Понедельник, Декабрь 20 2010 19: 16

Определения и понятия

Оценить этот пункт
(5 голосов)

Воздействие, доза и реакция

Токсичность это внутренняя способность химического агента оказывать неблагоприятное воздействие на организм.

Ксенобиотики это термин для «чужеродных веществ», то есть чужеродных для организма. Его противоположностью являются эндогенные соединения. Ксенобиотики включают лекарства, промышленные химикаты, встречающиеся в природе яды и загрязнители окружающей среды.

Опасность потенциал для реализации токсичности в конкретной обстановке или ситуации.

Снижение это вероятность возникновения конкретного неблагоприятного эффекта. Он часто выражается в процентах случаев в данной популяции и в течение определенного периода времени. Оценка риска может быть основана на фактических случаях или прогнозе будущих случаев на основе экстраполяций.

Рейтинг токсичности высокопоставленных классификация токсичности могут быть использованы в целях регулирования. Рейтинг токсичности представляет собой произвольную градацию доз или уровней воздействия, вызывающих токсические эффекты. Классификация может быть «сверхтоксичной», «высокотоксичной», «умеренно токсичной» и так далее. Наиболее распространенные рейтинги касаются острой токсичности. Классификация токсичности касается группировки химических веществ в общие категории в соответствии с их наиболее важным токсическим эффектом. К таким категориям могут относиться аллергенные, нейротоксические, канцерогенные и так далее. Эта классификация может иметь административное значение как предупреждение и как информация.

зависимость доза-эффект представляет собой взаимосвязь между дозой и эффектом на индивидуальном уровне. Увеличение дозы может увеличить интенсивность эффекта или привести к более тяжелому эффекту. Кривая доза-эффект может быть получена на уровне всего организма, клетки или молекулы-мишени. Некоторые токсические эффекты, такие как смерть или рак, не классифицируются, а являются эффектами «все или ничего».

зависимость доза-реакция представляет собой отношение между дозой и процентом лиц, проявляющих специфический эффект. При увеличении дозы, как правило, поражается большее число лиц в подвергающейся облучению популяции.

Для токсикологии важно установить взаимосвязь доза-эффект и доза-реакция. В медицинских (эпидемиологических) исследованиях критерием, часто используемым для признания причинно-следственной связи между агентом и заболеванием, является то, что эффект или реакция пропорциональны дозе.

Для химического вещества можно построить несколько кривых доза-реакция — по одной для каждого типа эффекта. Кривая доза-реакция для большинства токсических эффектов (при изучении в больших популяциях) имеет сигмовидную форму. Обычно существует диапазон низких доз, при котором ответ не обнаруживается; по мере увеличения дозы ответ следует восходящей кривой, которая обычно достигает плато при 100% ответе. Кривая доза-реакция отражает вариации среди людей в популяции. Наклон кривой варьируется от химического вещества к химическому и между различными типами эффектов. Для некоторых химических веществ со специфическими эффектами (канцерогены, инициаторы, мутагены) кривая доза-реакция может быть линейной от нулевой дозы в пределах определенного диапазона доз. Это означает, что порога не существует и что даже малые дозы представляют риск. Выше этого диапазона доз риск может увеличиваться более чем линейно.

Изменение экспозиции в течение дня и общая продолжительность экспозиции в течение жизни могут быть столь же важны для результата (реакции), как и средний, или средний, или даже интегрированный уровень дозы. Высокое пиковое воздействие может быть более вредным, чем более равномерный уровень воздействия. Это относится к некоторым органическим растворителям. С другой стороны, для некоторых канцерогенов было экспериментально показано, что разделение разовой дозы на несколько воздействий с одинаковой общей дозой может быть более эффективным для образования опухолей.

A дозировать часто выражается как количество ксенобиотика, поступающего в организм (в таких единицах, как мг/кг массы тела). Доза может быть выражена разными (более или менее информативными) способами: экспозиционная доза, то есть концентрация загрязнителя в воздухе, вдыхаемого в течение определенного периода времени (в трудовой гигиене обычно восемь часов), или сохраняется or поглощенная доза (в производственной гигиене также называется бремя тела), который представляет собой количество, присутствующее в организме в определенное время во время или после воздействия. тканевая доза количество вещества в конкретной ткани и целевая доза количество вещества (обычно метаболита), связанного с критической молекулой. Целевая доза может быть выражена как мг связанного химического вещества на мг конкретной макромолекулы в ткани. Для применения этой концепции необходима информация о механизме токсического действия на молекулярном уровне. Целевая доза более точно связана с токсическим эффектом. Доза облучения или нагрузка на организм могут быть более доступны, но они менее точно связаны с эффектом.

В понятие дозы часто включается аспект времени, даже если он не всегда выражен. Теоретическая доза по закону Габера равна Д = кт, в котором D доза, c – концентрация ксенобиотика в воздухе и t продолжительность воздействия хим. Если эта концепция используется на уровне органа-мишени или на молекулярном уровне, может использоваться количество на мг ткани или молекулы за определенное время. Временной аспект обычно более важен для понимания повторяющихся воздействий и хронических эффектов, чем для однократных воздействий и острых последствий.

Аддитивные эффекты возникают в результате воздействия комбинации химических веществ, когда отдельные виды токсичности просто складываются друг с другом (1+1=2). Когда химические вещества действуют по одному и тому же механизму, предполагается аддитивность их эффектов, хотя в действительности это не всегда так. Взаимодействие между химическими веществами может привести к ингибированию (антагонизм), с меньшим эффектом, чем ожидаемый от сложения эффектов отдельных химических веществ (1+1 2). В качестве альтернативы комбинация химических веществ может оказывать более выраженный эффект, чем можно было бы ожидать при добавлении (усиление реакции среди отдельных лиц или увеличение частоты реакции в популяции), это называется синергизм (1+1 >2).

Время задержки это время между первым воздействием и появлением обнаруживаемого эффекта или реакции. Этот термин часто используется для обозначения канцерогенных эффектов, когда опухоли могут появляться спустя долгое время после начала воздействия, а иногда и спустя долгое время после прекращения воздействия.

A порог дозы это уровень дозы, ниже которого не наблюдается никакого наблюдаемого эффекта. Считается, что пороги существуют для определенных эффектов, таких как острые токсические эффекты; но не для других, таких как канцерогенные эффекты (за счет инициаторов образования аддуктов ДНК). Однако простое отсутствие ответа в данной популяции не следует рассматривать как свидетельство существования порога. Отсутствие ответа может быть связано с простыми статистическими явлениями: неблагоприятный эффект, возникающий с низкой частотой, может быть незаметен в небольшой популяции.

LD50 (эффективная доза) – доза, вызывающая 50% летальный исход в популяции животных. ЛД50 часто дается в более старой литературе как мера острой токсичности химических веществ. Чем выше ЛД50, тем ниже острая токсичность. Высокотоксичное химическое вещество (с низким LD50) считается мощный. Нет необходимой корреляции между острой и хронической токсичностью. ЭД50 (эффективная доза) – доза, вызывающая специфический эффект, отличный от летального исхода, у 50% животных.

НОЭЛЬ (НОАЭЛЬ) означает отсутствие наблюдаемого (неблагоприятного) воздействия или максимальную дозу, не вызывающую токсического эффекта. Для установления NOEL требуются многократные дозы, большая популяция и дополнительная информация, чтобы убедиться, что отсутствие ответа не является просто статистическим явлением. НУН это самая низкая наблюдаемая эффективная доза на кривой доза-реакция или самая низкая доза, вызывающая эффект.

A коэффициент безопасности это формальное произвольное число, на которое делят NOEL или LOEL, полученные в результате экспериментов на животных, для получения ориентировочно допустимой дозы для человека. Это часто используется в области пищевой токсикологии, но может использоваться и в профессиональной токсикологии. Коэффициент безопасности также можно использовать для экстраполяции данных от небольших популяций к более крупным популяциям. Коэффициенты безопасности варьируются от 100 в 103. Коэффициент безопасности, равный двум, обычно может быть достаточным для защиты от менее серьезного воздействия (например, раздражения), а фактор безопасности, равный 1,000, может использоваться для очень серьезного воздействия (например, от рака). Срок коэффициент безопасности можно было бы лучше заменить термином защиту фактор или даже, фактор неопределенности. Использование последнего термина отражает научную неопределенность, например, можно ли перевести точные данные о доза-реакция с животных на человека для конкретного химического, токсического эффекта или ситуации воздействия.

Экстраполяция являются теоретическими качественными или количественными оценками токсичности (экстраполяциями риска), полученными путем переноса данных от одного вида к другому или из одного набора данных о доза-реакция (обычно в диапазоне высоких доз) в области зависимости доза-реакция, где данные отсутствуют. Обычно необходимо делать экстраполяции, чтобы предсказать токсические реакции за пределами диапазона наблюдения. Математическое моделирование используется для экстраполяций, основанных на понимании поведения химического вещества в организме (токсикокинетическое моделирование) или на понимании статистических вероятностей возникновения конкретных биологических событий (биологические или механические модели). Некоторые национальные агентства разработали сложные модели экстраполяции в качестве формализованного метода прогнозирования рисков для целей регулирования. (См. обсуждение оценки риска далее в этой главе.)

Системные эффекты проявляются токсическим действием в тканях, удаленных от пути всасывания.

Орган-мишень является основным или наиболее чувствительным органом, пораженным после воздействия. Одно и то же химическое вещество, попадающее в организм различными путями дозы облучения, мощности дозы, пола и вида, может воздействовать на разные органы-мишени. Взаимодействие между химическими веществами или между химическими веществами и другими факторами также может воздействовать на различные органы-мишени.

Острые эффекты возникают после ограниченного воздействия и вскоре (часы, дни) после воздействия и могут быть обратимыми или необратимыми.

Хронические эффекты возникают после длительного воздействия (месяцы, годы, десятилетия) и/или сохраняются после прекращения воздействия.

острый экспозиция представляет собой кратковременное воздействие, в то время как хроническое воздействие является длительным (иногда пожизненным) облучением.

Отказоустойчивость к химическому веществу может иметь место, когда повторное воздействие приводит к более слабой реакции, чем можно было бы ожидать без предварительной обработки.

Поглощение и распоряжение

Транспортные процессы

Вещание. Чтобы проникнуть в организм и достичь места повреждения, инородное вещество должно преодолеть несколько барьеров, включая клетки и их мембраны. Большинство токсичных веществ проходят через мембраны пассивно путем диффузии. Это может происходить для небольших водорастворимых молекул путем прохождения через водные каналы или для жирорастворимых путем растворения и диффузии через липидную часть мембраны. Этанол, небольшая молекула, растворимая в воде и жире, быстро диффундирует через клеточные мембраны.

Диффузия слабых кислот и оснований. Слабые кислоты и основания могут легко проходить через мембраны в их неионизированной жирорастворимой форме, в то время как ионизированные формы слишком полярны для прохождения. Степень ионизации этих веществ зависит от рН. Если через мембрану существует градиент pH, они будут накапливаться с одной стороны. Экскреция слабых кислот и оснований с мочой сильно зависит от рН мочи. pH плода или эмбриона несколько выше, чем pH матери, что вызывает небольшое накопление слабых кислот в плоде или эмбрионе.

Облегченная диффузия. Прохождению вещества могут способствовать переносчики в мембране. Облегченная диффузия похожа на ферментативные процессы тем, что она опосредована белком, высокоселективна и насыщаема. Другие вещества могут ингибировать облегченный транспорт ксенобиотиков.

Активный транспорт. Некоторые вещества активно транспортируются через клеточные мембраны. Этот транспорт опосредуется белками-переносчиками в процессе, аналогичном ферментному. Активный транспорт похож на облегченную диффузию, но может происходить против градиента концентрации. Это требует затрат энергии, и ингибитор метаболизма может блокировать этот процесс. Большинство загрязнителей окружающей среды не переносятся активно. Единственным исключением является активная канальцевая секреция и реабсорбция кислых метаболитов в почках.

Фагоцитоз это процесс, при котором специализированные клетки, такие как макрофаги, поглощают частицы для последующего переваривания. Этот транспортный процесс важен, например, для удаления частиц в альвеолах.

Объемный поток. Вещества также транспортируются в организме вместе с движением воздуха в дыхательной системе при дыхании, движениями крови, лимфы или мочи.

Фильтрация. Благодаря гидростатическому или осмотическому давлению вода в большом количестве течет через поры в эндотелии. Любое растворенное вещество, которое достаточно мало, будет отфильтровано вместе с водой. Фильтрация в той или иной степени происходит в капиллярном русле во всех тканях, но особенно важна при образовании первичной мочи в почечных клубочках.

Поглощение

Абсорбция – это поступление вещества из окружающей среды в организм. Термин обычно включает не только вход в барьерную ткань, но и дальнейший транспорт в циркулирующую кровь.

Легочная абсорбция. Легкие являются основным путем осаждения и поглощения мелких частиц, газов, паров и аэрозолей, переносимых по воздуху. Для хорошо растворимых в воде газов и паров значительная часть поглощения происходит через нос и дыхательные пути, а для менее растворимых веществ - преимущественно в альвеолах легких. Альвеолы ​​имеют очень большую площадь поверхности (около 100 м²).2 в людях). Кроме того, диффузионный барьер чрезвычайно мал, всего два тонких слоя клеток и расстояние порядка микрометров от альвеолярного воздуха до системного кровообращения. Это делает легкие очень эффективными в обмене не только кислорода и углекислого газа, но и других газов и паров. В целом диффузия через альвеолярную стенку происходит настолько быстро, что не ограничивает поглощение. Скорость всасывания вместо этого зависит от потока (легочная вентиляция, сердечный выброс) и растворимости (кровь: коэффициент распределения воздуха). Другим важным фактором является метаболическая элиминация. Относительная важность этих факторов для легочной абсорбции сильно различается для разных веществ. Физическая активность приводит к увеличению легочной вентиляции и сердечного выброса, снижению кровотока в печени (и, следовательно, скорости биотрансформации). Для многих вдыхаемых веществ это приводит к заметному увеличению легочной абсорбции.

Чрескожное всасывание. Кожа является очень эффективным барьером. Помимо своей терморегулирующей роли, он предназначен для защиты организма от микроорганизмов, ультрафиолетового излучения и других вредных агентов, а также от чрезмерной потери воды. Диффузионное расстояние в дерме составляет порядка десятых долей миллиметра. Кроме того, кератиновый слой обладает очень высокой устойчивостью к диффузии большинства веществ. Тем не менее, для некоторых веществ может иметь место значительная кожная абсорбция, приводящая к токсичности, например, высокотоксичные жирорастворимые вещества, такие как фосфорорганические инсектициды и органические растворители. Значительная абсорбция, вероятно, произойдет после контакта с жидкими веществами. Чрескожное поглощение паров может быть важным для растворителей с очень низким давлением паров и высоким сродством к воде и коже.

Желудочно-кишечная абсорбция возникает после случайного или преднамеренного приема внутрь. Более крупные частицы, первоначально вдыхаемые и оседающие в дыхательных путях, могут быть проглочены после мукоцилиарного транспорта в глотку. Практически все растворимые вещества эффективно всасываются в желудочно-кишечном тракте. Низкий рН кишечника может способствовать всасыванию, например, металлов.

Другие маршруты. При испытаниях на токсичность и других экспериментах для удобства часто используются специальные пути введения, хотя они встречаются редко и обычно не применимы к профессиональным условиям. Эти пути включают внутривенные (IV), подкожные (sc), внутрибрюшинные (ip) и внутримышечные (im) инъекции. В целом вещества абсорбируются этими путями с большей скоростью и более полно, особенно после внутривенного введения. Это приводит к кратковременным, но высоким пикам концентрации, которые могут увеличить токсичность дозы.

Распределение

Распределение вещества в организме представляет собой динамический процесс, который зависит от скорости поглощения и выведения, а также от притока крови к различным тканям и их сродства к веществу. Водорастворимые небольшие незаряженные молекулы, одновалентные катионы и большинство анионов легко диффундируют и в конечном итоге достигают относительно равномерного распределения в организме.

Объем распределения это количество вещества в организме в данный момент времени, деленное на концентрацию в крови, плазме или сыворотке в это время. Величина не имеет значения как физический объем, так как многие вещества распределены в организме неравномерно. Объем распределения менее одного л/кг массы тела указывает на преимущественное распределение в крови (или сыворотке, или плазме), тогда как значение выше единицы указывает на предпочтительное распределение жирорастворимых веществ в периферических тканях, таких как жировая ткань.

накопление это накопление вещества в ткани или органе до более высоких уровней, чем в крови или плазме. Это может также относиться к постепенному накоплению со временем в организме. Многие ксенобиотики обладают высокой жирорастворимостью и склонны к накоплению в жировой ткани, в то время как другие обладают особым сродством к костям. Например, кальций в костях может быть заменен на катионы свинца, стронция, бария и радия, а гидроксильные группы в костях могут быть заменены на фторид.

Барьеры. Кровеносные сосуды в головном мозге, яичках и плаценте имеют особые анатомические особенности, препятствующие прохождению больших молекул, таких как белки. Эти особенности, часто называемые гематоэнцефалическим, гемато-яичниковым и гемато-плацентарным барьерами, могут создать ложное впечатление, что они препятствуют прохождению какого-либо вещества. Эти барьеры не имеют большого значения для ксенобиотиков, которые могут диффундировать через клеточные мембраны.

Связывание крови. Вещества могут быть связаны с эритроцитами или компонентами плазмы или находиться в крови в несвязанном состоянии. Угарный газ, мышьяк, органическая ртуть и шестивалентный хром обладают высоким сродством к эритроцитам, в то время как неорганическая ртуть и трехвалентный хром предпочитают белки плазмы. Ряд других веществ также связывается с белками плазмы. Только несвязанная фракция доступна для фильтрации или диффузии в органы элиминации. Таким образом, связывание с кровью может увеличить время пребывания в организме, но уменьшить поглощение органами-мишенями.

Ликвидация

Ликвидация исчезновение вещества в организме. Элиминация может включать экскрецию из организма или трансформацию в другие вещества, не улавливаемые конкретным методом измерения. Скорость исчезновения может быть выражена константой скорости выведения, биологическим периодом полувыведения или клиренсом.

Кривая концентрация-время. Кривая зависимости концентрации в крови (или плазме) от времени является удобным способом описания поглощения и утилизации ксенобиотика.

Площадь под кривой (AUC) представляет собой интеграл концентрации в крови (плазме) во времени. При отсутствии метаболического насыщения и других нелинейных процессов AUC пропорциональна абсорбированному количеству вещества.

Биологический полупериод (или период полураспада) - это время, необходимое после прекращения воздействия для уменьшения количества в организме наполовину. Поскольку часто бывает трудно оценить общее количество вещества, используются такие измерения, как концентрация в крови (плазме). Период полураспада следует использовать с осторожностью, так как он может изменяться, например, в зависимости от дозы и продолжительности воздействия. Кроме того, многие вещества имеют сложные кривые распада с несколькими периодами полураспада.

Биодоступность - доля введенной дозы, поступающая в системный кровоток. При отсутствии пресистемного клиренса или метаболизм первого прохода, дробь одна. При пероральном воздействии пресистемный клиренс может быть обусловлен метаболизмом в желудочно-кишечном содержимом, стенке кишечника или печени. Метаболизм первого прохождения снижает системную абсорбцию вещества и вместо этого увеличивает абсорбцию метаболитов. Это может привести к другой картине токсичности.

Распродажа объем крови (плазмы) в единицу времени, полностью очищенный от вещества. Например, чтобы отличить от почечного клиренса, часто добавляют префикс общий, метаболический или кровяной (плазменный).

Внутренний зазор является способностью эндогенных ферментов трансформировать вещество, а также выражается в объеме в единицу времени. Если внутренний клиренс в органе намного ниже кровотока, говорят, что метаболизм ограничен. И наоборот, если внутренний клиренс намного выше кровотока, метаболизм ограничен потоком.

экскреция

Экскреция – это выход вещества и продуктов его биотрансформации из организма.

Экскреция с мочой и желчью. Почки являются важнейшим органом выделения. Некоторые вещества, особенно кислоты с большой молекулярной массой, выделяются с желчью. Часть веществ, выделяемых с желчью, может реабсорбироваться в кишечнике. Этот процесс, энтерогепатическая циркуляция, является обычным для конъюгированных веществ после кишечного гидролиза конъюгата.

Другие пути выведения. Некоторые вещества, такие как органические растворители и продукты распада, такие как ацетон, достаточно летучи, так что значительная их часть может выделяться с выдохом после вдыхания. Небольшие водорастворимые молекулы, а также жирорастворимые легко секретируются плоду через плаценту и в молоко у млекопитающих. Для матери лактация может быть количественно важным путем выведения стойких жирорастворимых химических веществ. Потомство может вторично подвергаться воздействию через мать во время беременности, а также во время лактации. Водорастворимые соединения могут в некоторой степени выделяться с потом и слюной. Эти маршруты, как правило, имеют второстепенное значение. Однако, поскольку вырабатывается и проглатывается большой объем слюны, экскреция слюны может способствовать реабсорбции соединения. Некоторые металлы, такие как ртуть, выводятся из организма путем постоянного связывания с сульфгидрильными группами кератина в волосах.

Токсикокинетические модели

Математические модели являются важными инструментами для понимания и описания поглощения и удаления инородных веществ. Большинство моделей являются компартментами, то есть организм представлен одним или несколькими компартментами. Компартмент представляет собой химически и физически теоретический объем, в котором предполагается, что вещество распределяется однородно и мгновенно. Простые модели могут быть выражены в виде суммы экспоненциальных членов, а более сложные требуют для своего решения численных процедур на компьютере. Модели можно разделить на две категории: описательные и физиологические.

In описательный Модели, подгонка к измеренным данным выполняется путем изменения числовых значений параметров модели или даже самой структуры модели. Структура модели обычно имеет мало общего со структурой организма. Преимущества описательного подхода заключаются в том, что делается мало предположений и нет необходимости в дополнительных данных. Недостатком описательных моделей является их ограниченная полезность для экстраполяции.

Физиологические модели строятся на основе физиологических, анатомических и других независимых данных. Затем модель уточняется и проверяется путем сравнения с экспериментальными данными. Преимущество физиологических моделей состоит в том, что их можно использовать в целях экстраполяции. Например, влияние физической активности на поглощение и выведение вдыхаемых веществ можно предсказать по известным физиологическим изменениям вентиляции и сердечного выброса. Недостатком физиологических моделей является то, что они требуют большого количества независимых данных.

Биотрансформация

Биотрансформация процесс, который приводит к метаболической конверсии чужеродных соединений (ксенобиотиков) в организме. Этот процесс часто называют метаболизмом ксенобиотиков. Как правило, метаболизм превращает жирорастворимые ксенобиотики в крупные водорастворимые метаболиты, которые могут эффективно выводиться из организма.

Печень является основным местом биотрансформации. Все ксенобиотики, поступающие из кишечника, транспортируются в печень по одному кровеносному сосуду.воротная вена). При попадании в организм в небольших количествах инородное вещество может полностью метаболизироваться в печени до того, как попадет в общий кровоток и другие органы (эффект первого прохождения). Вдыхаемые ксенобиотики через общий кровоток попадают в печень. В этом случае только часть дозы метаболизируется в печени, прежде чем достигнет других органов.

Клетки печени содержат несколько ферментов, окисляющих ксенобиотики. Это окисление обычно активирует соединение — оно становится более реакционноспособным, чем исходная молекула. В большинстве случаев окисленный метаболит далее метаболизируется другими ферментами на второй фазе. Эти ферменты конъюгируют метаболит с эндогенным субстратом, в результате чего молекула становится крупнее и полярнее. Это облегчает выведение.

Ферменты, которые метаболизируют ксенобиотики, также присутствуют в других органах, таких как легкие и почки. В этих органах они могут играть специфическую и качественно важную роль в метаболизме некоторых ксенобиотиков. Метаболиты, образующиеся в одном органе, могут далее метаболизироваться во втором органе. Бактерии в кишечнике также могут участвовать в биотрансформации.

Метаболиты ксенобиотиков могут выводиться почками или с желчью. Они также могут выдыхаться через легкие или связываться с эндогенными молекулами в организме.

Взаимосвязь между биотрансформацией и токсичностью сложна. Биотрансформацию можно рассматривать как необходимый процесс выживания. Защищает организм от токсичности, предотвращая накопление вредных веществ в организме. Однако при биотрансформации могут образовываться реактивные промежуточные метаболиты, которые потенциально опасны. Это называется метаболической активацией. Таким образом, биотрансформация также может вызывать токсичность. Окисленные промежуточные метаболиты, которые не конъюгированы, могут связываться с клеточными структурами и повреждать их. Если, например, метаболит ксенобиотика связывается с ДНК, может возникнуть мутация (см. «Генетическая токсикология»). Если система биотрансформации перегружена, может произойти массивное разрушение основных белков или липидных мембран. Это может привести к гибели клеток (см. «Клеточное повреждение и гибель клеток»).

метаболизм это слово часто используется взаимозаменяемо с биотрансформацией. Он обозначает реакции химического распада или синтеза, катализируемые ферментами в организме. Питательные вещества из пищи, эндогенные соединения и ксенобиотики метаболизируются в организме.

Метаболическая активация означает, что менее реакционноспособное соединение превращается в более реакционноспособную молекулу. Обычно это происходит во время реакций Фазы 1.

Метаболическая инактивация означает, что активная или токсичная молекула превращается в менее активный метаболит. Обычно это происходит во время реакции Фазы 2. В некоторых случаях инактивированный метаболит может быть реактивирован, например, путем ферментативного расщепления.

Фаза 1 реакции относится к первому этапу метаболизма ксенобиотиков. Обычно это означает, что соединение окисляется. Окисление обычно делает соединение более растворимым в воде и облегчает дальнейшие реакции.

Цитохромовые ферменты P450 представляют собой группу ферментов, которые преимущественно окисляют ксенобиотики в реакциях Фазы 1. Различные ферменты предназначены для обработки определенных групп ксенобиотиков с определенными характеристиками. Эндогенные молекулы также являются субстратами. Ферменты цитохрома Р450 специфическим образом индуцируются ксенобиотиками. Получение данных об индукции цитохрома Р450 может дать информацию о характере предшествующих воздействий (см. «Генетические детерминанты токсического ответа»).

Фаза 2 реакции относится ко второму этапу метаболизма ксенобиотиков. Обычно это означает, что окисленное соединение конъюгировано (связано) с эндогенной молекулой. Эта реакция еще больше увеличивает растворимость в воде. Многие конъюгированные метаболиты активно выводятся почками.

Трансферазы представляют собой группу ферментов, катализирующих реакции фазы 2. Они конъюгируют ксенобиотики с эндогенными соединениями, такими как глутатион, аминокислоты, глюкуроновая кислота или сульфат.

Глутатион представляет собой эндогенную молекулу, трипептид, которая конъюгируется с ксенобиотиками в реакциях Фазы 2. Он присутствует во всех клетках (и в клетках печени в высоких концентрациях) и обычно защищает от активированных ксенобиотиков. При истощении запасов глутатиона могут возникать токсические реакции между активированными метаболитами ксенобиотиков и белками, липидами или ДНК.

индукционный означает, что ферменты, участвующие в биотрансформации, увеличиваются (активность или количество) в ответ на воздействие ксенобиотиков. В ряде случаев в течение нескольких дней активность фермента может повышаться в несколько раз. Индукцию часто уравновешивают, так что реакции Фазы 1 и Фазы 2 усиливаются одновременно. Это может привести к более быстрой биотрансформации и объяснить толерантность. Напротив, несбалансированная индукция может увеличить токсичность.

ингибирование Биотрансформация может происходить, если два ксенобиотика метаболизируются одним и тем же ферментом. Два субстрата должны конкурировать, и обычно предпочтение отдается одному из субстратов. В этом случае второй субстрат не метаболизируется или метаболизируется медленно. Как и в случае индукции, ингибирование может усиливаться, а также снижаться токсичность.

Кислородная активация могут быть вызваны метаболитами некоторых ксенобиотиков. Они могут самоокисляться при производстве активированных форм кислорода. Эти кислородсодержащие вещества, в том числе супероксид, перекись водорода и гидроксильный радикал, могут повреждать ДНК, липиды и белки в клетках. Активация кислорода также участвует в воспалительных процессах.

Генетическая изменчивость между людьми наблюдается во многих генах, кодирующих ферменты Фазы 1 и Фазы 2. Генетическая изменчивость может объяснить, почему одни люди более восприимчивы к токсическим эффектам ксенобиотиков, чем другие.

 

Назад

Читать 10845 раз Последнее изменение во вторник, 26 июля 2022 19: 27
Еще в этой категории: Токсикокинетика »

ОТКАЗ ОТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ: МОТ не несет ответственности за контент, представленный на этом веб-портале, который представлен на каком-либо языке, кроме английского, который является языком, используемым для первоначального производства и рецензирования оригинального контента. Некоторые статистические данные не обновлялись с тех пор. выпуск 4-го издания Энциклопедии (1998 г.)».

Содержание:

Токсикологические ссылки

Андерсен, К.Э. и Х.И. Майбах. 1985. Прогностические тесты на контактную аллергию на морских свинках. Глава. 14 дюймов Актуальные проблемы дерматологии. Базель: Каргер.

Эшби, Дж. и Р.В. Теннант. 1991. Окончательная взаимосвязь между химической структурой, канцерогенностью и мутагенностью для 301 химического вещества, испытанного НПТ США. Mutat Res 257: 229-306.

Барлоу, С. и Ф. Салливан. 1982. Репродуктивная опасность промышленных химикатов. Лондон: Академическая пресса.

Барретт, Дж. К. 1993а. Механизмы действия известных канцерогенов человека. В Механизмы канцерогенеза при идентификации риска, под редакцией H Vainio, PN Magee, DB McGregor и AJ McMichael. Лион: Международное агентство по изучению рака (IARC).

—. 1993б. Механизмы многоступенчатого канцерогенеза и оценка канцерогенного риска. Окружающая среда Health Persp 100: 9-20.

Бернштейн, Мэн. 1984. Агенты, влияющие на мужскую репродуктивную систему: влияние структуры на активность. Drug Metab Rev 15: 941-996.

Beutler, E. 1992. Молекулярная биология вариантов G6PD и других дефектов эритроцитов. Анну Рев Мед 43: 47-59.

Блум, AD. 1981. Руководство по репродуктивным исследованиям среди подвергающихся воздействию человеческих популяций. Уайт-Плейнс, Нью-Йорк: Фонд March of Dimes.

Боргхофф, С., Б. Шорт и Дж. Свенберг. 1990. Биохимические механизмы и патобиология а-2-глобулиновой нефропатии. Annu Rev Pharmacol Toxicol 30: 349.

Burchell, B, DW Nebert, DR Nelson, KW Bock, T Iyanagi, PLM Jansen, D Lancet, GJ Mulder, JR Chowdhury, G Siest, TR Tephly и PI Mackenzie. 1991. Суперсемейство генов UPD-глюкуронозилтрансферазы: предложенная номенклатура, основанная на эволюционном расхождении. ДНК-клеточная биология 10: 487-494.

Берлесон, Г., А. Мансон и Дж. Дин. 1995. Современные методы иммунотоксикологии. Нью-Йорк: Вили.

Capecchi, M. 1994. Целенаправленная замена генов. Sci Am 270: 52-59.

Карни, Э.В. 1994. Комплексный взгляд на токсичность этиленгликоля для развития. Представитель Токсикол 8: 99-113.

Дин, Дж. Х., М. И. Ластер, А. Э. Мансон и я Кимбер. 1994. Иммунотоксикология и иммунофармакология. Нью-Йорк: Рэйвен Пресс.

Дескотес, Дж. 1986. Иммунотоксикология лекарственных средств и химических веществ. Амстердам: Эльзевир.

Devary, Y, C Rosette, JA DiDonato и M Karin. 1993. Активация NFkB ультрафиолетовым светом, не зависящая от ядерного сигнала. Наука 261: 1442-1445.

Диксон, Р.Л. 1985 год. Репродуктивная токсикология. Нью-Йорк: Рэйвен Пресс.

Даффус, Дж. Х. 1993. Словарь терминов, используемых в токсикологии для химиков. Чистая прикладная химия 65: 2003-2122.

Эльсенханс, Б., К. Шуманн и В. Форт. 1991. Токсичные металлы: Взаимодействие с основными металлами. В Питание, токсичность и рак, отредактированный IR Rowland. Бока-Ратон: CRC Press.

Агентство по охране окружающей среды (EPA). 1992. Руководство по оценке воздействия. Федеральный регистр 57: 22888-22938.

—. 1993. Принципы оценки риска нейротоксичности. Федеральный регистр 58: 41556-41598.

—. 1994 г. Руководство по оценке репродуктивной токсичности. Вашингтон, округ Колумбия: Агентство по охране окружающей среды США: Управление исследований и разработок.

Фергюссон, Дж. Э. 1990. Тяжелые элементы. Глава. 15 дюймов Химия, воздействие на окружающую среду и воздействие на здоровье. Оксфорд: Пергамон.

Геринг, П.Дж., П.Г. Ватанабэ и Г.Е. Блау. 1976. Фармакокинетические исследования по оценке токсикологической и экологической опасности химических веществ. Новые концепции Saf Eval 1 (Часть 1, Глава 8): 195-270.

Гольдштейн, Дж. А. и С. М. Ф. де Мораис. 1994. Биохимия и молекулярная биология человека. CYP2C подсемейство. Фармакогенетика 4: 285-299.

Гонсалес, Ф.Дж. 1992. Цитохромы Р450 человека: проблемы и перспективы. Тренды Pharmacol Sci 13: 346-352.

Гонсалес, Ф.Дж., К.Л. Креспи и Х.В. Гелбойн. 1991. Цитохром Р450 человека с экспрессией кДНК: новая эра в молекулярной токсикологии и оценке рисков для человека. Mutat Res 247: 113-127.

Гонсалес, Ф.Дж. и Д.В. Неберт. 1990. Эволюция надсемейства генов P450: «война» между животными и растениями, молекулярный драйв и генетические различия человека в окислении лекарств. Тенденции Жене 6: 182-186.

Грант, Дм. 1993. Молекулярная генетика N-ацетилтрансфераз. Фармакогенетика 3: 45-50.

Грей, Л.Э., Дж. Остби, Р. Сигмон, Дж. Феррел, Р. Линдер, Р. Купер, Дж. Голдман и Дж. Ласки. 1988. Разработка протокола для оценки репродуктивных эффектов токсикантов у крыс. Представитель Токсикол 2: 281-287.

Генгерих, Ф.П. 1989. Полиморфизм цитохрома Р450 у человека. Тренды Pharmacol Sci 10: 107-109.

—. 1993. Ферменты цитохрома Р450. Научный 81: 440-447.

Ханш, С и Лео. 1979. Константы заместителей для корреляционного анализа в химии и биологии. Нью-Йорк: Вили.

Ханш, С. и Л. Чжан. 1993. Количественные зависимости структура-активность цитохрома Р450. Drug Metab Rev 25: 1-48.

Хейс А.В. 1988 год. Принципы и методы токсикологии. 2-е изд. Нью-Йорк: Рэйвен Пресс.

Хайнделл, Дж. Дж. и Р. Е. Чапин. 1993. Методы токсикологии: мужская и женская репродуктивная токсикология. Том. 1 и 2. Сан-Диего, Калифорния: Academic Press.

Международное агентство по изучению рака (IARC). 1992. Солнечное и ультрафиолетовое излучение. Лион: МАИР.

—. 1993 г. Профессиональное воздействие на парикмахеров и парикмахеров и личное использование красок для волос: некоторые краски для волос, косметические красители, промышленные красители и ароматические амины. Лион: МАИР.

—. 1994а. Преамбула. Лион: МАИР.

—. 1994б. Некоторые промышленные химикаты. Лион: МАИР.

Международная комиссия по радиологической защите (ICRP). 1965 год. Принципы мониторинга окружающей среды, связанные с обращением с радиоактивными материалами. Отчет Комитета IV Международной комиссии по радиологической защите. Оксфорд: Пергамон.

Международная программа по химической безопасности (IPCS). 1991. Принципы и методы оценки нефротоксичности, связанной с воздействием химических веществ, EHC 119. Женева: ВОЗ.

—. 1996 г. Принципы и методы оценки Прямая иммунотоксичность, связанная с воздействием химических веществ, ЭГС 180. Женева: ВОЗ.

Йохансон, Г. и П. Х. Наслунд. 1988. Программирование электронных таблиц - новый подход к физиологическому моделированию токсикокинетики растворителей. Токсикольные письма 41: 115-127.

Джонсон, БЛ. 1978 год. Профилактика нейротоксических заболеваний у работающего населения. Нью-Йорк: Вили.

Джонс, Дж. К., Дж. М. Уорд, У. Мор и Р. Д. Хант. 1990. Кроветворная система, монография ILSI, Берлин: Springer Verlag.

Калоу, В. 1962. Фармакогенетика: наследственность и реакция на лекарства. Филадельфия: В. Б. Сондерс.

—. 1992 г. Фармакогенетика метаболизма лекарственных средств. Нью-Йорк: Пергамон.

Каммюллер, М.Е., Н. Блоксма и В. Сейнен. 1989. Аутоиммунитет и токсикология. Иммунная дисрегуляция, вызванная лекарствами и химическими веществами. Амстердам: Elsevier Sciences.

Кавадзири, К., Дж. Ватанабэ и С.И. Хаяси. 1994. Генетический полиморфизм Р450 и рак человека. В Цитохром P450: биохимия, биофизика и молекулярная биология, под редакцией MC Lechner. Париж: Евротекст Джона Либби.

Керер, Дж. П. 1993. Свободные радикалы как медиаторы повреждения и заболевания тканей. Крит Рев Токсикол 23: 21-48.

Келлерман, Г., Ч. Р. Шоу и М. Люйтен-Келлерман. 1973. Индуцируемость арилуглеводородной гидроксилазы и бронхогенная карцинома. New Engl J Med 289: 934-937.

Кера, К.С. 1991. Химически индуцированные изменения материнского гомеостаза и гистологии зачатия: их этиологическое значение при аномалиях плода крыс. Тератология 44: 259-297.

Киммел, Калифорния, Г. Л. Киммел и В. Франкос. 1986. Семинар Межведомственной группы по связям с регулирующими органами по оценке риска репродуктивной токсичности. Окружающая среда Health Persp 66: 193-221.

Клаассен, К. Д., М. О. Амдур и Дж. Доулл (ред.). 1991. Токсикология Казаретта и Доулла. Нью-Йорк: Пергамон Пресс.

Kramer, HJ, EJHM Jansen, MJ Zeilmaker, HJ van Kranen и ED Kroese. 1995. Количественные методы в токсикологии для оценки реакции на дозу у человека. RIVM-отчет №. 659101004.

Кресс, С., Саттер, П. Т. Стрикленд, Х. Мухтар, Дж. Швейцер и М. Шварц. 1992. Канцероген-специфический мутационный паттерн в гене p53 при плоскоклеточном раке кожи мышей, индуцированном ультрафиолетовым излучением В. Рак Рез 52: 6400-6403.

Кревски Д., Гейлор Д., Шязкович М. 1991. Безмодельный подход к экстраполяции малых доз. Конверт H Перс 90: 270-285.

Лоутон, член парламента, Т. Крестейл, А. А. Эльфарра, Э. Ходжсон, Дж. Озолс, Р. М. Филпот, А. Э. Ретти, Д. Э. Уильямс, Дж. Р. Кэшман, К. Т. Долфин, Р. Н. Хайнс, Т. Кимура, И. Р. Филлипс, Л. Л. Поулсен, Э. А. Шефар и Д. М. Циглер. 1994. Номенклатура семейства генов флавинсодержащих монооксигеназ млекопитающих, основанная на идентичности аминокислотных последовательностей. Arch Biochem Biophys 308: 254-257.

Левальтер, Дж. и У. Кораллус. 1985. Конъюгаты белков крови и ацетилирование ароматических аминов. Новые данные по биологическому мониторингу. Int Arch Occup Environment Health 56: 179-196.

Майно, Г. и я Йорис. 1995. Апоптоз, онкоз и некроз: обзор гибели клеток. Ам Джей Патол 146: 3-15.

Мэттисон, Д.Р. и П.Дж. Томфорд. 1989. Механизм действия репродуктивных токсикантов. Токсикол Патол 17: 364-376.

Мейер, UA. 1994. Полиморфизм цитохрома P450 CYP2D6 как фактор риска канцерогенеза. В Цитохром P450: биохимия, биофизика и молекулярная биология, под редакцией MC Lechner. Париж: Евротекст Джона Либби.

Моллер, Х., Х. Вайнио и Э. Хезелтин. 1994. Количественная оценка и прогнозирование риска в Международном агентстве по изучению рака. Рак Рез 54: 3625-3627.

Муленаар, Р.Дж. 1994. Допущения по умолчанию при оценке риска канцерогенов, используемые регулирующими органами. Регул Токсикол Фармакол 20: 135-141.

Мозер, ВК. 1990. Подходы к скринингу нейротоксичности: батарея функциональных наблюдений. Дж Ам Колл Токсикол 1: 85-93.

Национальный исследовательский совет (NRC). 1983. Оценка рисков в федеральном правительстве: управление процессом. Вашингтон, округ Колумбия: NAS Press.

—. 1989 г. Биологические маркеры репродуктивной токсичности. Вашингтон, округ Колумбия: NAS Press.

—. 1992 г. Биологические маркеры в иммунотоксикологии. Подкомитет по токсикологии. Вашингтон, округ Колумбия: NAS Press.

Неберт, Д.В. 1988. Гены, кодирующие ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты: возможная роль в заболеваниях человека. В Фенотипическая изменчивость в популяциях, под редакцией А. Д. Вудхеда, М. А. Бендера и Р. С. Леонарда. Нью-Йорк: Издательство Пленум.

—. 1994. Ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, в лиганд-модулируемой транскрипции. Biochem Pharmacol 47: 25-37.

Неберт, Д. В. и В. В. Вебер. 1990. Фармакогенетика. В Принципы действия лекарств. Основы фармакологии, под редакцией В. Б. Пратта и П. В. Тейлора. Нью-Йорк: Черчилль-Ливингстон.

Неберт, Д. В. и Д. Р. Нельсон. 1991. Номенклатура генов P450, основанная на эволюции. В Методы энзимологии. Цитохром Р450, под редакцией М. Р. Уотермана и Э. Ф. Джонсона. Орландо, Флорида: Academic Press.

Неберт, Д. В. и Р. А. Маккиннон. 1994. Цитохром P450: эволюция и функциональное разнообразие. Прог Лив Дис 12: 63-97.

Неберт, Д. В., М. Адесник, М. Дж. Кун, Р. В. Эстабрук, Ф. Дж. Гонсалес, Ф. П. Генгерих, И. С. Гансалус, Э. Ф. Джонсон, Б. Кемпер, В. Левин, И. Р. Филлипс, Р. Сато и М. Р. Уотерман. 1987. Надсемейство генов P450: рекомендуемая номенклатура. ДНК-клеточная биология 6: 1-11.

Неберт, Д. У., Д. Р. Нельсон, М. Дж. Кун, Р. В. Эстабрук, Р. Фейерайсен, Ю. Фуджи-Курияма, Ф. Дж. Гонсалес, Ф. П. Генгерих, И. С. Гансалас, Э. Ф. Джонсон, Дж. К. Лопер, Р. Сато, М. Р. Уотерман и Д. Д. Ваксман. 1991. Суперсемейство P450: обновленная информация о новых последовательностях, картировании генов и рекомендуемой номенклатуре. ДНК-клеточная биология 10: 1-14.

Неберт, Д. В., Д. Д. Петерсен и А. Пуга. 1991. Полиморфизм локуса AH человека и рак: индуцируемость CYP1A1 и других генов продуктами горения и диоксином. Фармакогенетика 1: 68-78.

Неберт, Д. В., А. Пуга и В. Василиу. 1993. Роль рецептора Ah и диоксин-индуцируемой генной батареи [Ah] в токсичности, раке и передаче сигнала. Ann NY Acad Sci 685: 624-640.

Нельсон, Д. Р., Т. Каматаки, Д. Д. Ваксман, Ф. П. Генгерих, Р. В. Эстабрук, Р. Фейерайзен, Ф. Дж. Гонсалес, М. Дж. Кун, И. С. Гансалус, О. Гото, Д. В. Неберт и К. Окуда. 1993. Суперсемейство P450: обновленная информация о новых последовательностях, картировании генов, инвентарных номерах, ранних тривиальных названиях ферментов и номенклатуре. ДНК-клеточная биология 12: 1-51.

Николсон, Д. В., Олл, Н. А. Торнберри, Дж. П. Вайанкур, С. К. Дин, М. Галлант, Ю. Гаро, П. Р. Гриффин, М. Лабелль, Ю. А. Лазебник, Н. А. Мандей, С. М. Раджу, М. Е. Смулсон, Т. Т. Ямин, В. Л. Ю и Д. К. Миллер. 1995. Идентификация и ингибирование протеазы ICE/CED-3, необходимой для апоптоза млекопитающих. природа 376: 37-43.

Нолан, Р. Дж., В. Т. Стотт и П. Г. Ватанабэ. 1995. Токсикологические данные в оценке химической безопасности. Глава. 2 дюйма Промышленная гигиена и токсикология Пэтти, под редакцией LJ Cralley, LV Cralley и JS Bus. Нью-Йорк: Джон Уайли и сыновья.

Нордберг, ГФ. 1976 год. Влияние и взаимосвязь доза-реакция токсичных металлов. Амстердам: Эльзевир.

Управление оценки технологий (OTA). 1985 год. Репродуктивные опасности на рабочем месте. Документ № ОТА-БА-266. Вашингтон, округ Колумбия: Государственная типография.

—. 1990 г. Нейротоксичность: выявление и контроль ядов нервной системы. Документ № ОТА-БА-436. Вашингтон, округ Колумбия: Государственная типография.

Организация экономического сотрудничества и развития (ОЭСР). 1993. Совместный проект Агентства по охране окружающей среды США и ЕС по оценке (количественной) взаимосвязи между структурой и активностью. Париж: ОЭСР.

Парк, CN и NC Хокинс. 1993. Обзор технологии; обзор оценки риска рака. Токсические методы 3: 63-86.

Пиз, В., Дж. Ванденберг и В.К. Хупер. 1991. Сравнение альтернативных подходов к установлению нормативных уровней репродуктивных токсикантов: DBCP в качестве тематического исследования. Окружающая среда Health Persp 91: 141-155.

Прпи ƒ -Маджи ƒ , Д, С. Телишман и С. Кези ƒ . 6.5. Исследование in vitro взаимодействия свинца и алкоголя и ингибирования дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты эритроцитов у человека. Scand J Work Environment Health 10: 235-238.

Рейц, Р. Х., Р. Дж. Нолан и А. М. Шуман. 1987. Разработка мультивидовых, многомаршрутных фармакокинетических моделей для метиленхлорида и 1,1,1-трихлорэтана. В Фармакокинетика и оценка риска, Питьевая вода и здоровье. Вашингтон, округ Колумбия: Издательство Национальной академии.

Ройтт И., Дж. Бростофф и Д. Мале. 1989. Иммунология. Лондон: Медицинское издательство Gower.

Сато, А. 1991. Влияние факторов окружающей среды на фармакокинетическое поведение паров органических растворителей. Энн Оккуп Хюг 35: 525-541.

Зильбергельд, ЕК. 1990. Разработка формальных методов оценки риска для нейротоксикантов: оценка современного уровня техники. В Достижения нейроповеденческой токсикологии, под редакцией Б. Л. Джонсона, В. К. Энгера, А. Дурао и К. Ксинтараса. Челси, Мичиган: Льюис.

Спенсер, PS и HH Шаумберг. 1980. Экспериментальная и клиническая нейротоксикология. Балтимор: Уильямс и Уилкинс.

Суини, А. М., М. Р. Мейер, Дж. Х. Ааронс, Дж. Л. Миллс и Р. Е. ЛеПорт. 1988. Оценка методов проспективного выявления ранних потерь плода в эпидемиологических исследованиях окружающей среды. Am J Epidemiol 127: 843-850.

Тейлор, Б. А., Х. Дж. Хайнигер и Х. Мейер. 1973. Генетический анализ устойчивости к кадмиевому повреждению яичек у мышей. Proc Soc Exp Biol Med 143: 629-633.

Телишман, С. 1995. Взаимодействия основных и/или токсичных металлов и металлоидов относительно индивидуальных различий в восприимчивости к различным токсикантам и хроническим заболеваниям у человека. Арх риг рада токсикол 46: 459-476.

Телишман С., А. Пинент и Д. Прпи ƒ -Маджи ƒ . 6.5. Влияние свинца на метаболизм цинка и взаимодействие свинца и цинка у людей как возможное объяснение очевидной индивидуальной восприимчивости к свинцу. В Тяжелые металлы в окружающей среде, под редакцией Р. Дж. Аллана и Дж. О. Нриагу. Эдинбург: Консультанты CEP.

Телишман, С, Д Прпи ƒ -Маджи ƒ , и С Кези ƒ . 6.5. Исследование in vivo взаимодействия свинца и алкоголя и ингибирования дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты эритроцитов у человека. Scand J Work Environment Health 10: 239-244.

Тилсон, Х.А. и П.А. Кэб. 1978. Стратегии оценки нейроповеденческих последствий факторов окружающей среды. Окружающая среда Health Persp 26: 287-299.

Трамп, БФ и АУ Арстила. 1971. Повреждение клеток и гибель клеток. В Принципы патобиологии, под редакцией MF LaVia и RB Hill Jr. Нью-Йорк: Oxford Univ. Нажимать.

Трамп, Б.Ф. и И.К. Березский. 1992. Роль цитозольного Ca2. + при повреждении клеток, некрозе и апоптозе. Curr Opin Cell Biol 4: 227-232.

—. 1995. Опосредованное кальцием повреждение клеток и гибель клеток. FASEB J 9: 219-228.

Трамп, Б. Ф., Березский И. К. и Осорнио-Варгас А. 1981. Гибель клеток и болезненный процесс. Роль кальция в клетке. В Гибель клеток в биологии и патологии, под редакцией И. Д. Боуэна и Р. А. Локшина. Лондон: Чепмен и Холл.

Вос, Дж. Г., М. Юнес и Э. Смит. 1995. Аллергическая гиперчувствительность, вызванная химическими веществами: рекомендации по профилактике, опубликованные от имени Европейского регионального бюро Всемирной организации здравоохранения. Бока-Ратон, Флорида: CRC Press.

Вебер, ВВ. 1987. Гены-ацетиляторы и реакция на лекарства. Нью-Йорк: Оксфордский ун-т. Нажимать.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 1980. Рекомендуемые ограничения для здоровья при профессиональном воздействии тяжелых металлов. Серия технических отчетов, № 647. Женева: ВОЗ.

—. 1986 г. Принципы и методы оценки нейротоксичности, связанной с воздействием химических веществ. Критерии гигиены окружающей среды, № 60. Женева: ВОЗ.

—. 1987 г. Руководство по качеству воздуха для Европы. Европейская серия, № 23. Копенгаген: Региональные публикации ВОЗ.

—. 1989 г. Глоссарий терминов по химической безопасности для использования в публикациях IPCS. Женева: ВОЗ.

—. 1993 г. Получение ориентировочных значений для пределов воздействия на здоровье. Критерии гигиены окружающей среды, неотредактированный проект. Женева: ВОЗ.

Уилли, А.Х., Дж.Ф.Р. Керр и А.Р. Карри. 1980. Гибель клеток: значение апоптоза. Int Rev Цитол 68: 251-306.

@REFS LABEL = Другие важные показания

Альберт, РЭ. 1994. Оценка канцерогенного риска в Агентстве по охране окружающей среды США. крит. Преподобный Токсикол 24: 75-85.

Альбертс, Б., Д. Брей, Дж. Льюис, М. Рафф, К. Робертс и Дж. Д. Уотсон. 1988 год. Молекулярная биология клетки. Нью-Йорк: Издательство Гарленд.

Ариенс, Э.Дж. 1964. Молекулярная фармакология. Том 1. Нью-Йорк: Академическая пресса.

Ариенс, Э. Дж., Э. Мучлер и А. М. Симонис. 1978 год. Allgemeine Toxicologie [Общая токсикология]. Штутгарт: Георг Тиме Верлаг.

Эшби, Дж. и Р.В. Теннант. 1994. Прогнозирование канцерогенности 44 химических веществ для грызунов: результаты. мутагенеза 9: 7-15.

Эшфорд, Н.А., С.Дж. Спадафор, Д.Б. Хэттис и К.С. Калдарт. 1990. Мониторинг работника на предмет воздействия и заболевания. Балтимор: Университет Джона Хопкинса. Нажимать.

Балабуха Н.С. и Фрадкин Г.Е. 1958 год. Накопление радиоактивных элементов в организме и их выведение. Москва: Медгиз.

Боллс, М., Дж. Бриджес и Дж. Саути. 1991. Животные и альтернативы в токсикологии. Текущее состояние и перспективы на будущее. Ноттингем, Великобритания: Фонд замены животных в медицинских экспериментах.

Берлин, А., Дж. Дин, М. Х. Дрейпер, Э. М. Б. Смит и Ф. Спреафико. 1987. Иммунотоксикология. Дордрехт: Мартинус Нийхофф.

Бойхаус, А. 1974. Дыхание. Нью-Йорк: Grune & Stratton.

Брандау, Р. и Б. Х. Липпольд. 1982. Кожная и трансдермальная абсорбция. Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft.

Брусик, диджей. 1994. Методы оценки генетического риска. Бока-Ратон: Издательство Льюиса.

Баррелл, Р. 1993. Иммунная токсичность человека. Мол Аспекты Мед 14: 1-81.

Castell, JV и MJ Гомес-Лехон. 1992. Альтернативы in vitro фармакотоксикологии животных. Мадрид, Испания: Фарминдустрия.

Чепмен, Г. 1967. Жидкости организма и их функции. Лондон: Эдвард Арнольд.

Комитет по биологическим маркерам Национального исследовательского совета. 1987. Биологические маркеры в исследованиях гигиены окружающей среды. Окружающая среда Health Persp 74: 3-9.

Кралли, Л.Дж., Л.В. Кралли и Дж. С. Автобус (ред.). 1978 год. Промышленная гигиена и токсикология Пэтти. Нью-Йорк: Уити.

Даян А.Д., Хертель Р.Ф., Хезелтайн Э., Казантис Г., Смит Э.М. и Ван дер Венн М.Т. 1990. Иммунотоксичность металлов и иммунотоксикология. Нью-Йорк: Пленум Пресс.

Джурик, Д. 1987. Молекулярно-клеточные аспекты профессионального воздействия токсичных химических веществ. В Часть 1 Токсикокинетика. Женева: ВОЗ.

Даффус, Дж. Х. 1980. Экологическая токсикология. Лондон: Эдвард Арнольд.

ЭКОТОК. 1986 год. Связь структура-активность в токсикологии и экотоксикологии. Монография № 8. Брюссель: ЭКОТОК.

Форт, В., Д. Хеншлер и В. Раммель. 1983. Фармакология и токсикология. Мангейм: Библиографический институт.

Фрейзер, Дж. М. 1990. Научные критерии валидации тестов на токсичность in vitro. Экологическая монография ОЭСР, №. 36. Париж: ОЭСР.

—. 1992 г. Токсичность in vitro — применение в оценке безопасности. Нью-Йорк: Марсель Деккер.

Гад, СК. 1994. Токсикология in vitro. Нью-Йорк: Рэйвен Пресс.

Гадаскина, ИД. 1970. Жирорая ткан и яди [Жировые ткани и токсиканты]. В Актуальные проблемы промышленной токсикологии.под редакцией Н.В. Лазарева. Ленинград: Минздрав РСФСР.

Гейлор, Д.У. 1983. Использование факторов безопасности для контроля риска. J Toxicol Environment Health 11: 329-336.

Гибсон, Г.Г., Р. Хаббард и Д.В. Парк. 1983. Иммунотоксикология. Лондон: Академическая пресса.

Голдберг, AM. 1983-1995 гг. Альтернативы в токсикологии. Том. 1-12. Нью-Йорк: Мэри Энн Либерт.

Grandjean, P. 1992. Индивидуальная восприимчивость к токсичности. Токсикольные письма 64 / 65: 43-51.

Ханке, Дж. и Дж. К. Пиотровски. 1984. Биохимические подставы токсикологии [Биохимические основы токсикологии]. Варшава: PZWL.

Хэтч, Т. и П. Гросс. 1954. Легочное осаждение и удержание вдыхаемых аэрозолей. Нью-Йорк: Академическая пресса.

Совет по здравоохранению Нидерландов: Комитет по оценке канцерогенности химических веществ. 1994. Оценка риска канцерогенных химических веществ в Нидерландах. Регул Токсикол Фармакол 19: 14-30.

Холланд, В.К., Р.Л. Кляйн и А.Х. Бриггс. 1967. Молекулярная фармакология.

Хафф, Дж. Э. 1993. Химические вещества и рак у людей: первые данные на экспериментальных животных. Окружающая среда Health Persp 100: 201-210.

Клаассен, К.Д. и Д.Л. Итон. 1991. Принципы токсикологии. Глава. 2 дюйма Токсикология Казаретта и Доулла, под редакцией CD Klaassen, MO Amdur и J Doull. Нью-Йорк: Пергамон Пресс.

Коссовер, Э.М. 1962 год. Молекулярная биохимия, Нью-Йорк: Макгроу-Хилл.

Кундиев, Ю.И. 1975 год.Всасывание пестицидов через кожу и профилактика отравлений.. Киев: Здоровье.

Кустов В.В., Тиунов Л.А., Васильев Ю.А. 1975 год. Комвинование действие промышленных ядов [Комбинированное воздействие промышленных токсикантов]. Москва: Медицина.

Ловерис, Р. 1982. Промышленная токсикология и профессиональные интоксикации. Париж: Массон.

Ли, А.П. и Р.Х. Хефлих. 1991. Генетическая токсикология. Бока-Ратон: CRC Press.

Лоуи, А.Г. и П. Зикевиц. 1969. Структура клетки и функции. Нью-Йорк: Холт, Рейнхарт и Уинстон.

Лумис, Т.А. 1976 год. Основы токсикологии. Филадельфия: Леа и Фебигер.

Мендельсон, М.Л. и Р.Дж. Альбертини. 1990. Мутация и окружающая среда, части AE. Нью-Йорк: Уайли Лисс.

Метцлер, DE. 1977. Биохимия. Нью-Йорк: Академическая пресса.

Миллер, К., Дж. Л. Терк и С. Никлин. 1992. Принципы и практика иммунотоксикологии. Оксфорд: Blackwells Scientific.

Министерство международной торговли и промышленности. 1981. Справочник по существующим химическим веществам. Токио: Chemical Daily Press.

—. 1987 г. Заявка на одобрение химических веществ Законом о контроле за химическими веществами. (на японском и английском языках). Токио: Kagaku Kogyo Nippo Press.

Монтанья, В. 1956. Строение и функции кожи. Нью-Йорк: Академическая пресса.

Муленаар, Р.Дж. 1994. Оценка канцерогенного риска: международное сравнение. рэгул токсикол фармакол 20: 302-336.

Национальный исследовательский совет. 1989. Биологические маркеры репродуктивной токсичности. Вашингтон, округ Колумбия: NAS Press.

Нойман, В. Г. и М. Нойман. 1958 год. Химическая динамика костных минералов. Чикаго: Университет. из Чикаго Пресс.

Ньюкомб, Д.С., Н.Р. Роуз и Дж.С. Блум. 1992. Клиническая иммунотоксикология. Нью-Йорк: Рэйвен Пресс.

Пачеко, Х. 1973. Молекулярная фармакология. Париж: Университетская пресса.

Пиотровски, Дж.К. 1971. Применение метаболической и экскреторной кинетики к задачам промышленной токсикологии.. Вашингтон, округ Колумбия: Министерство здравоохранения, образования и социального обеспечения США.

—. 1983. Биохимические взаимодействия тяжелых металлов: металотионеин. В Воздействие на здоровье комбинированного воздействия химических веществ. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ.

Материалы конференции Arnold O. Beckman/IFCC по экологической токсикологии биомаркеров химического воздействия. 1994. Clin Chem 40(7Б).

Рассел, WMS и Р.Л. Берч. 1959. Принципы гуманной экспериментальной техники. Лондон: Метуэн и Ко. Перепечатано Федерацией университетов по защите животных, 1993 г.

Райкрофт, Р. Дж. Г., Т. Менне, П. Дж. Фрош и К. Бенезра. 1992. Учебник по контактному дерматиту. Берлин: Спрингер-Верлаг.

Шуберт, Дж. 1951. Оценка содержания радиоактивных элементов в облученных людях. нуклеоника 8: 13-28.

Шелби, доктор медицины и Э. Зейгер. 1990. Активность канцерогенов человека в цитогенетических тестах на сальмонеллу и костный мозг грызунов. Mutat Res 234: 257-261.

Стоун, Р. 1995. Молекулярный подход к риску рака. Наука 268: 356-357.

Тайзингер, Дж. 1984. Экспозиционное испытание в промышленной токсикологии [Испытания на воздействие в промышленной токсикологии]. Берлин: VEB Verlag Volk und Gesundheit.

Конгресс США. 1990. Генетический мониторинг и скрининг на рабочем месте, OTA-BA-455. Вашингтон, округ Колумбия: Типография правительства США.

ВЭБ. 1981. Kleine Enzyklopaedie: Leben [Жизнь]. Лейпциг: Библиографический институт ВЭБ.

Вейл, Э. 1975. Элементы промышленной токсикологии [Элементы промышленной токсикологии]. Париж: Masson et Cie.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). 1975. Методы, применяемые в СССР для установления безопасных уровней токсичных веществ. Женева: ВОЗ.

1978. Принципы и методы оценки токсичности химических веществ, часть 1. Критерии гигиены окружающей среды, №6. Женева: ВОЗ.

—. 1981 г. Комбинированное воздействие химических веществ, Промежуточный документ № 11. Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ.

—. 1986 г. Принципы токсикокинетических исследований. Критерии гигиены окружающей среды, №. 57. Женева: ВОЗ.

Yoftrey, JM и FC Courtice. 1956. Лимфатика, лимфа и лимфоидная ткань. Кембридж: Гарвардский ун-т. Нажимать.

Закутинский, Д.И. 1959. Вопросы токсикологии радиоактивных веществ. Москва: Медгиз.

Зурло, Дж., Д. Рудасиль и А. М. Голдберг. 1993. Животные и альтернативы в тестировании: история, наука и этика. Нью-Йорк: Мэри Энн Либерт.