Регулатори Токицологи
Токсикологија игра главну улогу у развоју прописа и других политика здравља на раду. Да би се спречиле повреде и болести на раду, одлуке се све више заснивају на информацијама које се могу добити пре или у одсуству врста изложености људи које би дале дефинитивне информације о ризику, као што су епидемиолошке студије. Поред тога, токсиколошке студије, као што је описано у овом поглављу, могу пружити прецизне информације о дози и одговору под контролисаним условима лабораторијског истраживања; ове информације је често тешко добити у неконтролисаном окружењу професионалне изложености. Међутим, ове информације морају бити пажљиво процењене како би се проценила вероватноћа нежељених ефеката код људи, природа ових штетних ефеката и квантитативни однос између изложености и ефеката.
Значајна пажња посвећена је у многим земљама, од 1980-их, развоју објективних метода за коришћење токсиколошких информација у доношењу регулаторних одлука. Формалне методе, које се често називају Процена ризика, су у овим земљама предложили и користили и владини и невладини субјекти. Процена ризика је различито дефинисана; у основи, то је процес евалуације који укључује токсикологију, епидемиологију и информације о изложености како би се идентификовала и проценила вероватноћа штетних ефеката повезаних са излагањем опасним супстанцама или условима. Процена ризика може бити квалитативна по природи, указујући на природу штетног ефекта и општу процену вероватноће, или може бити квантитативна, са проценама броја погођених особа на специфичним нивоима изложености. У многим регулаторним системима, процена ризика се спроводи у четири фазе: Опасност идентификација, опис природе токсичног ефекта; евалуација доза-одговор, полуквантитативна или квантитативна анализа односа између изложености (или дозе) и тежине или вероватноће токсичног ефекта; процена изложености, евалуација информација о опсегу изложености које ће се вероватно појавити за популације уопште или за подгрупе унутар популације; карактеризација ризика, компилација свих горе наведених информација у израз величине ризика који се очекује да ће се појавити под одређеним условима изложености (види НРЦ 1983 за изјаву ових принципа).
У овом делу, три приступа процени ризика су представљена као илустративна. Немогуће је обезбедити свеобухватан списак метода за процену ризика који се користе широм света, а ови избори не би требало да се узимају као прескриптивни. Треба напоменути да постоје трендови ка хармонизацији метода процене ризика, делимично као одговор на одредбе недавних ГАТТ споразума. Тренутно су у току два процеса међународног усклађивања метода процене ризика, кроз Међународни програм за хемијску безбедност (ИПЦС) и Организацију за економску сарадњу и развој (ОЕЦД). Ове организације такође одржавају актуелне информације о националним приступима процени ризика.
Као иу многим другим земљама, ризик од излагања хемикалијама је регулисан у Јапану према категорији хемикалија о којима се ради, као што је наведено у табели 1. Надлежно министарство или агенција владе варирају. У случају индустријских хемикалија уопште, главни закон који се примењује је Закон о испитивању и регулисању производње, итд. хемијских супстанци, или скраћено Закон о контроли хемијских супстанци (ЦСЦЛ). Надлежне агенције су Министарство за међународну трговину и индустрију и Министарство здравља и социјалне заштите. Поред тога, Закон о безбедности и хигијени на раду (од стране Министарства рада) предвиђа да индустријске хемикалије треба испитати на могућу мутагеност и, ако се утврди да је хемикалија у питању мутагена, изложеност радника хемикалији треба да се минимизира ограђивање производних објеката, уградња локалних издувних система, употреба заштитне опреме и тако даље.
Табела 1. Законска регулатива хемијских супстанци, Јапан
Категорија | Закон | Министарство |
Храна и адитиви за храну | Закон о хигијени хране | МХВ |
Фармација | Фармацеутски закон | МХВ |
Наркотике | Закон о контроли наркотика | МХВ |
Пољопривредне хемикалије | Закон о контроли хемикалија у пољопривреди | МАФФ |
Индустријске хемикалије | Закон о контроли хемијских супстанци | МХВ & МИТИ |
Све хемикалије осим радиоактивних супстанци | Закон о регулисању Производи за домаћинство који садрже Опасне материје Отровно и штетно Закон о контроли супстанци Закон о безбедности и хигијени рада |
МХВ МХВ МОЛ |
Радиоактивне супстанце | Закон о радиоактивним супстанцама | СТА |
Скраћенице: МХВ—Министарство здравља и социјалне заштите; МПШ-Министарство пољопривреде, шумарства и рибарства; МИТИ—Министарство међународне трговине и индустрије; МОЛ—Министарство рада; СТА—Агенција за науку и технологију.
Пошто ће опасне индустријске хемикалије бити идентификоване првенствено помоћу ЦСЦЛ, оквир тестова за идентификацију опасности према ЦСЦЛ биће описан у овом одељку.
Концепт закона о контроли хемијских супстанци
Оригинални ЦСЦЛ је усвојен од стране Дијета (парламент Јапана) 1973. године и ступио је на снагу 16. априла 1974. Основна мотивација закона била је превенција загађења животне средине и резултирајућих ефеката на здравље људи ПЦБ-има и супстанцама сличним ПЦБ-у. ПЦБ-е карактерише (1) постојаност у животној средини (лоше биоразградива), (2) повећање концентрације како се уздиже ланац исхране (или мрежа исхране) (биоакумулација) и (3) хронична токсичност код људи. Сходно томе, Закон је налагао да се свака индустријска хемикалија испита на такве карактеристике пре стављања на тржиште у Јапану. Паралелно са доношењем Закона, Дијета је одлучила да Агенција за животну средину прати општу животну средину на могуће хемијско загађење. Закон је затим измењен од стране Дијета 1986. (амандман ступио на снагу 1987. године) како би се ускладио са акцијама ОЕЦД-а по питању здравља и животне средине, снижавања нецаринских баријера у међународној трговини и посебно постављања минимума. скуп података пре маркетинга (МПД) и сродне смернице за тестирање. Амандман је такође био одраз тадашњег запажања, кроз праћење животне средине, да хемикалије као што су трихлоретилен и тетрахлоретилен, које нису високо биоакумулативне иако су слабо биоразградиве и хронично токсичне, могу да загаде животну средину; ове хемијске супстанце су откривене у подземним водама широм земље.
Закон класификује индустријске хемикалије у две категорије: постојеће хемикалије и нове хемикалије. Постојеће хемикалије су оне наведене у „Постојећем инвентару хемикалија“ (основаном доношењем првобитног закона) и броје их око 20,000, што зависи од начина на који су неке хемикалије именоване у инвентару. Хемикалије које се не налазе на инвентару називају се новим хемикалијама. Влада је одговорна за идентификацију опасности од постојећих хемикалија, док је компанија или други ентитет који жели да уведе нову хемикалију на тржиште у Јапану одговоран за идентификацију опасности од нове хемикалије. За закон су задужена два владина министарства, Министарство здравља и социјалне заштите (МХВ) и Министарство међународне трговине и индустрије (МИТИ), а Агенција за животну средину може да изрази своје мишљење када је потребно. Радиоактивне супстанце, одређени отрови, стимуланси и наркотици су искључени јер су регулисани другим законима.
Тест систем под ЦСЦЛ
Шема тока испитивања је приказана на слици 1, која је у принципу степенасти систем. Све хемикалије (за изузетке, видети доле) треба испитати на биоразградљивост ин витро. У случају да је хемикалија лако биоразградива, сматра се „безбедном“. У супротном, хемикалија се затим испитује на биоакумулацију. Ако се утврди да се „велико акумулира“, траже се пуни подаци о токсичности, на основу којих ће хемикалија бити класификована као „специфична хемијска супстанца класе 1“ када се токсичност потврди, или „безбедна“ у супротном. Хемикалија без акумулације или са малом акумулацијом биће подвргнута тестовима скрининга токсичности, који се састоје од тестова мутагености и 28-дневног поновљеног дозирања експерименталним животињама (за детаље видети табелу 2). Након свеобухватне процене података о токсичности, хемикалија ће бити класификована као „означена хемијска супстанца“ ако подаци указују на токсичност. У супротном, сматра се „безбедним“. Када други подаци сугеришу да постоји велика могућност загађења животне средине предметном хемикалијом, траже се потпуни подаци о токсичности, од којих ће одређена хемикалија бити рекласификована као „специфична хемијска супстанца класе 2” када је позитивна. У супротном, сматра се „безбедним“. Токсиколошке и екотоксиколошке карактеристике „специфичне хемијске супстанце класе 1“, „специфичне хемијске супстанце класе 2“ и „означене хемијске супстанце“ наведене су у табели 3 заједно са прегледом регулаторних мера.
Табела 2. Тестови према Закону о контроли хемијских супстанци, Јапан
Тачка | Дизајн теста |
Биоразградња | У принципу 2 недеље, ин витро, са активираним муљ |
Биоакумулација | У принципу 8 недеља, са шараном |
Скрининг токсичности Тестови мутагености Бактеријски систем Аберација хромозома |
Амесов тест и тест са Е. цоли, ± С9 мешавина ЦХЛ ћелије, итд., ±С9 мешавина |
28-дневно поновљено дозирање | Пацови, 3 нивоа дозе плус контрола за НОЕЛ, Додатно, тест опоравка од 2 недеље на највишем нивоу дозе |
Табела 3. Карактеристике класификованих хемијских супстанци и прописи према јапанском закону о контроли хемијских супстанци
Хемијска супстанца | karakteristike | Регулација |
Класа КСНУМКС наведене хемијске супстанце |
Небиоразградљивост Висока биоакумулација Хронична токсичност |
Потребно је одобрење за производњу или увоз1 Ограничење у употреби |
Класа КСНУМКС наведене хемијске супстанце |
Небиоразградљивост Не- или мала биоакумулација Хронична токсичност Сумња на загађење животне средине |
Обавештење о планираној количини производње или увоза Техничке смернице за спречавање загађења/ефекта на здравље |
Означене хемијске супстанце | Небиоразградљивост Не- или ниска биоакумулација Сумња на хроничну токсичност |
Извештај о количини производње или увоза Студијска и литературна анкета |
1 Нема овлашћења у пракси.
Тестирање није потребно за нову хемикалију са ограниченом количином употребе (тј. мање од 1,000 кг/компанији/годишње и мање од 1,000 кг/годишње за цео Јапан). Полимери се испитују према шеми тока једињења високе молекуларне тежине, која је развијена уз претпоставку да су мале шансе за апсорпцију у тело када хемикалија има молекулску тежину већу од 1,000 и стабилна је у окружењу.
Резултати класификације индустријских хемикалија, од 1996. године
У 26 година од када је ЦСЦЛ ступио на снагу 1973. до краја 1996. године, 1,087 постојећих хемијских артикала је испитано према оригиналном и допуњеном ЦСЦЛ-у. Међу 1,087, девет артикала (неки су идентификовани генеричким називима) су класификовани као „специфичне хемијске супстанце класе 1“. Међу преосталима, 36 је класификовано као „одређено“, од којих је 23 рекласификовано као „специфична хемијска супстанца класе 2“, а још 13 је остало као „одређено“. Називи одређених хемијских супстанци класе 1 и 2 су наведени на слици 2. Из табеле је јасно да су већина хемикалија класе 1 органохлорни пестициди поред ПЦБ-а и његове замене, осим једног убице морских алги. Већина хемикалија класе 2 су убице морских алги, са изузетком три некада широко коришћена растварача хлорисаних угљоводоника.
Слика 2. Наведене и одређене хемијске супстанце према јапанском закону о контроли хемијских супстанци
У истом периоду од 1973. до краја 1996. године, око 2,335 нових хемикалија је поднето на одобрење, од којих је 221 (око 9.5%) идентификовано као „означено“, али ниједна као хемикалија класе 1 или 2. Друге хемикалије су сматране „безбедним“ и одобрене за производњу или увоз.
Неуротоксичност и репродуктивна токсичност су важне области за процену ризика, пошто су нервни и репродуктивни систем веома осетљиви на ксенобиотичке ефекте. Многи агенси су идентификовани као токсични за ове системе код људи (Барлов и Сулливан 1982; ОТА 1990). Многи пестициди су намерно дизајнирани да ометају репродукцију и неуролошке функције у циљним организмима, као што су инсекти, кроз мешање у хормонску биохемију и неуротрансмисије.
Тешко је идентификовати супстанце потенцијално токсичне за ове системе из три међусобно повезана разлога: прво, они су међу најкомплекснијим биолошким системима код људи, а животињски модели репродуктивне и неуролошке функције су генерално признати као неадекватни за представљање таквих критичних догађаја као што је спознаја. или рани ембриофетални развој; друго, не постоје једноставни тестови за идентификацију потенцијалних репродуктивних или неуролошких токсиканата; и треће, ови системи садрже више типова ћелија и органа, тако да се ниједан скуп механизама токсичности не може користити за закључивање односа доза-одговор или предвиђање односа структуре и активности (САР). Штавише, познато је да осетљивост и нервног и репродуктивног система варира са годинама и да излагање у критичним периодима може имати много теже последице него у другим временима.
Процена ризика од неуротоксичности
Неуротоксичност је важан јавноздравствени проблем. Као што је приказано у табели 1, било је неколико епизода људске неуротоксичности које су укључивале хиљаде радника и других популација изложених индустријским испуштањем, контаминираном храном, водом и другим векторима. Професионална изложеност неуротоксинима као што су олово, жива, органофосфатни инсектициди и хлорисани растварачи је широко распрострањена широм света (ОТА 1990; Јохнсон 1978).
Табела 1. Одабрани главни инциденти неуротоксичности
Година (а) | локација | Супстанца | Коментари |
КСНУМКС БЦ | Рим | Довести | Хипократ препознаје токсичност олова у рударској индустрији. |
1930 | Сједињене Америчке Државе (југоисток) | ТОЦП | Једињење које се често додаје уљима за подмазивање контаминира „Гингер Јаке“, алкохолно пиће; више од 5,000 парализованих, 20,000 до 100,000 погођених. |
1930 | Европа | Апиол (са ТОЦП) | Лек који изазива абортус који садржи ТОЦП изазива 60 случајева неуропатије. |
1932 | Сједињене Америчке Државе (Калифорнија) | Талијум | Јечам прожет талијум сулфатом, који се користи као родентицид, краде се и користи се за прављење тортиља; 13 чланова породице хоспитализовано са неуролошким симптомима; 6 смртних случајева. |
1937 | Јужна Африка | ТОЦП | 60 Јужноафриканаца развија парализу након употребе контаминираног уља за кување. |
1946 | - | Тетраетил олово | Више од 25 особа пати од неуролошких ефеката након чишћења резервоара са бензином. |
1950 | Јапан (Минимата) | Меркур | Стотине гутају рибу и шкољке контаминиране живом из хемијских постројења; 121 отрован, 46 умрлих, много беба са озбиљним оштећењем нервног система. |
1950 | Француска | Органотин | Контаминација Стаљинона триетилкалајем доводи до више од 100 смртних случајева. |
1950 | Мароко | Манган | 150 рудара пати од хроничне интоксикације манганом која укључује озбиљне неуробихејвиоралне проблеме. |
КСНУМКСс-КСНУМКСс | Сједињене Америчке Државе | АЕТТ | Компонента мириса за које је утврђено да су неуротоксични; повучен са тржишта 1978. године; утицаји на људско здравље непознати. |
1956 | - | Ендрин | 49 особа се разболи након што су јели пекарску храну припремљену од брашна контаминираног инсектицидом ендрином; у неким случајевима доводе до конвулзија. |
1956 | Турска | ХЦБ | Хексахлоробензен, фунгицид зрна семена, доводи до тровања од 3,000 до 4,000; Стопа смртности од 10 процената. |
1956-1977 | Јапан | Клиокинол | Лек који се користи за лечење путничке дијареје за коју је утврђено да изазива неуропатију; чак 10,000 погођених током две деценије. |
1959 | Мароко | ТОЦП | Уље за кување контаминирано уљем за подмазивање погађа око 10,000 особа. |
1960 | Ирак | Меркур | Жива која се користи као фунгицид за третирање зрна семена које се користи у хлебу; више од 1,000 људи погођено. |
1964 | Јапан | Меркур | Метилжива погађа 646 људи. |
1968 | Јапан | ПЦБ | Полихлоровани бифенили исцурили у пиринчано уље; Погођено је 1,665 људи. |
1969 | Јапан | н-хексан | 93 случаја неуропатије се јављају након излагања н-хексану, који се користи за прављење винил сандала. |
1971 | Сједињене Америчке Државе | Хекацхлоропхене | Након година купања беба у 3 процента хексахлорофена, откривено је да је дезинфекционо средство отровно за нервни систем и друге системе. |
1971 | Ирак | Меркур | Жива која се користи као фунгицид за третирање зрна семена користи се у хлебу; више од 5,000 тешких тровања, 450 смртних случајева у болници, ефекти на многа одојчад изложени пренатално нису документовани. |
1973 | Сједињене Америчке Државе (Охајо) | МИБК | Запослени у фабрици за производњу тканина изложени растварачу; више од 80 радника пати од неуропатије, 180 има мање тешке последице. |
1974-1975 | Сједињене Америчке Државе (Хопевел, ВА) | хлордекон (кепоне) | Запослени у хемијским постројењима изложени инсектициду; више од 20 пати од озбиљних неуролошких проблема, више од 40 има мање озбиљне проблеме. |
1976 | Сједињене Америчке Државе (Тексас) | лептофос (фосвел) | Најмање 9 запослених пати од озбиљних неуролошких проблема након излагања инсектициду током производног процеса. |
1977 | Сједињене Америчке Државе (Калифорнија) | дихлоропропен (телоне ИИ) | 24 особе хоспитализоване након излагања пестициду Телоне након саобраћајне незгоде. |
1979-1980 | Сједињене Америчке Државе (Ланкастер, Тексас) | БХМХ (Луцел-7) | Седам запослених у фабрици за производњу пластичних када има озбиљне неуролошке проблеме након излагања БХМХ. |
1980 | Сједињене Америчке Државе | МПТП | Утврђено је да нечистоћа у синтези недозвољене дроге изазива симптоме идентичне онима код Паркинсонове болести. |
1981 | Шпанија | Контаминирано токсично уље | 20,000 особа отровано отровном материјом у уљу, што је резултирало више од 500 смртних случајева; многи пате од тешке неуропатије. |
1985 | Сједињене Америчке Државе и Канада | Алдицарб | Више од 1,000 појединаца у Калифорнији и другим западним државама и Британској Колумбији доживљава неуромишићне и срчане проблеме након гутања диња контаминираних пестицидом алдикарбом. |
1987 | Канада | Домоична киселина | Гутање дагњи контаминираних домоинском киселином узрокује 129 болести и 2 смрти; симптоми укључују губитак памћења, дезоријентацију и нападе. |
Извор: ОТА 1990.
Хемикалије могу утицати на нервни систем путем деловања на било коју од неколико ћелијских мета или биохемијских процеса унутар централног или периферног нервног система. Токсични ефекти на друге органе такође могу утицати на нервни систем, као у примеру хепатичне енцефалопатије. Манифестације неуротоксичности укључују ефекте на учење (укључујући памћење, когницију и интелектуалне перформансе), соматосензорне процесе (укључујући сензацију и проприорецепцију), моторичке функције (укључујући равнотежу, ход и контролу финих покрета), афекте (укључујући статус личности и емоционалност) и аутономне функција (нервна контрола ендокриних функција и система унутрашњих органа). Токсични ефекти хемикалија на нервни систем често варирају у осетљивости и експресији са годинама: током развоја, централни нервни систем може бити посебно подложан токсичним увредама због продуженог процеса ћелијске диференцијације, миграције и контакта од ћелије до ћелије. који се дешава код људи (ОТА 1990). Штавише, цитотоксично оштећење нервног система може бити неповратно јер се неурони не замењују након ембриогенезе. Док је централни нервни систем (ЦНС) донекле заштићен од контакта са апсорбованим једињењима кроз систем чврсто повезаних ћелија (крвно-мождана баријера, састављена од капиларних ендотелних ћелија које облажу васкулатуру мозга), токсичне хемикалије могу добити приступ ЦНС помоћу три механизма: растварачи и липофилна једињења могу да прођу кроз ћелијске мембране; нека једињења могу да се вежу за ендогене транспортне протеине који служе за снабдевање хранљивих материја и биомолекула у ЦНС; мали протеини ако се удахну могу се директно преузети од стране олфакторног нерва и транспортовати до мозга.
амерички регулаторни органи
Законска овлашћења за регулисање супстанци за неуротоксичност додељена су четирима агенцијама у Сједињеним Државама: Управи за храну и лекове (ФДА), Агенцији за заштиту животне средине (ЕПА), Управи за безбедност и здравље на раду (ОСХА) и Комисији за безбедност потрошачких производа (ЦПСЦ). Док ОСХА генерално регулише професионалну изложеност неуротоксичним (и другим) хемикалијама, ЕПА има овлашћење да регулише професионалну и непрофесионалну изложеност пестицидима према Федералном закону о инсектицидима, фунгицидима и родентицидима (ФИФРА). ЕПА такође регулише нове хемикалије пре производње и маркетинга, што обавезује агенцију да размотри и професионалне и непрофесионалне ризике.
Опасност идентификација
Средства која негативно утичу на физиологију, биохемију или структурни интегритет нервног система или функцију нервног система изражену у понашању дефинишу се као неуротоксични хазарди (ЕПА 1993). Одређивање инхерентне неуротоксичности је тежак процес због сложености нервног система и вишеструких израза неуротоксичности. Неки ефекти могу бити одложени у изгледу, као што је одложена неуротоксичност одређених органофосфатних инсектицида. Неопходни су опрез и расуђивање при одређивању опасности од неуротоксичности, укључујући разматрање услова излагања, дозе, трајања и времена.
Идентификација опасности се обично заснива на токсиколошким студијама интактних организама, у којима се бихејвиоралне, когнитивне, моторичке и соматосензорне функције процењују низом истраживачких алата укључујући биохемију, електрофизиологију и морфологију (Тилсон и Цабе 1978; Спенцер и Сцхаумберг 1980). Важност пажљивог посматрања понашања целог организма не може се пренагласити. Идентификација опасности такође захтева процену токсичности у различитим развојним фазама, укључујући рани живот (интраутерини и рани неонатални) и старење. Код људи, идентификација неуротоксичности подразумева клиничку евалуацију коришћењем метода неуролошке процене моторичке функције, течности говора, рефлекса, сензорне функције, електрофизиологије, неуропсихолошког тестирања, ау неким случајевима и напредних техника снимања мозга и квантитативне електроенцефалографије. СЗО је развила и потврдила батерију за тестирање неуробихејвиоралног језгра (НЦТБ), која садржи сонде моторичке функције, координације руку и очију, времена реакције, тренутног памћења, пажње и расположења. Ова батерија је међународно потврђена координираним процесом (Јохнсон 1978).
Идентификација опасности коришћењем животиња такође зависи од пажљивих метода посматрања. Америчка ЕПА је развила функционалну опсервациону батерију као тест првог нивоа дизајниран за откривање и квантификацију великих очигледних неуротоксичних ефеката (Мосер 1990). Овај приступ је такође уграђен у ОЕЦД методе испитивања субхроничне и хроничне токсичности. Типична батерија укључује следеће мере: држање; ход; мобилност; општа узбуђеност и реактивност; присуство или одсуство тремора, конвулзија, сузења, пилоерекције, саливације, прекомерног мокрења или дефекације, стереотипа, кружења или других бизарних понашања. Изазвана понашања укључују одговор на руковање, штипање репа или кликове; равнотежа, рефлекс исправљања и снага стиска задњег екстремитета. Неки репрезентативни тестови и агенси идентификовани овим тестовима приказани су у табели 2.
Табела 2. Примери специјализованих тестова за мерење неуротоксичности
функција | Поступак | Представници агената |
Неуромускуларни | ||
Слабост | Снага хватања; издржљивост пливања; суспензија од шипке; дискриминаторна моторичка функција; размак задњег уда | н-хексан, метилбутилкетон, карбарил |
Неусклађеност | Ротород, мерења хода | 3-ацетилпиридин, етанол |
Подрхтавање | Скала оцењивања, спектрална анализа | Хлордекон, пиретроиди типа И, ДДТ |
Миоклонија, грчеви | Скала оцењивања, спектрална анализа | ДДТ, пиретроиди типа ИИ |
чулни | ||
Аудиторијум | Дискриминантно условљавање, модификација рефлекса | Толуен, Триметилкалај |
Визуелна токсичност | Дискриминантно условљавање | Метил жива |
Соматосензорна токсичност | Дискриминантно условљавање | Акриламид |
Осетљивост на бол | Дискриминантно условљавање (бтратион); функционална батерија за посматрање | Паратхион |
Олфакторна токсичност | Дискриминантно условљавање | 3-метилиндол метилбромид |
Учење, памћење | ||
навикавање | Рефлекс запрепашћења | диизопропилфлуорофосфат (ДФП) |
Класичне клима | Никтирајућа мембрана, условљена аверзија према укусу, пасивно избегавање, олфакторно кондиционирање | Алуминијум, карбарил, триметилкалај, ИДПН, триметилкалај (неонатално) |
Оперативно или инструментално кондиционирање | Једносмерно избегавање, Двосмерно избегавање, И-лабиринт, Биол водени лавиринт, Моррис водени лавиринт, Радијални крак лавиринт, Одложено подударање са узорком, Поновљено усвајање, Учење визуелне дискриминације | Хлордекон, Олово (неонатално), Хипервитаминоза А, Стирен, ДФП, Триметилтин, ДФП. Карбарил, Олово |
Извор: ЕПА 1993.
Ови тестови могу бити праћени сложенијим проценама које су обично резервисане за механичке студије, а не за идентификацију опасности. Методе ин витро за идентификацију опасности од неуротоксичности су ограничене јер не дају индикације ефеката на сложене функције, као што је учење, али могу бити веома корисне у дефинисању циљних места токсичности и побољшању прецизности студија о дози и одговору циљног места (видети СЗО 1986 и ЕПА 1993 за свеобухватне расправе о принципима и методама за идентификацију потенцијалних неуротоксичних супстанци).
Процена доза-одговор
Однос између токсичности и дозе може се заснивати на подацима код људи када су доступни или на тестовима на животињама, као што је горе описано. У Сједињеним Државама, приступ несигурности или фактора сигурности се генерално користи за неуротоксичне супстанце. Овај процес укључује одређивање „нивоа без уоченог штетног ефекта“ (НОАЕЛ) или „најнижег уоченог нивоа штетног ефекта“ (ЛОАЕЛ), а затим дељење овог броја факторима несигурности или безбедности (обично вишеструки од 10) како би се омогућила разматрања као што је непотпуност подаци, потенцијално већа осетљивост људи и варијабилност људског одговора због старости или других фактора домаћина. Добијени број се назива референтна доза (РфД) или референтна концентрација (РфЦ). Ефекат који се јавља при најнижој дози код најосетљивијих животињских врста и пола се генерално користи за одређивање ЛОАЕЛ или НОАЕЛ. Конверзија дозе животиња у изложеност људи се врши стандардним методама дозиметрије међу врстама, узимајући у обзир разлике у животном веку и трајању излагања.
Коришћење приступа фактора неизвесности претпоставља да постоји праг или доза испод које се не индукује нежељени ефекат. Прагове за специфичне неуротоксичне супстанце може бити тешко експериментално одредити; заснивају се на претпоставкама о механизму деловања који може, али не мора важити за све неуротоксичне супстанце (Силбергелд 1990).
Процена изложености
У овој фази, процењују се информације о изворима, путевима, дозама и трајању излагања неуротоксичном супстанци за људске популације, субпопулације или чак појединце. Ове информације могу бити изведене из праћења медија животне средине или узорковања људи, или из процена заснованих на стандардним сценаријима (као што су услови на радном месту и описи послова) или моделима судбине и дисперзије животне средине (видети ЕПА 1992 за опште смернице о методама процене изложености). У неким ограниченим случајевима, биолошки маркери се могу користити за валидацију закључака и процена изложености; међутим, постоји релативно мало употребљивих биомаркера неуротоксиканата.
Карактеризација ризика
Комбинација идентификације опасности, дозе-одговора и процене изложености се користи за развој карактеризације ризика. Овај процес укључује претпоставке о екстраполацији високих до малих доза, екстраполацији са животиња на људе и прикладности претпоставки прага и употребе фактора несигурности.
Репродуктивна токсикологија—методе процене ризика
Репродуктивне опасности могу утицати на вишеструке функционалне крајње тачке и ћелијске мете унутар људи, са последицама по здравље погођене особе и будућих генерација. Репродуктивне опасности могу утицати на развој репродуктивног система код мушкараца и жена, репродуктивно понашање, хормонску функцију, хипоталамус и хипофизу, гонаде и заметне ћелије, плодност, трудноћу и трајање репродуктивне функције (ОТА 1985). Поред тога, мутагене хемикалије могу такође утицати на репродуктивну функцију оштећивањем интегритета заметних ћелија (Дикон 1985).
Природа и обим штетних ефеката излагања хемикалијама на репродуктивну функцију у људској популацији су углавном непознати. Релативно мало информација о надзору је доступно о таквим крајњим тачкама као што су плодност мушкараца или жена, старост менопаузе код жена или број сперматозоида код мушкараца. Међутим, и мушкарци и жене су запослени у индустријама у којима може доћи до излагања репродуктивним опасностима (ОТА 1985).
Овај одељак не рекапитулира оне елементе који су заједнички за процену ризика од неуротоксичних и репродуктивних токсиканата, већ се фокусира на питања специфична за процену ризика од репродуктивних токсиканата. Као и код неуротоксиканата, овлашћење за регулисање хемикалија за репродуктивну токсичност је дато статутом у ЕПА, ОСХА, ФДА и ЦПСЦ. Од ових агенција, само ЕПА има наведени скуп смерница за процену ризика од репродуктивне токсичности. Поред тога, држава Калифорнија је развила методе за процену ризика од репродуктивне токсичности као одговор на државни закон, Предлог 65 (Пеасе ет ал. 1991).
Токсиканти за репродукцију, попут неуротоксиканата, могу деловати тако што утичу на било који од бројних циљних органа или молекуларних места деловања. Њихова процена има додатну сложеност због потребе да се процене три различита организма одвојено и заједно — мужјак, женка и потомство (Маттисон и Тхомфорд 1989). Док је важна крајња тачка репродуктивне функције стварање здравог детета, репродуктивна биологија такође игра улогу у здрављу организама у развоју и зрелости без обзира на њихово учешће у размножавању. На пример, губитак овулаторне функције природним исцрпљивањем или хируршким уклањањем ооцита има значајне ефекте на здравље жена, укључујући промене у крвном притиску, метаболизму липида и физиологији костију. Промене у биохемији хормона могу утицати на осетљивост на рак.
Опасност идентификација
Идентификација опасности по репродукцију може се извршити на основу података о људима или животињама. Генерално, подаци од људи су релативно ретки, због потребе за пажљивим надзором да би се откриле промене у репродуктивној функцији, као што су број или квалитет сперме, учесталост овулације и дужина циклуса, или старост у пубертету. Откривање репродуктивних опасности прикупљањем информација о стопама плодности или података о исходу трудноће може бити збуњено намерним сузбијањем плодности које врше многи парови кроз мере планирања породице. Пажљиво праћење одабраних популација указује да стопе репродуктивног неуспеха (побачаја) могу бити веома високе, када се процењују биомаркери ране трудноће (Свеенеи ет ал. 1988).
Протоколи тестирања на експерименталним животињама се широко користе за идентификацију репродуктивних токсиканата. У већини ових дизајна, како су их развили ФДА и ЕПА у Сједињеним Државама и на међународном нивоу од стране ОЕЦД програма смерница за тестирање, ефекти сумњивих агенаса се откривају у смислу плодности након излагања мушкараца и/или жена; посматрање сексуалног понашања везаног за парење; и хистопатолошки преглед гонада и помоћних полних жлезда, као што су млечне жлезде (ЕПА 1994). Често студије репродуктивне токсичности укључују континуирано дозирање животиња током једне или више генерација како би се открили ефекти на интегрисани репродуктивни процес, као и да би се проучавали ефекти на специфичне органе репродукције. Препоручују се вишегенерацијске студије јер дозвољавају откривање ефеката који могу бити изазвани излагањем током развоја репродуктивног система ин утеро. Национални токсиколошки програм у Сједињеним Државама развио је посебан протокол тестирања, Репродуктивну процену континуираним узгојем (РАЦБ). Овај тест даје податке о променама у временском размаку трудноћа (одраз овулаторне функције), као ио броју и величини легла током целог тестног периода. Када се продужи на животни век женке, може дати информације о раном репродуктивном неуспеху. Мере сперме могу се додати у РАЦБ да би се откриле промене у мушкој репродуктивној функцији. Посебан тест за откривање губитка пре или након имплантације је доминантни смртоносни тест, дизајниран да открије мутагене ефекте у мушкој сперматогенези.
Ин витро тестови су такође развијени као скрин за репродуктивну (и развојну) токсичност (Хеиндел и Цхапин 1993). Ови тестови се генерално користе за допуну резултата ин виво тестова пружањем више информација о циљном месту и механизму уочених ефеката.
Табела 3 приказује три типа крајњих тачака у процени репродуктивне токсичности — посредоване паровима, специфичне за жене и специфичне за мушкарце. Крајње тачке посредоване паром укључују оне које се могу открити у вишегенерацијским студијама и студијама на једном организму. Они углавном укључују и процену потомства. Треба напоменути да је мерење плодности код глодара генерално неосетљиво, у поређењу са таквим мерењем код људи, и да се нежељени ефекти на репродуктивну функцију могу јавити при нижим дозама од оних које значајно утичу на плодност (ЕПА 1994). Крајње тачке специфичне за мушкарце могу укључивати доминантне тестове смртности, као и хистопатолошку процену органа и сперме, мерење хормона и маркере сексуалног развоја. Функција сперме се такође може проценити методама ин витро оплодње да би се открила својства пенетрације и капацитације заметних ћелија; ови тестови су вредни јер су директно упоредиви са ин витро проценама спроведеним у клиникама за плодност код људи, али сами по себи не дају информације о дози и одговору. Коначне тачке специфичне за жене укључују, поред хистопатологије органа и мерења хормона, процену последица репродукције, укључујући лактацију и раст потомака.
Табела 3. Крајње тачке у репродуктивној токсикологији
Крајње тачке посредоване паром | |
Вишегенерацијске студије | Друге репродуктивне крајње тачке |
Стопа парења, време до парења (време до трудноће1) Стопа трудноће1 Стопа испоруке1 Дужина трудноће1 Величина легла (укупна и жива) Број живих и мртвих потомака (стопа смртности фетуса1) Пол потомства1 Тежина порођаја1 Постнаталне тежине1 Опстанак потомства1 Спољашње малформације и варијације1 Репродукција потомства1 |
Стопа овулације Стопа ђубрења Преимплантацијски губитак Број имплантације Постимплантациони губитак1 Унутрашње малформације и варијације1 Постнатални структурни и функционални развој1 |
Крајње тачке специфичне за мушкарце | |
Тежине органа Визуелни преглед и хистопатологија Процена сперме1 Ниво хормона1 Развојни |
Тестиси, епидидимиди, семенске везикуле, простата, хипофиза Тестиси, епидидимиди, семенске везикуле, простата, хипофиза Број (број) и квалитет сперме (морфологија, покретљивост) Лутеинизирајући хормон, фоликулостимулирајући хормон, тестостерон, естроген, пролактин Спуштање тестиса1, препуцијално одвајање, производња сперме1, ано-генитална дистанца, нормалност спољашњих гениталија1 |
Коначне тачке специфичне за жене | |
Телесне тежине Тежине органа Визуелни преглед и хистопатологија Оеструс (менструални1) нормалност циклуса Ниво хормона1 лактација1 Развој Старење (менопауза1) |
Јајник, материца, вагина, хипофиза Јајник, материца, вагина, хипофиза, јајовод, млечна жлезда Цитологија вагиналног размаза ЛХ, ФСХ, естроген, прогестерон, пролактин Раст потомства Нормалност спољашњих гениталија1, вагинални отвор, цитологија вагиналног бриса, почетак еструса (менструација1) Цитологија вагиналног размаза, хистологија јајника |
1 Крајње тачке које се могу добити релативно неинвазивно код људи.
Извор: ЕПА 1994.
У Сједињеним Државама, идентификација опасности се завршава квалитативном проценом података о токсичности према којој се процењује да хемикалије имају довољно или недовољно доказа о опасности (ЕПА 1994). „Довољно“ докази укључују епидемиолошке податке који обезбеђују убедљиве доказе о узрочно-последичној вези (или недостатку исте), засноване на студијама контроле случаја или кохортним студијама, или добро подржаним серијама случајева. Довољан број података о животињама може бити повезан са ограниченим подацима о људима како би се подржао налаз о опасности по репродукцију: да би биле довољне, експерименталне студије су генерално потребне да се користе ЕПА-ине смернице за испитивање од две генерације и морају укључивати минимум података који показују нежељени ефекат на репродукцију у одговарајућој, добро спроведеној студији на једној тест врсти. Ограничени подаци о људима могу или не морају бити доступни; није неопходно за потребе идентификације опасности. Да би се искључила потенцијална опасност по репродукцију, подаци о животињама морају укључити адекватан низ крајњих тачака из више од једне студије које не показују нежељени репродуктивни ефекат при минимално токсичним дозама за животињу (ЕПА 1994).
Процена доза-одговор
Као и код процене неуротоксичних супстанци, демонстрација ефеката повезаних са дозом је важан део процене ризика од репродуктивних токсиканата. Две посебне потешкоће у анализама доза-одговор настају због компликоване токсикокинетике током трудноће и важности разликовања специфичне репродуктивне токсичности од опште токсичности за организам. Ослабљене животиње или животиње са значајном неспецифичном токсичношћу (као што је губитак тежине) можда неће овулирати или се парити. Токсичност за мајку може утицати на одрживост трудноће или подршку лактацији. Ови ефекти, иако су докази о токсичности, нису специфични за репродукцију (Киммел ет ал. 1986). Процена одговора на дозу за специфичну крајњу тачку, као што је плодност, мора да се уради у контексту свеукупне процене репродукције и развоја. Односи доза-одговор за различите ефекте могу се значајно разликовати, али ометају откривање. На пример, средства која смањују величину легла могу да не утичу на тежину легла због смањене конкуренције за интраутерину исхрану.
Процена изложености
Важна компонента процене изложености за процену репродуктивног ризика односи се на информације о времену и трајању изложености. Мере кумулативне изложености могу бити недовољно прецизне, у зависности од биолошког процеса на који се утиче. Познато је да излагање у различитим фазама развоја код мушкараца и жена може резултирати различитим исходима и код људи и код експерименталних животиња (Граи ет ал. 1988). Временска природа сперматогенезе и овулације такође утиче на исход. Ефекти на сперматогенезу могу бити реверзибилни ако излагање престане; међутим, токсичност ооцита није реверзибилна јер женке имају фиксни сет заметних ћелија које могу да користе за овулацију (Маттисон и Тхомфорд 1989).
Карактеризација ризика
Као и код неуротоксичних супстанци, постојање прага се обично претпоставља за репродуктивне токсичне супстанце. Међутим, деловање мутагених једињења на заметне ћелије може се сматрати изузетком од ове опште претпоставке. За друге крајње тачке, РфД или РфЦ се израчунавају као код неуротоксиканата одређивањем НОАЕЛ или ЛОАЕЛ и применом одговарајућих фактора несигурности. Ефекат који се користи за одређивање НОАЕЛ или ЛОАЕЛ је најосетљивија негативна репродуктивна крајња тачка од најприкладније или најосетљивије врсте сисара (ЕПА 1994). Фактори несигурности укључују разматрање варијација међу врстама и унутар врста, способност да се дефинише прави НОАЕЛ и осетљивост откривене крајње тачке.
Карактеризација ризика такође треба да буде фокусирана на специфичне подпопулације у ризику, евентуално наводећи мушкарце и жене, статус трудноће и старост. Посебно осетљиве особе, као што су жене у лактацији, жене са смањеним бројем јајних ћелија или мушкарци са смањеним бројем сперматозоида, и препубертални адолесценти такође могу бити узети у обзир.
Идентификација канцерогених ризика за људе је био циљ Монографије ИАРЦ-а о процени канцерогених ризика за људе од 1971. До данас је објављено или су у штампи 69 томова монографија са проценама канцерогености 836 агенаса или околностима изложености (видети Додатак).
Ове квалитативне процене канцерогеног ризика за људе су еквивалентне фази идентификације опасности у сада опште прихваћеној шеми процене ризика, која укључује идентификацију опасности, процену дозе-одговора (укључујући екстраполацију ван граница посматрања), процену изложености и карактеризацију ризика .
Циљ је ИАРЦ Монографије Програм је био објављивање критичних квалитативних процена канцерогености за људе агенаса (хемикалије, групе хемикалија, сложене смеше, физички или биолошки фактори) или околности изложености (изложеност на радном месту, културне навике) кроз међународну сарадњу у облику стручних радних група . Радне групе припремају монографије о низу појединачних агената или изложености и сваки том се објављује и широко дистрибуира. Свака монографија се састоји од кратког описа физичких и хемијских својстава агенса; методе за његову анализу; опис како се производи, колико се производи и како се користи; подаци о појави и изложености људи; сажетке извештаја о случајевима и епидемиолошке студије рака код људи; резимее експерименталних тестова канцерогености; кратак опис других релевантних биолошких података, као што су токсичност и генетски ефекти, који могу указати на његов могући механизам деловања; и процену његове канцерогености. Први део ове опште шеме је прилагођен на одговарајући начин када се ради са агенсима који нису хемикалије или хемијске смеше.
Водеће принципе за процену канцерогених материја саставиле су различите ад хоц групе стручњака и наведене су у преамбули Монографије (ИАРЦ 1994а).
Алати за квалитативну идентификацију канцерогеног ризика (опасности).
Асоцијације се успостављају испитивањем доступних података из студија изложених људи, резултата биолошких тестова на експерименталним животињама и студија изложености, метаболизма, токсичности и генетских ефеката на људима и животињама.
Студије рака код људи
Три врсте епидемиолошких студија доприносе процени канцерогености: кохортне студије, студије случаја и контроле и корелационе (или еколошке) студије. Извештаји о случајевима рака се такође могу прегледати.
Студије кохорте и случај-контрола повезују појединачну изложеност која се проучава са појавом рака код појединаца и дају процену релативног ризика (однос инциденције код оних који су били изложени у односу на инциденцу код оних који нису били изложени) као главну меру повезаности.
У студијама корелације, јединица истраживања су обично целе популације (нпр. одређене географске области), а учесталост рака је повезана са збирном мером изложености популације узрочнику. Пошто појединачна изложеност није документована, о узрочно-последичној вези је теже закључити из таквих студија него из студија кохорте и контроле случаја. Извештаји о случајевима генерално произилазе из сумње, засноване на клиничком искуству, да се истовремено два догађаја – то јест, одређена изложеност и појава рака – дешавају много чешће него што би се случајно очекивало. Неизвесност око тумачења извештаја случајева и студија корелације чини их неадекватним, осим у ретким случајевима, да формирају једину основу за закључак о узрочно-последичној вези.
У тумачењу епидемиолошких студија, потребно је узети у обзир могуће улоге пристрасности и конфузије. Под пристрасношћу се подразумева деловање фактора у дизајну или извођењу студије који погрешно доводе до јаче или слабије повезаности него што у ствари постоји између болести и узрочника. Под конфузијом се подразумева ситуација у којој се чини да веза са болешћу изгледа јача или слабија него што заиста јесте као резултат повезаности између очигледног узрочног фактора и другог фактора који је повезан или са повећањем или смањењем инциденције. болест.
У процени епидемиолошких студија, већа је вероватноћа да ће јака повезаност (тј. велики релативни ризик) указати на узрочност него слаба повезаност, иако је познато да релативни ризици мале величине не подразумевају недостатак узрочности и могу бити важни ако је болест честа. Асоцијације које су реплициране у неколико студија истог дизајна или које користе различите епидемиолошке приступе или под различитим околностима изложености имају већу вероватноћу да представљају узрочну везу него изолована запажања из појединачних студија. Повећање ризика од рака са повећањем изложености сматра се јаким показатељем узрочности, иако одсуство степенованог одговора није нужно доказ против узрочне везе. Демонстрација пада ризика након престанка или смањења изложености код појединаца или читаве популације такође подржава узрочно тумачење налаза.
Када неколико епидемиолошких студија покаже мало или нимало назнака повезаности између изложености и рака, може се закључити да, у целини, показују доказе који указују на недостатак карциногености. Могућност да пристрасност, збуњујућа или погрешна класификација изложености или исхода могу да објасне уочене резултате мора се размотрити и искључити са разумном сигурношћу. Докази који указују на недостатак канцерогености добијени из неколико епидемиолошких студија могу се применити само на оне типове рака, нивое дозе и интервале између првог излагања и посматрања болести који су проучавани. За неке врсте рака код људи, период између првог излагања и развоја клиничке болести ретко је мањи од 20 година; латентни периоди знатно краћи од 30 година не могу пружити доказе који указују на недостатак канцерогености.
Докази релевантни за карциногеност из студија на људима класификовани су у једну од следећих категорија:
Довољно доказа о карциногености. Успостављена је узрочна веза између изложености агенсу, смеши или околности изложености и рака код људи. Односно, примећена је позитивна веза између изложености и рака у студијама у којима би се случајност, пристрасност и збуњивање могли искључити са разумном поузданошћу.
Ограничени докази о карциногености. Уочена је позитивна повезаност између изложености агенсу, мешавини или околности изложености и рака за које се узрочно тумачење сматра веродостојним, али се случајност, пристрасност или збуњујуће не могу искључити са разумном поузданошћу.
Неадекватни докази о карциногености. Доступне студије су недовољног квалитета, доследности или статистичке моћи да би дозволиле закључак у вези са присуством или одсуством узрочне повезаности, или нису доступни подаци о раку код људи.
Докази који указују на недостатак канцерогености. Постоји неколико адекватних студија које покривају читав низ нивоа изложености на које се зна да се сусрећу људска бића, а које су међусобно конзистентне у томе да не показују позитивну повезаност између изложености агенсу и проучаваног рака на било ком посматраном нивоу изложености. Закључак о „докази који указују на недостатак канцерогености” је неизбежно ограничен на места рака, услове и нивое изложености и дужину посматрања обухваћене доступним студијама.
Применљивост процене канцерогености смеше, процеса, занимања или индустрије на основу доказа из епидемиолошких студија зависи од времена и места. Треба тражити специфичну изложеност, процес или активност за које се сматра да су највероватније одговорни за било који вишак ризика и да се евалуација фокусира што је могуће уже. Дуг латентни период хуманог рака отежава тумачење епидемиолошких студија. Додатна компликација је чињеница да су људи истовремено изложени разним хемикалијама, које могу да утичу на повећање или смањење ризика од неоплазије.
Студије канцерогености код експерименталних животиња
Студије у којима су експерименталне животиње (обично мишеви и пацови) изложене потенцијалним канцерогенима и испитане на доказе о раку уведене су пре око 50 година са циљем да се уведе научни приступ проучавању хемијске канцерогенезе и да се избегну неки од недостатака користећи само епидемиолошке податке код људи. У ИАРЦ Монографије сумиране су све доступне, објављене студије канцерогености код животиња, а степен доказа канцерогености се затим класификује у једну од следећих категорија:
Довољно доказа о карциногености. Утврђена је узрочна веза између агенса или смеше и повећане инциденце малигних неоплазми или одговарајуће комбинације бенигних и малигних неоплазми код две или више врста животиња или у две или више независних студија на једној врсти спроведених у различито време или у различитим лабораторијама или по различитим протоколима. Изузетно, може се сматрати да једна студија на једној врсти пружа довољне доказе о карциногености када се малигне неоплазме појаве у необичном степену у погледу инциденције, места, типа тумора или старости на почетку.
Ограничени докази о карциногености. Подаци указују на канцерогено дејство, али су ограничени за коначну процену јер, на пример, (а) доказ канцерогености је ограничен на један експеримент; или (б) постоје нека нерешена питања у вези са адекватношћу дизајна, спровођења или тумачења студије; или (ц) агенс или смеша повећава учесталост само бенигних неоплазми или лезија неизвесног неопластичког потенцијала, или одређених неоплазми које се могу спонтано јавити у високој инциденци код одређених сојева.
Неадекватни докази о карциногености. Студије се не могу тумачити као да показују присуство или одсуство канцерогеног ефекта због великих квалитативних или квантитативних ограничења, или нема података о раку код експерименталних животиња.
Докази који указују на недостатак канцерогености. Доступне су адекватне студије које укључују најмање две врсте које показују да, у границама коришћених тестова, агенс или смеша није канцерогена. Закључак доказа који сугерише недостатак карциногености је неизбежно ограничен на проучаване врсте, места тумора и нивое изложености.
Остали подаци релевантни за процену канцерогености
Подаци о биолошким ефектима на људе који су од посебног значаја укључују токсиколошка, кинетичка и метаболичка разматрања и доказе о везивању ДНК, постојаности ДНК лезија или генетских оштећења код изложених људи. Токсиколошке информације, као што су оне о цитотоксичности и регенерацији, везивању рецептора и хормонским и имунолошким ефектима, као и подаци о кинетици и метаболизму код експерименталних животиња су сумирани када се сматрају релевантним за могући механизам канцерогеног дејства агенса. Резултати тестова за генетске и сродне ефекте су сумирани за целе сисаре укључујући човека, култивисане ћелије сисара и несисарске системе. Односи структура-активност се помињу када је то релевантно.
За агенс, смешу или околности изложености које се процењују, доступни подаци о крајњим тачкама или другим феноменима релевантним за механизме карциногенезе из студија на људима, експерименталним животињама и тест системима ткива и ћелија су сажети у оквиру једне или више следећих описних димензија :
Ове димензије се међусобно не искључују, а агент може бити у оквиру више од једне. Тако би, на пример, дејство агенса на експресију релевантних гена могло да се сумира и под првом и другом димензијом, чак и када би се са разумном сигурношћу знало да су ти ефекти резултат генотоксичности.
Опште оцене
Коначно, скуп доказа се разматра као целина, како би се постигла општа процена канцерогености неког агенса, смеше или околности изложености за људе. Процена се може извршити за групу хемикалија када пратећи подаци указују да друга, сродна једињења за која не постоје директни докази о способности да изазову рак код људи или животиња могу такође бити канцерогена, изјава која описује образложење за овај закључак је додато у наратив евалуације.
Средство, смеша или околност изложености описана је у складу са формулацијом једне од следећих категорија и наведена је група. Категоризација агенса, смеше или околности изложености је ствар научне процене, која одражава снагу доказа изведених из студија на људима и на експерименталним животињама и из других релевантних података.
Група КСНУМКС
Средство (мешавина) је канцерогено за људе. Околност изложености подразумева излагања која су канцерогена за људе.
Ова категорија се користи када постоји довољно доказа о карциногености код људи. Изузетно, агенс (мешавина) се може ставити у ову категорију када су докази код људи мање него довољни, али постоји довољно доказа о канцерогености код експерименталних животиња и јаких доказа код изложених људи да агенс (мешавина) делује преко релевантног механизма канцерогености .
Група КСНУМКС
Ова категорија укључује агенсе, мешавине и околности изложености за које је, у једном екстрему, степен доказа канцерогености код људи скоро довољан, као и оне за које, у другом екстрему, не постоје подаци код људи, али за које постоје доказ канцерогености код експерименталних животиња. Средства, смеше и околности изложености сврставају се у групу 2А (вероватно канцерогени за људе) или групу 2Б (могуће канцерогени за људе) на основу епидемиолошких и експерименталних доказа о карциногености и других релевантних података.
Група 2А. Средство (мешавина) је вероватно канцерогено за људе. Околност изложености подразумева изложеност која је вероватно канцерогена за људе. Ова категорија се користи када постоје ограничени докази о карциногености код људи и довољно доказа о канцерогености код експерименталних животиња. У неким случајевима, агенс (мешавина) се може класификовати у ову категорију када постоје неадекватни докази о карциногености код људи и довољни докази о карциногености код експерименталних животиња и јаки докази да је канцерогенеза посредована механизмом који делује и код људи. Изузетно, агенс, смеша или околност излагања могу се класификовати у ову категорију искључиво на основу ограничених доказа о карциногености код људи.
Група 2Б. Средство (мешавина) је вероватно канцерогено за људе. Околност изложености подразумева изложеност која је вероватно канцерогена за људе. Ова категорија се користи за агенсе, смеше и околности изложености за које постоје ограничени докази о карциногености код људи и мање него довољни докази о карциногености код експерименталних животиња. Такође се може користити када нема адекватних доказа о карциногености код људи, али постоји довољно доказа о карциногености код експерименталних животиња. У неким случајевима, агенс, смеша или околност излагања за које постоје неадекватни докази о карциногености код људи, али ограничени докази о карциногености код експерименталних животиња, заједно са поткрепљујућим доказима из других релевантних података, могу се ставити у ову групу.
Група КСНУМКС
Средство (мешавина или околност изложености) се не може класификовати према његовој канцерогености за људе. Ова категорија се најчешће користи за агенсе, смеше и околности изложености за које су докази о карциногености неадекватни код људи и неадекватни или ограничени код експерименталних животиња.
Изузетно, у ову категорију могу се сврстати агенси (мешавине) за које су докази канцерогености неадекватни код људи, али довољни код експерименталних животиња када постоје чврсти докази да механизам канцерогености код експерименталних животиња не функционише код људи.
Група КСНУМКС
Средство (мешавина) вероватно није канцерогено за људе. Ова категорија се користи за агенсе или смеше за које постоје докази који указују на недостатак карциногености код људи и код експерименталних животиња. У неким случајевима, агенси или смеше за које постоје неадекватни докази о карциногености код људи, али докази који указују на недостатак канцерогености код експерименталних животиња, доследно и снажно подржани широким спектром других релевантних података, могу бити класификовани у ову групу.
Системи класификације које су направили људи нису довољно савршени да обухвате све сложене ентитете биологије. Они су, међутим, корисни као водећи принципи и могу се модификовати како нова сазнања о канцерогенези буду чвршће успостављена. У категоризацији агенса, смеше или околности изложености, неопходно је ослонити се на научне судове формулисане од стране групе експерата.
Резултати до датума
До данас, 69 томова ИАРЦ Монографије су објављени или су у штампи, у којима су извршене процене канцерогености за људе за 836 агенаса или околности изложености. Седамдесет четири агенса или изложености су процењена као канцерогена за људе (Група 1), 56 као вероватно канцерогена за људе (Група 2А), 225 као вероватно канцерогена за људе (Група 2Б) и једно као вероватно не канцерогено за људе (Група 4 ). За 480 агенаса или изложености, доступни епидемиолошки и експериментални подаци нису омогућили процену њихове канцерогености за људе (Група 3).
Важност механичких података
Ревидирана Преамбула, која се први пут појавила у тому 54 ИАРЦ монографије, дозвољава могућност да се агенс за који су епидемиолошки докази о карциному мање него довољни може ставити у Групу 1 када постоји довољан доказ канцерогености код експерименталних животиња и јак доказ код изложених људи да агенс делује путем релевантног механизма канцерогености. Супротно томе, агенс за који постоје неадекватни докази канцерогености код људи, заједно са довољним доказима на експерименталним животињама и јаким доказима да механизам канцерогенезе не функционише код људи, може се ставити у Групу 3 уместо нормално додељене Групе 2Б - вероватно канцероген. људима — категорија.
О коришћењу таквих података о механизмима говорило се у три недавне прилике:
Иако је опште прихваћено да је сунчево зрачење канцерогено за људе (Група 1), епидемиолошке студије о канцеру код људи за УВА и УВБ зрачење сунчевих лампи пружају само ограничене доказе о карциногености. Посебне тандемске супституције база (ГЦТТТ) примећене су у генима за супресију тумора п53 у туморима сквамозних ћелија на местима изложеним сунцу код људи. Иако УВР може да изазове сличне прелазе у неким експерименталним системима и УВБ, УВА и УВЦ су канцерогени код експерименталних животиња, доступни механистички подаци се нису сматрали довољно јакима да би дозволили радној групи да класификује УВБ, УВА и УВЦ више од Групе 2А (ИАРЦ 1992. ). У студији објављеној након састанка (Кресс ет ал. 1992), ЦЦТТТ транзиције у п53 су демонстриране у УВБ-индукованим туморима коже код мишева, што би могло сугерисати да УВБ такође треба класификовати као канцероген за људе (Група 1).
Други случај у коме је разматрана могућност смештања агенса у Групу 1 у недостатку довољних епидемиолошких доказа био је 4,4´-метилен-бис(2-хлороанилин) (МОЦА). МОЦА је канцероген за псе и глодаре и свеобухватно је генотоксичан. Везује се за ДНК кроз реакцију са Н-хидрокси МОЦА и исти адукти који се формирају у циљним ткивима за карциногеност код животиња пронађени су у уротелним ћелијама код малог броја изложених људи. Након дугих дискусија о могућности надоградње, радна група је коначно направила општу процену Групе 2А, вероватно канцерогене за људе (ИАРЦ 1993).
Током недавне процене етилен оксида (ИАРЦ 1994б), доступне епидемиолошке студије пружиле су ограничене доказе о карциногености код људи, а студије на експерименталним животињама дале су довољно доказа о канцерогености. Узимајући у обзир друге релевантне податке да (1) етилен оксид изазива осетљиво, упорно повећање учесталости хромозомских аберација и размене сестринских хроматида у периферним лимфоцитима и микронуклеусима ћелија коштане сржи код изложених радника; (2) повезан је са малигнитетима лимфног и хематопоетског система и код људи и код експерименталних животиња; (3) индукује повећање учесталости адуката хемоглобина у зависности од дозе код изложених људи и повећање броја адуката у зависности од дозе и у ДНК и у хемоглобину код изложених глодара; (4) индукује мутације гена и наследне транслокације у заметним ћелијама изложених глодара; и (5) моћан је мутаген и кластоген на свим филогенетским нивоима; етилен оксид је класификован као канцероген за људе (Група 1).
У случају када Преамбула дозвољава могућност да се агенс за који постоји довољно доказа канцерогености код животиња може ставити у Групу 3 (уместо у Групу 2Б, у коју би иначе био категорисан) када постоје чврсти докази да механизам канцерогености код животиња не функционише код људи, ову могућност још није користила ниједна радна група. Таква могућност се могла предвидети у случају d-лимонен да је било довољно доказа о његовој канцерогености код животиња, пошто постоје подаци који сугеришу да α2-производња микроглобулина у бубрезима мужјака пацова повезана је са уоченим туморима бубрега.
Међу многим хемикалијама које је ад-хоц радна група номиновала као приоритетне у децембру 1993. године, појавили су се неки уобичајени постулирани интринзични механизми деловања или су идентификоване одређене класе агенаса на основу њихових биолошких својстава. Радна група је препоручила да се пре него што се изврше процене таквих агенаса као што су пролифератори пероксизома, влакна, прашине и тиреостатски агенси унутар Монографије програма, требало би сазвати посебне ад-хоц групе како би разговарали о најновијем стању технике о њиховим посебним механизмима деловања.
Група 1—Канцерогени за људе (74)
Агенти и групе агената
Афлатоксини [1402-68-2] (1993)
4-аминобифенил [92-67-1]
Арсен [7440-38-2] и једињења арсена2
азбест [1332-21-4]
азатиоприн [446-86-6]
Бензен [71-43-2]
бензидин [92-87-5]
Берилијум [7440-41-7] и једињења берилијума (1993)3
Bis(2-chloroethyl)-2-naphthylamine (Chlornaphazine)[494-03-1]
Бис(хлорометил)етар [542-88-1] и хлорометил метил етар [107-30-2] (технички квалитет)
1,4-бутандиол диметансулфонат (Милеран) [55-98-1]
Кадмијум [7440-43-9] и једињења кадмијума (1993)3
хлорамбуцил [305-03-3]
1-(2-Chloroethyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-1-nitrosourea (Methyl-CCNU; Semustine) [13909-09-6]
Једињења хрома[ВИ] (1990)3
Цицлоспорин [79217-60-0] (1990)
Cyclophosphamide [50-18-0] [6055-19-2]
диетилстилбоестрол [56-53-1]
Ерионит [66733-21-9]
Етилен оксид4 [75-21-8] (1994)
Хелицобацтер пилори (инфекција са) (1994)
Вирус хепатитиса Б (хронична инфекција са) (1993)
Вирус хепатитиса Ц (хронична инфекција са) (1993)
Хумани папилома вирус тип 16 (1995)
Хумани папилома вирус тип 18 (1995)
Људски лимфотропни вирус Т-ћелија типа И (1996)
Мелфалан [148-82-3]
8-метоксипсорален (метоксален) [298-81-7] плус ултраљубичасто А зрачење
МОПП и друга комбинована хемотерапија укључујући агенсе за алкиловање
иперит (сумпорни иперит) [505-60-2]
2-нафтиламин [91-59-8]
Једињења никла (1990)3
Терапија замене естрогена
Естрогени, нестероидни2
Естрогени, стероидни2
Опистхорцхис виверрини (инфекција са) (1994)
Орални контрацептиви, комбиновани5
Орални контрацептиви, секвенцијални
Радон [10043-92-2] и његови производи распада (1988)
Сцхистосома хаематобиум (инфекција са) (1994)
Силицијум [14808-60-7] кристалан (удахнут у облику кварца или кристобалита из професионалних извора)
Сунчево зрачење (1992)
Талк који садржи азбестиформна влакна
тамоксифен [10540-29-1]6
Тиотепа [52-24-4] (1990)
Треосулфан [299-75-2]
Винил хлорид [75-01-4]
Смеше
Алкохолна пића (1988)
Аналгетске смеше које садрже фенацетин
Бетел фунта са дуваном
Парцеле за угаљ [65996-93-2]
Угљени катрани [8007-45-2]
Минерална уља, нетретирана и благо третирана
Слана риба (на кинески начин) (1993)
Уља из шкриљаца [68308-34-9]
чађи
Дувански производи, бездимни
Дувански дим
Дрвена прашина
Околности изложености
Производња алуминијума
Аурамин, производња
Производња и поправка чизама и ципела
Гасификација угља
Производња кокса
Израда намештаја и ормана
Вађење хематита (подземно) уз излагање радону
Ливарство гвожђа и челика
Производња изопропанола (процес јаке киселине)
Магента, производња (1993)
Сликар (професионална изложеност као) (1989)
Гумарска индустрија
Магле јаке неорганске киселине које садрже сумпорну киселину (изложеност на радном месту) (1992)
Група 2А—Вероватно канцероген за људе (56)
Агенти и групе агената
Акриламид [79-06-1] (1994)8
акрилонитрил [107-13-1]
Адриамицин8 [КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС]
Андрогени (анаболички) стероиди
Азацитидин8 [320-67-2] (1990)
Бенз[a]антрацен8 [КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС]
Боје на бази бензидина8
бензо[a]пирен8 [КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС]
Бисхлоретил нитрозоуреа (БЦНУ) [154-93-8]
1,3-Butadiene [106-99-0] (1992)
Цаптафол [2425-06-1] (1991)
Хлорамфеникол [56-75-7] (1990)
1-(2-хлороетил)-3-циклохексил-1-нитрозоуреа8 (ЦЦНУ)[13010-47-4]
p-хлоро-o-толуидин [95-69-2] и његове соли јаке киселине (1990)3
Хлорозотоцин8 [54749-90-5] (1990)
Цисплатин8 [КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС]
Цлонорцхис синенсис (инфекција са)8 (1994)
Дибенз[Ах]антрацен8 [КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС]
Диетил сулфат [64-67-5] (1992)
Диметилкарбамоил хлорид8 [КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС]
Диметил сулфат8 [КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС]
Епиклорохидрин8 [КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС]
Етилен дибромид8 [КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС]
Н-етил-Н-нитрозоуреа8 [КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС]
Формалдехид [50-00-0])
IQ8 (2-амино-3-метилимидазо[4,5-f]хинолин) [76180-96-6] (1993)
5-метоксипсорален8 [КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС]
4,4´-метилен бис(2-хлороанилин) (МОЦА)8 [101-14-4] (1993)
Н-метил-Н´-нитро-Н-нитрозогванидин8 (МННГ) [70-25-7]
Н-метил-Н-нитрозоуреа8 [КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС]
Азотни сенф [51-75-2]
Н-нитрозодиетиламин8 [КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС]
Н-нитрозодиметиламин 8 [КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС]
фенацетин [62-44-2]
Прокарбазин хидрохлорид8 [КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС]
тетрахлоретилен [127-18-4]
трихлоретилен [79-01-6]
Стирен-7,8-оксид8 [96-09-3] (1994)
Трис(2,3-дибромопропил)фосфат8 [КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС]
Ултраљубичасто зрачење А8 (1992)
Ултраљубичасто зрачење Б8 (1992)
Ултраљубичасто зрачење Ц8 (1992)
винил бромид 6 [593-60-2]
Винил флуорид [75-02-5]
Смеше
креозоти [8001-58-9]
Издувни гас дизел мотора (1989)
Врућа другарица (1991)
Инсектициди без арсена (изложеност на радном месту при прскању и примени) (1991)
Полихлоровани бифенили [1336-36-3]
Околности изложености
Уметничко стакло, стаклени контејнери и пресовани производи (производња) (1993)
Фризер или берберин (изложеност на послу као а) (1993)
Прерада нафте (изложеност на радном месту) (1989)
Лампе и лежаљке (употреба) (1992)
Група 2Б—Могуће канцерогени за људе (225)
Агенти и групе агената
А–α–Ц (2-амино-9Х-пиридо[2,3-b]индол) [26148-68-5]
ацеталдехид [75-07-0]
ацетамид [60-35-5]
AF-2 [2-(2-Furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide] [3688-53-7]
Афлатоксин М1 [6795-23-9] (1993)
p-Аминоазобензен [60-09-3]
o-Аминоазотолуен [97-56-3]
2-Amino-5-(5-nitro-2-furyl)-1,3,4-thiadiazole [712-68-5]
амитрол [61-82-5]
o-Анисидин [90-04-0]
Антимон триоксид [1309-64-4] (1989)
арамит [140-57-8]
Атразин9 [1912-24-9] (1991)
Аурамин [492-80-8] (технички ниво)
Азасерин [115-02-6]
бензо[b]флуорантен [205-99-2]
бензо[j]флуорантен [205-82-3]
бензо[k]флуорантен [207-08-9]
бензил љубичаста 4Б [1694-09-3]
блеомицини [11056-06-7]
Брацкен ферн
бромодихлорометан [75-27-4] (1991)
Бутилирани хидроксианизол (БХА) [25013-16-5]
β-бутиролактон [3068-88-0]
Кафеинска киселина [331-39-5] (1993)
Екстракти чађе
Тетрахлорид угљеника [56-23-5]
Керамичка влакна
Цхлордане [57-74-9] (1991)
хлордекон (кепон) [143-50-0]
Хлорендинска киселина [115-28-6] (1990)
α-хлоровани толуени (бензил хлорид, бензал хлорид, бензотрихлорид)
p-Хлороанилин [106-47-8] (1993)
хлороформ [67-66-3]
1-Chloro-2-methylpropene [513-37-1]
Хлорофеноли
Хлорофенокси хербициди
4-hloro-o-фенилендиамин [95-83-0]
ЦИ Ацид Ред 114 [6459-94-5] (1993)
ЦИ Басиц Ред 9 [569-61-9] (1993)
ЦИ Дирецт Блуе 15 [2429-74-5] (1993)
Цитрус Ред бр. 2 [6358-53-8]
Кобалт [7440-48-4] и једињења кобалта3 (1991)
p-крезидин [120-71-8]
Цицасин [14901-08-7]
дакарбазин [4342-03-4]
Дантрон (хризазин; 1,8-дихидроксиантрахинон) [117-10-2] (1990)
дауномицин [20830-81-3]
ДДТ´-ДДТ, 50-29-3] (1991)
Н,Н´-диацетилбензидин [613-35-4]
2,4-диаминоанизол [615-05-4]
4,4´-Диаминодифенил етар [101-80-4]
2,4-диаминотолуен [95-80-7]
Дибенз[Ах]акридин [226-36-8]
Дибенз[а,ј]акридин [224-42-0]
7Х-дибензо[ц,г]карбазол [194-59-2]
дибензо[а,е]пирен [192-65-4]
дибензо[Ах]пирен [189-64-0]
дибензо[а,и]пирен [189-55-9]
дибензо[а,л]пирен [191-30-0]
1,2-Dibromo-3-chloropropane [96-12-8]
p-дихлоробензен [106-46-7]
3,3´-дихлоробензидин [91-94-1]
3,3´-Dichloro-4,4´-diaminodiphenyl ether [28434-86-8]
1,2-дихлоретан [107-06-2]
Дихлорометан (метилен хлорид) [75-09-2]
1,3-дихлоропропен [542-75-6] (технички степен)
дихлорвос [62-73-7] (1991)
Диепоксибутан [1464-53-5]
Ди(2-етилхексил)фталат [117-81-7]
1,2-диетилхидразин [1615-80-1]
Диглицидил резорцинол етар [101-90-6]
дихидросафрол [94-58-6]
Диизопропил сулфат [2973-10-6] (1992)
3,3´-диметоксибензидин (o-Дианисидин) [119-90-4]
p-Диметиламиноазобензен [60-11-7]
транс-2-[(Dimethylamino)methylimino]-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazole [25962-77-0]
2,6-диметиланилин (2,6-ксилидин) [87-62-7] (1993)
3,3´-диметилбензидин (o-толидин) [119-93-7]
Диметилформамид [68-12-2] (1989)
1,1-диметилхидразин [57-14-7]
1,2-диметилхидразин [540-73-8]
3,7-динитрофлуорантен [105735-71-5]
3,9-динитрофлуорантен [22506-53-2]
1,6-Dinitropyrene [42397-64-8] (1989)
1,8-Dinitropyrene [42397-65-9] (1989)
2,4-динитротолуен [121-14-2]
2,6-динитротолуен [606-20-2]
1,4-диоксан [123-91-1]
Дисперсе Блуе 1 [2475-45-8] (1990)
етил акрилат [140-88-5]
Етилен тиоуреа [96-45-7]
Етил метансулфонат [62-50-0]
2-(2-Formylhydrazino)-4-(5-nitro-2-furyl)thiazole [3570-75-0]
Стаклена вуна (1988)
Глу-П-1 (2-амино-6-метилдипиридо[1,2-a:3´,2´-d]имидазол) [67730-11-4]
Глу-П-2 (2-аминодипиридо[1,2-a:3´,2´-d]имидазол) [67730-10-3]
Глицидалдехид [765-34-4]
Грисеофулвин [126-07-8]
ХЦ Блуе бр. 1 [2784-94-3] (1993)
Хептахлор [76-44-8] (1991)
хексахлоробензен [118-74-1]
Хексахлороциклохексани
хексаметилфосфорамид [680-31-9]
Вирус хумане имунодефицијенције тип 2 (инфекција са) (1996.)
Хумани папилома вируси: неки типови осим 16, 18, 31 и 33 (1995)
хидразин [302-01-2]
Индено[1,2,3-цд]пирен [193-39-5]
Гвожђе-декстран комплекс [9004-66-4]
изопрен [78-79-5] (1994)
ласиокарпин [303-34-4]
Олово [7439-92-1] и једињења олова, неорганска3
Магента [632-99-5] (садржи ЦИ Басиц Ред 9) (1993)
МеА-α-Ц (2-амино-3-метил-9Х-пиридо[2,3-b]индол)[68006-83-7]
медроксипрогестерон ацетат [71-58-9]
МеИК (2-амино-3,4-диметилимидазо[4,5-f]хинолин)[77094-11-2] (1993)
MeIQx (2-Amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline) [77500-04-0] (1993)
Мерпхалан [531-76-0]
2-метилазиридин (пропиленимин) [75-55-8]
метилазоксиметанол ацетат [592-62-1]
5-метилхризен [3697-24-3]
4,4´-Methylene bis(2-methylaniline) [838-88-0]
4,4´-Метилендианилин [101-77-9]
Једињења метил живе (1993)3
Метил метансулфонат [66-27-3]
2-метил-1-нитроантрахинон [129-15-7] (неизвесна чистоћа)
Н-метил-Н-нитрозоуретан [615-53-2]
метилтиоурацил [56-04-2]
Метронидазол [443-48-1]
Мирек [2385-85-5]
митомицин Ц [50-07-7]
монокроталин [315-22-0]
5-(Morpholinomethyl)-3-[(5-nitrofurfurylidene)amino]-2-oxazolidinone [3795-88-8]
нафенопин [3771-19-5]
Никл, металик [7440-02-0] (1990)
ниридазол [61-57-4]
Нитрилотрисирћетна киселина [139-13-9] и њене соли (1990)3
5-нитроаценафтен [602-87-9]
2-Nitroanisole [91-23-6] (1996)
Нитробензен [98-95-3] (1996)
6-Nitrochrysene [7496-02-8] (1989)
Нитрофен [1836-75-5], техничког квалитета
2-Nitrofluorene [607-57-8] (1989)
1-[(5-Nitrofurfurylidene)amino]-2-imidazolidinone [555-84-0]
N-[4-(5-Nitro-2-furyl)-2-thiazolyl]acetamide [531-82-8]
Азот иперит Н-оксид [126-85-2]
2-нитропропан [79-46-9]
1-Nitropyrene [5522-43-0] (1989)
4-Nitropyrene [57835-92-4] (1989)
Н-Нитросоди-n-бутиламин [924-16-3]
Н-нитрозодиетаноламин [1116-54-7]
Н-Нитросоди-n-пропиламин [621-64-7]
3-(Н-нитрозометиламино)пропионитрил [60153-49-3]
4-(N-Nitrosomethylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) [64091-91-4]
Н-нитрозометилетиламин [10595-95-6]
Н-нитрозометилвиниламин [4549-40-0]
Н-нитрозоморфолин [59-89-2]
Н'-нитросонорникотин [16543-55-8]
Н-нитрозопиперидин [100-75-4]
Н-нитрозопиролидин [930-55-2]
Н-нитрозосаркозин [13256-22-9]
Охратоксин А [303-47-9] (1993)
Оил Оранге СС [2646-17-5]
Оксазепам [604-75-1] (1996)
Палигорскит (атапулгит) [12174-11-7] (дуга влакна, >>5 микрометара) (1997)
Панфуран С (који садржи дихидроксиметилфуратризин [794-93-4])
Пентаклорофенол [87-86-5] (1991)
Феназопиридин хидрохлорид [136-40-3]
фенобарбитал [50-06-6]
феноксибензамин хидрохлорид [63-92-3]
Фенил глицидил етар [122-60-1] (1989)
фенитоин [57-41-0]
ПхИП (2-амино-1-метил-6-фенилимидазо[4,5-b]пиридин) [105650-23-5] (1993)
Понцеау МКС [3761-53-3]
Понцеау 3Р [3564-09-8]
Калијум бромат [7758-01-2]
Прогестини
1,3-Пропан султон [1120-71-4]
β-пропиолактон [57-57-8]
пропилен оксид [75-56-9] (1994)
Пропилтиоурацил [51-52-5]
Роцквоол (1988)
сахарин [81-07-2]
сафрол [94-59-7]
Сцхистосома јапоницум (инфекција са) (1994)
Слагвоол (1988)
Натријум o-фенилфенат [132-27-4]
Стеригматоцистин [10048-13-2]
Стрептозотоцин [18883-66-4]
Стирен [100-42-5] (1994)
сулфалат [95-06-7]
Тетранитрометан [509-14-8] (1996)
тиоацетамид [62-55-5]
4,4´-Тиодианилин [139-65-1]
тиоуреа [62-56-6]
Толуен диизоцијанати [26471-62-5]
o-Толуидин [95-53-4]
Трихлорметин (тримустин хидрохлорид) [817-09-4] (1990)
Трп-П-1 (3-амино-1,4-диметил-5H-пиридо [КСНУМКС-b]индол) [62450-06-0]
Trp-P-2 (3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole) [62450-07-1]
трипан плава [72-57-1]
Урацил сенф [66-75-1]
уретан [51-79-6]
Винил ацетат [108-05-4] (1995)
4-Vinylcyclohexene [100-40-3] (1994)
4-винилциклохексен диепоксид [107-87-6] (1994)
Смеше
Битумени [8052-42-4], екстракти рафинисани паром и ваздухом
Карагенан [9000-07-1], деградиран
Хлоровани парафини просечне дужине угљеничног ланца Ц12 и просечног степена хлорисања приближно 60% (1990.)
Кафа (мокраћна бешика)9 (1991)
Дизел гориво, бродско (1989)
Издувни гас мотора, бензин (1989)
Горива уља, заостала (тешка) (1989)
Бензин (1989)
Кисело поврће (традиционално у Азији) (1993)
Полибромовани бифенили [Фиремастер БП-6, 59536-65-1]
Токсафен (полихлоровани камфен) [8001-35-2]
Токсини изведени из Фусариум монилиформе (1993)
Испарења од заваривања (1990)
Околности изложености
Столарија и столарија
Хемијско чишћење (професионална изложеност у) (1995)
Процеси штампања (изложености на радном месту) (1996)
Текстилна индустрија (рад у) (1990.)
Група 3—Не може се класификовати у погледу канцерогености за људе (480)
Агенти и групе агената
акридин наранџаста [494-38-2]
арифлавинијум хлорид [8018-07-3]
Акролеин [107-02-8]
Акрилна киселина [79-10-7]
Акрилна влакна
Акрилонитрил-бутадиен-стирен кополимери
актиномицин Д [50-76-0]
Алдикарб [116-06-3] (1991)
Олдрин [309-00-2]
алил хлорид [107-05-1]
алил изотиоцијанат [57-06-7]
Алил изовалерат [2835-39-4]
амарант [915-67-3]
5-аминоаценафтен [4657-93-6]
2-аминоантрахинон [117-79-3]
p-Аминобензоева киселина [150-13-0]
1-Amino-2-methylanthraquinone [82-28-0]
2-Amino-4-nitrophenol [99-57-0] (1993)
2-Amino-5-nitrophenol [121-88-0] (1993)
4-Amino-2-nitrophenol [119-34-6]
2-Amino-5-nitrothiazole [121-66-4]
11-аминоундеканска киселина [2432-99-7]
ампицилин [69-53-4] (1990)
Анестетици, испарљиви
Ангелицин [523-50-2] плус ултраљубичасто А зрачење
анилин [62-53-3]
p-Анисидин [104-94-9]
Антхантрена [191-26-4]
антрацен [120-12-7]
Антранилна киселина [118-92-3]
Антимон трисулфид [1345-04-6] (1989)
Афолат [52-46-0]
p-Арамидна влакна [24938-64-5] (1997)
ауротиоглукоза [12192-57-3]
азиридин [151-56-4]
2-(1-Aziridinyl)ethanol [1072-52-2]
азиридил бензохинон [800-24-8]
азобензен [103-33-3]
Бенз[a]акридин [225-11-6]
Бенз[c]акридин [225-51-4]
бензо[гхи]флуорантен [203-12-3]
бензо[a]флуорен [238-84-6]
бензо[b]флуорен [243-17-4]
бензо[c]флуорен [205-12-9]
бензо[гхи]перилен [191-24-2]
бензо[c]фенантрен [195-19-7]
бензо[e]пирен [192-97-2]
p-бензохинон диоксим [105-11-3]
бензоил хлорид [98-88-4]
бензоил пероксид [94-36-0]
бензил ацетат [140-11-4]
Бис(1-азиридинил)морфолинофосфин сулфид [2168-68-5]
Бис(2-хлоретил)етар [111-44-4]
1,2-бис(хлорометокси)етан [13483-18-6]
1,4-бис(хлорометоксиметил)бензен [56894-91-8]
Bis(2-chloro-1-methylethyl)ether [108-60-1]
Bis(2,3-epoxycyclopentyl)ether [2386-90-5] (1989)
Бисфенол А диглицидил етар [1675-54-3] (1989)
Бисулфити (1992)
Плави ВРС [129-17-9]
Бриљантно плава ФЦФ, динатријумова со [3844-45-9]
бромохлороацетонитрил [83463-62-1] (1991)
бромоетан [74-96-4] (1991)
Бромоформ [75-25-2] (1991)
n-бутил акрилат [141-32-2]
Бутилирани хидрокситолуен (БХТ) [128-37-0]
Бутил бензил фталат [85-68-7]
γ-бутиролактон [96-48-0]
Кофеин [58-08-2] (1991)
Кантаридин [56-25-7]
Каптан [133-06-2]
карбарил [63-25-2]
карбазол [86-74-8]
3-карбетоксипсорален [20073-24-9]
кармоазин [3567-69-9]
Карагенан [9000-07-1], нативе
Катехол [120-80-9]
Цхлорал [75-87-6] (1995)
Хлорал хидрат [302-17-0] (1995)
Хлордимформ [6164-98-3]
Хлоровани дибензодиоксини (осим ТЦДД)
Хлорисана вода за пиће (1991)
Хлороацетонитрил [107-14-2] (1991)
хлоробензилат [510-15-6]
Хлородибромометан [124-48-1] (1991)
хлородифлуорометан [75-45-6]
хлороетан [75-00-3] (1991)
хлорофлуорометан [593-70-4]
3-Chloro-2-methylpropene [563-47-3] (1995)
4-hloro-m-фенилендиамин [КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС]
Chloronitrobenzenes [88-73-3; 121-73-3; 100-00-5] (1996)
Хлоропрен [КСНУМКС-КСНУМКС-КСНУМКС]
хлоропрофам [101-21-3]
хлорокин [54-05-7]
хлороталонил [1897-45-6]
2-Chloro-1,1,1-trifluoroethane [75-88-7]
Холестерол [57-88-5]
Једињења хрома[ИИИ] (1990)
Хром [7440-47-3], металик (1990)
Цхрисене [218-01-9]
кризоидин [532-82-1]
ЦИ Ацид Оранге 3 [6373-74-6] (1993)
Циметидин [51481-61-9] (1990)
Цинамил антранилат [87-29-6]
ЦИ Пигмент Ред 3 [2425-85-6] (1993)
цитринин [518-75-2]
клофибрат [637-07-0]
кломифен цитрат [50-41-9]
Угљена прашина (1997)
Бакар 8-хидроксихинолин [10380-28-6]
Цоронене [191-07-1]
кумарин [91-64-5]
m-крезидин [102-50-1]
Кротоналдехид [4170-30-3] (1995)
Цикламати [натријум цикламат, 139-05-9]
циклохлоротин [12663-46-6]
Циклохексанон [108-94-1] (1989)
Цицлопента[cd]пирен [27208-37-3]
Д & Ц Ред бр. 9 [5160-02-1] (1993)
Дапсоне [80-08-0]
Декабромодифенил оксид [1163-19-5] (1990)
Делтаметрин [52918-63-5] (1991)
диацетиламиноазотолуен [83-63-6]
Диаллате [2303-16-4]
1,2-Diamino-4-nitrobenzene [99-56-9]
1,4-Diamino-2-nitrobenzene [5307-14-2] (1993)
2,5-диаминотолуен [95-70-5]
диазепам [439-14-5]
диазометан [334-88-3]
Дибенз[а,ц]антрацен [215-58-7]
Дибенз[а,ј]антрацен [224-41-9]
дибензо-p-диоксин (1997)
дибензо[а,е]флуорантен [5385-75-1]
дибензо[х, прво]пентафен [192-47-2]
Дибромацетонитрил [3252-43-5] (1991)
Дихлоросирћетна киселина [79-43-6] (1995)
дихлороацетонитрил [3018-12-0] (1991)
дихлороацетилен [7572-29-4]
o-дихлоробензен [95-50-1]
tranс-1,4-дихлоробутен [110-57-6]
2,6-дихлоро-пара-фенилендиамин [609-20-1]
1,2-дихлоропропан [78-87-5]
Дикофол [115-32-2]
Диелдрин [60-57-1]
Ди(2-етилхексил)адипат [103-23-1]
дихидроксиметилфуратризин [794-93-4]
Диметоксан [828-00-2]
3,3´-Dimethoxybenzidine-4,4´-diisocyanate [91-93-0]
p-диметиламиноазобензендиазо натријум сулфонат[140-56-7]
4,4´-диметилангелицин [22975-76-4] плус ултраљубичасто зрачење
4,5´-диметилангелицин [4063-41-6] плус ултраљубичасто А
N,Н-диметиланилин [121-69-7] (1993)
Диметил хидроген фосфит [868-85-9] (1990)
1,4-диметилфенантрен [22349-59-3]
1,3-Dinitropyrene [75321-20-9] (1989)
динитрозопентаметилентетрамин [101-25-7]
2,4´-дифенилдиамин [492-17-1]
Дисперсе Иеллов 3 [2832-40-8] (1990)
дисулфирам [97-77-8]
Дитхранол [1143-38-0]
доксефазепам [40762-15-0] (1996)
Дролоксифен [82413-20-5] (1996)
Дулчин [150-69-6]
Ендрин [72-20-8]
еозин [15086-94-9]
1,2-Epoxybutane [106-88-7] (1989)
3,4-Epoxy-6-methylcyclohexylmethyl-3,4-epoxy-6-methylcyclohexane carboxylate [141-37-7]
цис-9,10-епоксистеаринска киселина [2443-39-2]
Естазолам [29975-16-4] (1996)
етионамид [536-33-4]
Етилен [74-85-1] (1994)
етилен сулфид [420-12-2]
2-етилхексил акрилат [103-11-7] (1994)
етил селенац [5456-28-0]
Етил телурак [20941-65-5]
еугенол [97-53-0]
Еванс плави [314-13-6]
Фаст Греен ФЦФ [2353-45-9]
Фенвалерат [51630-58-1] (1991)
Фербам [14484-64-1]
Гвожђе оксид [1309-37-1]
Флуометурон [2164-17-2]
Флуорантен [206-44-0]
Флуорен [86-73-7]
Флуоресцентно осветљење (1992)
Флуориди (неоргански, користе се у води за пиће)
5-флуороурацил [51-21-8]
фуразолидон [67-45-8]
Фурфурал [98-01-1] (1995)
Фуросемид (Фрусемид) [54-31-9] (1990)
Гемфиброзил [25812-30-0] (1996)
Стаклена влакна (1988)
Глицидил олеат [5431-33-4]
Глицидил стеарат [7460-84-6]
Гвинеја Греен Б [4680-78-8]
Гиромитрин [16568-02-8]
хематит [1317-60-8]
ХЦ Блуе бр. 2 [33229-34-4] (1993)
ХЦ Ред Но. 3 [2871-01-4] (1993)
ХЦ Иеллов Но. 4 [59820-43-8] (1993)
Вирус хепатитиса Д (1993)
хексахлоробутадиен [87-68-3]
хексахлоретан [67-72-1]
хексахлорофен [70-30-4]
Људски лимфотропни вирус Т-ћелија типа ИИ (1996.)
Хикантон мезилат [23255-93-8]
Хидралазин [86-54-4]
Хлороводонична киселина [7647-01-0] (1992)
Хидрохлоротиазид [58-93-5] (1990)
Водоник пероксид [7722-84-1]
хидрохинон [123-31-9]
4-хидроксиазобензен [1689-82-3]
8-хидроксихинолин [148-24-3]
Хидроксисенкиркин [26782-43-4]
Хипохлоритне соли (1991)
Комплекс гвожђе-декстрин [9004-51-7]
Комплекс гвожђе сорбитол-лимунска киселина [1338-16-5]
Исатидин [15503-86-3]
Хидразид изоникотинске киселине (изониазид) [54-85-3]
изофосфамид [3778-73-2]
изопропанол [67-63-0]
Изопропилна уља
изосафрол [120-58-1]
Јакобин [6870-67-3]
Кемпферол [520-18-3]
Лауроил пероксид [105-74-8]
Олово, органо [75-74-1], [78-00-2]
светло зелена СФ [5141-20-8]
d-Лимонен [5989-27-5] (1993)
Лутеоскирин [21884-44-6]
Малатион [121-75-5]
Малеински хидразид [123-33-1]
малоналдехид [542-78-9]
Манеб [12427-38-2]
Маномустин дихидрохлорид [551-74-6]
Медпхалан [13045-94-8]
меламин [108-78-1]
6-Меркаптопурин [50-44-2]
Жива [7439-97-6] и неорганска једињења живе (1993)
Метабисулфити (1992)
метотрексат [59-05-2]
метоксихлор [72-43-5]
метил акрилат [96-33-3]
5-метилангелицин [73459-03-7] плус ултраљубичасто А зрачење
метил бромид [74-83-9]
метил карбамат [598-55-0]
метил хлорид [74-87-3]
1-метилхризен [3351-28-8]
2-метилхризен [3351-32-4]
3-метилхризен [3351-31-3]
4-метилхризен [3351-30-2]
6-метилхризен [1705-85-7]
Н-метил-Н,4-динитрозоанилин [99-80-9]
4,4´-Метиленбис (Н,Н-диметил)бензенамин [101-61-1]
4,4´-Метилендифенил диизоцијанат [101-68-8]
2-метилфлуорантен [33543-31-6]
3-метилфлуорантен [1706-01-0]
Метилглиоксал [78-98-8] (1991)
Метил јодид [74-88-4]
Метил метакрилат [80-62-6] (1994)
Н-метилолакриламид [90456-67-0] (1994)
Метил паратион [298-00-0]
1-метилфенантрен [832-69-9]
7-метилпиридо[3,4-c]псорален [85878-62-2]
Метил црвено [493-52-7]
метил селенац [144-34-3]
Модакрилна влакна
Монурон [150-68-5] (1991)
Морфолин [110-91-8] (1989)
мошусна амбрета [83-66-9] (1996)
Мошусни ксилен [81-15-2] (1996)
1,5-нафталендиамин [2243-62-1]
1,5-нафтален диизоцијанат [3173-72-6]
1-нафтиламин [134-32-7]
1-нафтилтиоуреа (АНТУ) [86-88-4]
Нитиазид [139-94-6]
5-Нитро-o-анизидин [99-59-2]
9-нитроантрацен [602-60-8]
7-нитробенз[a]антрацен [20268-51-3] (1989
6-нитробензо[a]пирен [63041-90-7] (1989)
4-нитробифенил [92-93-3]
3-нитрофлуорантен [892-21-7]
Нитрофурал (Нитрофуразон) [59-87-0] (1990)
Нитрофурантоин [67-20-9] (1990)
1-Nitronaphthalene [86-57-7] (1989)
2-Nitronaphthalene [581-89-5] (1989)
3-Nitroperylene [20589-63-3] (1989)
2-Nitropyrene [789-07-1] (1989)
Н´-нитрозоанабазин [37620-20-5]
Н-нитрозоанатабин [71267-22-6]
Н-нитрозодифениламин [86-30-6]
p-нитрозодифениламин [156-10-5]
Н-нитрозофолна киселина [29291-35-8]
Н-нитрозогувацин [55557-01-2]
Н-нитрозогуваколин [55557-02-3]
Н-нитрозохидроксипролин [30310-80-6]
3-(Н-нитрозометиламино)пропионалдехид [85502-23-4]
4-(N-Nitrosomethylamino)-4-(3-pyridyl)-1-butanal (NNA) [64091-90-3]
Н-нитрозопролин [7519-36-0]
5-Нитро-o-толуидин [99-55-8] (1990)
Нитровин [804-36-4]
Најлон 6 [25038-54-4]
Естрадиол сенф [22966-79-6]
Терапија замене естрогена и прогестина
Опистхорцхис фелинеус (инфекција са) (1994)
Оранге И [523-44-4]
Оранге Г [1936-15-8]
Оксифенбутазон [129-20-4]
Палигорскит (атапулгит) [12174-11-7] (кратка влакна, <<5 микрометара) (1997)
Парацетамол (ацетаминофен) [103-90-2] (1990)
парасорбинска киселина [10048-32-5]
паратион [56-38-2]
Патулин [149-29-1]
Пеницилна киселина [90-65-3]
пентаклоретан [76-01-7]
Перметрин [52645-53-1] (1991)
перилен [198-55-0]
петаситенин [60102-37-6]
фенантрен [85-01-8]
Фенелзин сулфат [156-51-4]
феникарбазид [103-03-7]
Фенол [108-95-2] (1989)
фенилбутазон [50-33-9]
m-Фенилендиамин [108-45-2]
p-фенилендиамин [106-50-3]
Н-фенил-2-нафтиламин [135-88-6]
o-фенилфенол [90-43-7]
Пицлорам [1918-02-1] (1991)
Пиперонил бутоксид [51-03-6]
полиакрилна киселина [9003-01-4]
Полихлоровани дибензо-p-диоксини (осим 2,3,7,8-тетра-хлородибензо-p-диоксин) (1997)
Полихлоровани дибензофурани (1997)
полихлоропрен [9010-98-4]
полиетилен [9002-88-4]
Полиметилен полифенил изоцијанат [9016-87-9]
полиметил метакрилат [9011-14-7]
полипропилен [9003-07-0]
полистирен [9003-53-6]
Политетрафлуороетилен [9002-84-0]
Полиуретанске пене [9009-54-5]
поливинил ацетат [9003-20-7]
поливинил алкохол [9002-89-5]
поливинил хлорид [9002-86-2]
поливинил пиролидон [9003-39-8]
Понцеау СКС [4548-53-2]
Калијум бис(2-хидроксиетил)дитиокарбамат[23746-34-1]
Празепам [2955-38-6] (1996)
Преднимуштине [29069-24-7] (1990)
преднизон [53-03-2]
Профлавин соли
пронеталол хидрохлорид [51-02-5]
Пропхам [122-42-9]
n-Пропил карбамат [627-12-3]
пропилен [115-07-1] (1994)
птакилозид [87625-62-5]
Пирен [129-00-0]
пиридо[3,4-c]псорален [85878-62-2]
пириметамин [58-14-0]
кверцетин [117-39-5]
p-кинон [106-51-4]
Квинтозен (пентаклонитробензен) [82-68-8]
резерпин [50-55-5]
резорцинол [108-46-3]
Ретрорсине [480-54-6]
родамин Б [81-88-9]
родамин 6Г [989-38-8]
Ридделлиине [23246-96-0]
рифампицин [13292-46-1]
Рипазепам [26308-28-1] (1996)
Ругулосин [23537-16-8]
Сахаровани оксид гвожђа [8047-67-4]
Сцарлет Ред [85-83-6]
Сцхистосома мансони (инфекција са) (1994)
Селен [7782-49-2] и једињења селена
семикарбазид хидрохлорид [563-41-7]
сенецифилин [480-81-9]
Сенкиркине [2318-18-5]
Сепиолит [15501-74-3]
Шикимична киселина [138-59-0]
Силицијум [7631-86-9], аморфан
Симазин [122-34-9] (1991)
Натријум хлорит [7758-19-2] (1991)
натријум диетилдитиокарбамат [148-18-5]
Спиронолактон [52-01-7]
Стирен-акрилонитрилни кополимери [9003-54-7]
Стирен-бутадиен кополимери [9003-55-8]
Анхидрид јантарне киселине [108-30-5]
Судан И [842-07-9]
Судан ИИ [3118-97-6]
Судан ИИИ [85-86-9]
Судан Бровн РР [6416-57-5]
Судан Ред 7Б [6368-72-5]
Сулфафуразол (Сулфизоксазол) [127-69-5]
сулфаметоксазол [723-46-6]
сулфити (1992)
Сумпор диоксид [7446-09-5] (1992)
Сунсет Иеллов ФЦФ [2783-94-0]
симфитин [22571-95-5]
Талк [14807-96-6], који не садржи азбестиформна влакна
Танинска киселина [1401-55-4] и танини
Темазепам [846-50-4] (1996)
2,2´,5,5´-Tetrachlorobenzidine [15721-02-5]
1,1,1,2-тетрахлоретан [630-20-6]
1,1,2,2-тетрахлоретан [79-34-5]
тетрахлорвинфос [22248-79-9]
тетрафлуороетилен [116-14-3]
Тетракис(хидроксиметил)фосфонијум соли (1990)
Теобромин [83-67-0] (1991)
Теофилин [58-55-9] (1991)
тиоурацил [141-90-2]
Тхирам [137-26-8] (1991)
Титанијум диоксид [13463-67-7] (1989)
Толуен [108-88-3] (1989)
Торемифен [89778-26-7] (1996)
Токсини изведени из Фусариум граминеарум, Ф. цулморум Ф. црооквелленсе (1993)
Токсини изведени из Фусариум споротрицхиоидес (1993)
трихлорфон [52-68-6]
Трихлоросирћетна киселина [76-03-9] (1995)
Трихлороацетонитрил [545-06-2] (1991)
1,1,1-Трихлоретан [71-55-6]
1,1,2-Trichloroethane [79-00-5] (1991)
Триетилен гликол диглидицил етар [1954-28-5]
Трифлуралин [1582-09-8] (1991)
4,4´,6-триметилангелицин [90370-29-9] плус ултраљубичасто зрачење
2,4,5-триметиланилин [137-17-7]
2,4,6-триметиланилин [88-05-1]
4,5´,8-Trimethylpsoralen [3902-71-4]
2,4,6-Trinitrotoluene [118-96-7] (1996)
трифенилен [217-59-4]
трис(азиридинил)-p-бензохинон (триазикон) [68-76-8]
Трис(1-азиридинил)фосфин оксид [545-55-1]
2,4,6-Tris(1-aziridinyl)-s-triazine [51-18-3]
Tris(2-chloroethyl)phosphate [115-96-8] (1990)
1,2,3-трис(хлорометокси)пропан [38571-73-2]
Tris(2-methyl-1-aziridinyl)phosphine oxide [57-39-6]
Ват Иеллов 4 [128-66-5] (1990)
Винбластин сулфат [143-67-9]
Винкристин сулфат [2068-78-2]
Винил ацетат [108-05-4]
Кополимери винил хлорид-винил ацетат [9003-22-9]
Винилиден хлорид [75-35-4]
Кополимери винилиден хлорид-винил хлорид [9011-06-7]
Винилиден флуорид [75-38-7]
Н-винил-2-пиролидон [88-12-0]
Винил толуен [25013-15-4] (1994)
воластонит [13983-17-0]
ксилен [1330-20-7] (1989)
2,4-ксилидин [95-68-1]
2,5-ксилидин [95-78-3]
жути АБ [85-84-7]
Жути ОБ [131-79-3]
Зецтран [315-18-4]
Зеолити [1318-02-1] осим ерионита (клиноптилолит, филипзит, морденит, невлакнасти јапански зеолит, синтетички зеолити) (1997)
Зинеб [12122-67-7]
Зирам [137-30-4] (1991)
Смеше
Бетел фунта, без дувана
Битумени [8052-42-4], пречишћени паром, остаци од пуцања и пречишћени на ваздуху
Сирова нафта [8002-05-9] (1989)
Дизел горива, дестилат (лаки) (1989)
Уља, дестилат (лаки) (1989)
Млазно гориво (1989)
Мате (1990)
Минерална уља, високо рафинисана
Нафтни растварачи (1989)
Боје за штампање (1996)
чај (1991)
Терпенски полихлоринати (СтробанеР) [8001-50-1]
Околности изложености
Равно стакло и специјално стакло (производња) (1993)
Производи за фарбање косе (за личну употребу) (1993)
Производња кожне галантерије
Штављење и обрада коже
Дрвна и пиланска индустрија (укључујући сечу)
Производња боја (изложеност на радном месту) (1989)
Производња целулозе и папира
Група 4—Вероватно није канцероген за људе (1)
капролактам [105-60-2]
Док су принципи и методе процене ризика за неканцерогене хемикалије слични у различитим деловима света, упадљиво је да се приступи процени ризика од канцерогених хемикалија увелико разликују. Не само да постоје значајне разлике између земаља, већ се чак и унутар једне земље примењују или заговарају различити приступи од стране различитих регулаторних агенција, комитета и научника у области процене ризика. Процена ризика за неканценогене је прилично конзистентна и прилично добро утврђена делом због дуге историје и бољег разумевања природе токсичних ефеката у поређењу са канцерогенима и високог степена консензуса и поверења како научника тако и шире јавности у методе које се користе. и њихов исход.
За не-канцерогене хемикалије, фактори безбедности су уведени да би се компензовале несигурности у токсиколошким подацима (који су углавном изведени из експеримената на животињама) и у њиховој применљивости на велике, хетерогене људске популације. При томе, препоручена или захтевана ограничења безбедне изложености људи обично су била постављена на део (приступ фактора безбедности или неизвесности) нивоа изложености код животиња који се може јасно документовати као ниво без уочених штетних ефеката (НОАЕЛ) или најнижи ниво уочених штетних ефеката (ЛОАЕЛ). Тада се претпостављало да све док изложеност људи не прелази препоручене границе, опасна својства хемијских супстанци неће бити манифестна. За многе врсте хемикалија, ова пракса се, у донекле префињеној форми, наставља до данас у процени токсиколошког ризика.
Током касних 1960-их и раних 1970-их, регулаторна тела, почевши од Сједињених Држава, била су суочена са све важнијим проблемом за који су многи научници сматрали приступ фактора безбедности неприкладним, па чак и опасним. Ово је био проблем са хемикалијама за које се показало да под одређеним условима повећавају ризик од рака код људи или експерименталних животиња. Ове супстанце су оперативно назване карциногени. Још увек постоје дебате и контроверзе о дефиницији канцерогена, а постоји и широк спектар мишљења о техникама за идентификацију и класификацију канцерогена, као ио процесу индукције рака хемикалијама.
Првобитна дискусија почела је много раније, када су научници 1940-их открили да хемијски карциногени узрокују штету биолошким механизмом који је био потпуно различите врсте од оних који производе друге облике токсичности. Ови научници, користећи принципе из биологије карцинома изазваних зрачењем, изнели су оно што се назива хипотезом „без прага“, за коју се сматрало да је применљива и на зрачење и на канцерогене хемикалије. Претпостављало се да свако излагање канцерогену који достигне свој критични биолошки циљ, посебно генетски материјал, и ступи у интеракцију са њим, може повећати вероватноћу (ризик) развоја рака.
Паралелно са текућом научном дискусијом о праговима, постојала је све већа забринутост јавности због штетне улоге хемијских канцерогена и хитне потребе да се људи заштите од низа болести које се заједнички називају рак. Рак, са својим подмуклим карактером и дугим периодом латенције, заједно са подацима који показују да је инциденција рака у општој популацији у порасту, шира јавност и политичари су сматрали да је забрињавајућа ствар која захтева оптималну заштиту. Регулатори су се суочили са проблемом ситуација у којима је велики број људи, понекад и скоро целокупна популација, био или могао бити изложен релативно ниским нивоима хемијских супстанци (у производима широке потрошње и лековима, на радном месту, као иу ваздуху, води). , храна и земљиште) који су идентификовани као канцерогени за људе или експерименталне животиње у условима релативно интензивног излагања.
Ти регулаторни службеници су се суочили са два фундаментална питања на која, у већини случајева, није било могуће у потпуности одговорити коришћењем доступних научних метода:
Регулатори су препознали потребу за претпоставкама, понекад научно заснованим, али често и неподржаним експерименталним доказима. Да би се постигла конзистентност, прилагођене су дефиниције и специфични скупови претпоставки које би се генерички примениле на све карциногене.
Карциногенеза је вишестепени процес
Неколико линија доказа подржава закључак да је хемијска канцерогенеза вишестепени процес вођен генетским оштећењем и епигенетским променама, а ова теорија је широко прихваћена у научној заједници широм света (Барретт 1993). Иако се процес хемијске канцерогенезе често дели на три стадијума – почетак, промоцију и напредовање – број релевантних генетских промена није познат.
Иницијација укључује индукцију неповратно измењене ћелије и за генотоксичне карциногене се увек изједначава са догађајем мутације. Мутагенезу као механизам канцерогенезе је већ поставио Теодор Бовери 1914. године, а многе од његових претпоставки и предвиђања су се касније показале као тачне. Пошто иреверзибилни и самореплицирајући мутагени ефекти могу бити узроковани најмањом количином канцерогена који модификује ДНК, не претпоставља се никакав праг. Промоција је процес којим се иницирана ћелија шири (клонално) низом подела и формира (пре)неопластичне лезије. Постоји значајна дебата о томе да ли током ове фазе промоције инициране ћелије пролазе кроз додатне генетске промене.
Коначно, у фази прогресије се добија „бесмртност“ и могу се развити пуни малигни тумори утичући на ангиогенезу, избегавајући реакцију контролних система домаћина. Карактерише га инвазивни раст и често метастатско ширење тумора. Прогресија је праћена додатним генетским променама због нестабилности пролиферирајућих ћелија и селекције.
Према томе, постоје три општа механизма помоћу којих супстанца може утицати на вишестепени канцерогени процес. Хемикалија може индуковати релевантну генетску промену, промовисати или олакшати клонску експанзију започете ћелије или стимулисати прогресију до малигнитета соматским и/или генетским променама.
Процес процене ризика
Ризик може се дефинисати као предвиђена или стварна учесталост појаве штетног утицаја на људе или животну средину, од дате изложености опасности. Процена ризика је метод систематског организовања научних информација и придружених несигурности за опис и квалификацију здравствених ризика повезаних са опасним супстанцама, процесима, радњама или догађајима. То захтева процену релевантних информација и избор модела који ће се користити за извођење закључака из тих информација. Даље, то захтева експлицитно препознавање неизвесности и одговарајуће признање да алтернативно тумачење доступних података може бити научно уверљиво. Тренутну терминологију која се користи у процени ризика предложила је 1984. године Национална академија наука САД. Квалитативна процена ризика промењена је у карактеризацију/идентификација опасности, а квантитативна процена ризика је подељена на компоненте доза-одговор, процену изложености и карактеризацију ризика.
У наредном одељку ове компоненте ће бити укратко размотрене с обзиром на наше тренутно знање о процесу (хемијске) канцерогенезе. Постат ће јасно да је доминантна несигурност у процјени ризика од карциногена образац доза-одговор на ниским нивоима дозе карактеристичним за изложеност животне средине.
Опасност идентификација
Овај процес идентификује која једињења имају потенцијал да изазову рак код људи - другим речима, идентификује њихова интринзична генотоксична својства. Комбиновање информација из различитих извора и о различитим својствима служи као основа за класификацију канцерогених једињења. У принципу ће се користити следеће информације:
Класификација хемикалија у групе на основу процене адекватности доказа канцерогенезе код животиња или човека, ако су доступни епидемиолошки подаци, је кључни процес у идентификацији опасности. Најпознатије шеме за категоризацију канцерогених хемикалија су оне ИАРЦ (1987), ЕУ (1991) и ЕПА (1986). Преглед њихових критеријума за класификацију (нпр. методе екстраполације малих доза) дат је у табели 1.
Табела 1. Поређење поступака екстраполације малих доза
Тренутни амерички ЕПА | Данска | ЕЕЗ | UK | Holandiji | Норвешка | |
Генотоксични канцероген | Линеаризована вишестепена процедура коришћењем најприкладнијег модела ниске дозе | МЛЕ од модела са 1 и 2 поготка плус процена најбољег исхода | Није наведена процедура | Нема модела, научне експертизе и просуђивања из свих доступних података | Линеарни модел који користи ТД50 (Пето метода) или „Једноставна холандска метода“ ако нема ТД50 | Није наведена процедура |
Негенотоксични канцероген | Исто као изнад | Биолошки заснован модел Тхорслунд-а или вишестепени или Мантел-Бриан модел, заснован на пореклу тумора и дози-одговору | Користите НОАЕЛ и сигурносне факторе | Користите НОЕЛ и сигурносне факторе да поставите АДИ | Користите НОЕЛ и сигурносне факторе да поставите АДИ |
Једно важно питање у класификацији канцерогена, са понекад далекосежним последицама по њихову регулацију, јесте разлика између генотоксичних и негенотоксичних механизама деловања. Подразумевана претпоставка Америчке агенције за заштиту животне средине (ЕПА) за све супстанце које показују канцерогену активност у експериментима на животињама је да не постоји праг (или се бар ниједан не може доказати), тако да постоји одређени ризик са било којом изложеношћу. Ово се обично назива претпоставком без прага за генотоксична (оштећују ДНК) једињења. ЕУ и многе њене чланице, као што су Уједињено Краљевство, Холандија и Данска, праве разлику између канцерогена који су генотоксични и оних за које се верује да стварају туморе негенотоксичним механизмима. За генотоксичне карциногене се примењују квантитативне процедуре за процену дозе и одговора које не претпостављају праг, иако се процедуре могу разликовати од оних које користи ЕПА. За негенотоксичне супстанце претпоставља се да постоји праг и користе се поступци доза-одговор који претпостављају праг. У последњем случају, процена ризика се генерално заснива на приступу фактора безбедности, сличном приступу за не-канцерогене.
Важно је имати на уму да су ове различите шеме развијене да се баве проценом ризика у различитим контекстима и окружењима. ИАРЦ шема није израђена у регулаторне сврхе, иако је коришћена као основа за развој регулаторних смерница. ЕПА шема је дизајнирана да служи као тачка одлучивања за улазак у квантитативну процену ризика, док се ЕУ шема тренутно користи за додељивање симбола опасности (класификације) и фраза ризика на етикети хемикалије. Опширнија расправа о овој теми представљена је у недавном прегледу (Мооленаар 1994) који покрива процедуре које користи осам владиних агенција и две често цитиране независне организације, Међународна агенција за истраживање рака (ИАРЦ) и Америчка конференција владиних Индустријски хигијеничари (АЦГИХ).
Класификационе шеме генерално не узимају у обзир опсежне негативне доказе који могу бити доступни. Такође, последњих година дошло је до већег разумевања механизма деловања канцерогена. Акумулирани су докази да су неки механизми канцерогености специфични за врсту и да нису релевантни за човека. Следећи примери ће илустровати овај важан феномен. Прво, недавно је у студијама о канцерогености дизел честица показано да пацови реагују туморима плућа на велико оптерећење плућа честицама. Међутим, рак плућа се не види код рудара угља са веома тешким плућним оптерећењем честица. Друго, постоји тврдња о нерелевантности тумора бубрега код мужјака пацова на основу тога да је кључни елемент у туморском одговору акумулација у бубрегу α-2 микроглобулина, протеина који не постоји код људи (Боргхофф, Схорт и Свенберг 1990). Поремећаји функције штитне жлезде глодара и пролиферације пероксизома или митогенезе у јетри миша такође се морају поменути у овом погледу.
Ово знање омогућава софистициранију интерпретацију резултата биолошке анализе канцерогености. Подстичу се истраживања у правцу бољег разумевања механизама деловања канцерогености јер то може довести до измењене класификације и додавања категорије у којој су хемикалије класификоване као неканцерогене за људе.
Процена изложености
Често се сматра да је процена изложености компонента процене ризика са најмањом инхерентном несигурношћу због могућности праћења изложености у неким случајевима и доступности релативно добро валидираних модела изложености. Ово је, међутим, само делимично тачно, јер се већина процена изложености не спроводи на начин који у потпуности искориштава опсег доступних информација. Из тог разлога постоји велики простор за побољшање процена дистрибуције изложености. Ово важи и за екстерну и за интерну процену изложености. Посебно за карциногене, коришћење доза циљног ткива уместо нивоа екстерне изложености у моделирању односа доза-одговор би довело до релевантнијих предвиђања ризика, иако су укључене многе претпоставке о подразумеваним вредностима. Физиолошки засновани фармакокинетички (ПБПК) модели за одређивање количине реактивних метаболита који доспевају до циљног ткива потенцијално су од велике вредности за процену ових доза ткива.
Карактеризација ризика
Актуелни приступи
Ниво дозе или ниво изложености који изазива ефекат у студији на животињама и вероватна доза која изазива сличан ефекат код људи је кључно разматрање у карактеризацији ризика. Ово укључује процену дозе и одговора од високе до ниске дозе и екстраполацију међу врстама. Екстраполација представља логичан проблем, наиме, да се подаци екстраполирају много редова величине испод експерименталних нивоа изложености емпиријским моделима који не одражавају основне механизме карциногености. Овим се крши основни принцип у уклапању емпиријских модела, а то је да се не екстраполирају изван опсега података који се могу посматрати. Дакле, ова емпиријска екстраполација резултира великим неизвесностима, како са статистичке тако и са биолошке тачке гледишта. Тренутно ниједан математички поступак није препознат као најприкладнији за екстраполацију малих доза у карциногенези. Математички модели који су коришћени за описивање односа између примењене спољне дозе, времена и инциденције тумора засновани су или на дистрибуцији толеранције или на механичким претпоставкама, а понекад и на обе. Сажетак најчешће цитираних модела (Крамер ет ал. 1995) наведен је у табели 2.
Табела 2. Често цитирани модели у карактеризацији ризика од карциногена
Модели дистрибуције толеранције | Механистички модели | |
Хит-модели | Биолошки засновани модели | |
Логит | Један погодак | Моолгавкар (МВК)1 |
Пробит | Мултихит | Коен и Елвајн |
Мантел-Бриан | Вајбул (штука)1 | |
Веибулл | Вишестепени (Армитаге-Долл)1 | |
Гамма Мултихит | Линеаризовани вишестепени, |
1 Модели од времена до тумора.
Ови модели доза-одговор се обично примењују на податке о инциденцији тумора који одговарају само ограниченом броју експерименталних доза. Ово је због стандардног дизајна примењеног биолошког теста. Уместо утврђивања комплетне криве доза-одговор, студија канцерогености је генерално ограничена на три (или две) релативно високе дозе, користећи максималну толерантну дозу (МТД) као највећу дозу. Ове високе дозе се користе за превазилажење инхерентне ниске статистичке осетљивости (10 до 15% у односу на позадину) оваквих биолошких тестова, што је због чињенице да се (из практичних и других разлога) користи релативно мали број животиња. Пошто подаци за регион ниске дозе нису доступни (тј. не могу се одредити експериментално), потребна је екстраполација изван опсега посматрања. За скоро све скупове података, већина горе наведених модела се подједнако добро уклапа у посматрани опсег доза, због ограниченог броја доза и животиња. Међутим, у региону ниских доза ови модели се разликују неколико редова величине, чиме се уносе велике неизвесности у ризик процењен за ове ниске нивое изложености.
Пошто стварни облик криве доза-одговор у опсегу ниских доза не може да се генерише експериментално, механички увид у процес канцерогености је кључан да би се могао разликовати овај аспект између различитих модела. Свеобухватни прегледи који расправљају о различитим аспектима различитих модела математичке екстраполације представљени су у Крамер ет ал. (1995) и Парк и Хокинс (1993).
Други приступи
Поред досадашње праксе математичког моделирања, недавно је предложено неколико алтернативних приступа.
Биолошки мотивисани модели
Тренутно, биолошки засновани модели као што су Моолгавкар-Вензон-Кнудсон (МВК) модели су веома обећавајући, али тренутно они нису довољно напредни за рутинску употребу и захтевају много конкретније информације него што се тренутно добијају у биотестовима. Велике студије (4,000 пацова) попут оних спроведених на Н-нитрозоалкиламинима указују на величину студије која је потребна за прикупљање таквих података, иако још увек није могуће екстраполирати на мале дозе. Док се ови модели не развију, могу се користити само од случаја до случаја.
Приступ фактора процене
Употреба математичких модела за екстраполацију испод експерименталног опсега дозе је у ствари еквивалентна приступу фактора сигурности са великим и лоше дефинисаним фактором несигурности. Најједноставнија алтернатива би била да се примени фактор процене на очигледан „ниво без ефекта“ или „најнижи тестирани ниво“. Ниво који се користи за овај фактор процене треба да се одреди од случаја до случаја, узимајући у обзир природу хемикалије и популацију која је изложена.
Референтна доза (БМД)
Основа овог приступа је математички модел прилагођен експерименталним подацима унутар опсега који се може посматрати да би се проценила или интерполирала доза која одговара дефинисаном нивоу ефекта, као што је повећање инциденције тумора од једног, пет или десет процената (ЕД01, ЕД05, ЕД10). Пошто је повећање од десет одсто најмања промена која се статистички може утврдити у стандардном биолошком тесту, ЕД10 је прикладно за податке о раку. Коришћењем БМД-а који је унутар видљивог опсега експеримента избегавају се проблеми повезани са екстраполацијом дозе. Процене БМД-а или његове доње границе поузданости одражавају дозе при којима је дошло до промена у инциденци тумора, али су прилично неосетљиве на коришћени математички модел. Референтна доза се може користити у процени ризика као мера потенције тумора и комбинована са одговарајућим факторима процене да би се поставили прихватљиви нивои за излагање људи.
Праг регулације
Кревски и др. (1990) су прегледали концепт „прага регулације“ за хемијске карциногене. На основу података добијених из базе података о потенцији карциногена (ЦПДБ) за 585 експеримената, доза која одговара 10-6 ризик је био отприлике лог-нормално распоређен око медијане од 70 до 90 нг/кг/д. Излагање нивоима дозе већим од овог опсега сматрало би се неприхватљивим. Доза је процењена линеарном екстраполацијом из ТД50 (токсичност која изазива дозу је 50% тестираних животиња) и била је унутар фактора од пет до десет од цифре добијене из линеаризованог вишестепеног модела. Нажалост, ТД50 вредности ће се односити на МТД, што опет доводи у сумњу валидност мерења. Међутим, ТД50 често ће бити унутар или веома близу опсега експерименталних података.
Такав приступ као што је коришћење прага регулације захтевао би много више разматрања биолошких, аналитичких и математичких питања и много ширу базу података пре него што би могао да буде разматран. Даља истраживања потенцијала различитих канцерогена могу додатно осветлити ову област.
Циљеви и будућност процене ризика од карциногена
Осврћући се на првобитна очекивања о регулацији (еколошких) канцерогена, односно да се постигне значајно смањење рака, чини се да су тренутно резултати разочаравајући. Током година постало је очигледно да је број случајева рака за које се процењује да их изазивају регулисани карциногени био забрињавајуће мали. Узимајући у обзир висока очекивања која су покренула регулаторне напоре 1970-их, значајно очекивано смањење стопе смртности од рака није постигнуто у смислу процењених ефеката канцерогених материја у животној средини, чак ни ултраконзервативним процедурама квантитативне процене. Главна карактеристика ЕПА процедура је да се екстраполације малих доза врше на исти начин за сваку хемикалију без обзира на механизам настанка тумора у експерименталним студијама. Међутим, треба напоменути да је овај приступ у оштрој супротности са приступима других владиних агенција. Као што је горе наведено, ЕУ и неколико европских влада — Данска, Француска, Немачка, Италија, Холандија, Шведска, Швајцарска, УК — праве разлику између генотоксичних и негенотоксичних канцерогена и различито приступају процени ризика за ове две категорије. Генерално, негенотоксични карциногени се третирају као гранични токсиканти. Нивои ефекта нису одређени, а фактори несигурности се користе да би се обезбедила довољна граница сигурности. Одређивање да ли се хемикалија треба сматрати негенотоксичном или не је ствар научне дебате и захтева јасну стручну процену.
Основно питање је: Шта је узрок рака код људи и која је улога канцерогена из животне средине у том узроку? Наследни аспекти рака код људи су много важнији него што се раније очекивало. Кључ за значајан напредак у процени ризика од карциногена је боље разумевање узрока и механизама рака. Област истраживања рака улази у веома узбудљиву област. Молекуларна истраживања могу радикално да измене начин на који посматрамо утицај канцерогена у животној средини и приступе контроли и превенцији рака, како за ширу јавност тако и за радно место. Процена ризика од канцерогена треба да се заснива на концептима механизама деловања који се, у ствари, тек појављују. Један од важних аспеката је механизам наследног карцинома и интеракција канцерогена са овим процесом. Ово знање ће морати да се угради у систематску и доследну методологију која већ постоји за процену ризика од карциногена.
" ОДРИЦАЊЕ ОД ОДГОВОРНОСТИ: МОР не преузима одговорност за садржај представљен на овом веб порталу који је представљен на било ком другом језику осим енглеског, који је језик који се користи за почетну производњу и рецензију оригиналног садржаја. Одређене статистике нису ажуриране од продукција 4. издања Енциклопедије (1998).“