Репродуктивная токсичность мужчин и женщин вызывает все больший интерес при рассмотрении профессиональных рисков для здоровья. Репродуктивная токсичность определяется как неблагоприятное воздействие на репродуктивную систему, которое может возникнуть в результате воздействия факторов окружающей среды. Токсичность может выражаться в изменениях репродуктивных органов и/или соответствующей эндокринной системы. Проявления такой токсичности могут включать:

• изменения в сексуальном поведении
• снижение рождаемости
• неблагоприятные исходы беременности
• изменения других функций, которые зависят от целостности репродуктивной системы.

Механизмы, лежащие в основе репродуктивной токсичности, сложны. Было протестировано больше ксенобиотиков, и было показано, что они токсичны для мужского репродуктивного процесса, чем для женского. Однако неизвестно, связано ли это с основными различиями в токсичности или с большей легкостью изучения сперматозоидов, чем ооцитов.

Токсичность развития

Токсичность развития была определена как возникновение неблагоприятных последствий для развивающегося организма, которые могут возникнуть в результате воздействия до зачатия (любой из родителей), во время внутриутробного развития или после рождения до момента полового созревания. Неблагоприятные эффекты развития могут быть обнаружены в любой момент жизни организма. К основным проявлениям токсичности развития относятся:

• гибель развивающегося организма
• структурная аномалия
• измененный рост
• функциональный дефицит.

В следующем обсуждении токсичность развития будет использоваться в качестве всеобъемлющего термина для обозначения воздействия на мать, отца или зародыша, которое приводит к аномальному развитию. Срок тератогенез будет использоваться для более конкретного обозначения воздействий на зачатие, которые вызывают структурные пороки развития. Наше обсуждение не будет включать влияние постнатального облучения на развитие.

мутагенеза

В дополнение к репродуктивной токсичности воздействие на любого из родителей до зачатия может привести к дефектам развития в результате мутагенеза, изменения генетического материала, который передается от родителей к потомству. Такие изменения могут происходить как на уровне отдельных генов, так и на хромосомном уровне. Изменения в отдельных генах могут привести к передаче измененных генетических сообщений, в то время как изменения на хромосомном уровне могут привести к передаче аномалий хромосомного числа или структуры.

Интересно, что некоторые из самых убедительных доказательств роли воздействия до зачатия в аномалиях развития получены в исследованиях воздействия на отцов. Например, синдром Прадера-Вилли, врожденный порок, характеризующийся гипотонусом в период новорожденности, а затем выраженным ожирением и поведенческими проблемами, был связан с профессиональным воздействием углеводородов на отца. Другие исследования показали связь между воздействием физических агентов на отца до зачатия, врожденными пороками развития и раком у детей. Например, профессиональное воздействие ионизирующего излучения на отца было связано с повышенным риском дефектов нервной трубки и повышенным риском детской лейкемии, а в нескольких исследованиях была предложена связь между профессиональным воздействием электромагнитных полей на отца до зачатия и детскими опухолями головного мозга (Gold and Sever, 1994). ). При оценке опасностей, связанных с воздействием на рабочем месте, как для репродуктивной системы, так и для развития, повышенное внимание следует уделять возможным последствиям для мужчин.

Вполне вероятно, что некоторые дефекты неизвестной этиологии связаны с генетическим компонентом, который может быть связан с облучением родителей. Из-за связи, продемонстрированной между возрастом отца и частотой мутаций, логично предположить, что другие отцовские факторы и воздействия могут быть связаны с генными мутациями. Хорошо установленная связь между возрастом матери и хромосомным нерасхождением, приводящим к аномалиям хромосомного числа, предполагает значительную роль материнского воздействия в хромосомных аномалиях.

По мере того, как наше понимание генома человека расширяется, вполне вероятно, что мы сможем проследить больше дефектов развития, связанных с мутагенными изменениями в ДНК отдельных генов или структурными изменениями в частях хромосом.

тератогенеза

Неблагоприятное воздействие экзогенных химических агентов на развитие человека было признано с момента открытия тератогенного действия талидомида в 1961 г. Wilson (1973) разработал шесть «общих принципов тератологии», имеющих отношение к данному обсуждению. Эти принципы таковы:

1. Конечными проявлениями аномального развития являются смерть, пороки развития, задержка роста и функциональные расстройства.
2. Восприимчивость концептуса к тератогенным агентам зависит от стадии развития во время воздействия.
3. Тератогенные агенты действуют особым образом (механизмы) на развивающиеся клетки и ткани, инициируя аномальный эмбриогенез (патогенез).
4. Проявления аномального развития увеличиваются в степени от отсутствия эффекта до полностью летального уровня по мере увеличения дозы.
5. Доступ неблагоприятных воздействий окружающей среды к развивающимся тканям зависит от природы возбудителя.
6. Восприимчивость к тератогену зависит от генотипа зачатия и от того, как генотип взаимодействует с факторами окружающей среды.

Первые четыре из этих принципов будут обсуждаться более подробно, как и комбинация принципов 1, 2 и 4 (результат, время воздействия и доза).

Спектр неблагоприятных последствий, связанных с воздействием

Существует целый спектр неблагоприятных исходов, потенциально связанных с воздействием. Профессиональные исследования, которые сосредоточены на одном исходе, рискуют упустить из виду другие важные репродуктивные эффекты.

На рисунке 1 перечислены некоторые примеры результатов развития, потенциально связанных с воздействием профессиональных тератогенов. Результаты некоторых профессиональных исследований показали, что врожденные пороки развития и самопроизвольные аборты связаны с одними и теми же воздействиями — например, анестезирующими газами и органическими растворителями.

Самопроизвольный аборт является важным исходом, который следует учитывать, поскольку он может быть результатом различных механизмов через несколько патогенных процессов. Самопроизвольный аборт может быть результатом токсичности для эмбриона или плода, хромосомных изменений, эффектов отдельных генов или морфологических аномалий. В исследованиях самопроизвольных абортов важно попытаться провести различие между кариотипически нормальными и аномальными зачатиями.

Рисунок 1. Аномалии развития и репродуктивные исходы, потенциально связанные с профессиональным воздействием.

Время воздействия

Второй принцип Уилсона связывает восприимчивость к аномальному развитию со временем воздействия, то есть с гестационным возрастом зачатия. Этот принцип хорошо зарекомендовал себя в отношении индукции структурных пороков развития, и для многих структур известны чувствительные периоды органогенеза. Принимая во внимание расширенный набор результатов, чувствительный период, в течение которого может быть вызвано какое-либо воздействие, должен быть продлен на протяжении всей беременности.

При оценке профессиональной токсичности для развития воздействие должно быть определено и классифицировано для соответствующего критического периода, т. е. гестационного возраста, для каждого исхода. Например, спонтанные аборты и врожденные пороки развития, скорее всего, связаны с воздействием в первом и втором триместре, тогда как низкий вес при рождении и функциональные расстройства, такие как судорожные расстройства и умственная отсталость, с большей вероятностью связаны с воздействием во втором и третьем триместре.

Тератогенные механизмы

Третий принцип заключается в важности рассмотрения потенциальных механизмов, которые могут инициировать аномальный эмбриогенез. Было предложено несколько различных механизмов, которые могут привести к тератогенезу (Wilson, 1977). К ним относятся:

• мутационные изменения в последовательностях ДНК
• хромосомные аномалии, приводящие к структурным или количественным изменениям в ДНК
• изменение или ингибирование внутриклеточного метаболизма, например, метаболические блоки и отсутствие коферментов, предшественников или субстратов для биосинтеза
• нарушение синтеза ДНК или РНК
• вмешательство в митоз
• вмешательство в дифференцировку клеток
• нарушение межклеточных взаимодействий
• нарушение миграции клеток
• гибель клеток за счет прямого цитотоксического действия
• влияние на проницаемость клеточной мембраны и осмолярные изменения
• физическое разрушение клеток или тканей.

Рассматривая механизмы, исследователи могут разработать биологически значимые группы результатов. Это также может дать представление о потенциальных тератогенах; например, связь между канцерогенезом, мутагенезом и тератогенезом обсуждалась в течение некоторого времени. С точки зрения оценки профессиональных репродуктивных рисков это имеет особое значение по двум различным причинам: (1) вещества, которые являются канцерогенными или мутагенными, имеют повышенную вероятность быть тератогенными, что предполагает, что особое внимание следует уделять репродуктивным эффектам таких веществ. и (2) воздействие на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК), вызывающее соматические мутации, считается механизмом как канцерогенеза, так и тератогенеза.

Доза и результат

Четвертый принцип, касающийся тератогенеза, — отношение результата к дозе. Этот принцип четко установлен во многих исследованиях на животных, и Селеван (1985) обсудил его потенциальную значимость для человека, отметив важность множественных репродуктивных исходов в определенных диапазонах доз и предполагая, что зависимость доза-реакция может отражаться в увеличивающемся скорость определенного исхода с увеличением дозы и/или сдвигом в спектре наблюдаемых исходов.

Что касается тератогенеза и дозы, существует серьезная озабоченность по поводу функциональных нарушений, возникающих в результате возможных поведенческих эффектов пренатального воздействия факторов окружающей среды. Поведенческая тератология животных быстро расширяется, но поведенческая тератология человека находится на относительно ранней стадии развития. В настоящее время существуют серьезные ограничения в определении и установлении соответствующих поведенческих исходов для эпидемиологических исследований. Кроме того, возможно, что воздействие токсикантов низкого уровня важно для некоторых функциональных эффектов.

Множественные результаты, время воздействия и доза

Особое значение в отношении выявления опасностей для развития на рабочем месте имеют концепции множественных результатов, времени и дозы воздействия. На основании того, что мы знаем о биологии развития, ясно, что существует взаимосвязь между репродуктивными исходами, такими как самопроизвольный аборт, задержка внутриутробного развития и врожденные пороки развития. Кроме того, было показано множественное воздействие многих токсикантов, влияющих на развитие (таблица 1).

Таблица 1. Примеры воздействий, связанных с множественными неблагоприятными репродуктивными конечными точками

К этому относятся вопросы времени воздействия и зависимости доза-реакция. Давно признано, что эмбриональный период, в течение которого происходит органогенез (от двух до восьми недель после зачатия), является временем наибольшей чувствительности к индукции структурных пороков развития. Плодный период от восьми недель до срока является временем гистогенеза, с быстрым увеличением числа клеток и клеточной дифференцировкой, происходящей в это время. Именно тогда, скорее всего, будут индуцированы функциональные отклонения и задержка роста. Возможно, что в этот период между дозой и реакцией может существовать взаимосвязь, когда высокая доза может привести к задержке роста, а более низкая доза может привести к функциональным или поведенческим нарушениям.

Опосредованная мужчинами токсичность развития

В то время как обычно считается, что токсичность для развития возникает в результате воздействия на самку и зачатие, то есть тератогенных эффектов, в исследованиях как на животных, так и на людях появляется все больше данных об опосредованных самцами эффектах на развитие. Предлагаемые механизмы таких эффектов включают передачу химических веществ от отца к зачатию через семенную жидкость, косвенное заражение матери и зачатия веществами, переносимыми с рабочего места в домашнюю среду через личное загрязнение, и, как отмечалось ранее, воздействие на отца до зачатия. которые приводят к трансмиссивным генетическим изменениям (мутациям).

Назад