Os comprimidos são imediatamente selados entre camadas de folha de alumínio e filme plástico (embalagem em blister) ou são engarrafados. Os blisters ou frascos são então transportados ao longo de uma linha na qual são inspecionados e colocados em bolsas ou embalados com inserções apropriadas.
Efeitos na saúde de trabalhadores farmacêuticos masculinos e femininos
Relatos de exposições ocupacionais e os efeitos sobre os homens têm sido relativamente poucos, em comparação com a considerável literatura existente sobre os efeitos agudos e crônicos dos estrogênios em mulheres como resultado de exposições não ocupacionais. A literatura não ocupacional é principalmente resultado do amplo uso contraceptivo e outros usos médicos de produtos farmacêuticos estrogênicos (mas também poluentes ambientais com propriedades estrogênicas, como os organoclorados) e concentra-se particularmente nas relações entre essa exposição e uma variedade de cânceres humanos, como como a do endométrio, colo do útero e mama em mulheres (Hoover 1980; Houghton e Ritter 1995). Na literatura ocupacional, a síndrome hiperestrogênica em trabalhadores masculinos e femininos tem sido associada a exposições a DES e seus derivados, estrogênios naturais ou conjugados, hexoestrol e seus derivados e esteróides sintéticos como etinilestradiol e moestranol. Logo após o início da produção comercial de estrogênios, começaram a surgir relatos de seus efeitos, como ginecomastia (aumento anormal das mamas em um homem) e diminuição da libido entre trabalhadores do sexo masculino e distúrbios menstruais (aumento do fluxo ou sangramento intermenstrual) entre trabalhadoras (Scarff e Smith 1942; Fitzsimons 1944; Klavis 1953; Pagani 1953; Watrous 1947; Watrous e Olsen 1959; Pacynski et al. 1971; Burton e Shumnes 1973; Meyer, Peteet e Harrington 1978; Katzenellenbogen 1956; Dunn 1940; Stoppleman e van Valkenburg 1955; Goldzieher e Goldzieher 1949; Fisk 1950). Também houve alguns relatos de síndrome de toxicidade associada a alguns compostos progoestógenos, incluindo acetoxiprogoesterona (Suciu et al. 1973) e vinilestrenolona em combinação com etinilestradiol (Gambini, Farine e Arbosti 1976).
Um total de 181 casos de hiperestrogenismo em homens e mulheres (ocorrendo no período de 1940 a 1978) foram registrados e relatados por médicos de empresas em 10 empresas farmacêuticas (13 fábricas) nos Estados Unidos (Zaebst, Tanaka e Haring 1980). As 13 unidades fabris incluíam 9 locais que fabricavam principalmente contraceptivos orais contendo vários estrogênios e progoestógenos sintéticos, uma empresa que fabricava produtos farmacêuticos de reposição de estrogênio a partir de estrogênios naturais conjugados e uma empresa que fabricava produtos farmacêuticos a partir do DES (que em anos anteriores também sintetizava o DES).
Investigadores do Instituto Nacional de Segurança e Saúde Ocupacional dos EUA (NIOSH) conduziram um estudo piloto de higiene industrial e médico em 1984 de trabalhadores masculinos e femininos em duas fábricas (Tanaka e Zaebst 1984). Exposições mensuráveis foram documentadas tanto ao moestranol quanto aos estrogênios conjugados naturais, dentro e fora do equipamento de proteção respiratória usado. No entanto, não foram observadas alterações estatisticamente significativas nas neurofisinas estimuladas por estrogênio (ESN), globulinas de ligação a corticosteróides (CBG), testosterona, função da tireóide, fatores de coagulação sanguínea, função hepática, glicose, lipídios no sangue ou hormônios gonadotrópicos nesses trabalhadores. No exame físico, nenhuma alteração física adversa foi observada em trabalhadores do sexo masculino ou feminino. No entanto, na planta que usa moestranol e noretindrona para fabricar comprimidos contraceptivos orais, os níveis séricos de etinilestradiol parecem mostrar possível exposição e absorção de estrogênio, apesar do uso de respiradores. As amostras de ar do interior do respirador obtidas nesta fábrica sugeriram fatores de proteção do local de trabalho menos eficazes do que o esperado.
Os sintomas hiperestrogênicos em homens relatados nestes estudos incluíram sensibilidade mamilar (manifestada como formigamento ou sensibilidade do mamilo) ou uma sensação de pressão na área da mama e, em alguns casos, hiperplasia mamária e ginecomastia. Sintomas subjetivos adicionais relatados por alguns dos trabalhadores do sexo masculino também incluíram diminuição da libido e/ou potência sexual. Achados em mulheres incluíram menstruação irregular, náuseas, dores de cabeça, dor nas mamas, leucorréia (corrimento espesso e esbranquiçado da vagina ou do canal cervical) e edema do tornozelo. Não houve estudos de acompanhamento de longo prazo em pessoas expostas ocupacionalmente a estrogênios ou progoestógenos.
Perigos e controle de exposição
Um dos riscos mais sérios na fabricação de produtos farmacêuticos estrogênicos é a inalação (e até certo ponto a ingestão oral) do composto estrogênico ativo puro durante a pesagem, montagem e testes de garantia de qualidade. No entanto, a inalação substancial do pó seco e misturado (que contém uma baixa porcentagem de ingrediente ativo) também pode ocorrer para os trabalhadores durante as operações de granulação, compressão e embalagem. A absorção pela pele também pode ocorrer, principalmente durante as fases úmidas da granulação, uma vez que são utilizadas soluções alcoólicas. O pessoal de controle de qualidade e de laboratório também corre o risco de exposição durante a amostragem, análise ou manuseio de substâncias estrogênicas puras, granulação ou comprimidos. O pessoal de manutenção pode ser exposto durante a limpeza, reparo ou inspeção de misturadores, tremonhas, moinhos, linhas de vácuo e sistemas de ventilação ou troca de filtros. Os investigadores do NIOSH conduziram uma avaliação detalhada dos controles de engenharia que foram usados durante a fabricação de comprimidos contraceptivos orais (Anastas 1984). Este relatório fornece uma revisão detalhada dos controles e uma avaliação de sua eficácia para granulação, moagem, transferências de material, equipamentos de alimentação de pó e comprimido e sistemas de ventilação de exaustão geral e local.
Os quatro principais elementos de controle de risco empregados em plantas que usam produtos farmacêuticos estrogênicos são:
Devido à potência das substâncias estrogênicas, particularmente as sintéticas, como o moestranol e o etinilestradiol, todas essas medidas são necessárias para controlar adequadamente as exposições. O uso de equipamentos de proteção individual por si só pode não fornecer proteção completa. A confiança primária deve ser colocada no controle de exposições na fonte, pela contenção do processo e pelo isolamento.
Métodos de monitoramento
Tanto a cromatografia líquida de alta eficiência quanto os procedimentos de radioimunoensaio têm sido usados para determinar estrogênios ou progoestógenos em amostras ambientais. As amostras de soro foram analisadas quanto ao composto ativo exógeno, seu metabólito (por exemplo, etinilestradiol é o principal metabólito do moestranol), neurofisinas estimuladas por estrogênio ou qualquer um de vários outros hormônios (por exemplo, hormônios gonadotróficos e CBGs) considerados apropriados para o processo e perigo. O monitoramento aéreo geralmente inclui monitoramento pessoal da zona de respiração, mas a amostragem de área pode ser útil na detecção de desvios dos valores esperados ao longo do tempo. O monitoramento pessoal tem a vantagem de detectar avarias ou problemas com equipamentos de processamento, equipamentos de proteção individual ou sistemas de ventilação e pode fornecer um aviso prévio de exposição. O monitoramento biológico, por outro lado, pode detectar exposições que podem passar despercebidas pelo monitoramento ambiental (por exemplo, absorção ou ingestão pela pele). Em geral, as boas práticas combinam amostragem ambiental e biológica para proteger os trabalhadores.
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