Нейрофункциональные тестовые батареи

Субклинические неврологические признаки и симптомы уже давно отмечаются среди активных рабочих, подвергшихся воздействию нейротоксинов; однако только с середины 1960-х годов исследовательские усилия были сосредоточены на разработке чувствительных наборов тестов, способных обнаруживать тонкие, легкие изменения, присутствующие на ранних стадиях интоксикации, в перцептивных, психомоторных, когнитивных, сенсорных и моторных функциях. , и влияет.

Первая батарея нейроповеденческих тестов для использования в исследованиях на рабочих местах была разработана Хеленой Ханнинен, пионером в области нейроповеденческих нарушений, связанных с воздействием токсических веществ (батарея тестов Ханнинена) (Hänninen and Lindstrom 1979). С тех пор во всем мире были предприняты усилия по разработке, уточнению и, в некоторых случаях, компьютеризации батарей нейроповеденческих тестов. Anger (1990) описывает пять наборов нейроповеденческих тестов на рабочих местах из Австралии, Швеции, Великобритании, Финляндии и США, а также два набора нейротоксических скринингов из США, которые использовались в исследованиях рабочих, подвергшихся воздействию нейротоксинов. Кроме того, во всем мире широко используются компьютеризированная система нейроповеденческой оценки (NES) и шведская система оценки эффективности (SPES). Существуют также наборы тестов, предназначенных для оценки сенсорных функций, в том числе показателей зрения, порога вибротактильного восприятия, обоняния, слуха и движений (Mergler 1995). Исследования различных нейротоксических агентов с использованием той или иной из этих батарей в значительной степени способствовали нашим знаниям о ранних нейротоксических нарушениях; однако сравнение между исследованиями затруднено, поскольку используются разные тесты, а тесты с похожими названиями могут проводиться с использованием другого протокола.

В попытке стандартизировать информацию, полученную в результате исследований нейротоксических веществ, рабочий комитет Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) предложил понятие «основной батареи» (Johnson, 1987). Основываясь на информации, полученной на момент встречи (1985 г.), была выбрана серия тестов для составления основной батареи нейроповеденческих тестов (NCTB), относительно недорогой батареи для ручного применения, которая успешно использовалась во многих странах (гнев). и др., 1993). Тесты, входящие в эту группу, были выбраны для охвата конкретных доменов нервной системы, которые, как было показано ранее, чувствительны к нейротоксическому повреждению. Более поздняя основная группа, которая включает в себя как ручные, так и компьютеризированные тесты, была предложена рабочей группой Агентства США по регистрации токсичных веществ и болезней (Hutchison et al. 1992). Обе батареи представлены в таблице 1.

Таблица 1. Примеры «основных» батарей для оценки ранних нейротоксических эффектов

¹ Доступен в компьютеризированной версии; WAIS = Шкала интеллекта взрослых Векслера; WMS = шкала памяти Векслера.

Авторы обеих основных батарей подчеркивают, что, хотя батареи полезны для стандартизации результатов, они ни в коем случае не обеспечивают полной оценки функций нервной системы. В зависимости от типа воздействия следует использовать дополнительные тесты; например, набор тестов для оценки дисфункции нервной системы среди рабочих, подвергшихся воздействию марганца, будет включать дополнительные тесты двигательных функций, особенно тех, которые требуют быстрых чередующихся движений, а набор тестов для рабочих, подвергшихся воздействию метилртути, будет включать проверку поля зрения. Выбор тестов для каждого конкретного рабочего места должен осуществляться на основе современных знаний о действии конкретного токсина или токсинов, воздействию которых подвергается человек.

Более сложные наборы тестов, проводимые и интерпретируемые опытными психологами, являются важной частью клинической оценки нейротоксического отравления (Hart, 1988). Он включает тесты на интеллектуальные способности, внимание, концентрацию и ориентацию, память, зрительно-перцептивные, конструктивные и моторные навыки, язык, концептуальные и исполнительные функции, психологическое самочувствие, а также оценку возможного симуляции. Профиль работоспособности пациента исследуется в свете прошлого и настоящего медицинского и психологического анамнеза, а также истории воздействия. Окончательный диагноз основывается на совокупности нарушений, интерпретируемых в зависимости от типа воздействия.

Показатели эмоционального состояния и личности

Исследования эффектов нейротоксических веществ обычно включают измерения аффективных или личностных расстройств в форме опросников симптомов, шкал настроения или личностных индексов. NCTB, описанный выше, включает Профиль состояний настроения (POMS), количественную меру настроения. Используя 65 определяющих прилагательных состояний настроения за последние 8 дней, выводятся степени напряжения, депрессии, враждебности, энергичности, усталости и замешательства. Большинство сравнительных исследований нейротоксического воздействия на рабочем месте указывают на различия между подвергшимися и не подвергшимися воздействию. Недавнее исследование рабочих, подвергшихся воздействию стирола, показало взаимосвязь между дозой и реакцией между уровнем миндальной кислоты в моче после смены, биологическим индикатором стирола, и показателями напряжения, враждебности, усталости и замешательства по шкале (Sassine et al. 1996).

Более длительные и сложные тесты аффекта и личности, такие как Миннесотский многофазный индекс личности (MMPI), которые отражают как эмоциональное состояние, так и личностные черты, использовались в основном для клинической оценки, но также и в исследованиях на рабочем месте. MMPI также обеспечивает оценку преувеличения симптомов и противоречивых ответов. В исследовании работников микроэлектроники, подвергавшихся воздействию нейротоксичных веществ в анамнезе, результаты MMPI показали клинически значимые уровни депрессии, тревоги, соматических проблем и нарушений мышления (Bowler et al., 1991).

Электрофизиологические меры

Электрическая активность, возникающая при передаче информации по нервным волокнам и от одной клетки к другой, может быть зарегистрирована и использована для определения того, что происходит в нервной системе человека при токсическом воздействии. Вмешательство в активность нейронов может замедлить передачу или изменить электрическую схему. Электрофизиологические записи требуют точных инструментов и чаще всего выполняются в лабораторных или больничных условиях. Однако были предприняты попытки разработать более портативное оборудование для использования в исследованиях на рабочем месте.

Электрофизиологические измерения регистрируют глобальный ответ большого количества нервных волокон и/или волокон, и для того, чтобы его можно было адекватно зарегистрировать, должно существовать достаточное количество повреждений. Таким образом, для большинства нейротоксичных веществ симптомы, а также сенсорные, двигательные и когнитивные изменения обычно можно обнаружить в группах подвергшихся воздействию рабочих до того, как будут обнаружены электрофизиологические различия. При клиническом обследовании лиц с подозрением на нейротоксические расстройства электрофизиологические методы позволяют получить информацию о характере и степени поражения нервной системы. Обзор электрофизиологических методов, используемых для выявления ранней нейротоксичности у людей, представлен Seppalaïnen (1988).

Скорость нервной проводимости сенсорных нервов (идущих к мозгу) и двигательных нервов (идущих от мозга) измеряют с помощью электронейрографии (ЭНГ). Стимулируя в разных анатомических положениях и записывая в другом, можно рассчитать скорость проводимости. Этот метод может предоставить информацию о больших миелинизированных волокнах; замедление скорости проведения происходит при наличии демиелинизации. У рабочих, подвергшихся воздействию свинца, часто наблюдалось снижение скорости проводимости при отсутствии неврологических симптомов (Maizlish and Feo, 1994). Низкая скорость проводимости периферических нервов также была связана с другими нейротоксинами, такими как ртуть, гексауглероды, сероуглерод, стирол, метил-н-бутилкетон, метилэтилкетон и некоторые смеси растворителей. Воздействие трихлорэтилена поражает тройничный нерв (лицевой нерв). Однако, если токсическое вещество действует преимущественно на тонкомиелинизированные или немиелинизированные волокна, скорость проведения обычно остается нормальной.

Электромиография (ЭМГ) используется для измерения электрической активности мышц. Электромиографические отклонения наблюдались у рабочих, подвергшихся воздействию таких веществ, как н-гексан, сероуглерод, метил-н-бутилкетон, ртуть и некоторые пестициды. Эти изменения часто сопровождаются изменениями ЭНГ и симптомами периферической нейропатии.

Об изменениях в мозговых волнах свидетельствует электроэнцефалография (ЭЭГ). У пациентов с отравлением органическими растворителями наблюдались локальные и диффузные медленноволновые изменения. В некоторых исследованиях сообщается о дозозависимых изменениях ЭЭГ у активных рабочих при воздействии смесей органических растворителей, стирола и сероуглерода. Хлорорганические пестициды могут вызывать эпилептические припадки с нарушениями ЭЭГ. Сообщалось об изменениях ЭЭГ при длительном воздействии фосфорорганических пестицидов и фосфида цинка.

Вызванные потенциалы (ВП) представляют собой еще один способ изучения активности нервной системы в ответ на сенсорный стимул. Регистрирующие электроды размещают на определенной области мозга, которая отвечает на определенные стимулы, и регистрируют латентный период и амплитуду медленного потенциала, связанного с событием. В ответ на зрительные, слуховые и соматосенсорные стимулы для широкого спектра нейротоксических веществ наблюдались повышенная латентность и/или снижение пиковых амплитуд.

Электрокардиография (ЭКГ или ЭКГ) регистрирует изменения электрической проводимости сердца. Хотя он не часто используется в исследованиях нейротоксических веществ, у лиц, подвергшихся воздействию трихлорэтилена, наблюдались изменения волн ЭКГ. Электроокулографические (ЭОГ) записи движений глаз показали изменения у рабочих, подвергшихся воздействию свинца.

Методы визуализации мозга

В последние годы были разработаны различные методы визуализации головного мозга. Снимки компьютерной томографии (КТ) показывают анатомию головного и спинного мозга. Они использовались для изучения церебральной атрофии среди рабочих и пациентов, подвергавшихся воздействию растворителей; однако результаты непоследовательны. Магнитно-резонансная томография (МРТ) исследует нервную систему с помощью мощного магнитного поля. Клинически особенно полезно исключить альтернативный диагноз, например опухоль головного мозга. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), дающая изображения биохимических процессов, успешно применяется для изучения изменений в головном мозге, вызванных интоксикацией марганцем. Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) предоставляет информацию о метаболизме головного мозга и может оказаться важным инструментом для понимания того, как нейротоксины действуют на мозг. Все эти методы очень дороги и недоступны в большинстве больниц или лабораторий по всему миру.

Назад

Диагностика нейротоксического заболевания непроста. Ошибки обычно бывают двух типов: либо не признается, что нейротоксический агент является причиной неврологических симптомов, либо неврологические (и особенно нейроповеденческие) симптомы ошибочно диагностируются как результат профессионального нейротоксического воздействия. Обе эти ошибки могут быть опасными, поскольку в случае нейротоксического заболевания важна ранняя диагностика, а лучшим лечением является предотвращение дальнейшего воздействия в индивидуальном случае и наблюдение за состоянием других работников, чтобы предотвратить их воздействие на них. Опасность. С другой стороны, иногда на рабочем месте может возникнуть чрезмерная тревога, если работник утверждает, что у него серьезные симптомы, и подозревает, что причиной является воздействие химического вещества, но на самом деле либо работник ошибается, либо опасность на самом деле не представляет опасности для окружающих. Есть и практическая причина для правильных диагностических процедур, поскольку во многих странах диагностика и лечение профессиональных заболеваний, а также потеря трудоспособности и инвалидность, вызванные этими заболеваниями, покрываются страховкой; таким образом, финансовая компенсация может быть оспорена, если диагностические критерии не являются надежными. Пример дерева решений для неврологической оценки приведен в таблице 1.

Таблица 1. Схема принятия решений для нейротоксического заболевания

I. Соответствующий уровень воздействия, продолжительность и тип

II. Соответствующие симптомы, постепенно нарастающие симптомы со стороны центральной (ЦНС) или периферической (ПНС) нервной системы

III. Признаки и дополнительные тесты Дисфункция ЦНС: неврология, психологические тесты Дисфункция ПНС: количественный сенсорный тест, исследования нервной проводимости

IV. Другие заболевания, исключаемые при дифференциальной диагностике

Воздействие и симптомы

Острые нейротоксические синдромы возникают в основном в аварийных ситуациях, когда работники кратковременно подвергаются воздействию очень высоких концентраций химического вещества или смеси химических веществ, как правило, при вдыхании. Обычными симптомами являются головокружение, недомогание и возможная потеря сознания в результате угнетения центральной нервной системы. Когда субъект удаляется от воздействия, симптомы исчезают довольно быстро, если только воздействие не было настолько интенсивным, что угрожало жизни, и в этом случае может наступить кома и смерть. В таких ситуациях распознавание опасности должен происходят на рабочем месте, и пострадавшего следует немедленно вывести на свежий воздух.

Как правило, нейротоксические симптомы возникают после кратковременных или длительных воздействий и часто при относительно низких уровнях профессионального воздействия. В этих случаях острые симптомы могут возникнуть на работе, но наличие острых симптомов не обязательно для постановки диагноза хронической токсической энцефалопатии или токсической нейропатии. Тем не менее, пациенты часто жалуются на головную боль, головокружение или раздражение слизистых оболочек в конце рабочего дня, но эти симптомы вначале исчезают ночью, в выходные или в отпуске. Полезный контрольный список можно найти в таблице 2.

Таблица 2. Устойчивые нейрофункциональные эффекты воздействия на рабочем месте некоторых ведущих нейротоксичных веществ

Источник: адаптировано из Anger 1990.

Если предположить, что пациент подвергся воздействию нейротоксических химических веществ, диагностика нейротоксического заболевания начинается с симптомов. В 1985 г. совместная рабочая группа Всемирной организации здравоохранения и Совета министров Северных стран обсудила вопрос о хронической интоксикации органическими растворителями и выявила ряд основных симптомов, которые обнаруживаются в большинстве случаев (WHO/Nordic Council 1985). Основными симптомами являются утомляемость, потеря памяти, трудности с концентрацией внимания и потеря инициативы. Эти симптомы обычно начинаются после основных изменений личности, которые развиваются постепенно и влияют на энергию, интеллект, эмоции и мотивацию. Среди других симптомов хронической токсической энцефалопатии выделяют депрессию, дисфорию, эмоциональную лабильность, головную боль, раздражительность, нарушения сна и головокружение (головокружение). При вовлечении также периферической нервной системы развиваются онемение и, возможно, мышечная слабость. Такие хронические симптомы длятся не менее года после окончания самого воздействия.

Клиническое обследование и тестирование

Клиническое обследование должно включать неврологическое обследование, при котором следует обращать внимание на нарушения высших нервных функций, таких как память, познание, мышление и эмоции; к нарушениям функций мозжечка, таких как тремор, походка, стояние и координация; и на периферические нервные функции, особенно на вибрационную чувствительность и другие тесты чувствительности. Психологические тесты могут обеспечить объективную оценку функций высшей нервной системы, включая психомоторику, кратковременную память, вербальное и невербальное мышление и функции восприятия. При индивидуальной диагностике тесты должны включать некоторые тесты, которые дают представление о преморбидном интеллектуальном уровне человека. История успеваемости в школе и предыдущей работы, а также возможные психологические тесты, проведенные ранее, например, в связи с военной службой, могут помочь в оценке нормального уровня успеваемости человека.

Периферическую нервную систему можно изучать с помощью количественных тестов сенсорных модальностей, вибрации и термочувствительности. Исследования скорости нервной проводимости и электромиография часто могут выявить невропатию на ранней стадии. В этих тестах особое внимание следует уделять функциям чувствительных нервов. Амплитуда сенсорного потенциала действия (SNAP) снижается чаще, чем скорость сенсорной проводимости при аксональных невропатиях, и большинство токсических невропатий носит аксональный характер. Нейрорадиологические исследования, такие как компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), обычно не выявляют ничего, относящегося к хронической токсической энцефалопатии, но они могут быть полезны в дифференциальной диагностике.

При дифференциальной диагностике следует учитывать другие неврологические и психические заболевания. Следует исключить деменцию другой этиологии, а также симптомы депрессии и стресса различной этиологии. Может потребоваться консультация психиатра. Злоупотребление алкоголем является соответствующим смешанным фактором; чрезмерное употребление алкоголя вызывает симптомы, сходные с симптомами воздействия растворителей, а с другой стороны, есть документы, указывающие на то, что воздействие растворителей может вызвать злоупотребление алкоголем. Другие причины невропатии также должны быть исключены, особенно невропатии защемления, диабет и заболевание почек; также алкоголь вызывает невропатию. Сочетание энцефалопатии и невропатии более вероятно токсического происхождения, чем любое из них по отдельности.

В окончательном решении воздействие должно быть оценено еще раз. Имело ли место релевантное воздействие с учетом уровня, продолжительности и качества воздействия? Растворители чаще вызывают психоорганический синдром или токсическую энцефалопатию; гексауглероды, однако, обычно сначала вызывают невропатию. Свинец и некоторые другие металлы вызывают невропатию, хотя позже можно обнаружить поражение ЦНС.

Назад

Олав Аксельсон^*

*Адаптировано из Axelson 1996.

Ранние знания о нейротоксических эффектах профессиональных воздействий появились благодаря клиническим наблюдениям. Наблюдаемые эффекты были более или менее острыми и касались воздействия металлов, таких как свинец и ртуть, или растворителей, таких как сероуглерод и трихлорэтилен. Однако со временем более хронические и клинически менее очевидные эффекты нейротоксических агентов были оценены с помощью современных методов обследования и систематических исследований больших групп. Тем не менее, интерпретация результатов была противоречивой и обсуждалась, например, в отношении хронических последствий воздействия растворителей (Arlien-Søborg 1992).

Трудности, возникающие при интерпретации хронических нейротоксических эффектов, зависят как от разнообразия, так и от неопределенности симптомов и признаков, а также от связанной с этим проблемы определения надлежащей нозологии болезни для заключительных эпидемиологических исследований. Например, при воздействии растворителей хронические эффекты могут включать проблемы с памятью и концентрацией внимания, усталость, отсутствие инициативы, аффективную вялость, раздражительность, а иногда и головокружение, головную боль, непереносимость алкоголя и снижение либидо. Нейрофизиологические методы также выявили различные функциональные нарушения, которые опять-таки трудно свести к какому-либо единому заболеванию.

Точно так же различные нейроповеденческие эффекты, по-видимому, также возникают из-за других профессиональных воздействий, таких как умеренное воздействие свинца или сварочные работы с некоторым воздействием алюминия, свинца и марганца или воздействие пестицидов. Кроме того, у лиц, подвергшихся воздействию хлорорганических, фосфорорганических и других инсектицидов, также наблюдаются нейрофизиологические или неврологические признаки, среди прочего, полиневропатия, тремор и нарушение равновесия.

Ввиду эпидемиологических проблем, связанных с определением сущности заболевания из множества упомянутых нейроповеденческих эффектов, также стало естественным рассматривать некоторые клинически более или менее четко определенные нервно-психические расстройства в связи с профессиональными воздействиями.

С 1970-х годов несколько исследований были особенно сосредоточены на воздействии растворителей и психоорганическом синдроме, когда степень тяжести инвалидности. Совсем недавно деменция Альцгеймера, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и родственные им состояния привлекли внимание в профессиональной эпидемиологии.

Что касается воздействия растворителей и психоорганического синдрома (или токсической хронической энцефалопатии в клинической медицине труда, когда воздействие принимается во внимание в диагностике), проблема определения надлежащей формы болезни была очевидной и впервые привела к рассмотрению в блоке диагнозы энцефалопатии, деменции и церебральной атрофии, но неврозы, неврастении и нервозы также включались в медицинскую практику как необязательно отличающиеся друг от друга (Axelson, Hane and Hogstedt, 1976). В последнее время более специфические заболевания, такие как органическая деменция и церебральная атрофия, также связаны с воздействием растворителей (Cherry, Labréche and McDonald, 1992). Однако результаты не были полностью последовательными, поскольку в крупномасштабном референтном исследовании в Соединенных Штатах с 3,565 случаями различных нейропсихиатрических расстройств и 83,245 1990 больничными референтами не было выявлено превышения «пресенильной деменции» (Brackbill, Maizlish). и Фишбах, 45). Однако, по сравнению с каменщиками, среди белых маляров-мужчин, за исключением краскопультов, инвалидизирующих нервно-психических расстройств было примерно на XNUMX% больше.

Профессиональные воздействия, по-видимому, также играют роль в более специфических расстройствах, чем психоорганический синдром. Таким образом, в 1982 г. связь между рассеянным склерозом и воздействием растворителей клея была впервые отмечена в итальянской обувной промышленности (Amaducci et al., 1982). Эта взаимосвязь была значительно усилена дальнейшими исследованиями в Скандинавии (Flodin et al. 1988; Landtblom et al. 1993; Grönning et al. 1993) и в других местах, так что 13 исследований с некоторой информацией о воздействии растворителей можно было бы рассмотреть в обзоре ( Ландтблом и др., 1996). Десять из этих исследований предоставили достаточно данных для включения в метаанализ, показывающий примерно двукратный риск рассеянного склероза среди лиц, подвергшихся воздействию растворителей. Некоторые исследования также связывают рассеянный склероз с радиологическими работами, сварочными работами и работами с феноксигербицидами (Flodin et al., 1988; Landtblom et al., 1993). Болезнь Паркинсона чаще встречается в сельской местности (Goldsmith et al., 1990), особенно в молодом возрасте (Tanner, 1989). Что еще более интересно, исследование, проведенное в Калгари, Канада, показало тройной риск воздействия гербицидов (Семчук, Лав и Ли, 1992).

Все пациенты, которые вспомнили конкретные воздействия, сообщили о воздействии феноксигербицидов или тиокарбаматов. Один из них рассказал о воздействии параквата, который по химическому составу похож на МРТР (N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин), индуктор паркинсоноподобного синдрома. Тем не менее, работники параквата пока не страдают от такого синдрома (Howard, 1979). Референтные исследования в Канаде, Китае, Испании и Швеции выявили связь с воздействием неуказанных промышленных химикатов, пестицидов и металлов, особенно марганца, железа и алюминия (Zayed et al., 1990).

В исследовании, проведенном в США, в связи со сваркой и пайкой возник повышенный риск заболевания двигательных нейронов (включая боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий бульбарный паралич и прогрессирующую мышечную атрофию) (Armon et al., 1991). Сварка также оказалась фактором риска, как и работа с электричеством, а также работа с пропиткой в ​​шведском исследовании (Гуннарссон и др., 1992). Наследственность нейродегенеративных заболеваний и заболеваний щитовидной железы в сочетании с воздействием растворителей и мужским полом показала риск до 15.6. Другие исследования также указывают на то, что воздействие свинца и растворителей может иметь большое значение (Campbell, Williams and Barltrop, 1970; Hawkes, Cavanagh and Fox, 1989; Chio, Tribolo and Schiffer, 1989; Sienko et al., 1990).

Что касается болезни Альцгеймера, то в метаанализе одиннадцати тематических исследований не было обнаружено четких указаний на профессиональный риск (Graves et al., 1991), но совсем недавно повышенный риск был связан с работой рабочих (Fratiglioni et al., 1993). ). Другое новое исследование, которое также включало людей самого старшего возраста, показало, что воздействие растворителей может быть довольно сильным фактором риска (Kukull et al., 1995). Недавнее предположение о том, что болезнь Альцгеймера может быть связана с воздействием электромагнитных полей, было, пожалуй, еще более удивительным (Sobel et al., 1995). Оба эти исследования, вероятно, вызовут интерес к нескольким новым исследованиям в указанном направлении.

Таким образом, принимая во внимание современные перспективы профессиональной нейроэпидемиологии, как они кратко изложены, кажется, есть причина для проведения дополнительных связанных с работой исследований различных, до сих пор более или менее игнорировавшихся, неврологических и нейропсихиатрических расстройств. Не исключено, что существуют некоторые сопутствующие эффекты от различных профессиональных воздействий, точно так же, как мы наблюдали для многих типов рака. Кроме того, как и в исследованиях этиологии рака, новые данные, указывающие на конечные причины или пусковые механизмы некоторых серьезных неврологических расстройств, могут быть получены с помощью профессиональной эпидемиологии.

Назад

Почечная и мочевыделительная системы состоят из сложного ряда органов, которые совместно функционируют для фильтрации отходов из крови, а также для производства, хранения и выделения мочи. Эти системы органов жизненно важны для гомеостаза за счет поддержания водного баланса, кислотно-щелочного баланса и артериального давления. Первичными органами почечно-мочевыделительной системы являются две почки и мочевой пузырь. В процессе фильтрации продуктов жизнедеятельности из крови почки потенциально подвергаются воздействию высоких концентраций эндогенных и экзогенных токсических веществ. Так, некоторые клетки почек подвергаются воздействию концентраций, в тысячу раз превышающих концентрацию в крови.

Заболевания, приводящие к повреждению почек, могут быть преренальными (воздействуют на кровоснабжение почки), почечными (воздействуют на саму почку) или постренальными (воздействуют на любую точку на пути, по которому моча проходит от почки до конца). уретры или полового члена). Постренальные проблемы обычно носят обструктивный характер; частым местом обструкции является простата, расположенная между мочевым пузырем и уретрой. Ранее существовавшие заболевания предстательной железы, мочевого пузыря или мочеточников, особенно инфекции, обструкция или инородные тела, такие как камни, могут нарушить функцию почек и повысить восприимчивость к приобретенным или генетическим дефектам.

Понимание микроанатомии и молекулярных механизмов почек и мочевого пузыря важно для оценки подверженности, мониторинга и предотвращения профессиональных воздействий. Токсичные вещества, по-видимому, нацелены на определенные части почек или мочевого пузыря и приводят к экспрессии специфических биомаркеров, непосредственно связанных с поврежденным сегментом. Исторически предрасположенность к заболеванию рассматривалась с эпидемиологической точки зрения выявления группы риска среди работников. Сегодня, когда мы лучше понимаем фундаментальные механизмы заболевания, на горизонте маячит оценка индивидуального риска с использованием биомаркеров восприимчивости, воздействия, воздействия и заболевания. Возникают новые этические проблемы из-за необходимости разрабатывать рентабельные стратегии защиты работников от профессиональных рисков. Давление возникает отчасти потому, что генетическое тестирование получает признание для оценки предрасположенности к заболеванию, а биомаркеры воздействия и эффекта могут служить промежуточными конечными точками, при которых вмешательство может быть полезным. Цель этой главы состоит в том, чтобы предоставить медицинский обзор почечной и мочевыводящей систем, на основе которого могут быть сформулированы рекомендации по оценке и снижению индивидуального риска на рабочем месте с должным учетом соответствующих этических аспектов.

Анатомия и патофизиология почки

Человеческая почка представляет собой сложный орган, который функционирует для фильтрации отходов из крови посредством производства мочи. Две почки также выполняют множество других жизненно важных функций, включая поддержание гомеостаза, регулирование артериального давления, осмотического давления и кислотно-щелочного баланса. Почки получают 25% всего сердечного выброса крови, потенциально подвергая их воздействию эндогенных и экзогенных токсинов.

Почки расположены по обеим сторонам позвоночника в нижней части спины. Каждый весит около 150 граммов и размером с апельсин. Почка состоит из трех слоев: коркового (наружный слой), мозгового вещества и почечной лоханки. Кровь поступает в корковое и мозговое вещество через почечную артерию и разветвляется на все более мелкие артерии. Каждая из артерий заканчивается единицей фильтрации крови, называемой нефроном. Здоровая почка содержит примерно 1.2 миллиона нефронов, стратегически расположенных в корковом и мозговом веществе.

Нефрон состоит из клубочка (группы крошечных кровеносных сосудов), окруженного капсулой Боумена (двухслойная мембрана), которая открывается в извитой каналец. Жидкая часть крови, плазма, проталкивается через клубочки в капсулу Боумена и затем в виде отфильтрованной плазмы проходит в извитые канальцы. Около 99% отфильтрованной воды и необходимых питательных веществ реабсорбируются клетками канальцев и переходят в капилляры, окружающие извитые канальцы. Нефильтрованная кровь, которая остается в клубочках, также впадает в капилляры и возвращается по почечной вене к сердцу.

Нефроны выглядят как длинные петлевидные протоки, состоящие из нескольких сегментов, каждый из которых выполняет множество различных функций, предназначенных для поддержания гомеостатических механизмов организма. На рисунке 1 изображен нефрон и его ориентация в корковом и мозговом веществе почек. Каждый сегмент нефрона имеет дифференциальное кровоснабжение, регулирующее ионный градиент. Определенные химические вещества могут непосредственно воздействовать на определенные сегменты нефрона остро или хронически в зависимости от типа и дозы воздействия ксенобиотиков. В зависимости от целевого сегмента микроанатомии могут быть затронуты различные аспекты функции почек.

Рисунок 1. Отношения кровоснабжения, клубочка и канальцевых компонентов нефрона друг к другу и ориентация этих компонентов в корковом и мозговом веществе почки

Кровеносные сосуды почки снабжают только гломерулярные и трубчатые элементы, доставляя отходы для фильтрации и поглощая питательные вещества, белки и электролиты в дополнение к снабжению кислородом для жизнеспособности органа. Девяносто процентов кровотока приходится на кору с градиентным снижением к мозговому веществу. Такой дифференциальный кровоток и расположение единиц нефрона жизненно важны для механизма противотока, который дополнительно концентрирует мочу и потенциальные нефротоксины.

Клубочек расположен между приносящей и выносящей артериолами. Эфферентные артериолы образуют паутину капилляров вокруг каждой единицы нефрона, за исключением дистальных отделов канальцев, примыкающих к афферентному кровоснабжению клубочка. Афферентные и эфферентные канальцы, иннервируемые симпатическими нервами, реагируют на вегетативную стимуляцию и гормональные медиаторы, такие как вазопрессия и антидиуретический гормон (АДГ). Область, называемая плотным пятном, часть юкстагломерулярного аппарата, вырабатывает ренин, медиатор артериального давления, в ответ на осмотические изменения и кровяное давление. Ренин преобразуется ферментами печени в октапептид ангиотензин II, который регулирует приток крови к почкам, преимущественно воздействуя на афферентные артериолы и мезангиальные клетки клубочков.

Клубочек пропускает во время фильтрации только белки определенного размера с определенным зарядом. Плазменная фильтрация контролируется балансом осмотического и гидростатического давления. Специализированные молекулы сахара, гликозаминогликаны, обеспечивают отрицательный анионный заряд, который за счет электростатических сил подавляет фильтрацию отрицательно заряженных материалов. Трехклеточный слой базальной мембраны клубочков состоит из множественных ножных отростков, увеличивающих площадь всасывания и создающих поры, через которые проходит фильтрат. Повреждение специализированной базальной мембраны или эндотелия капилляров может привести к тому, что альбумин, тип белка, попадет в мочу в повышенных количествах. Присутствие избыточного количества альбумина или других микробелков в моче служит маркером гломерулярного или канальцевого повреждения.

Почечный интерстиций представляет собой пространство между единицами нефрона и более заметен в центральной мозговой части, чем во внешней коре. Внутри интерстиция находятся интерстициальные клетки, которые находятся в непосредственной близости от медуллярных кровеносных сосудов и клеток канальцев. С возрастом может наблюдаться увеличение количества интерстициальных клеток в коре с сопутствующим фиброзом и рубцеванием. Интерстициальные клетки содержат липидные капли и могут участвовать в контроле артериального давления с высвобождением факторов, расслабляющих или сужающих сосуды. Хроническое заболевание интерстиция может поражать клубочки и канальцы, или, наоборот, заболевание клубочков и канальцев может поражать интерстиций. Таким образом, при терминальной стадии болезни почек иногда трудно точно определить патологические механизмы почечной недостаточности.

Проксимальные собирательные трубочки поглощают 80 % натрия, воды и хлоридов и 100 % мочевины. Каждый проксимальный каналец состоит из трех сегментов, причем последний сегмент (P-3) наиболее уязвим для воздействия ксенобиотиков (токсичных инородных веществ). Когда проксимальные клетки повреждаются тяжелыми металлами, такими как хром, концентрационная способность почек нарушается, и моча может быть более разбавленной. Токсичность в отношении сегмента Р-3 приводит к высвобождению в мочу ферментов, таких как кишечная щелочная фосфатаза, N-ацетил-бета-D-глюкозаминидаза (НАГ) или белок Тамма-Хорсфалла, который связан с щеткообразным граница клеток проксимальных канальцев, увеличивающая эффективную поглощающую площадь.

Диагностика и тестирование на нефротоксичность

Креатинин сыворотки — это еще одно вещество, которое фильтруется клубочками, но в минимальной степени поглощается проксимальными канальцами. Повреждение клубочка приводит к его неспособности удалять токсины, вырабатываемые организмом, и происходит накопление креатинина в сыворотке. Поскольку креатинин сыворотки является продуктом мышечного метаболизма и зависит от массы тела пациента, он имеет низкую чувствительность и специфичность для измерения функции почек, но его часто используют из-за его удобства. Более чувствительным и специфичным тестом является количественная оценка фильтрата путем измерения клиренса креатинина (Cr); Клиренс креатинина сыворотки с мочой рассчитывают по общей формуле C_Cr=U_Cr В/П_Cr, Где U_CrV - количество Cr, выделяемого в единицу времени, и P_Cr представляет собой концентрацию Cr в плазме. Однако клиренс креатинина является более сложным с точки зрения отбора проб для теста и, следовательно, непрактичен для профессионального тестирования. Тесты на очистку от изотопов, проводимые путем радиоактивной маркировки таких соединений, как орто-йодогиппурат, которые также выводятся почками, также эффективны, но непрактичны или нерентабельны на рабочем месте. Дифференциальную функцию отдельных почек можно определить с помощью дифференциального сканирования ядер почек или селективной катетеризации обеих почек путем прохождения катетера из мочевого пузыря вверх через мочеточник в почку. Однако эти методы также не всегда легко использовать для крупномасштабного тестирования на рабочем месте. Поскольку функция почек может быть снижена на 70-80% до заметного повышения уровня креатинина в сыворотке, а другие существующие тесты либо непрактичны, либо дорогостоящи, необходимы неинвазивные биомаркеры для выявления низких доз острого периодического воздействия на почки. Ряд биомаркеров для выявления низкодозового поражения почек или ранних изменений, связанных с канцерогенезом, обсуждается в разделе, посвященном биомаркерам.

Хотя клетки проксимальных канальцев поглощают 80% жидкости, механизм противотока и дистальные собирательные трубочки точно регулируют количество поглощаемой жидкости, регулируя АДГ. АДГ высвобождается из гипофиза глубоко в головном мозге и реагирует на осмотическое давление и объем жидкости. Экзогенные соединения, такие как литий, могут повредить дистальные отделы собирательных трубочек и привести к почечному несахарному диабету (выделение разбавленной мочи). Унаследованные генетические нарушения также могут вызывать этот дефект. Ксенобиотики обычно поражают обе почки, но возникают сложности с интерпретацией, когда воздействие трудно задокументировать или когда уже имеется почечное заболевание. Следовательно, во многих случаях случайное воздействие высоких доз служило маркером для идентификации нефротоксичных соединений. Большинство профессиональных облучений происходит при низких дозах и маскируется резервной фильтрационной и восстановительной компенсаторной способностью (гипертрофией) почек. Задача, которая остается, состоит в том, чтобы обнаружить низкодозовое облучение, клинически не обнаруживаемое современными методами.

Анатомия и патофизиология мочевого пузыря

Мочевой пузырь представляет собой полый мешок, в котором хранится моча; обычно он сокращается по требованию для контролируемого опорожнения уретры. Мочевой пузырь расположен в передней, нижней части тазовой полости. Мочевой пузырь с обеих сторон соединен с двумя почками мышечными перистальтическими трубками — мочеточниками, по которым моча из почек поступает в мочевой пузырь. Почечные лоханки, мочеточники и мочевой пузырь выстланы переходным эпителием. Наружный слой уротелия состоит из зонтичных клеток, покрытых углеводным слоем гликозаминогликанов (ГАГ). Переходные клетки распространяются на базальную мембрану мочевого пузыря. Глубокие базальные клетки, таким образом, защищены зонтичными клетками, но если защитный слой ГАГ поврежден, базальные клетки подвержены повреждению компонентами мочи. Микроанатомия переходного эпителия позволяет ему расширяться и сокращаться, и даже при нормальном отщеплении зонтичных клеток сохраняется защитная целостность базальных клеток.

Сбалансированная неврологическая система, которая регулирует накопление и опорожнение, может быть повреждена во время электрошока или других травм, таких как повреждение спинного мозга, происходящих на рабочем месте. Основной причиной смерти среди лиц, страдающих параплегией, является потеря функции мочевого пузыря, приводящая к хроническому повреждению почек, вторичному по отношению к инфекции и образованию камней. Хроническая инфекция из-за неполного опорожнения из-за нейрогенных или обструктивных причин, таких как перелом таза или другая травма уретры с последующим образованием стриктур, является обычным явлением. Стойкая бактериальная инфекция или образование камней, приводящие к хроническим воспалительным и злокачественным заболеваниям мочевого пузыря, могут быть вызваны снижением устойчивости (т.е. восприимчивости) к экзогенным воздействиям на рабочем месте.

Молекулы, связанные с повреждением и восстановлением в мочевом пузыре, служат потенциальными промежуточными маркерами конечной точки как для токсических, так и для злокачественных состояний, поскольку многие биохимические изменения происходят во время изменений, связанных с развитием рака. Как и в почках, клетки мочевого пузыря имеют активные ферментные системы, такие как цитохром Р-450, которые могут активировать или инактивировать ксенобиотики. Функциональная активность ферментов определяется генетической наследственностью и проявляет генетический полиморфизм. Выделенная моча содержит клетки, отслоившиеся от почек, мочеточников, мочевого пузыря, предстательной железы и уретры. Эти клетки служат мишенями для оценки изменений в мочевом пузыре и почечной патологии посредством использования биомаркеров. Вспоминая замечание Вирхова о том, что все болезни начинаются в клетках, мы обращаем внимание на важность клеток, которые являются молекулярным зеркалом эпизодов облучения.

Экологическая и профессиональная токсикология

Значительный объем эпидемиологических данных подтверждает причинно-следственную связь профессиональных воздействий при раке мочевого пузыря, но точный вклад воздействия на рабочем месте в почечную недостаточность и рак почек оценить трудно. В недавнем отчете было подсчитано, что до 10% терминальной стадии почечной недостаточности могут быть связаны с воздействием на рабочем месте, но результаты трудно подтвердить из-за меняющихся экологических и химических опасностей, различий в диагностических критериях и часто длительного латентного периода. между воздействием и болезнью. Подсчитано, что функция двух третей нефронов обеих почек может быть утрачена до того, как почечное повреждение станет клинически очевидным. Однако появляется все больше доказательств того, что то, что ранее считалось социально-экономическими или этническими причинами нефротоксичности, на самом деле может быть связано с окружающей средой, что подтверждает роль токсикантов в развитии заболевания.

Нефротоксичность может быть непосредственно связана с ксенобиотиком, или ксенобиотик может подвергаться одноступенчатой ​​или многоступенчатой ​​активации или инактивации в почках или печени. Активация ксенобиотиков регулируется сложным набором ферментов, идентифицированных как Фаза I, II и Вспомогательная. Одним из ферментов фазы I является окислительная система P-450, которая действует посредством путей восстановления или гидролиза. Ферменты фазы II катализируют конъюгацию, тогда как вспомогательные ферменты регулируют метаболизм лекарств (эти ферменты перечислены в таблице 1). Различные модели животных дали представление о метаболических механизмах, а исследования срезов почек и микродиссекции единиц почечных нефронов в культуре тканей добавили понимания патологических механизмов. Тем не менее, виды и индивидуальные переменные имеют большое значение, и, хотя механизмы могут быть схожими, требуется осторожность при экстраполяции результатов на людей на рабочем месте. Основные проблемы сейчас заключаются в том, чтобы определить, какие ксенобиотики являются нефротоксичными и/или канцерогенными, и для каких целевых участков, а также разработать методы для более точного выявления субклинической токсичности в почечно-мочевой системе.

Таблица 1. Ферменты метаболизма лекарственных средств в почках¹

¹ Ферменты фазы I катализируют окисление, восстановление или гидролиз.

Ферменты фазы II обычно катализируют конъюгацию.

Вспомогательные ферменты функционируют вторичным или поддерживающим образом, облегчая метаболизм лекарств.

Источник: Национальный исследовательский совет, 1995 г.

Незлокачественные заболевания почек и мочевыводящих путей

Гломерулонефрит представляет собой воспалительное реактивное состояние базальной мембраны клубочков или эндотелия капилляров. Острые и хронические формы заболевания вызываются различными инфекционными, аутоиммунными или воспалительными состояниями или воздействием токсических агентов. Гломерулонефрит связан с васкулитом, либо системным, либо ограниченным поражением почек. Вторичное хроническое повреждение клубочков также происходит во время интенсивного цикла атаки от нефротоксичности до интерстиция клеток канальцев. Эпителиальные гломерулярные полулуния или пролиферативные формы являются отличительной чертой гломерулонефрита в образцах биопсии почек. Кровь, эритроцитарные цилиндры или белок в моче и гипертония являются симптомами гломерулонефрита. Изменение белков крови может происходить со снижением определенных фракций сывороточного комплемента, сложного набора взаимодействующих белков, участвующих в иммунной системе, защитных функциях хозяина и функциях свертывания крови. Прямые и косвенные данные подтверждают значение ксенобиотиков как причинного фактора гломерулонефрита.

Клубочек защищает переносящие кислород эритроциты от прохождения через фильтр. После центрифугирования нормальная моча содержит только один эритроцит в 10 мл при просмотре с помощью мощной световой микроскопии. Когда эритроциты просачиваются через гломерулярный фильтр и, возможно, становятся дисморфными по отдельности, образуются слепки эритроцитов, которые принимают цилиндрическую форму собирательных нефронов.

В поддержку важности токсинов как этиологического фактора гломерулонефрита эпидемиологические исследования выявили повышенное количество свидетельств токсического воздействия на пациентов, прошедших диализ или у которых был диагностирован гломерулонефрит. Доказательства повреждения клубочков от острого воздействия углеводородов редки, но наблюдались в эпидемиологических исследованиях с отношением шансов в диапазоне от 2.0 до 15.5. Одним из примеров острой токсичности является болезнь Гудпасчера, которая возникает в результате стимуляции углеводородами выработки антител к белкам печени и легких, которые перекрестно реагируют с базальной мембраной. Обострение нефротического синдрома, большое количество белка в моче также наблюдалось у лиц, повторно подвергшихся воздействию органических растворителей, в то время как другие исследования выявили историческую связь со спектром почечных заболеваний. Другие растворители, такие как обезжиривающие вещества, краски и клеи, вызывают более хронические формы заболевания. Осведомленность о механизмах экскреции и реабсорбции растворителя помогает в идентификации биомаркеров, поскольку даже минимальное повреждение клубочков приводит к повышенному выведению эритроцитов с мочой. Хотя эритроциты в моче являются основным признаком повреждения клубочков, важно исключить другие причины гематурии.

Интерстициальный и тубулярный нефрит. Как упоминалось ранее, этиологию хронической терминальной стадии почечной недостаточности часто трудно установить. Он может быть преимущественно гломерулярным, тубулярным или интерстициальным по происхождению и возникать из-за множественных острых эпизодов или хронических процессов, вызванных низкими дозами. Хронический интерстициальный нефрит включает фиброз и атрофию канальцев. В острой форме заболевание выражается выраженным воспалительным инфильтратом с сопутствующим скоплением жидкости в интерстициальных пространствах. Интерстициальный нефрит может поражать в первую очередь интерстиций, проявляться как вторичное явление при хроническом повреждении канальцев или может быть результатом постренальных причин, таких как обструкция. Простагландин-А-синтаза, фермент, находится в основном в интерстиции и связана с эндоплазматическим ретикулумом, частью белкового аппарата клетки. Некоторые ксенобиотики, такие как бензидин и нитрофураны, являются восстанавливающими косубстратами простагландинсинтазы и токсичны для канальцевого интерстиция.

Канальцевые и интерстициальные повреждения могут возникать в результате воздействия кадмия, свинца или различных органических растворителей. Большинство воздействий являются хроническими, малыми дозами, а токсичность маскируется резервом почечной функции и способностью почек восстанавливать некоторые функции. Интерстициальный нефрит также может возникнуть в результате повреждения сосудов, вызванного, например, хроническим воздействием угарного газа. Клетки проксимальных канальцев наиболее уязвимы для токсических веществ в крови из-за интенсивного воздействия токсинов, которые фильтруются через клубочки, внутренних ферментных систем, активирующих токсиканты, и избирательного транспорта токсикантов. Эпителий в различных сегментах проксимальных канальцев имеет немного разные качества ферментов лизосомальной пероксидазы и других соединений генетического аппарата. Таким образом, воздействие хрома может привести как к интерстициальному, так и к канальцевому повреждению. Повреждение собирательных трубочек может произойти, когда специфические ферменты активируют различные ксенобиотики, такие как хлороформ, ацетаминофен и p-аминофенол и антибиотики, такие как лорадин. Вторичным результатом повреждения собирательных трубочек является неспособность почек подкислять мочу и последующее развитие метаболического кислотного состояния.

Нефрогенный несахарный диабет, состояние, при котором моча становится разбавленной, может быть генетическим или приобретенным. Генетическая форма включает мутации рецепторов АДГ, расположенных на базально-латеральной мембране собирательных трубочек в нисходящей петле Генле. АДГ точно регулирует реабсорбцию воды и некоторых ионов, таких как калий. Приобретенный несахарный диабет может поражать клетки канальцев или связанный с ними интерстиций, оба из которых могут быть поражены из-за различных состояний. Нефрогенный несахарный диабет может сопровождать терминальную стадию почечной недостаточности из-за диффузного поражения интерстиция. Следовательно, интерстиций не может поддерживать гипертоническую среду для пассивного движения воды из трубчатых собирательных трубочек. Состояниями, которые могут вызывать диффузные интерстициальные изменения, являются пиелонефрит, серповидноклеточная анемия и обструктивная уропатия. Возможная ассоциация этих состояний в связи с профессиональным воздействием — повышенная чувствительность почек к ксенобиотикам. Было идентифицировано ограниченное количество нефротоксичных соединений, которые особенно нацелены на клетки собирательных канальцев. Частота мочеиспускания, никтурия (более частое мочеиспускание ночью) и полидипсия (хроническая жажда) являются симптомами нефрогенного несахарного диабета. Движение жидкости через клетки собирательных трубочек приводит к образованию каналов, которые формируются в ответ на АДГ, влияя на функцию микротрубочек клеток; следовательно, такие препараты, как колхицин, могут влиять на АДГ. Два препарата, которые, по-видимому, действуют по несколько разным механизмам для коррекции АДГ, - это гидрохлоротиазид и индометацин, ингибитор простагландинсинтазы.

Литий-индуцированный несахарный диабет коррелирует с продолжительностью терапии литием, средним уровнем лития в сыворотке и общей дозой карбоната лития. Интересно, что литий концентрируется в собирательных трубочках и влияет на циклический АМФ, часть пути энергетического метаболического насоса. Воздействие других соединений, таких как метоксифлуран и демеклоциклин, последний из которых используется для лечения акне, также приводит к нефрогенному несахарному диабету через альтернативный путь, делающий эпителиальные клетки невосприимчивыми к АДГ.

повышенное кровяное давление, или повышенное кровяное давление, вторая наиболее частая причина терминальной стадии почечной недостаточности, связанная с несколькими этиологическими путями. Гипертония может быть вызвана диабетической нефропатией, обструктивной нефропатией, гломерулонефритом, поликистозной болезнью почек, пиелонефритом и васкулитом, и многие из этих заболеваний связаны с воздействием токсических соединений. Ограниченное количество профессиональных воздействий напрямую связано с гипертензией. Одним из них является свинец, который вызывает ишемию и повреждение почечных сосудов. Механизм свинцовой гипертензии, вероятно, регулируется через юкстагломерулярный аппарат, высвобождение ренина и расщепление ренина ферментами печени до ангиотензина II. Лекарства, вызывающие гипертонию, включают амфетамины, эстрогены и оральные контрацептивы, стероиды, цис-платин, алкоголь и трициклические антидепрессанты. Гипертония может быть постепенным началом или острым и злокачественным по своей природе. Злокачественная гипертензия, при которой диастолическое давление превышает 110 мм рт. ст., сопровождается тошнотой, рвотой и сильной головной болью и требует неотложной медицинской помощи. Существует множество препаратов для лечения артериальной гипертензии, но чрезмерное лечение может привести к снижению почечной перфузии и дальнейшему ухудшению почечной функции. Когда это возможно, лечением выбора является отмена нефротоксиканта.

Дифференциальный диагноз гематурии и протеинурии

Гематурия (эритроциты в моче) и пиурия (лейкоциты в моче) являются первичными симптомами многих заболеваний почечно-мочевыделительной системы и могут рассматриваться как неспецифические клеточные биомаркеры. Из-за их важности они обсуждаются здесь отдельно. Задача профессионального практикующего врача состоит в том, чтобы определить, означает ли гематурия постоянное основное заболевание, которое может быть потенциально опасным для жизни, или оно связано с профессиональным воздействием. Клиническая оценка гематурии требует стандартизации и определения того, является ли она преренальной, почечной или постренальной по происхождению.

Гематурия может быть вызвана поражением почек как таковых или любого места по пути мочеиспускания. Места происхождения включают почки, сбор почечной лоханки, мочеточники, мочевой пузырь, предстательную железу и уретру. Из-за серьезных заболеваний, связанных с гематурией, единичный эпизод требует медицинской или урологической оценки. Наличие более одного эритроцита в поле зрения при большом увеличении может быть признаком заболевания, но значительная гематурия может быть пропущена при микроскопическом анализе в присутствии гипотонической (разбавленной) мочи, которая может лизировать эритроциты. Псевдогематурия может быть вызвана свеклой, ягодами, растительными красителями и концентрированными уратами. Начальная гематурия предполагает уретральное происхождение, терминальная гематурия обычно простатического происхождения, а кровь во время мочеиспускания поступает из мочевого пузыря, почек или мочеточников. Макрогематурия связана с опухолями мочевого пузыря в 21% случаев, а микроскопическая гематурия встречается гораздо реже (от 2.2 до 12.5%).

Обнаружение дисморфных клеток при количественной оценке гематурии позволяет предположить ее происхождение из верхних отделов мочевыводящих путей, особенно в сочетании с эритроцитарными цилиндрами. Понимание гематурии по отношению к протеинурии дает дополнительную информацию. Аппарат клубочковой фильтрации почти полностью исключает белки с молекулярной массой более 250,000 XNUMX дальтон, в то время как низкомолекулярные белки свободно фильтруются и нормально абсорбируются клетками канальцев. Присутствие белков с высокой молекулярной массой в моче предполагает кровотечение из нижних отделов мочевыводящих путей, в то время как белки с низкой молекулярной массой связаны с повреждением канальцев. Оценка отношения α-микроглобулина к альбумину и α-макроглобулина к альбумину помогает разграничить гломерулярную и тубулярно-интерстициальную нефропатию и кровотечения из нижних отделов мочевыводящих путей, потенциально связанные с уротелиальной неоплазией и другими постренальными причинами, такими как инфекции мочевыводящих путей.

Особая диагностическая проблема возникает, когда одновременно присутствуют два или более болезненных процесса, вызывающих одни и те же симптомы. Например, гематурия наблюдается как при уротелиальной неоплазии, так и при инфекциях мочевыводящих путей. У пациента с обоими заболеваниями, если инфекция вылечена и разрешена, рак останется. Поэтому важно выявить истинную причину симптомов. Гематурия присутствует у 13% обследованных групп населения; приблизительно у 20 % пациентов наблюдаются серьезные заболевания почек или мочевого пузыря, и у 10 % из них разовьются злокачественные новообразования мочеполовой системы. Следовательно, гематурия является важным биомаркером заболевания, который необходимо надлежащим образом оценивать.

Клиническая интерпретация гематурии усиливается знанием возраста и пола пациента, как указано в Таблице 2, в которой показаны причины гематурии в зависимости от возраста и пола пациента. Другие причины гематурии включают тромбоз почечных вен, гиперкальциурию и васкулит, а также травмы, такие как бег трусцой или другие виды спорта, а также профессиональные события или воздействия. Клиническая оценка гематурии требует рентгенографии почек, внутривенной пиелографии (ВВП) для исключения заболеваний верхних отделов мочевыводящих путей, включая камни в почках и опухоли, и цистоскопии (осмотр мочевого пузыря с помощью освещенного инструмента) для исключения мочевого пузыря, предстательной железы или уротелия. раки. У женщин необходимо исключить тонкие вагинальные причины. Независимо от возраста пациента, при возникновении гематурии показано клиническое обследование, и, в зависимости от установленной этиологии, могут быть показаны последующие обследования.

Таблица 2. Наиболее частые причины гематурии в разбивке по возрасту и полу

Источник: Вайкер, 1991.

Использование недавно идентифицированных биомаркеров в сочетании с традиционной цитологией для оценки гематурии помогает гарантировать, что не будет пропущено ни одного скрытого или зарождающегося злокачественного новообразования (см. следующий раздел о биомаркерах). Для профессионального специалиста важно определить, является ли гематурия результатом токсического воздействия или скрытой злокачественной опухолью. Информация о воздействии и возрасте пациента являются критическими параметрами для принятия информированного клинического решения. Недавнее исследование показало, что вместе гематурия и биомаркерный анализ эксфолиированных мочевых клеток из мочевого пузыря являются двумя лучшими маркерами для выявления предраковых поражений мочевого пузыря. Гематурия наблюдается во всех случаях поражения клубочков, только у 60% больных раком мочевого пузыря и только у 15% больных злокачественными новообразованиями самой почки. Таким образом, гематурия остается кардинальным симптомом почечной и постренальной патологии, но окончательный диагноз может быть сложным.

Тесты на нефротоксичность: биомаркеры

Исторически мониторинг токсинов в рабочей среде был основным методом выявления риска. Однако не все токсиканты известны и, следовательно, не поддаются контролю. Кроме того, восприимчивость является фактором, влияющим на воздействие ксенобиотиков на людей.

Рисунок 2. Категории биомаркеров.

Биомаркеры открывают новые возможности для определения индивидуального риска. В описательных целях и для обеспечения основы для интерпретации биомаркеры были классифицированы в соответствии со схемой, изображенной на рисунке 2. Как и в случае других заболеваний, биомаркеры нефротоксичности и мочеполовой токсичности могут быть связаны с восприимчивостью, воздействием, эффектом или заболеванием. Биомаркеры могут быть генотипическими или фенотипическими и могут быть функциональными, клеточными или растворимыми в моче, крови или других жидкостях организма. Примерами растворимых маркеров являются белки, ферменты, цитокины и факторы роста. Биомаркеры могут быть проанализированы как ген, сообщение или белковый продукт. Эти переменные системы усложняют оценку и выбор биомаркеров. Одним из преимуществ анализа белка является то, что это функциональная молекула. Ген может не транскрибироваться, и количество сообщения может не соответствовать белковому продукту. Перечень критериев выбора биомаркеров приведен в таблице 3.

Таблица 3. Критерии выбора биомаркеров

Источник: Hemstreet et al. 1996.

Международное научное обязательство по составлению карты генома человека стало возможным благодаря достижениям в области молекулярной биологии и заложило основу для выявления биомаркеров восприимчивости. Большинство случаев заболеваний человека, особенно тех, которые возникают в результате воздействия токсикантов из окружающей среды, связаны с совокупностью генов, отражающих заметное генетическое разнообразие (генетический полиморфизм). Примером такого генного продукта, как упоминалось ранее, является система окислительных ферментов Р-450, которая может метаболизировать ксенобиотики в печени, почках или мочевом пузыре. Факторы восприимчивости могут также контролировать основной механизм репарации ДНК, влиять на восприимчивость различных сигнальных путей, важных для онкогенеза (т.е. факторов роста), или быть связанными с наследственными состояниями, которые предрасполагают к заболеванию. Важным примером наследственного фактора предрасположенности является фенотип медленного или быстрого ацетилирования, который регулирует ацетилирование и инактивацию некоторых ароматических аминов, вызывающих рак мочевого пузыря. К биомаркерам восприимчивости могут относиться не только гены, регулирующие активацию ксенобиотиков, но и протоонкогены и онкогены-супрессоры. Контроль роста опухолевых клеток включает ряд сложных взаимодействующих систем. К ним относится баланс положительных (прото) онкогенов и отрицательных (супрессорных) онкогенов. Протоонкогены контролируют нормальный рост и развитие клеток, тогда как онкогены-супрессоры контролируют нормальное клеточное деление и дифференцировку. Другие гены могут способствовать возникновению ранее существовавших состояний, таких как склонность к почечной недостаточности, вызванной фоновыми состояниями, такими как поликистоз почек.

Биомаркером воздействия может быть сам ксенобиотик, его метаболит или маркеры, такие как аддукты ДНК. В некоторых случаях биомаркер может быть связан с белком. Биомаркеры воздействия также могут быть биомаркерами эффекта, если эффект преходящий. Если биомаркер эффекта сохраняется, он может стать биомаркером заболевания. Полезные биомаркеры эффекта тесно связаны с токсикантом и указывают на воздействие. Для выявления заболевания экспрессия биомаркера непосредственно после начала заболевания будет иметь самую высокую специфичность. Ожидаемая чувствительность и специфичность биомаркера зависит от соотношения риска и пользы вмешательства. Например, такой биомаркер, как F-актин, маркер дифференцировки белка цитоскелета, который кажется измененным на ранних стадиях канцерогенеза, может иметь низкую специфичность для выявления предраковых состояний, поскольку не у всех людей с аномальным маркером развивается заболевание. Однако он может быть полезен для отбора пациентов и наблюдения за ними во время химиопрофилактики при условии, что терапия нетоксична. Понимание временных рамок и функциональной связи между отдельными биомаркерами чрезвычайно важно для оценки индивидуального риска и понимания механизмов канцерогенеза и нефротоксичности.

Биомаркеры нефротоксичности

Биомаркеры нефротоксичности могут быть связаны с этиологией почечной недостаточности (т.е. преренальной, почечной или постренальной) и механизмами, участвующими в патогенезе процесса. Этот процесс включает повреждение и восстановление клеток. Токсическое повреждение может поражать клетки, клубочки, интерстиций или канальцы с высвобождением соответствующих биомаркеров. Ксенобиотики могут воздействовать более чем на один компартмент или могут вызывать изменения биомаркеров из-за взаимозависимости клеток внутри компартмента. Воспалительные изменения, аутоиммунные процессы и иммунологические процессы дополнительно способствуют высвобождению биомаркеров. Ксенобиотики могут воздействовать на один компартмент при одних обстоятельствах и на другой при других условиях. Одним из примеров является ртуть, которая остро нефротоксична для проксимальных канальцев, в то время как хронически она влияет на артериолы. Реакцию на повреждение можно разделить на несколько основных категорий, включая гипертрофию, пролиферацию, дегенерацию (некроз и апоптоз или запрограммированную гибель клеток) и изменения мембран.

Большинство факторов восприимчивости связаны с нексенобиотико-ассоциированным заболеванием почек. Тем не менее, 10% случаев почечной недостаточности связаны с воздействием токсичных соединений в окружающей среде или ятрогенной индукцией различных соединений, таких как антибиотики, или такими процедурами, как введение рентгеноконтрастного вещества почек диабетикам. На рабочем месте выявление субклинической почечной недостаточности до возможного дополнительного нефротоксического стресса имеет потенциальную практическую пользу. Если подозревается, что соединение является ксенобиотиком, и оно оказывает действие именно на причинный путь заболевания, возможно вмешательство для устранения эффекта. Таким образом, биомаркеры эффекта устраняют многие проблемы расчета воздействия и определения индивидуальной восприимчивости. Статистический анализ биомаркеров эффекта по отношению к биомаркерам восприимчивости и экспозиции должен улучшить специфичность маркеров. Чем специфичнее биомаркер эффекта, тем меньше требований к большому размеру выборки, необходимому для научной идентификации потенциальных токсинов.

Биомаркеры эффекта являются наиболее важным классом маркеров и связывают воздействие с восприимчивостью и заболеванием. Ранее мы рассматривали сочетание клеточных и растворимых биомаркеров для дифференциации гематурии, возникающей в верхних или нижних отделах тракта. Список растворимых биомаркеров, потенциально связанных с клеточной нефротоксичностью, показан в таблице 4. На сегодняшний день ни один из них сам по себе или в виде множественных панелей биомаркеров не выявляет субклиническую токсичность с адекватной чувствительностью. Некоторые проблемы с использованием растворимых биомаркеров включают отсутствие специфичности, нестабильность ферментов, разбавляющий эффект мочи, изменения в почечной функции и неспецифические белковые взаимодействия, которые могут омрачить специфичность анализа.

Таблица 4. Потенциальные биомаркеры, связанные с повреждением клеток

Источник: Финн, Хемстрит и др. в Национальном исследовательском совете 1995 г.

Одним из растворимых факторов роста с потенциальным клиническим применением является эпидермальный фактор роста мочи (ЭФР), который может выделяться почками и также изменяется у пациентов с переходно-клеточным раком мочевого пузыря. Количественное определение мочевых ферментов было исследовано, но полезность этого была ограничена невозможностью определить происхождение фермента и отсутствием воспроизводимости анализа. Использование мочевых ферментов и их широкое признание были медленными из-за ограничительных критериев, упомянутых ранее. Оцениваемые ферменты включают аламинопептидазу, NAG и кишечную щелочную фосфатазу. NAG, возможно, является наиболее широко распространенным маркером для мониторинга повреждения клеток проксимальных канальцев из-за его локализации в сегменте S3 канальца. Поскольку точная клетка происхождения и патологическая причина активности мочевых ферментов неизвестны, интерпретация результатов затруднена. Кроме того, интерпретация может быть затруднена лекарствами, диагностическими процедурами и сопутствующими заболеваниями, такими как инфаркт миокарда.

Альтернативным подходом является использование биомаркеров моноклональных антител для идентификации и количественного определения канальцевых клеток в моче из различных областей сегмента нефрона. Полезность этого подхода будет зависеть от сохранения целостности клетки для количественной оценки. Это требует соответствующей фиксации и обращения с образцами. В настоящее время доступны моноклональные антитела, которые нацелены на специфические клетки канальцев и отличают, например, клетки проксимальных канальцев от клеток дистальных канальцев или клеток извитых канальцев. Трансмиссионная микроскопия не может эффективно устранить различия между лейкоцитами и различными типами клеток канальцев, в отличие от электронной микроскопии, которая была эффективна при обнаружении отторжения трансплантата. Такие методы, как высокоскоростной количественный флуоресцентный анализ тубулярных клеток, окрашенных моноклональными антителами, должны решить эту проблему. В ближайшем будущем станет возможным выявлять субклиническую нефротоксичность с высокой степенью достоверности при воздействии.

Биомаркеры злокачественного заболевания

Солидные раки возникают во многих случаях из области биохимически измененных клеток, которые могут быть изменены или не изменены гистологически или цитологически. Такие технологии, как количественный флуоресцентный анализ изображений, способный с уверенностью выявлять биомаркеры, связанные с предраковыми состояниями, открывают горизонт для целенаправленной химиопрофилактики. Биохимические изменения могут происходить в разнообразном или упорядоченном процессе. Фенотипически эти изменения выражаются постепенным морфологическим прогрессированием от атипии до дисплазии и, наконец, до явной малигнизации. Знание «функциональная роль» биомаркера и «когда в последовательности онкогенеза это выражено» помогает определить его полезность для выявления предраковых заболеваний, для ранней диагностики и для разработки панели биомаркеров для прогнозирования рецидива и прогрессирования опухоли. Парадигма оценки биомаркеров развивается и требует идентификации отдельных и множественных профилей биомаркеров.

Рак мочевого пузыря, по-видимому, развивается двумя отдельными путями: низкодифференцированный путь, по-видимому, связанный с изменениями на хромосоме 9, и второй путь, связанный с геном-супрессором P-53, генетически измененным на хромосоме 17. Очевидно, что с развитием рака связаны множественные генетические факторы, и определение генетических факторов у каждого человека является сложной задачей, особенно когда генетический путь должен быть связан со сложностью, возможно, множественных воздействий. В эпидемиологических исследованиях было трудно реконструировать воздействие в течение длительных интервалов времени. Батареи фенотипических и генотипических маркеров выявляются для определения лиц, подверженных риску, в профессиональных когортах. Один профиль фенотипических биомаркеров и их взаимосвязь с раком мочевого пузыря показан на рисунке 3, который иллюстрирует, что G-актин, белок-предшественник цитоскелетного белка F-актина, является маркером ранней дифференцировки и может сопровождаться последовательными изменениями других промежуточных звеньев. маркеры конечных точек, такие как M344, DD23 и плоидность ДНК. Наиболее сильные панели биомаркеров для выявления предраковых заболеваний и явного рака, а также для прогнозирования еще предстоит определить. Поскольку определены машинно-чувствительные биохимические критерии, становится возможным обнаруживать риск заболевания в заданных точках континуума заболевания.

Рисунок 3. Четыре биомаркера, G-актин, Р-300, DD23 и ДНК, в отношении прогрессии опухоли и реакции на хирургическое лечение и химиопрофилактику.

Диагностика и лечение профессиональных заболеваний почек и мочевыводящих путей

Предшествующее заболевание почек

Изменения в системах оказания медицинской помощи во всем мире выдвигают на первый план вопросы страхования и защиты работников от дополнительного облучения. Значительное ранее существовавшее заболевание почек проявляется повышением уровня креатинина в сыворотке, глюкозурией (сахар в моче), протеинурией, гематурией и разведенной мочой. Необходимо немедленно исключить системные первопричины, такие как диабет и гипертония, и в зависимости от возраста пациента следует исследовать другие врожденные причины, такие как множественные кисты в почках. Таким образом, анализ мочи, как тест-полоска, так и микроскопия, для обнаружения биохимических и клеточных изменений полезен для профессионального врача. Анализы сывороточного креатинина и клиренса креатинина показаны, если выраженная гематурия, пиурия или протеинурия указывают на лежащую в основе патологию.

Несколько факторов важны для оценки риска прогрессирования хронического заболевания или острой почечной недостаточности. Во-первых, это врожденное или приобретенное ограничение способности почек сопротивляться воздействию ксенобиотиков. Реакция почек на нефротоксикант, такая как увеличение количества абсорбированного токсиканта или изменение почечного метаболизма, может зависеть от ранее существовавшего состояния. Особое значение имеет снижение дезинтоксикационной функции у очень молодых или очень старых. В одном исследовании восприимчивость к профессиональному воздействию сильно коррелировала с семейным анамнезом почечной недостаточности, что свидетельствует о важности наследственной предрасположенности. Основные состояния, такие как диабет и гипертония, повышают восприимчивость. Редкие состояния, такие как красная волчанка и васкулит, могут быть дополнительными факторами восприимчивости. В большинстве случаев повышенная восприимчивость носит многофакторный характер и часто включает в себя ряд инсультов, которые возникают либо по отдельности, либо одновременно. Таким образом, профессиональный врач должен быть осведомлен о семейном анамнезе пациента с заболеваниями почек и ранее существовавшими состояниями, влияющими на функцию почек, а также о любых сосудистых или сердечных заболеваниях, особенно у пожилых работников.

Острая почечная недостаточность

Острая почечная недостаточность может быть вызвана преренальными, почечными или постренальными причинами. Состояние обычно вызывается острым инсультом, приводящим к быстрой прогрессирующей потере функции почек. При устранении нефротоксического или провоцирующего причинного фактора происходит постепенное восстановление почечной функции с постепенным снижением уровня креатинина в сыворотке и улучшением концентрационной способности почек. Перечень профессиональных причин острой почечной недостаточности показан в таблице 5. Острая почечная недостаточность в результате воздействия высоких доз ксенобиотиков оказалась полезной для выявления потенциальных этиологических причин, которые также могут способствовать более хроническим формам прогрессирующей почечной недостаточности. Острая почечная недостаточность из-за обструкции пути оттока, вызванной доброкачественным заболеванием или злокачественным новообразованием, встречается относительно редко, но хирургические причины могут способствовать этому чаще. УЗИ верхних мочевых путей выявляет проблему обструкции, независимо от фактора, способствующего этому. Почечная недостаточность, связанная с наркотиками или профессиональными токсикантами, приводит к смертности примерно в 37%; у остальных больных состояние улучшается в разной степени.

Таблица 5. Основные причины острой почечной недостаточности профессионального генеза

Источник: Креп 1983.

Острая почечная недостаточность может быть связана с различными преренальными причинами, в основе которых лежит почечная ишемия, возникающая в результате длительного снижения почечной перфузии. Двумя примерами являются сердечная недостаточность и закупорка почечной артерии. Тубулярный некроз может быть вызван постоянно растущим количеством нефротоксикантов, присутствующих на рабочем месте. Гербициды и пестициды были вовлечены в ряд исследований. В недавнем отчете отравление болиголовом привело к отложению миозина и актина в результате распада мышечных клеток в канальцах и острому снижению функции почек. Эндосульфан, инсектицид, и ацетат трифенилолова (TPTA), оловоорганическое соединение, оба изначально классифицировались как нейротоксины, но недавно сообщалось, что они связаны с канальцевым некрозом. Неподтвержденные сообщения о дополнительных случаях указывают на необходимость поиска биомаркеров для выявления более малозаметных субклинических токсикантов, которые, возможно, еще не привели к токсическим воздействиям в высоких дозах.

Признаки и симптомы острой почечной недостаточности: отсутствие диуреза (анурия); олигурия (снижение диуреза); снижение концентрационной способности почек; и/или повышение уровня калия в сыворотке крови, что может привести к остановке сердца в расслабленном состоянии (остановка диастолы). Лечение включает клиническую поддержку и, по возможности, исключение контакта с токсикантом. Повышение уровня калия в сыворотке или чрезмерная задержка жидкости являются двумя основными показателями либо гемодиализа, либо перитонеального диализа, причем выбор зависит от сердечно-сосудистой стабильности пациента и сосудистого доступа для гемодиализа. Нефролог, врач-нефролог, играет ключевую роль в стратегии ведения этих пациентов, которым также может потребоваться помощь хирурга-уролога.

Долгосрочное ведение пациентов с почечной недостаточностью во многом зависит от степени восстановления и реабилитации и общего состояния здоровья пациента. Желателен возврат к ограниченной работе и избегание условий, которые могут усилить основное заболевание. Пациенты со стойкой гематурией или пиурией нуждаются в тщательном наблюдении, возможно, с использованием биомаркеров, в течение 2 лет после выздоровления.

Хроническая болезнь почек

Хроническая или терминальная стадия почечной недостаточности чаще всего является результатом хронического продолжающегося субклинического процесса, который включает множество факторов, большинство из которых плохо изучены. Основными способствующими факторами являются гломерулонефрит, сердечно-сосудистые заболевания и гипертония. Другие факторы включают диабет и нефротоксиканты. У пациентов наблюдается прогрессирующее повышение уровня азота мочевины в сыворотке крови, креатинина, калия в сыворотке и олигурия (снижение диуреза). Для более точного выявления субклинической нефротоксичности необходимы улучшенные биомаркеры или панели биомаркеров. Для практикующего врача методы оценки должны быть неинвазивными, высокоспецифичными и воспроизводимыми. Пока ни один биомаркер не отвечает этим критериям, чтобы стать практически применимым в больших клинических масштабах.

Хроническая болезнь почек может быть вызвана различными нефротоксикантами, патогенез которых у одних изучен лучше, чем у других. Список нефротоксикантов и мест токсичности показан в таблице 6. Как уже упоминалось, токсины могут быть нацелены на клубочки, сегменты канальцев или интерстициальные клетки. Симптомы воздействия ксенобиотиков могут включать гематурию, пиурию, глюкозурию, аминокислоты в моче, частое мочеиспускание и снижение диуреза. Точные механизмы поражения почек многими нефротоксикантами не установлены, но выявление специфических биомаркеров нефротоксичности должно помочь в решении этой проблемы. Хотя некоторая защита почек обеспечивается предотвращением вазоконстрикции, в большинстве случаев повреждение канальцев сохраняется. Например, токсичность свинца имеет преимущественно сосудистое происхождение, а хром в низких дозах влияет на клетки проксимальных канальцев. Эти соединения, по-видимому, влияют на метаболический механизм клетки. Несколько форм ртути вызывают острую элементарную нефротоксичность. Кадмий, в отличие от ртути и, как и многие другие профессиональные нефротоксиканты, в первую очередь нацелен на клетки проксимальных канальцев.

Таблица 6. Сегменты нефрона, пораженные некоторыми токсикантами

 Источник: Тарлофф и Гольдштейн, 1994 г. 

Назад