Баннер 12

 

79. Фармацевтическая промышленность

Редактор главы: Кит Д. Тейт


Содержание

Таблицы и рисунки

Фармацевтическая индустрия
Кейт Д. Тейт

     Тематическое исследование: Влияние синтетических эстрогенов на фармацевтических работников: пример США
     Деннис Д. Заебст

таблицы

Щелкните ссылку ниже, чтобы просмотреть таблицу в контексте статьи.

1. Основные категории фармацевтических агентов
2. Растворители, используемые в фармацевтической промышленности

цифры

Наведите курсор на миниатюру, чтобы увидеть подпись к рисунку, щелкните, чтобы увидеть рисунок в контексте статьи.

PHC010F1PHC010F2PHC010F3PHC010F4PHC010F5PHC010F6PHC010F8      PHC010F7   PHC040F1PHC040F2

Суббота, 26 февраля 2011 19: 59

Фармацевтическая индустрия


Определения

Эти термины часто используются в фармацевтической промышленности:

Биопрепараты представляют собой бактериальные и вирусные вакцины, антигены, антитоксины и аналогичные продукты, сыворотки, плазмы и другие производные крови для терапевтической защиты или лечения людей и животных.

Навалом являются активными лекарственными веществами, используемыми для производства лекарственных форм, обработки лечебных кормов для животных или составных рецептурных лекарств.

Диагностические агенты помощь в диагностике заболеваний и нарушений у людей и животных. Диагностическими агентами могут быть неорганические химические вещества для исследования желудочно-кишечного тракта, органические химические вещества для визуализации системы кровообращения и печени и радиоактивные соединения для измерения функции системы органов.

Наркотики вещества с активными фармакологическими свойствами у человека и животных. Лекарства смешивают с другими материалами, такими как фармацевтические предметы первой необходимости, для производства лекарственного средства.

Этические фармацевтические препараты биологические и химические агенты для предотвращения, диагностики или лечения болезней и расстройств у людей или животных. Эти продукты отпускаются по рецепту или с разрешения врача, аптеки или ветеринара.

Вспомогательные вещества являются инертными ингредиентами, которые объединяются с лекарственными веществами для создания лекарственной формы продукта. Вспомогательные вещества могут влиять на скорость всасывания, растворения, метаболизма и распределения у человека или животных.

Фармацевтические препараты, отпускаемые без рецепта Лекарственные препараты, продаваемые в розничном магазине или аптеке, не требуют рецепта или одобрения врача, аптеки или ветеринара.

Аптека это искусство и наука приготовления и отпуска лекарств для профилактики, диагностики или лечения заболеваний или расстройств у людей и животных.

Фармакокинетика это изучение метаболических процессов, связанных с абсорбцией, распределением, биотрансформацией и выведением лекарственного средства у людей или животных.

Фармакодинамика - это изучение действия лекарств, связанное с их химической структурой, местом действия, а также биохимическими и физиологическими последствиями для людей и животных.


 

Фармацевтическая промышленность является важным компонентом систем здравоохранения во всем мире; она состоит из множества государственных и частных организаций, которые открывают, разрабатывают, производят и продают лекарства для здоровья людей и животных (Gennaro 1990). Фармацевтическая промышленность основана в первую очередь на научных исследованиях и разработках (НИОКР) лекарственных средств, которые предотвращают или лечат болезни и расстройства. Лекарственные вещества проявляют широкий спектр фармакологической активности и токсикологических свойств (Hardman, Gilman and Limbird 1996; Reynolds 1989). Современные научно-технические достижения ускоряют открытие и разработку инновационных фармацевтических препаратов с улучшенной терапевтической активностью и уменьшенными побочными эффектами. Молекулярные биологи, медицинские химики и фармацевты улучшают преимущества лекарств за счет повышения эффективности и специфичности. Эти достижения создают новые проблемы для защиты здоровья и безопасности работников фармацевтической промышленности (Agius, 1989; Naumann et al., 1996; Sargent and Kirk, 1988; Teichman, Fallon and Brandt-Rauf, 1988).

Многие динамичные научные, социальные и экономические факторы влияют на фармацевтическую промышленность. Некоторые фармацевтические компании работают как на национальном, так и на международном рынке. Таким образом, их деятельность регулируется законодательством, правилами и политикой, касающейся разработки и утверждения лекарств, производства и контроля качества, маркетинга и продаж (Spilker 1994). Академические, правительственные и отраслевые ученые, практикующие врачи и фармацевты, а также общественность оказывают влияние на фармацевтическую промышленность. Медицинские работники (например, врачи, стоматологи, медсестры, фармацевты и ветеринары) в больницах, клиниках, аптеках и в частной практике могут назначать лекарства или давать рекомендации по их отпуску. Государственные постановления и политика здравоохранения в отношении фармацевтических препаратов находятся под влиянием общественности, групп защиты интересов и частных интересов. Взаимодействие этих сложных факторов влияет на открытие и разработку, производство, маркетинг и продажу лекарств.

Фармацевтическая промышленность в значительной степени опирается на научные открытия и разработки в сочетании с токсикологическим и клиническим опытом (см. рис. 1). Существуют серьезные различия между крупными организациями, которые занимаются поиском и разработкой лекарств, производством и контролем качества, маркетингом и продажами, и более мелкими организациями, которые сосредоточены на конкретном аспекте. Во все эти виды деятельности вовлечено большинство транснациональных фармацевтических компаний; однако они могут специализироваться в одном аспекте в зависимости от местных рыночных факторов. Академические, общественные и частные организации проводят научные исследования для открытия и разработки новых лекарств. Биотехнологическая промышленность вносит большой вклад в инновационные фармацевтические исследования (Swarbick and Boylan, 1996). Часто заключаются соглашения о сотрудничестве между исследовательскими организациями и крупными фармацевтическими компаниями для изучения потенциала новых лекарственных веществ.

Рисунок 1. Разработка лекарств в фармацевтической промышленности

PHC010F1

Во многих странах существуют специальные меры правовой защиты патентованных лекарств и производственных процессов, известные как права интеллектуальной собственности. В случаях, когда правовая защита ограничена или отсутствует, некоторые компании специализируются на производстве и продаже непатентованных лекарств (Medical Economics Co., 1995). Фармацевтическая промышленность требует больших капиталовложений из-за высоких расходов, связанных с НИОКР, одобрением регулирующими органами, производством, обеспечением и контролем качества, маркетингом и продажами (Spilker 1994). Во многих странах существуют обширные правительственные постановления, касающиеся разработки и утверждения лекарств для коммерческой продажи. В этих странах действуют строгие требования к надлежащей производственной практике, чтобы обеспечить целостность операций по производству лекарств, а также качество, безопасность и эффективность фармацевтических продуктов (Gennaro 1990).

Международная и внутренняя торговля, а также налоговая и финансовая политика и практика влияют на то, как фармацевтическая промышленность работает в стране (Swarbick and Boylan, 1996). Существуют значительные различия между развитыми и развивающимися странами в отношении их потребностей в фармацевтических субстанциях. В развивающихся странах, где распространены недоедание и инфекционные заболевания, больше всего нужны пищевые добавки, витамины и противоинфекционные препараты. В развитых странах, где болезни, связанные со старением, и специфические недуги являются первоочередными проблемами здравоохранения, наибольшим спросом пользуются сердечно-сосудистые, центральные нервные системы, желудочно-кишечные, противоинфекционные, диабетические и химиотерапевтические препараты.

Лекарства для здоровья людей и животных имеют схожие научно-исследовательские и производственные процессы; однако они обладают уникальными терапевтическими свойствами и механизмами их утверждения, распространения, маркетинга и продаж (Swarbick and Boylan, 1996). Ветеринары назначают лекарства для борьбы с инфекционными заболеваниями и паразитарными организмами у сельскохозяйственных животных и домашних животных. Для этой цели обычно используются вакцины, противоинфекционные и противопаразитарные препараты. Пищевые добавки, антибиотики и гормоны широко используются в современном сельском хозяйстве для стимулирования роста и здоровья сельскохозяйственных животных. Исследования и разработки фармацевтических препаратов для здоровья людей и животных часто связаны друг с другом из-за одновременных потребностей в борьбе с инфекционными агентами и болезнями.

Опасные промышленные химикаты и вещества, связанные с наркотиками

В фармацевтической промышленности открыто, разработано и используется множество различных биологических и химических агентов (Hardman, Gilman and Limbird, 1996; Reynolds, 1989). Некоторые производственные процессы в фармацевтической, биохимической и синтетической органической промышленности схожи; однако большее разнообразие, меньший масштаб и конкретные применения в фармацевтической промышленности уникальны. Поскольку основной целью является производство лекарственных веществ с фармакологической активностью, многие агенты в фармацевтических исследованиях и разработках и производстве опасны для рабочих. Должны быть приняты надлежащие меры контроля для защиты рабочих от промышленных химикатов и лекарственных веществ во время многих операций НИОКР, производства и контроля качества (МОТ, 1983 г.; Науманн и др., 1996 г.; Тейхман, Фаллон и Брандт-Рауф, 1988 г.).

Фармацевтическая промышленность использует биологические агенты (например, бактерии и вирусы) во многих специальных целях, таких как производство вакцин, процессы ферментации, получение продуктов на основе крови и биотехнология. Биологические агенты не рассматриваются в этом профиле из-за их уникального фармацевтического применения, но другие ссылки легко доступны (Swarbick and Boylan 1996). Химические агенты можно разделить на промышленные химикаты и вещества, связанные с наркотиками (Gennaro 1990). Это может быть сырье, полуфабрикаты или готовая продукция. Особые ситуации возникают, когда промышленные химикаты или лекарственные вещества используются в лабораторных исследованиях и разработках, при анализе обеспечения качества и контроля, при проектировании и техническом обслуживании, или когда они образуются в виде побочных продуктов или отходов.

Промышленные химикаты

Промышленные химикаты используются при исследовании и разработке активных лекарственных веществ и производстве нерасфасованных веществ и готовых фармацевтических продуктов. Органические и неорганические химические вещества являются сырьем, выступающим в качестве реагентов, реагентов, катализаторов и растворителей. Применение промышленных химикатов определяется конкретным производственным процессом и операциями. Многие из этих материалов могут быть опасны для рабочих. Поскольку воздействие промышленных химикатов на рабочих может быть опасным, правительственными, техническими и профессиональными организациями были установлены пределы профессионального воздействия, такие как пороговые предельные значения (ПДК) (ACGIH 1995).

Вещества, связанные с наркотиками

Фармакологически активные вещества можно разделить на натуральные продукты и синтетические препараты. Натуральные продукты получают из растительных и животных источников, а синтетические наркотики производятся с помощью микробиологических и химических технологий. Антибиотики, стероидные и пептидные гормоны, витамины, ферменты, простагландины и феромоны являются важными природными продуктами. Научные исследования все больше сосредотачиваются на синтетических наркотиках благодаря последним научным достижениям в области молекулярной биологии, биохимии, фармакологии и компьютерных технологий. В таблице 1 перечислены основные фармацевтические агенты.

Таблица 1. Основные категории фармацевтических агентов

Центральная нервная
система

Почечная и
сердечно-сосудистый
система

Желудочно-кишечный
система

Противоинфекционные

органы-мишени

Иммунная система

Химиотерапия

Кровь и
кроветворный
органов

Эндокринная система

Анальгетики
-Ацетаминофен
-Салицилаты

Анестетики
-общий и местный

Противосудорожные
-барбитураты
-Бензодиазепины

мигрень
препараты
-бета-адренергический
блокирующие агенты
-Серотониновый рецептор
антагонисты

над наркотиками
-опиаты

Психотерапия
- Противотревожные агенты
-Антидепрессанты

Успокоительные и
снотворные

-барбитураты
-Бензодиазепины

Противодиабетические
-Бигуаниды
-гликозидаза
ингибиторы
-инсулины
-сульфотрифореи

Кардиопротекторы
-Адренергический
блокаторы
-Стимуляторы
-ангиотензин
ингибиторы
-Антиаритмики
-Кальциевый канал
блокаторы
-Мочегонные
-Вазодилататоры
-вазодепрессоры

Желудочно-кишечные агенты
-антациды
- Противометоральные средства
-Противодиарейные
-Противорвотные средства
-Спазмолитики
-Слабительные
-Простагландины

Систематический
противоинфекционные

-терапия СПИДа
-амебициды
-антгельминтики
- Антибиотики
-противогрибковые
- Противомалярийные препараты
-сульфаниламиды
-цефалоспорины,
пенициллины,
тетрациклины и др.

Респираторные агенты
- Противокашлевые
-бронходилататоры
-Деконгестанты
-Отхаркивающие

Средства для кожи и слизистых оболочек
-Акне
препараты
-Аллерганы
-Противомикробные
-Подготовка к сжиганию
-Смягчающие средства

Агенты мочевыводящих путей
-Антифлективы
-Спазмолитики

Вагинальные препараты
-противогрибковые

Анальгетики
-Нестероидный
противовоспалительное
агенты · (НПВП)

Биологический
ответ
модификаторы

-Альфа-протеиназа
ингибиторы
-антитоксины
-Иммунные сыворотки
-анатоксины
-Вакцина

Антифиброзная терапия

Иммунодилататоры и иммуно-
подавляющие


Лечение рассеянного склероза

Противоопухолевые препараты
-Дополнительная терапия
-Алкилирующие агенты
- Антибиотики
-антиметаболиты
-Гормоны
-Иммуно-
модуляторы

Модификаторы крови
-Антикоагулянты
-Антитромбоцитарная
агенты
-Колония

стимулирующий
факторы
-Гемантиники
-Гемостатики
-фракции плазмы

вазодилататоры
-Церебральный ·
вазодилататоры

Диагностика
-Адренокортикальный
стероиды
-Глюкокортикоиды
-Гондотропины
-гипоталамический
дисфункция
-Функция щитовидной железы
тестXNUMX

гормоны
- коркового надпочечника
ингибиторы стероидов
-анаболический
стероиды
-Андрогены -Эстрогены
-Гонадотропины
-Гормон роста
-Прогестерон
-Соматостатин

Простагландины

 

Активные лекарственные вещества и инертные материалы объединяются во время фармацевтического производства для производства лекарственных форм (например, таблеток, капсул, жидкостей, порошков, кремов и мазей) (Gennaro 1990). Лекарства можно классифицировать по процессу их производства и терапевтическим преимуществам (EPA, 1995). Лекарства вводятся в медицинских целях строго предписанными средствами (например, перорально, инъекционно, через кожу) и дозировками, в то время как работники могут подвергаться воздействию лекарственных веществ при непреднамеренном вдыхании переносимой по воздуху пыли или паров или при случайном проглатывании зараженных пищевых продуктов или напитков. Пределы воздействия на рабочем месте (ПДК) разрабатываются токсикологами и специалистами по гигиене труда в качестве руководства по ограничению воздействия лекарственных веществ на работников (Naumann et al., 1996; Sargent and Kirk, 1988).

Фармацевтические предметы первой необходимости (например, связующие вещества, наполнители, ароматизаторы и наполнители, консерванты и антиоксиданты) смешивают с активными лекарственными веществами, обеспечивая желаемые физические и фармакологические свойства лекарственных форм (Gennaro 1990). Многие необходимые фармацевтические препараты не имеют терапевтической ценности или имеют ограниченную терапевтическую ценность и относительно неопасны для рабочих во время разработки и производства лекарств. Этими материалами являются антиоксиданты и консерванты, красители, ароматизаторы и разбавители, эмульгаторы и суспендирующие агенты, основы для мазей, фармацевтические растворители и наполнители.

Фармацевтические операции, связанные с ними опасности и меры контроля на рабочем месте

Фармацевтические производственные операции могут быть классифицированы как базовое производство нерасфасованных лекарственных субстанций фармацевтическое производство лекарственных форм. Рисунок 2 иллюстрирует производственный процесс.

Рисунок 2. Производственный процесс в фармацевтической промышленности

PHC010F2

В основном производстве нерасфасованных лекарственных веществ могут использоваться три основных типа процессов: ферментация, органический химический синтез и биологические и натуральное извлечение (Теодор и МакГуинн, 1992). Эти производственные операции могут быть дискретными периодическими, непрерывными или комбинацией этих процессов. Антибиотики, стероиды и витамины производятся путем ферментации, тогда как многие новые лекарственные вещества производятся путем органического синтеза. Исторически большинство лекарственных веществ получали из природных источников, таких как растения, животные, грибы и другие организмы. Натуральные лекарства фармакологически разнообразны, и их трудно производить в коммерческих целях из-за их сложного химического состава и ограниченной эффективности.

Ферментация

Ферментация — это биохимический процесс, в котором используются выбранные микроорганизмы и микробиологические технологии для производства химического продукта. Процессы периодической ферментации включают три основных этапа: прививочный материал подготовка семян, ферментацияи восстановление продукта or изоляция (Теодор и МакГуинн, 1992). Схематическая диаграмма процесса ферментации представлена ​​на рисунке 3. Приготовление инокулята начинается с образца спор микробного штамма. Штамм селективно культивируется, очищается и выращивается с использованием набора микробиологических методов для получения желаемого продукта. Споры микробного штамма активируются водой и питательными веществами в теплых условиях. Клетки из культуры выращивают через ряд чашек с агаром, пробирок и колб в контролируемых условиях окружающей среды для создания плотной суспензии.

Рисунок 3. Схема процесса ферментации

PHC010F3

Клетки переносятся в семенной бак для дальнейшего роста. Семенной бак представляет собой небольшой ферментационный сосуд, предназначенный для оптимизации роста инокулята. Клетки из семенного бака загружаются в стерилизованное паром производство. ферментер. Стерилизованные питательные вещества и очищенная вода добавляются в сосуд, чтобы начать ферментацию. Во время аэробного брожения содержимое ферментера нагревается, перемешивается и аэрируется через перфорированную трубу или разбрызгиватель, поддерживая оптимальный расход воздуха и температуру. После завершения биохимических реакций ферментационный бульон фильтруют для удаления микроорганизмов или мицелий. Лекарственный продукт, который может присутствовать в фильтрате или в мицелии, выделяют с помощью различных стадий, таких как экстракция растворителем, осаждение, ионный обмен и абсорбция.

Растворители, используемые для экстрагирования продукта (таблица 2), как правило, могут быть восстановлены; однако небольшие части остаются в технологических сточных водах, в зависимости от их растворимости и конструкции технологического оборудования. Осаждение представляет собой метод отделения лекарственного препарата от водного бульона. Лекарственный продукт отфильтровывают от бульона и извлекают из твердых остатков. Медь и цинк являются обычными осаждающими агентами в этом процессе. Ионный обмен или адсорбция удаляют продукт из бульона путем химической реакции с твердыми материалами, такими как смолы или активированный уголь. Лекарственный продукт выделяют из твердой фазы с помощью растворителя, который можно выделить путем выпаривания.

Таблица 2. Растворители, используемые в фармацевтической промышленности

Растворители

Процессы

Ацетон

C

F

B

Ацетонитрил

C

F

B

Аммиак (водный)

C

F

B

n-Амилацетат

C

F

B

Амиловый спирт

C

F

B

анилин

C

   

Бензол

C

   

2-бутанон (МЕК)

C

   

n-Бутил ацетат

C

F

 

n-Бутиловый спирт

C

F

B

хлорбензол

C

   

Хлороформ

C

F

B

Хлорметен

C

   

циклогексан

C

   

o-Дихлорбензол (1,2-дихлорбензол)

C

   

1,2-дихлорэтан

C

 

B

диэтиламин

C

 

B

Диэтиловый эфир

C

 

B

N,N-диметилацетамид

C

   

диметиламина

C

   

N, N-диметиланилин

C

   

N, N-диметилформамид

C

F

B

Диметилсульфоксид

C

 

B

1,4-диоксан

C

 

B

Спирт этиловый

C

F

B

Этилацетат

C

F

B

Этиленгликоль

C

 

B

формальдегид

C

F

B

формамид

C

   

фурфурола

C

   

n-Гептан

C

F

B

n-Гексан

C

F

B

Изомасляный

C

   

Изопропиловый

C

F

B

Изопропилацетат

C

F

B

Изопропиловый эфир

C

 

B

метанол

C

F

B

метиламиновый

C

   

Метилцеллозольв

C

F

 

Метиленхлорид

C

F

B

Метилформиат

C

   

Метилизобутилкетон (MIBK)

C

F

B

2-метилпиридин

C

   

Нефтяная нафта

C

F

B

Фенол

C

F

B

Полиэтиленгликоль 600

C

   

n-пропанол

C

 

B

Пиридин

C

 

B

Tetrahydrofuran

C

   

Толуол

C

F

B

Трихлорфторметан

C

   

триэтиламин

C

F

 

ксилолы

C

   

C = химический синтез, F = ферментация, B = биологическая или естественная экстракция.

Источник: АООС, 1995 г.

Здоровье и безопасность работников

Угрозы безопасности работников могут представлять движущиеся части машин и оборудования; пар высокого давления, горячая вода, нагретые поверхности и горячие рабочие места; едкие и раздражающие химические вещества; тяжелая ручная обработка материалов и оборудования; и высокий уровень шума. Воздействие паров растворителя на рабочих может происходить при восстановлении или изоляции продуктов. Воздействие растворителей на рабочих может быть связано с негерметичным фильтрующим оборудованием и неконтролируемыми выбросами из-за протекающих насосов, клапанов и коллекторных станций во время этапов экстракции и очистки. Поскольку изоляция и рост микроорганизмов необходимы для ферментации, биологические опасности снижаются за счет использования непатогенных микробов, поддержания закрытого технологического оборудования и обработки отработанного бульона перед его сливом.

Как правило, вопросы безопасности процесса менее важны во время ферментации, чем во время операций органического синтеза, поскольку ферментация в основном основана на водной химии и требует локализации процесса во время подготовки семян и ферментации. Во время экстракции растворителем может возникнуть опасность пожара и взрыва; однако воспламеняемость растворителей снижается за счет разбавления водой на стадиях фильтрации и восстановления. Угрозы безопасности (например, термические ожоги и ошпаривание) связаны с большими объемами пара под давлением и горячей воды, связанными с операциями ферментации.

Химический синтез

В процессах химического синтеза органические и неорганические химические вещества используются в периодическом режиме для производства лекарственных веществ с уникальными физическими и фармакологическими свойствами. Обычно в многоцелевых реакторах проводят серию химических реакций, а продукты выделяют путем экстракции, кристаллизации и фильтрации (Kroschwitz 1992). Готовые продукты обычно сушат, измельчают и смешивают. Заводы органического синтеза, технологическое оборудование и инженерные коммуникации сопоставимы в фармацевтической и тонкой химической промышленности. Принципиальная схема процесса органического синтеза представлена ​​на рисунке 4.

Рис. 4. Схема процесса органического синтеза

PHC010F4

Фармацевтическая химия становится все более сложной благодаря многоступенчатой ​​обработке, когда продукт одной стадии становится исходным материалом для следующей стадии, пока не будет синтезирован готовый лекарственный продукт. Сыпучие химикаты, которые являются промежуточными продуктами конечного продукта, могут перемещаться между заводами органического синтеза по различным техническим, финансовым и юридическим соображениям. Большинство промежуточных продуктов и продуктов получают в результате серии периодических реакций на кампания основа. Производственные процессы работают в течение дискретных периодов времени, прежде чем материалы, оборудование и утилиты будут заменены для подготовки к новому процессу. Многие заводы органического синтеза в фармацевтической промышленности спроектированы таким образом, чтобы обеспечить максимальную эксплуатационную гибкость из-за разнообразия и сложности современной медицинской химии. Это достигается за счет строительства объектов и установки технологического оборудования, которое можно модифицировать для новых производственных процессов в дополнение к их эксплуатационным требованиям.

Многоцелевые реакторы являются основным технологическим оборудованием в операциях химического синтеза (см. рис. 5). Это усиленные сосуды под давлением с облицовкой из нержавеющей стали, стекла или металлического сплава. Характер химических реакций и физические свойства материалов (например, реактивные, агрессивные, горючие) определяют конструкцию, особенности и конструкцию реакторов. Многоцелевые реакторы имеют внешние оболочки и внутренние змеевики, заполненные охлаждающей водой, паром или реагентами с особыми теплопередающими свойствами. Корпус реактора нагревается или охлаждается в зависимости от требований химических реакций. Многоцелевые реакторы имеют мешалки, перегородки и множество входов и выходов, соединяющих их с другими технологическими емкостями, оборудованием и сыпучими запасами химикатов. Для измерения и контроля химического процесса в реакторе установлены датчики температуры, давления и веса. Реакторы могут работать при высоком давлении или низком вакууме, в зависимости от их конструкции и характеристик, а также от требований технологического процесса.

Рис. 5. Схема химического реактора в органическом синтезе

PHC010F5

Теплообменники подключены к реакторам для нагрева или охлаждения реакции и конденсации паров растворителя, когда они нагреваются выше точки кипения, создавая обратный поток или рециркуляцию сконденсированных паров. Устройства контроля загрязнения воздуха (например, скрубберы и импинджеры) могут быть подсоединены к выхлопным отверстиям на технологических емкостях, что снижает выбросы газа, пара и пыли (EPA, 1993). Летучие растворители и токсичные химические вещества могут попасть на рабочее место или в атмосферу, если только они не контролируются во время реакции с помощью теплообменников или устройств контроля воздуха. Некоторые растворители (см. таблицу 2) и реагенты трудно конденсировать, абсорбировать или адсорбировать в устройствах контроля воздуха (например, хлористый метилен и хлороформ) из-за их химических и физических свойств.

 

Сыпучие химические продукты извлекаются или выделяются с помощью операций разделения, очистки и фильтрации. Как правило, эти продукты содержатся в маточные растворы, как растворенные или взвешенные твердые вещества в смеси растворителей. Маточные растворы могут перемещаться между технологическими сосудами или оборудованием по временным или постоянным трубам или шлангам, с помощью насосов, инертных газов под давлением, вакуума или силы тяжести. Перемещение материалов вызывает озабоченность из-за скоростей реакции, критических температур или давлений, особенностей технологического оборудования и возможных утечек и разливов. Особые меры предосторожности для минимизации статического электричества необходимы, когда в процессах используются или образуются легковоспламеняющиеся газы и жидкости. Зарядка легковоспламеняющихся жидкостей через погружной погружные трубы заземление связь токопроводящие материалы и обслуживание инертная атмосфера внутри технологического оборудования снижают риск пожара или взрыва (Кроул и Лувар, 1990).

Здоровье и безопасность работников

Операции синтеза создают множество опасностей для здоровья и безопасности работников. К ним относятся угрозы безопасности от движущихся частей машин, оборудования под давлением и трубопроводов; тяжелая ручная обработка материалов и оборудования; пар, горячие жидкости, нагретые поверхности и горячие рабочие места; замкнутые пространства и опасные источники энергии (например, электричество); и высокий уровень шума.

Острые и хронические риски для здоровья могут возникнуть в результате воздействия на рабочих опасных химических веществ во время операций синтеза. Химические вещества с острым воздействием на здоровье могут повредить глаза и кожу, быть разъедающими или раздражающими ткани тела, вызывать сенсибилизацию или аллергические реакции или быть удушающие, вызывает удушье или недостаток кислорода. Химические вещества, оказывающие хроническое воздействие на здоровье, могут вызывать рак, повреждать печень, почки или легкие, воздействовать на нервную, эндокринную, репродуктивную и другие системы органов. Опасности для здоровья и безопасности можно контролировать путем реализации соответствующих мер контроля (например, модификаций процесса, технических мер, административной практики, средств индивидуальной защиты и средств защиты органов дыхания).

Реакции органического синтеза могут создавать серьезные риски для безопасности процесса из-за очень опасных материалов, пожара, взрыва или неконтролируемых химических реакций, которые влияют на население, окружающее завод. Безопасность процесса в органическом синтезе может быть очень сложной. Она решается несколькими способами: изучением динамики химических реакций, свойств особо опасных материалов, проектированием, эксплуатацией и обслуживанием оборудования и инженерных коммуникаций, обучением оперативного и инженерно-технического персонала, аварийной готовностью и реагированием объекта и местного населения. Имеется техническое руководство по анализу опасностей процесса и деятельности по управлению с целью снижения рисков при операциях химического синтеза (Кроул и Лувар, 1990; Крошвитц, 1992).

Биологическое и природное извлечение

Большие объемы природных материалов, таких как растительные и животные вещества, могут быть переработаны для извлечения фармакологически активных веществ (Дженнаро, 1990; Сварбик и Бойлан, 1996). На каждом этапе процесса объемы материалов уменьшаются за счет серии периодических процессов, пока не будет получен конечный лекарственный продукт. Как правило, процессы выполняются кампаниями продолжительностью в несколько недель, пока не будет получено желаемое количество готовой продукции. Растворители используются для удаления нерастворимых жиров и масел, тем самым извлекая готовое лекарственное вещество. рН (кислотность) экстракционного раствора и отходов можно регулировать, нейтрализуя их сильными кислотами и основаниями. Соединения металлов часто служат в качестве осаждающих агентов, а соединения фенола в качестве дезинфицирующих средств.

Здоровье и безопасность работников

У некоторых рабочих может развиться аллергия и/или раздражение кожи при работе с определенными растениями. Животные материалы могут быть контаминированы инфекционными организмами, если не будут приняты соответствующие меры предосторожности. Рабочие могут подвергаться воздействию растворителей и агрессивных химикатов во время операций биологической и естественной экстракции. Риски пожара и взрыва связаны с хранением, обращением, обработкой и восстановлением легковоспламеняющихся жидкостей. движущиеся механические части; горячий пар, вода, поверхности и рабочие места; а высокий уровень шума представляет угрозу для безопасности работников.

Вопросы безопасности процесса часто уменьшаются за счет больших объемов растительных или животных материалов и меньшего масштаба экстракции растворителем. Опасность возгорания и взрыва, а также воздействие на рабочих растворителей или коррозионно-активных или раздражающих химических веществ могут возникать во время операций по извлечению и извлечению, в зависимости от конкретного химического состава и локализации технологического оборудования.

Фармацевтическое производство лекарственных форм

Лекарственные вещества превращаются в лекарственные формы перед их отпуском или введением людям или животным. Активные лекарственные вещества смешивают с необходимыми фармацевтическими средствами, такими как связующие вещества, наполнители, ароматизаторы и наполнители, консерванты и антиоксиданты. Эти ингредиенты могут быть высушены, измельчены, смешаны, спрессованы и гранулированы для достижения желаемых свойств, прежде чем они будут изготовлены в виде окончательного состава. Таблетки и капсулы являются очень распространенными пероральными лекарственными формами; другой распространенной формой являются стерильные жидкости для инъекций или офтальмологического применения. На рис. 6 показаны типичные единичные операции по производству фармацевтических лекарственных форм.

Рисунок 6. Фармацевтическое производство лекарственных форм

PHC010F6

Фармацевтические смеси могут быть спрессованы путем влажной грануляции, прямого прессования или компрессии для получения желаемых физических свойств перед их приготовлением в виде готового лекарственного препарата. В влажная грануляция, активные ингредиенты и эксципиенты увлажняют водными растворами или растворителями для получения гранул с увеличенным размером частиц. Гранулы высушивают, смешивают со смазками (например, стеаратом магния), разрыхлители или связующие вещества, затем спрессованные в таблетки. В течение прямое сжатие, металлическая матрица удерживает отмеренное количество лекарственной смеси, в то время как пуансон сжимает таблетку. Лекарства, недостаточно стабильные для влажной грануляции или не поддающиеся прямому прессованию, забиваются. пробок or сухая грануляция смешивает и прессует относительно большие таблетки, которые измельчают и просеивают до желаемого размера ячеек, а затем повторно прессуют в конечную таблетку. Смешанные и гранулированные материалы также могут производиться в форме капсул. Твердые желатиновые капсулы высушивают, обрезают, наполняют и соединяют на машинах для наполнения капсул.

Жидкости могут производиться в виде стерильных растворов для инъекций в организм или для введения в глаза; жидкости, суспензии и сиропы для приема внутрь; и настойки для нанесения на кожу (Дженнаро, 1990). Для производства стерильных жидкостей требуются строго контролируемые условия окружающей среды, изолированное технологическое оборудование и очищенное сырье для предотвращения микробиологического загрязнения и загрязнения твердыми частицами (Cole 1990; Swarbick and Boylan 1996). Коммуникации объекта (например, вентиляция, пар и вода), технологическое оборудование и рабочие поверхности должны очищаться и поддерживаться в рабочем состоянии, чтобы предотвратить и свести к минимуму загрязнение. Вода при высоких температурах и давлении используется для уничтожения и фильтрации бактерий и других загрязнений из стерильной воды при приготовлении растворов для инъекций. парентеральный жидкости вводят путем внутрикожного, внутримышечного или внутривенного введения в организм. Эти жидкости стерилизуются сухим или влажным жаром под высоким давлением с фильтрами, задерживающими бактерии. Хотя жидкие растворы для перорального или местного применения не требуют стерилизации, растворы для введения в глаза (офтальмологические) необходимо стерилизовать. Жидкости для приема внутрь готовят путем смешивания активных лекарственных веществ с растворителем или консервантом для подавления роста плесени и бактерий. Жидкие суспензии и эмульсии получают соответственно коллоидными мельницами и гомогенизаторами. Кремы и мази готовят путем смешивания или смешивания активных ингредиентов с вазелином, тяжелыми жирами или смягчающими средствами перед упаковкой в ​​металлические или пластиковые тубы.

Здоровье и безопасность работников

Риски для здоровья и безопасности работников во время фармацевтического производства создаются движущимися частями машин (например, открытыми зубчатыми колесами, ремнями и валами) и опасными источниками энергии (например, электрическими, пневматическими, тепловыми и т. д.); ручная обработка материалов и оборудования; пар высокого давления, горячая вода и нагреваемые поверхности; легковоспламеняющиеся и агрессивные жидкости; и высокий уровень шума. Воздействие переносимой по воздуху пыли на рабочих может происходить во время операций дозирования, сушки, измельчения и смешивания. Воздействие фармацевтических продуктов вызывает особую озабоченность при работе со смесями, содержащими большое количество активных лекарственных веществ. Операции влажной грануляции, компаундирования и нанесения покрытий могут привести к сильному воздействию паров растворителей на рабочих.

Вопросы безопасности технологического процесса в первую очередь связаны с рисками возгорания или взрыва при производстве фармацевтических лекарственных форм. Многие из этих операций (например, грануляция, смешивание, компаундирование и сушка) используют легковоспламеняющиеся жидкости, которые могут создавать легковоспламеняющиеся или взрывоопасные атмосферы. Поскольку некоторые виды фармацевтической пыли очень взрывоопасны, перед обработкой следует изучить их физические свойства. Сушка в псевдоожиженном слое, измельчение и комкование представляют собой особую проблему, когда речь идет о потенциально взрывоопасных материалах. Технические меры и безопасные методы работы снижают риск взрывоопасной пыли и легковоспламеняющихся жидкостей (например, паро- и пыленепроницаемое электрооборудование и коммуникации, заземление и соединение оборудования, герметичные контейнеры со сбросом давления и инертная атмосфера).

Меры контроля

предотвращение и защита от пожаров и взрывов; технологическая изоляция опасных веществ, опасностей машин и высоких уровней шума; разрежение и местная вытяжная вентиляция (ЛВВ); использование респираторов (например, респираторов от пыли и органических паров и, в некоторых случаях, респираторов для очистки воздуха с электроприводом или масок и костюмов с подачей воздуха) и средств индивидуальной защиты (СИЗ); и обучение работников опасностям на рабочем месте и безопасным методам работы являются мерами контроля на рабочем месте, применимыми во время всех различных операций фармацевтического производства, описанных ниже. Конкретные проблемы связаны с заменой менее опасных материалов, когда это возможно, во время разработки и производства лекарств. Кроме того, сведение к минимуму передачи материалов, незапечатанной или открытой обработки и отбора проб снижает вероятность облучения рабочих.

Техническое проектирование и особенности объектов, инженерных коммуникаций и технологического оборудования могут предотвратить загрязнение окружающей среды и снизить воздействие вредных веществ на рабочих. Современные фармацевтические производственные мощности и технологическое оборудование снижают риски для окружающей среды, здоровья и безопасности, предотвращая загрязнение и улучшая сдерживание опасностей. Цели охраны здоровья и безопасности работников, а также контроля качества достигаются за счет улучшения изоляции, локализации и чистоты фармацевтических объектов и технологического оборудования. Предотвращение воздействия на рабочих опасных веществ и фармацевтических продуктов в значительной степени совместимо с одновременной необходимостью предотвращения случайного загрязнения работниками сырья и готовой продукции. Безопасные рабочие процедуры и передовая производственная практика являются взаимодополняющими видами деятельности.

Проектно-технологические вопросы объекта

Технический дизайн и особенности фармацевтических установок и технологического оборудования влияют на здоровье и безопасность работников. Строительные материалы, технологическое оборудование и методы ведения домашнего хозяйства сильно влияют на чистоту рабочего места. Системы разбавления и LEV контролируют неконтролируемые выбросы паров и пыли во время производственных операций. При наличии легковоспламеняющихся жидкостей и паров необходимы меры по предотвращению и защите от пожаров и взрывов (например, паро- и пыленепроницаемое электрооборудование и коммуникации, системы пожаротушения, пожарные и дымовые извещатели и аварийная сигнализация). Системы хранения и обработки (например, сосуды для хранения, переносные контейнеры, насосы и трубопроводы) устанавливаются для перемещения жидкостей на фармацевтических производственных предприятиях. С опасными твердыми веществами можно обращаться и перерабатывать в закрытом оборудовании и емкостях, индивидуальных контейнерах для массовых грузов (КСГМГ) и герметичных бочках и мешках. Изоляция или изоляция объектов, технологического оборудования и опасных материалов способствует охране здоровья и безопасности работников. Механические опасности контролируются путем установки барьерных ограждений на движущихся частях машины.

Технологическое оборудование и инженерные коммуникации могут управляться ручными или автоматическими средствами. На ручных заводах химические операторы снимать показания приборов и контролировать технологическое оборудование и коммуникации вблизи технологического оборудования. На автоматизированных предприятиях технологическое оборудование, коммунальные услуги и устройства управления управляются распределенными системами, что позволяет управлять ими из удаленного места, например, из диспетчерской. Ручные операции часто используются при загрузке или перемещении материалов, выгрузке и упаковке продуктов, а также при выполнении технического обслуживания или возникновении нештатных ситуаций. Должны быть подготовлены письменные инструкции, описывающие стандартные рабочие процедуры а также опасности для здоровья и безопасности работников и меры контроля.

Проверка средств контроля на рабочем месте

Меры контроля на рабочем месте периодически оцениваются для защиты работников от опасностей для здоровья и безопасности и сведения к минимуму загрязнения окружающей среды. Многие производственные процессы и оборудование проходят валидацию в фармацевтической промышленности для обеспечения качества продукции (Cole 1990; Gennaro 1990; Swarbick and Boylan 1996). Аналогичные методы проверки могут быть реализованы для мер контроля на рабочем месте, чтобы гарантировать их эффективность и надежность. Периодически пересматриваются технологические инструкции и методы безопасной работы. Мероприятия по профилактическому обслуживанию определяют, когда технологическое и инженерное оборудование может выйти из строя, тем самым предотвращая проблемы. Обучение и надзор информируют и просвещают работников об опасностях для окружающей среды, здоровья и безопасности, укрепляя безопасные методы работы и использование респираторов и средств индивидуальной защиты. В рамках программ проверки проверяется, поддерживаются ли безопасные условия на рабочем месте и методы работы. Это включает в себя проверку респираторов и обеспечение их правильного выбора, ношения и обслуживания работниками. Программы аудита анализируют системы управления для выявления, оценки и контроля опасностей для окружающей среды, здоровья и безопасности.

Работа фармацевтического подразделения

Взвешивание и дозирование

Взвешивание и дозирование твердых и жидких веществ — очень распространенная деятельность в фармацевтической промышленности (Дженнаро, 1990). Обычно рабочие распределяют материалы, зачерпывая вручную твердые вещества и заливая или перекачивая жидкости. Взвешивание и дозирование часто выполняются на складе при производстве оптовых химикатов или в аптеке при производстве фармацевтических лекарственных форм. Из-за вероятности разливов, утечек и неорганизованных выбросов во время взвешивания и дозирования для защиты работников необходимы надлежащие меры контроля на рабочем месте. Взвешивание и дозирование следует проводить в отделенном рабочем месте с хорошей вентиляцией. Рабочие поверхности в зонах взвешивания и дозирования материалов должны быть гладкими и герметичными, чтобы обеспечить их надлежащую очистку. LEV с обратным или боковым вытяжным колпаком предотвращает выброс загрязняющих веществ в воздух при взвешивании и дозировании пылевидных твердых частиц или летучих жидкостей (Cole 1990). Взвешивание и дозирование высокотоксичных материалов могут потребовать дополнительных мер контроля, таких как ламинарные вентиляционные колпаки или изолирующие устройства (например, перчаточные ящики или перчаточные мешки) (Naumann et al. 1996).

Зарядка и разгрузка твердых и жидких материалов

Твердые и жидкие вещества часто загружаются и выгружаются из контейнеров и технологического оборудования в фармацевтическом производстве (Дженнаро, 1990). Загрузка и выгрузка материалов часто выполняются рабочими вручную; однако используются и другие методы (например, гравитационные, механические или пневматические транспортные системы). Содержащееся технологическое оборудование, системы перекачки и средства технического контроля предотвращают облучение рабочих во время загрузки и выгрузки особо опасных материалов. Зарядка под действием силы тяжести из закрытых контейнеров, а также вакуумные, напорные и насосные системы исключают летучие выбросы во время операций загрузки и разгрузки. LEV с фланцевыми впускными отверстиями улавливает летучую пыль и пары, которые высвобождаются в открытых точках передачи.

Разделение жидкости

Жидкости разделяются на основе их физических свойств (например, плотности, растворимости и смешиваемости) (Крошвитц, 1992). Разделение жидкостей обычно выполняется во время нерасфасованного химического и фармацевтического производства. Опасные жидкости должны транспортироваться, обрабатываться и разделяться в закрытых емкостях и системах трубопроводов, чтобы уменьшить воздействие на рабочих разливов жидкости и паров в воздухе. Примочки для промывания глаз и аварийные души должны располагаться вблизи операций, на которых перекачиваются, обрабатываются или отделяются опасные жидкости. При использовании легковоспламеняющихся жидкостей необходимы меры по предотвращению разливов, а также предотвращение пожаров и взрывов и защита.

Перекачка жидкостей

Жидкости часто перемещаются между резервуарами для хранения, контейнерами и технологическим оборудованием во время операций фармацевтического производства. В идеале оборудование и производственные процессы спроектированы таким образом, чтобы свести к минимуму потребность в передаче опасных материалов, тем самым уменьшая вероятность разливов и воздействия на рабочих. Жидкости могут перемещаться между технологическими сосудами и оборудованием через коллекторные станции, области, где многие фланцы труб расположены близко друг к другу (Kroschwitz 1992). Это позволяет выполнять временные соединения между системами трубопроводов. Разливы, утечки и выбросы паров могут происходить на коллекторных станциях; поэтому необходимы надлежащие прокладки и герметичные уплотнения на шлангах и трубах для предотвращения загрязнения окружающей среды и выбросов на рабочем месте. Дренажные системы с герметичными резервуарами или отстойниками улавливают пролитые жидкости, чтобы их можно было восстановить и восстановить. Герметичные сосуды, контейнеры и системы трубопроводов очень желательны при перекачке больших объемов жидкостей. Следует соблюдать особые меры предосторожности при использовании инертных газов для повышения давления в линиях передачи или технологическом оборудовании, поскольку это может увеличить выброс летучих органических соединений (ЛОС) и опасных загрязнителей воздуха. Рециркуляция или конденсация выхлопных газов и паров снижает загрязнение воздуха.

Фильтрация

Твердые и жидкие вещества разделяются во время операций фильтрации. Фильтры имеют различную конструкцию и характеристики, а также различные способы удержания и контроля жидкостей и паров (Kroschwitz 1992; Perry 1984). При использовании открытых фильтров для опасных материалов рабочие могут подвергаться воздействию жидкостей, влажных твердых частиц, паров и аэрозолей во время погрузочно-разгрузочных работ. Закрытое технологическое оборудование может использоваться для фильтрации особо опасных материалов, снижения выбросов паров и предотвращения воздействия на рабочих (см. рис. 7). Фильтрацию следует проводить в зонах с контролем разливов и хорошим разбавлением и LEV. Пары летучих растворителей могут выпускаться через вентиляционные отверстия на герметичном технологическом оборудовании и контролироваться устройствами для выбросов в атмосферу (например, конденсаторами, скрубберами и адсорберами).

Рисунок 7. Бенгальские фильтры

PHC010F8

компаундирование

Твердые и жидкие вещества смешивают в процессе приготовления растворов, суспензий, сиропов, мазей и паст. При смешивании особо опасных материалов рекомендуются изолированное технологическое оборудование и транспортные системы (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Буферные вещества, моющие средства и гермициды, являющиеся нейтрализующими, очищающими и биоцидными средствами, могут быть опасны для рабочих. Примочки для глаз и аварийный душ снижают травматизм, если работники случайно соприкасаются с едкими или раздражающими веществами. Из-за влажных поверхностей в зонах компаундирования рабочие должны быть защищены от поражения электрическим током оборудования и коммуникаций. Термические опасности представляют пар и горячая вода во время компаундирования и очистки. Травмы рабочих от ожогов и падений предотвращаются установкой изоляции на горячие поверхности и поддержанием сухих нескользких полов.

Рисунок 8. Высокопаровой гранулятор

Рисунок ОТСУТСТВУЕТ

гранулирование

Сухие и влажные твердые вещества гранулируют для изменения их физических свойств. Грануляторы имеют различную конструкцию и характеристики, а также различаются степенью защиты и контроля механических опасностей, переносимых по воздуху пыли и паров (Perry, 1984; Swarbick and Boylan, 1996). Закрытые грануляторы могут вентилироваться в воздухорегулирующие устройства, что снижает выбросы паров растворителей или пыли на рабочее место и в атмосферу (см. рис. 8). Проблемы с погрузочно-разгрузочными работами возникают при загрузке и разгрузке грануляторов. Механическое оборудование (например, приподнятые платформы, подъемные столы и тележки для поддонов) помогает рабочим выполнять тяжелые ручные работы. Примочки для глаз и защитный душ необходимы, если рабочие случайно контактируют с растворителями или раздражающей пылью.

Рисунок 9. Ротационная вакуумная сушилка

Рисунок ОТСУТСТВУЕТ

Высушивание

Смачиваемые водой или растворителем твердые вещества высушиваются во время многих операций фармацевтического производства. Осушители имеют различную конструкцию и характеристики, а также различную защиту от паров и пыли и контроль над ними (см. рис. 9). Воспламеняющиеся пары растворителей и взрывоопасная пыль в воздухе могут создавать легковоспламеняющиеся или взрывоопасные атмосферы; Предохранительная вентиляция при взрыве особенно важна для закрытых сушилок. Разбавление и LEV снижают риск возгорания или взрыва, а также контролируют воздействие на рабочих паров растворителей при работе с влажными лепешками или переносимой по воздуху пыли при разгрузке сухих продуктов. При загрузке или разгрузке сушильных лотков, бункеров или контейнеров может потребоваться перемещение тяжелых материалов (см. рис. 10). Механическое оборудование (например, барабанные домкраты, подъемники и рабочие платформы) помогает выполнять эти ручные операции. Примочки для промывания глаз и аварийные души должны быть расположены поблизости на случай, если работники случайно соприкоснутся с растворителями и пылью.

Рисунок 10. Вакуумная полочная сушилка

Рисунок ОТСУТСТВУЕТ

Фрезерование

Сухие твердые вещества измельчают для изменения характеристик частиц и получения сыпучих порошков. Мельницы имеют различную конструкцию и характеристики с различной локализацией и контролем механических опасностей и переносимой по воздуху пыли (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Перед измельчением материалов необходимо изучить или протестировать их физические свойства и опасности. Меры по предотвращению и защите от взрыва включают в себя установку пыленепроницаемого электрооборудования и коммуникаций, заземление и соединение оборудования и приспособлений для устранения электростатического искрения, установку предохранительных клапанов на закрытых мельницах и устройство противовзрывных панелей в стенах. Эти меры могут быть необходимы из-за взрывоопасности некоторых лекарственных веществ и наполнителей, высокого уровня запыленности и энергии, связанной с операциями помола.

Смешивание

Сухие вещества смешивают для получения гомогенных смесей. Блендеры имеют различную конструкцию и характеристики, а также отличаются степенью защиты от механических опасностей и переносимой по воздуху пыли (Kroschwitz 1992; Perry 1984). Воздействие на рабочих лекарственных веществ, наполнителей и смесей может произойти при загрузке и разгрузке оборудования для смешивания. LEV с фланцевыми впускными отверстиями снижает летучие выбросы пыли во время смешивания. При загрузке и выгрузке твердых частиц из смесителей может потребоваться обработка тяжелых материалов. Механическое оборудование (например, рабочие платформы, подъемники, барабанные и поддонные домкраты) снижает физические требования при работе с тяжелыми материалами.

компрессия

Сухие твердые вещества сжимаются или комкуются, чтобы уплотнить их, изменяя свойства их частиц. Компрессионное оборудование имеет различную конструкцию и характеристики, а также различную защиту и контроль механических опасностей и взвешенной в воздухе пыли (Дженнаро, 1990 г.; Сварбик и Бойлан, 1996 г.). Компрессионное оборудование может представлять серьезную механическую опасность, если оно не защищено должным образом. Высокий уровень шума также может быть вызван операциями сжатия и забивки. Ограждение источников ударов, изоляция вибрирующего оборудования, ротация рабочих и использование средств защиты органов слуха (например, наушников и затычек) снижают воздействие шумового воздействия.

Рис. 11. Таблеточный пресс с загрузочным бункером и спиральными пылесборниками для извлечения продукта

Рисунок ОТСУТСТВУЕТ

Производство твердых лекарственных форм

Таблетки и капсулы являются наиболее распространенными пероральными лекарственными формами. Прессованные или формованные таблетки содержат смеси лекарственных веществ и вспомогательных веществ. Эти таблетки могут быть непокрытыми или покрытыми смесями растворителей или водными растворами. Капсулы представляют собой мягкие или твердые желатиновые оболочки. Таблеточные прессы (см. рис. 11), оборудование для нанесения покрытия на таблетки и машины для наполнения капсул имеют разные конструкции и характеристики, а также различаются по локализации и контролю механических опасностей и переносимой по воздуху пыли (Cole 1990). Рабочие могут подвергаться воздействию паров растворителя при напылении таблеток. Современное оборудование для нанесения покрытия на таблетки очень компактно; тем не менее, LEV можно установить в старых открытых емкостях для нанесения покрытия, чтобы контролировать летучие пары растворителя. Оборудование для нанесения покрытия на таблетки может быть подключено к устройствам выброса в воздух для контроля выбросов летучих органических соединений в процессе (см. рис. 12). По возможности восстановленные растворители следует повторно использовать в процессе или заменить смеси растворителей водными смесями для покрытия таблеток. Современные таблеточные прессы и машины для наполнения капсул закрыты блокируемыми панелями, что снижает опасность быстро движущихся частей, высокий уровень шума и выбросы пыли во время их работы. Средства защиты органов слуха могут снизить воздействие шума на рабочих во время работы с таблетками и капсулами.

Рисунок 12. Машина для нанесения покрытия на таблетки

Рисунок ОТСУТСТВУЕТ

Стерильное производство

Стерильные продукты производятся на фармацевтических заводах с модульной конструкцией (см. рис. 13), чистыми рабочими местами и поверхностями оборудования, а также высокоэффективными системами вентиляции с фильтрацией твердых частиц (HEPA) (Cole 1990; Gennaro 1990). Принципы и методы борьбы с контаминацией при производстве стерильных жидкостей аналогичны тем, что используются в микроэлектронной промышленности. Рабочие носят защитную одежду, чтобы предотвратить загрязнение продуктов во время стерильных производственных операций. Стерильные фармацевтические технологии контроля контаминации включают лиофилизацию продуктов, использование жидких гермицидов и стерилизующих газов, установку ламинарной вентиляции, изолированные модули с перепадом давления воздуха, а также производственное и фасовочное оборудование.

Рисунок 13. Схема установки по производству стерильных жидкостей

PHC010F7

Химическую опасность представляют токсичные гермициды (например, формальдегид и глутаровый альдегид) и стерилизующие газы (например, этиленоксид). По возможности следует выбирать менее опасные вещества (например, спирты, соединения аммония). Стерилизация сырья и оборудования может выполняться паром под высоким давлением или токсичными газами (т. е. разбавленными газовыми смесями оксида этилена) (Swarbick and Boylan 1996). Сосуды для стерилизации могут быть расположены в отдельных зонах с удаленными приборами и системами управления, нерециркуляционным воздухом и LEV для удаления выбросов токсичных газов. Рабочие должны быть обучены стандартным инструкциям по эксплуатации, безопасным методам работы и надлежащему реагированию на чрезвычайные ситуации. Камеры газовой стерилизации должны быть полностью вакуумированы под вакуумом и продуты воздухом, чтобы свести к минимуму неорганизованные выбросы на рабочем месте, прежде чем стерилизованные товары будут удалены. Выбросы газа из стерилизационных камер можно направлять в устройства контроля воздуха (например, угольные адсорберы или каталитические нейтрализаторы) для снижения выбросов в атмосферу. Мониторинг гигиены труда измеряет воздействие на рабочих химических гермицидов и стерилизующих газов, помогая оценить адекватность мер контроля. Угрозы безопасности связаны с паром и горячей водой под высоким давлением, движущимися частями оборудования для мытья, наполнения, укупорки и упаковки, высоким уровнем шума и повторяющимися ручными операциями.

Очистка и техническое обслуживание

Нестандартные задачи могут возникать при очистке, ремонте и обслуживании оборудования, инженерных сетей и рабочих мест. Хотя во время нестандартных задач могут возникать уникальные опасности, возникают повторяющиеся проблемы со здоровьем и безопасностью. Поверхности рабочего места и оборудования могут быть загрязнены опасными материалами и лекарственными веществами, что требует их очистки перед проведением незащищенными работниками работ по обслуживанию или техническому обслуживанию. Очистка выполняется путем мытья или протирки жидкостей, а также подметания или уборки пылесосом пыли. Сухое подметание и продувка твердых частиц сжатым воздухом не рекомендуются, так как они создают высокий уровень воздействия переносимой по воздуху пыли на рабочих. Влажная уборка и уборка пылесосом снижают воздействие пыли на рабочих во время уборки. Пылесосы с НЕРА-фильтрами могут понадобиться при уборке опасных веществ и сильнодействующих наркотиков. В вакуумных системах для взрывоопасной пыли может потребоваться взрывозащищенное оборудование и токопроводящие материалы. Средства для промывания глаз, аварийный душ и средства индивидуальной защиты снижают последствия случайного контакта рабочих с коррозионно-активными и раздражающими моющими и чистящими жидкостями.

Может потребоваться высвобождение или контроль опасной механической, электрической, пневматической или тепловой энергии перед обслуживанием, ремонтом или техническим обслуживанием оборудования и инженерных коммуникаций. Наемные работники могут выполнять специальные производственные или инженерные задачи на фармацевтических предприятиях без надлежащей подготовки по технике безопасности. Важен тщательный надзор за подрядными работниками, чтобы они не нарушали правила техники безопасности и не выполняли работы, создающие пожар, взрыв или другие серьезные угрозы здоровью и безопасности. Специальные программы безопасности подрядчиков требуются при работе с очень опасными материалами (например, токсичными, реактивными, горючими или взрывоопасными) и процессами (например, экзотермическими или под высоким давлением) на предприятиях по производству нерасфасованных фармацевтических препаратов и лекарственных форм.

доставка

Операции по упаковке фармацевтических препаратов выполняются с помощью ряда интегрированных машин и повторяющихся ручных операций (Дженнаро, 1990; Сварбик и Бойлан, 1996). Готовые лекарственные формы могут быть упакованы во множество различных типов контейнеров (например, пластиковые или стеклянные бутылки, блистеры из фольги, пакеты или саше, тюбики и стерильные флаконы). Механическое оборудование наполняет, укупоривает, этикетирует картонные коробки и упаковывает готовую продукцию в транспортные контейнеры. Близость рабочего к упаковочному оборудованию требует ограждения движущихся частей машины, доступных переключателей управления и кабелей аварийной остановки, а также обучения сотрудников опасностям, связанным с работой машины, и безопасным методам работы. Закрытие и изоляция оборудования снижает уровень шума и вибрации в зонах упаковки. Использование средств защиты органов слуха (например, наушников и берушей) снижает воздействие шума на рабочих. Хороший промышленный дизайн способствует производительности, комфорту и безопасности сотрудников, устраняя эргономические опасности, связанные с неправильным положением тела, обращением с материалами и часто повторяющимися задачами.

Лабораторные операции

Лабораторные операции в фармацевтической промышленности разнообразны. Они могут представлять биологическую, химическую и физическую опасность в зависимости от конкретных агентов, операций, оборудования и методов работы. Существуют значительные различия между лабораториями, которые проводят научные исследования и разработку продуктов и процессов, и лабораториями, которые оценивают деятельность по обеспечению качества и контролю (Swarbick and Boylan, 1996). Работники лаборатории могут проводить научные исследования для открытия лекарственных веществ, разрабатывать производственные процессы для нерасфасованных химических веществ и лекарственных форм или анализировать сырье, промежуточные продукты и готовые продукты. Лабораторную деятельность следует оценивать индивидуально, хотя во многих ситуациях применима передовая лабораторная практика (National Research Council 1981). Четко определенные обязанности, обучение и информация, безопасные методы работы и меры контроля, а также планы реагирования на чрезвычайные ситуации являются важными средствами эффективного управления опасностями для окружающей среды, здоровья и безопасности.

Опасность горючих и токсичных материалов для здоровья и безопасности снижается за счет минимизации их запасов в лабораториях и хранения их в отдельных шкафах. Лабораторные анализы и операции, которые могут привести к выбросу загрязняющих веществ в воздух, могут выполняться в вентилируемых вытяжных шкафах для защиты рабочих. Колпаки биологической безопасности обеспечивают нисходящий и внутренний ламинарный поток, предотвращая высвобождение микроорганизмов (Дженнаро, 1990; Сварбик и Бойлан, 1996). Обучение и информация для рабочих описывают опасности лабораторной работы, безопасные методы работы и надлежащее аварийное реагирование на пожары и разливы. Еда и напитки не должны употребляться в лабораторных помещениях. Безопасность в лаборатории повышается за счет того, что руководители должны утверждать и управлять особо опасными операциями. Надлежащая лабораторная практика разделяет, обрабатывает и утилизирует биологические и химические отходы. Физические опасности (например, источники радиации и электромагнитной энергии) часто сертифицируются и эксплуатируются в соответствии со специальными правилами.

Общие опасности для здоровья и безопасности

Эргономика и обработка материалов

Материалы, отправляемые, хранящиеся, обрабатываемые, обрабатываемые и упаковываемые в фармацевтической промышленности, варьируются от больших количеств сырья до небольших упаковок, содержащих фармацевтические продукты. Сырье для крупнотоннажного химического производства отгружается в контейнерах (например, автоцистернах, железнодорожных вагонах), металлических и волокнистых барабанах, армированных бумажных и пластиковых мешках. Фармацевтическое производство использует меньшее количество сырья из-за меньшего масштаба операций. Устройства для погрузочно-разгрузочных работ (например, вилочные погрузчики, подъемники для поддонов, вакуумные подъемники и барабанные домкраты) помогают погрузочно-разгрузочным работам во время складских и производственных операций. Тяжелая ручная работа может создавать эргономические риски при перемещении материалов и оборудования, если механические устройства недоступны. Надлежащая практика промышленного проектирования и управления объектами снижает травматизм при работе с материалами за счет улучшения конструкции и характеристик оборудования и рабочих мест, а также уменьшения размера и веса контейнеров (Cole 1990). Меры технического контроля (например, эргономичный дизайн инструментов, материалов и оборудования) и административная практика (например, ротация рабочих, обеспечение обучения рабочих) снижают риск кумулятивных травм во время часто повторяющихся производственных и упаковочных операций.

Охрана машин и контроль опасной энергии

Незащищенные движущиеся части машин фармацевтического производства и упаковочного оборудования создают механические опасности. Открытые «точки раздавливания и защемления» в открытом оборудовании могут серьезно травмировать рабочих. Механические опасности усугубляются большим количеством и различной конструкцией оборудования, переполненностью рабочих мест и частым взаимодействием между работниками и оборудованием. Защитные ограждения с блокировкой, переключатели управления, устройства аварийной остановки и обучение операторов являются важными средствами снижения механических опасностей. Распущенные волосы, одежда с длинными рукавами, украшения или другие предметы могут попасть в оборудование. Регулярные осмотры и ремонтные мероприятия выявляют и контролируют механические опасности во время производственных и упаковочных операций. Опасная электрическая, пневматическая и тепловая энергия должна быть высвобождена или проконтролирована перед работой с активным оборудованием и инженерными коммуникациями. Рабочие защищены от источников опасной энергии путем применения процедур блокировки/маркировки.

Шумовое воздействие

Производственное оборудование и коммунальные услуги (например, сжатый воздух, источники вакуума и системы вентиляции) могут создавать высокие уровни шума. Из-за закрытой конструкции модулей фармацевтических рабочих мест рабочие часто находятся рядом с машинами во время производственных и упаковочных операций. Рабочие наблюдают и взаимодействуют с производственным и упаковочным оборудованием, тем самым увеличивая воздействие шума. Инженерные методы снижают уровень шума путем модификации, ограждения и гашения источников шума. Ротация сотрудников и использование средств защиты органов слуха (например, наушников и берушей) снижают воздействие на рабочих высоких уровней шума. Комплексные программы по сохранению слуха выявляют источники шума, снижают уровень шума на рабочем месте и обучают рабочих опасностям воздействия шума и правильному использованию средств защиты органов слуха. Мониторинг шума и медицинское наблюдение (т. е. аудиометрия) оценивают воздействие шума на рабочих и связанную с этим потерю слуха. Это помогает выявить проблемы с шумом и оценить адекватность корректирующих мер.

Пары растворителей и воздействие сильнодействующих соединений

Особые опасения могут возникнуть, когда рабочие подвергаются воздействию паров токсичных растворителей и сильнодействующих лекарств в виде переносимой по воздуху пыли. Воздействие паров растворителей и сильнодействующих соединений на рабочих может происходить во время различных производственных операций, которые необходимо выявлять, оценивать и контролировать, чтобы обеспечить защиту рабочих. Технические средства контроля являются предпочтительными средствами контроля этих воздействий из-за присущей им эффективности и надежности (Cole 1990; Naumann et al. 1996). Закрытое технологическое оборудование и системы обработки материалов предотвращают облучение рабочих, а LEV и СИЗ дополняют эти меры. Для контроля над высокотоксичными растворителями (например, бензолом, хлорированными углеводородами, кетонами) и сильнодействующими соединениями требуется повышенная герметичность оборудования и технологического процесса. Респираторы избыточного давления (например, для очистки и подачи воздуха с подачей воздуха) и средства индивидуальной защиты необходимы при работе с высокотоксичными растворителями и сильнодействующими соединениями. Особые опасения вызывают операции, в которых образуются высокие уровни паров растворителей (например, смешивание, гранулирование и покрытие таблеток) и пыли (например, сушка, измельчение и смешивание). Раздевалки и душевые, методы обеззараживания и надлежащие санитарно-гигиенические правила (например, мытье и душ) необходимы для предотвращения или сведения к минимуму последствий воздействия на рабочих внутри и вне рабочего места.

Управление безопасностью процессов

Программы технологической безопасности реализуются в фармацевтической промышленности из-за сложной химии, опасных материалов и операций в крупнотоннажном химическом производстве (Кроул и Лувар, 1990). В многостадийных реакциях органического синтеза для получения желаемого лекарственного вещества могут использоваться очень опасные материалы и процессы. Необходимо оценить термодинамику и кинетику этих химических реакций, поскольку в них могут участвовать высокотоксичные и реакционноспособные материалы, слезоточивые вещества и легковоспламеняющиеся или взрывоопасные соединения.

Управление безопасностью технологического процесса включает в себя проведение испытаний материалов и реакций на физическую опасность, проведение исследований по анализу опасностей для обзора химии процесса и инженерных методов, проверку профилактического обслуживания и механической целостности технологического оборудования и инженерных коммуникаций, проведение обучения рабочих и разработку инструкций по эксплуатации и процедур реагирования на чрезвычайные ситуации. . К специальным инженерным решениям для обеспечения безопасности процесса относятся выбор надлежащих сосудов, рассчитанных на номинальное давление, установка систем изоляции и подавления, а также обеспечение сброса давления с помощью улавливающих резервуаров. Практика управления безопасностью процессов аналогична в фармацевтической и химической промышленности при производстве нерасфасованных фармацевтических препаратов в качестве специальных органических химикатов (Кроул и Лувар, 1990; Крошвитц, 1992).

Окружающая среда

Каждый из различных процессов фармацевтического производства имеет свои собственные экологические проблемы, как описано ниже.

Ферментация

В результате ферментации образуются большие объемы твердых отходов, содержащих мицелий и отработанные фильтрационные лепешки (EPA 1995; Theodore and McGuinn 1992). Осадок на фильтре содержит мицелий, фильтрующую среду и небольшое количество питательных веществ, промежуточных и остаточных продуктов. Эти твердые отходы, как правило, неопасны, однако они могут содержать растворители и небольшие количества остаточных химических веществ в зависимости от конкретного химического состава процесса ферментации. Проблемы с окружающей средой могут возникнуть, если партии ферментации заразятся вирусным фагом, который атакует микроорганизмы в процессе ферментации. Хотя фаговые инфекции встречаются редко, они создают серьезную экологическую проблему, образуя большое количество отработанного бульона.

Отработанный ферментационный бульон содержит сахара, крахмалы, белки, азот, фосфаты и другие питательные вещества с высокой биохимической потребностью в кислороде (БПК), химической потребностью в кислороде (ХПК) и общим содержанием взвешенных веществ (TSS) со значениями pH в диапазоне от 4 до 8. Ферментационные бульоны могут подвергаться очистке микробиологическими системами сточных вод после выравнивания сточных вод для обеспечения стабильной работы системы очистки. Пар и небольшие количества промышленных химикатов (например, фенолов, моющих и дезинфицирующих средств) поддерживают стерильность оборудования и продуктов во время ферментации. Из ферментеров выбрасываются большие объемы влажного воздуха, содержащего углекислый газ и запахи, которые можно обработать перед выбросом в атмосферу.

Органический синтез

Отходы химического синтеза сложны из-за разнообразия опасных материалов, реакций и единичных операций (Kroschwitz 1992; Theodore and McGuinn 1992). В процессах органического синтеза могут образовываться кислоты, основания, водные растворы или растворы растворителей, цианиды и отходы металлов в жидкой или суспензионной форме. Твердые отходы могут включать фильтрационный осадок, содержащий неорганические соли, органические побочные продукты и комплексы металлов. Отработанные растворители в органическом синтезе обычно восстанавливают перегонкой и экстракцией. Это позволяет повторно использовать растворители в других процессах и уменьшает объем подлежащих удалению жидких опасных отходов. Остатки от перегонки (все еще днище) необходимо обрабатывать перед утилизацией. Типичные системы очистки включают отгонку паром для удаления растворителей с последующей микробиологической очисткой от других органических веществ. Выбросы летучих органических и вредных веществ во время операций органического синтеза должны контролироваться устройствами контроля загрязнения воздуха (например, конденсаторами, скрубберами, импинджерами Вентури).

Сточные воды от операций синтеза могут содержать водные растворы, промывочную воду, выбросы из насосов, скрубберов и систем охлаждения, а также случайные утечки и разливы (EPA 1995). Эти сточные воды могут содержать множество органических и неорганических веществ с различным химическим составом, токсичностью и способностью к биологическому разложению. Следовые количества сырья, растворителей и побочных продуктов могут присутствовать в водных маточных растворах после кристаллизации и промывных слоях при экстракции и очистке оборудования. Эти сточные воды имеют высокое содержание БПК, ХПК и взвешенных веществ, различную кислотность или щелочность и значения рН в диапазоне от 1 до 11.

Биологическое и природное извлечение

Отработанное сырье и растворители, промывочная вода и разливы являются основными источниками твердых и жидких отходов (Теодор и МакГуинн, 1992 г.). Органические и неорганические химические вещества могут присутствовать в виде остатков в этих потоках отходов. Обычно сточные воды имеют низкие значения БПК, ХПК и взвешенных веществ при относительно нейтральных значениях рН в пределах от 6 до 8.

Фармацевтическое производство лекарственных форм

Фармацевтическое производство лекарственных форм приводит к образованию твердых и жидких отходов во время очистки и стерилизации, а также в результате утечек, разливов и брака (Theodore and McGuinn, 1992). Операции сушки, измельчения и смешивания генерируют атмосферные и летучие выбросы пыли. Эти выбросы можно контролировать и повторно использовать для производства лекарственных форм; однако методы контроля качества могут предотвратить это, если присутствуют другие остатки. Когда растворители используются во время влажной грануляции, компаундирования и покрытия таблеток, ЛОС и опасные загрязнители воздуха могут выбрасываться в атмосферу или на рабочем месте в виде технологических или летучих выбросов. Сточные воды могут содержать неорганические соли, сахара, сиропы и следы лекарственных веществ. Эти сточные воды обычно имеют низкие показатели БПК, ХПК и взвешенных веществ, а также нейтральные значения рН. Некоторые противопаразитарные или противоинфекционные препараты для людей и животных могут быть токсичными для водных организмов, что требует специальной обработки жидких отходов.

Предотвращение загрязнения окружающей среды

Минимизация отходов и предотвращение загрязнения

Надлежащая инженерная и административная практика сводит к минимуму воздействие на окружающую среду производства химикатов и фармацевтических препаратов. Предотвращение загрязнения включает модификацию процессов и оборудования, переработку и восстановление материалов, а также соблюдение надлежащих методов ведения хозяйства и эксплуатации (Теодор и МакГуинн, 1992 г.). Эти мероприятия улучшают решение экологических проблем, а также здоровье и безопасность работников.

Модификации процесса

Процессы могут быть модифицированы для изменения рецептуры продуктов путем использования материалов, которые являются менее опасными или стойкими, или изменения производственных операций для сокращения выбросов в атмосферу, жидких стоков и твердых отходов. Сокращение количества и токсичности отходов разумно, поскольку это повышает эффективность производственных процессов и снижает затраты и воздействие на удаление отходов. Государственные правила утверждения лекарственных средств могут ограничивать возможности производителей фармацевтической продукции вносить изменения в опасные материалы, производственные процессы, оборудование и оборудование (Spilker 1994). Производители лекарств должны предвидеть воздействие на окружающую среду, здоровье и безопасность при выборе опасных материалов и разработке производственного процесса на ранней стадии. Становится все труднее вносить изменения на более поздних стадиях разработки лекарств и их утверждения регулирующими органами без значительных потерь времени и средств.

Очень желательно разработать производственные процессы с менее опасными растворителями. Этилацетат, спирты и ацетон предпочтительнее высокотоксичных растворителей, таких как бензол, хлороформ и трихлорэтилен. По возможности следует избегать некоторых материалов из-за их физических свойств, экотоксичности или стойкости в окружающей среде (например, тяжелые металлы, метиленхлорид) (Кроул и Лувар, 1990). Замена растворителей водными промывками во время фильтрации в сыпучем химическом производстве снижает выбросы жидких отходов и паров. Кроме того, замена растворов на основе растворителей водными растворами во время нанесения покрытия на таблетки снижает проблемы, связанные с окружающей средой, здоровьем и безопасностью. Предотвращению загрязнения способствует совершенствование и автоматизация технологического оборудования, а также проведение плановой калибровки, сервисного и профилактического ремонта. Оптимизация реакций органического синтеза увеличивает выход продукта, часто уменьшая образование отходов. Неправильные или неэффективные системы контроля температуры, давления и материала вызывают неэффективные химические реакции, создавая дополнительные газообразные, жидкие и твердые отходы.

Ниже приведены примеры модификации процесса массового фармацевтического производства (Теодор и МакГуинн, 1992 г.):

  • Минимизируйте количество используемых опасных материалов и выбирайте материалы, отходы которых можно контролировать, восстанавливать и перерабатывать, когда это возможно.
  • Разработайте и установите системы для переработки сырья (например, растворителей), промежуточных продуктов, отходов и вспомогательных материалов (например, охлаждающей воды, теплоносителей, смазочных материалов, парового конденсата).
  • Исследуйте реагенты, растворители и катализаторы, чтобы оптимизировать эффективность химических реакций.
  • Измените конструкцию и характеристики технологического оборудования, чтобы свести к минимуму загрязнение и отходы.
  • Усовершенствуйте процессы, чтобы максимизировать выход продукта и желаемые свойства, исключив дополнительную обработку (например, перекристаллизацию, сушку и измельчение).
  • Рассмотрите возможность использования многоцелевого оборудования (например, реакторов, фильтров и осушителей) для уменьшения загрязнения и отходов во время транспортировки, очистки и дополнительных технологических операций.
  • Используйте соответствующие инструменты, автоматизированные системы управления и компьютерные программы, чтобы максимизировать эффективность процессов и уменьшить загрязнение и отходы.

 

Восстановление и переработка ресурсов

При восстановлении ресурсов используются отходы и регенерируются материалы во время обработки путем отделения примесей отходов от желаемых материалов. Твердые отходы ферментации (например, мицелий) можно добавлять в корма для животных в качестве пищевой добавки или в качестве почвенных кондиционеров и удобрений. Неорганические соли могут быть извлечены из химических растворов, полученных в ходе операций органического синтеза. Отработанные растворители часто рециркулируют путем разделения и перегонки. Устройства контроля выбросов в атмосферу (например, конденсаторы, компрессионное и холодильное оборудование) значительно сокращают выбросы летучих органических соединений в атмосферу (EPA 1993). Эти устройства улавливают пары растворителей путем конденсации, что позволяет повторно использовать растворители в качестве сырья или для очистки сосудов и оборудования. Скрубберы нейтрализуют или поглощают кислотные, едкие и растворимые газы и пары, сбрасывая их стоки в системы очистки отходов.

Вторичные растворители могут быть повторно использованы в качестве сред для проведения реакций и экстракций, а также операций по очистке. Не следует смешивать разные типы растворителей, так как это снижает их способность к повторному использованию. Некоторые растворители следует разделять во время обработки (например, хлорированные и нехлорированные, алифатические и ароматические, водные и легковоспламеняющиеся растворители). Растворенные и взвешенные твердые вещества извлекаются или отделяются от растворителей до их извлечения. Лабораторный анализ определяет состав и свойства отработанных растворителей и вторичного сырья. Для твердых, жидких и газообразных отходов разрабатывается много новых технологий предотвращения и контроля образования отходов.

Общие правила ухода за домом и эксплуатации

Письменные рабочие процедуры, инструкции по обращению с материалами и методы управления отходами сокращают образование и улучшают обращение с отходами (Теодор и МакГуинн, 1992). Надлежащая практика эксплуатации и ведения хозяйства определяет конкретные обязанности по производству, обращению и обработке отходов. Обучение и контроль рабочего персонала повышает его способность улучшать и поддерживать эффективное производство и операции по обращению с отходами. Рабочие должны быть обучены опасностям, связанным с практикой обращения с отходами, и надлежащим средствам реагирования на аварийные разливы, утечки и неорганизованные выбросы. Обучение рабочих должно касаться обращения с материалами, очистки или обезвреживания отходов и ношения респираторов и СИЗ. Устройства для обнаружения разливов и утечек предотвращают загрязнение, регулярно контролируя производственное оборудование и коммунальные услуги, выявляя и контролируя неорганизованные выбросы и утечки. Эти действия могут быть успешно объединены с методами профилактического обслуживания для очистки, калибровки, замены и ремонта оборудования, создающего загрязнение.

Письменные инструкции, описывающие обычные рабочие процедуры, а также процедуры запуска, остановки и действий в аварийных ситуациях, предотвращают загрязнение и снижают риски для здоровья и безопасности работников. Тщательное управление материальными запасами снижает чрезмерную закупку сырья и образование отходов. Компьютерные системы могут помочь в эффективном управлении заводскими операциями, методами технического обслуживания и запасами материалов. Для улучшения управления материалами и оборудованием (например, резервуарами для хранения, технологическим оборудованием и системами обработки отходов) могут быть установлены автоматические системы взвешивания, мониторинга и сигнализации. Современные контрольно-измерительные приборы часто повышают производительность операций, уменьшая загрязнение окружающей среды и риски для здоровья и безопасности. Комплексные программы предотвращения загрязнения изучают все отходы, образующиеся на объекте, и изучают варианты их устранения, сокращения или обработки. Экологические аудиты изучают сильные и слабые стороны программ предотвращения загрязнения и управления отходами, стремясь оптимизировать их эффективность.

 

Назад

проверка данных

Эстрогены, используемые в фармацевтической промышленности, обычно можно разделить на натуральные или синтетические, а также на стероидные и нестероидные. Все стероидные эстрогены, как природные (например, эстрон), так и синтетические (например, этинилэстрадиол и моэстранол), имеют типичную многокольцевую структуру, как показано на рисунке 6. Примерами нестероидных эстрогенов являются диэтилстильбоэстрол (ДЭС) и диеноэстрол. В основном эстрогенные соединения используются в таблетках для пероральной контрацепции и таблетках, предназначенных для заместительной терапии эстрогенами. Чистые соединения (полученные естественным путем или синтезированные) больше не производятся в Соединенных Штатах, а импортируются.

Рисунок 1. Примеры структуры стероидных и нестероидных эстрогенов.

PHC040F1

Производственные процессы

Следующее описание представляет собой обобщенное и составное описание производственного процесса, используемого во многих фармацевтических компаниях США. Конкретные процессы продукта могут не следовать потоку точно так, как описано ниже; в некоторых процессах могут отсутствовать некоторые шаги, а в других случаях могут присутствовать дополнительные шаги, которые здесь не описаны.

Как и в случае с большинством лекарственных препаратов в виде сухих продуктов, фармацевтические продукты, изготовленные из эстрогенных соединений, производятся поэтапно в периодическом режиме (рис. 2). Производственные этапы начинаются со сборки и предварительного взвешивания как активных ингредиентов, так и вспомогательных веществ (неактивных ингредиентов) в изолированном помещении с местной вытяжной вентиляцией. При необходимости ингредиенты перемещаются в комнату для смешивания, оборудованную механическими блендерами. Вспомогательные вещества обычно загружаются в сухом виде из бункера над смесителем. Активные ингредиенты почти всегда сначала растворяют в спирте и добавляют вручную или подают через трубку сбоку от блендера. Первоначальное смешивание ингредиентов производится во влажном состоянии. В конце процесса мокрого смешивания гранулят обычно перемещают в мельницу мокрого помола, где частицы в смеси измельчаются до определенного размера. Измельченный гранулят затем сушат с использованием сушилки с псевдоожиженным слоем или сушат на лотках в печах, предназначенных для этой цели. Высушенный гранулят может подвергаться или не подвергаться добавлению смазки перед сухим смешиванием и/или сухим помолом, в зависимости от конкретного продукта и процесса. Окончательная грануляция, готовая для изготовления таблеток, затем хранится в герметичных контейнерах. Сырье и грануляция, а иногда и промежуточные продукты, как правило, отбираются и анализируются персоналом по контролю качества перед тем, как перейти к следующему этапу процесса.

Рисунок 2. Типичный технологический процесс производства таблеток для оральных контрацептивов

PHC040F2

При необходимости гранулят перемещают в помещение для прессования, где из него делают таблетки с помощью таблеточного пресса. Гранулят обычно подается из контейнера для хранения (как правило, из волокнистого барабана с пластиковым покрытием или контейнера из нержавеющей стали с внутренним покрытием) в бункер таблеточного пресса под действием силы тяжести или пневматически с помощью вакуумной трубки. Сформированные таблетки выходят из машины через трубку сбоку и падают в барабаны с пластиковым покрытием. После заполнения бочки отбираются и проверяются. После проверки персоналом по контролю качества бочки запечатываются, хранятся и направляются на упаковочные операции. Некоторые таблетки также подвергаются процессу покрытия, при котором для запечатывания таблетки используются слои пищевого воска, а иногда и сахара.

Таблетки упаковывают, запечатывая их в блистеры или разливают по бутылкам, в зависимости от природы продукта. В этом процессе контейнеры с таблетками перемещаются в зону упаковки. Таблетки можно зачерпывать вручную в бункер упаковочной машины или подавать с помощью вакуумной трубки. Затем таблетки либо сразу запечатывают между слоями алюминиевой фольги и пластиковой пленки (блистерная упаковка), либо разливают по бутылкам. Блистерные упаковки или флаконы затем транспортируются по линии, на которой они проверяются и помещаются в пакеты или коробки с соответствующими вкладышами.

Воздействие на здоровье фармацевтических работников мужского и женского пола

Сообщений о профессиональном воздействии и воздействии на мужчин было относительно немного по сравнению с обширной литературой, которая существует об острых и хронических воздействиях эстрогенов на женщин в результате непрофессионального воздействия. Непрофессиональная литература в первую очередь является результатом широкого применения эстрогенных фармацевтических препаратов в противозачаточных и других медицинских целях (но также и загрязнителей окружающей среды с эстрогенными свойствами, таких как хлорорганические соединения) и фокусируется, в частности, на связи между этим воздействием и различными видами рака у человека, такими как как эндометрий, шейка матки и грудь у женщин (Hoover 1980; Houghton and Ritter 1995). В профессиональной литературе гиперэстрогенный синдром как у мужчин, так и у женщин был связан с воздействием DES и его производных, природных или конъюгированных эстрогенов, гексоэстрола и его производных, а также синтетических стероидов, таких как этинилэстрадиол и моэстранол. Вскоре после начала коммерческого производства эстрогенов стали появляться сообщения об их эффектах, таких как гинекомастия (аномальное увеличение груди у мужчин) и снижение либидо у работающих мужчин, а также нарушения менструального цикла (увеличение выделений или межменструальные кровянистые выделения). среди работниц (Scarff and Smith 1942; Fitzsimons 1944; Klavis 1953; Pagani 1953; Watrous 1947; Watrous and Olsen 1959; Pacynski et al. 1971; Burton and Shumnes 1973; Meyer, Peteet and Harrington 1978; Katzenellenbogen 1956; Dunn 1940; Stoppleman and van Valkenburg 1955; Goldzieher and Goldzieher 1949; Fisk 1950). Также было несколько сообщений о синдроме токсичности, связанном с некоторыми прогестагенными соединениями, включая ацетоксипрогестерон (Suciu et al., 1973) и винилоэстренолон в сочетании с этинилэстрадиолом (Gambini, Farine and Arbosti, 1976).

В общей сложности 181 случай гиперэстрогении как у мужчин, так и у женщин (имевший место в период 1940-1978 гг.) был зарегистрирован и описан врачами компаний 10 фармацевтических компаний (13 производственных площадок) в Соединенных Штатах (Zaebst, Tanaka and Haring, 1980). 13 производственных площадок включали 9 площадок, производящих в основном оральные контрацептивы, содержащие различные синтетические эстрогены и прогестогены, одну фирму, производящую препараты для замены эстрогена из натуральных конъюгированных эстрогенов, и одну фирму, производящую фармацевтические препараты из DES (которая в предыдущие годы также синтезировала DES).

В 1984 г. исследователи из Национального института безопасности и гигиены труда США (NIOSH) провели пилотное исследование промышленной гигиены и медицинского обслуживания мужчин и женщин на двух заводах (Tanaka and Zaebst, 1984). Было зарегистрировано измеримое воздействие как моэстранола, так и натуральных конъюгированных эстрогенов как внутри, так и вне используемых средств защиты органов дыхания. Однако статистически значимых изменений эстроген-стимулируемых нейрофизинов (ESN), кортикостероид-связывающих глобулинов (CBG), тестостерона, функции щитовидной железы, факторов свертывания крови, функции печени, глюкозы, липидов крови или гонадотропных гормонов у этих работниц отмечено не было. При физикальном обследовании не было отмечено каких-либо неблагоприятных физических изменений ни у мужчин, ни у женщин. Однако на заводе, использующем моэстранол и норэтиндрон для производства оральных противозачаточных таблеток, уровни этинилэстрадиола в сыворотке, по-видимому, указывают на возможное воздействие и абсорбцию эстрогена, несмотря на использование респираторов. Пробы воздуха внутри респиратора, полученные на этом заводе, показали менее эффективные факторы защиты на рабочем месте, чем ожидалось.

Гиперэстрогенные симптомы у мужчин, о которых сообщалось в этих исследованиях, включали чувствительность сосков (проявляющуюся в виде покалывания или болезненности сосков) или ощущение давления в области груди, а в некоторых случаях - гиперплазию груди и гинекомастию. Дополнительные субъективные симптомы, о которых сообщили некоторые работники-мужчины, также включали снижение либидо и/или сексуальной потенции. Результаты у женщин включали нерегулярные менструации, тошноту, головные боли, боль в молочных железах, бели (густые беловатые выделения из влагалища или цервикального канала) и отек лодыжек. Долговременных исследований с участием лиц, подвергавшихся профессиональному воздействию эстрогенов или прогестагенов, не проводилось.

Опасности и контроль воздействия

Одной из наиболее серьезных опасностей при производстве эстрогенных фармацевтических препаратов является вдыхание (и в некоторой степени пероральный прием внутрь) чистого активного эстрогенного соединения во время взвешивания, сборки и проверки качества. Однако во время операций грануляции, прессования и упаковки рабочие могут также вдыхать сухую смешанную пыль (содержащую низкий процент активного ингредиента). Также может происходить абсорбция через кожу, особенно во время влажной фазы грануляции, поскольку используются спиртовые растворы. Сотрудники отдела контроля качества и лаборатории также подвергаются риску воздействия при отборе проб, анализе или ином обращении с чистыми эстрогенными веществами, гранулами или таблетками. Обслуживающий персонал может подвергаться воздействию при очистке, ремонте или осмотре смесителей, бункеров, мельниц, вакуумных линий и систем вентиляции или при замене фильтров. Исследователи NIOSH провели углубленную оценку технических средств контроля, которые использовались при производстве оральных противозачаточных таблеток (Анастас, 1984). В этом отчете представлен подробный обзор средств контроля и оценка их эффективности для грануляции, измельчения, транспортировки материалов, оборудования для подачи порошка и таблеток, а также систем общей и местной вытяжной вентиляции.

Четыре основных элемента управления опасностями, используемые на предприятиях, использующих эстрогенные фармацевтические препараты:  

  1. Инженерный контроль. К ним относятся изоляция помещений с технологическим оборудованием, контроль потока воздуха внутри объекта от наименее загрязненных зон к наиболее загрязненным, местная вытяжная вентиляция на любых открытых точках передачи, ограждение машин, герметичные технологические потоки и закрытые системы подачи порошка. Часто внедрение технических средств контроля, таких как общая или местная вытяжная вентиляция, осложняется тем, что надлежащие производственные правила (например, требования Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США), разработанные для обеспечения безопасности и эффективности продукта, противоречат с лучшими практиками в области здравоохранения и безопасности. Например, перепады давления, достигаемые общими системами вентиляции, предназначенными для защиты рабочих вне опасного процесса, противоречат нормативным требованиям по предотвращению загрязнения продукта пылью или загрязняющими веществами, не связанными с процессом. Поскольку это исключает прямой контакт между людьми и опасными загрязняющими веществами, локализация процесса или оборудования часто является лучшим вариантом.  
  2. Хорошая практика работы. К ним относятся отдельные чистые и зараженные раздевалки, разделенные душевыми, смена одежды, мытье или принятие душа перед выходом из загрязненных зон и, где это возможно и уместно, систематическая ротация всех работников между подвергающимися и не подвергающимися воздействию участками. Соответствующее обучение и просвещение в отношении опасностей эстрогенов, а также передовой опыт работы являются неотъемлемой частью эффективной программы защиты работников. Лучшие инженерные средства контроля и средства индивидуальной защиты могут не работать, если операторы не осведомлены об опасностях и средствах управления, а также если они не обучены должным образом пользоваться средствами управления и предоставленными средствами индивидуальной защиты.  
  3. Агрессивный экологический и медицинский мониторинг работников, подвергшихся воздействию. В дополнение к обычно проводимым физическим осмотрам рутинный скрининг должен, как минимум, включать обзор симптомов (болезненность молочных желез, изменение либидо и т. д.), осмотр груди и подмышечных лимфоузлов и измерение ареол. Частота проверки будет варьироваться в зависимости от серьезности опасности воздействия. Конечно, медицинский осмотр и мониторинг (например, физические осмотры, анкеты о состоянии здоровья или тестирование биологических жидкостей) должны осуществляться с максимальной чуткостью к общему благополучию работников, их здоровью и их конфиденциальности, поскольку их сотрудничество и помощь в такой программе критично для его успеха. Мониторинг воздействия на рабочих активных эстрогенных или прогестогенных веществ должен проводиться регулярно и должен включать не только отбор проб воздуха в зоне дыхания, но и оценку загрязнения кожи и эффективности средств индивидуальной защиты.
  4. Использование соответствующих средств индивидуальной защиты: Средства индивидуальной защиты обычно включают одноразовые или стираемые комбинезоны; отдельная обувь, носки, нижнее белье и резиновые перчатки; и эффективные респираторы с учетом степени опасности. В наиболее опасных зонах могут потребоваться средства защиты органов дыхания с подачей воздуха и непроницаемые (для пыли и/или органических растворителей) костюмы.

         

        Из-за активности эстрогенных веществ, особенно синтетических, таких как моэстранол и этинилэстрадиол, все эти меры необходимы для адекватного контроля экспозиции. Использование только средств индивидуальной защиты не может обеспечить полной защиты. В первую очередь следует полагаться на контроль облучения в источнике, путем локализации процесса и путем изоляции.

        Методы мониторинга

        Как высокоэффективная жидкостная хроматография, так и процедуры радиоиммуноанализа использовались для определения эстрогенов или прогестогенов в образцах окружающей среды. Образцы сыворотки были проанализированы на экзогенное активное соединение, его метаболит (например, этинилэстрадиол является основным метаболитом моестранола), эстроген-стимулированные нейрофизины или любой из ряда других гормонов (например, гонадотропных гормонов и CBG), которые считаются подходящими для конкретного случая. Процесс и опасность. Мониторинг в воздухе обычно включает персональный мониторинг зоны дыхания, но выборка области может быть полезна для обнаружения отклонений от ожидаемых значений с течением времени. Персональный мониторинг имеет преимущество в обнаружении поломок или проблем с технологическим оборудованием, средствами индивидуальной защиты или системами вентиляции и может обеспечить более раннее предупреждение о воздействии. Биологический мониторинг, с другой стороны, может выявить воздействие, которое может быть упущено при мониторинге окружающей среды (например, поглощение через кожу или проглатывание). В целом передовая практика сочетает отбор экологических и биологических проб для защиты работников.

         

        Назад

        ОТКАЗ ОТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ: МОТ не несет ответственности за контент, представленный на этом веб-портале, который представлен на каком-либо языке, кроме английского, который является языком, используемым для первоначального производства и рецензирования оригинального контента. Некоторые статистические данные не обновлялись с тех пор. выпуск 4-го издания Энциклопедии (1998 г.)».

        Содержание: