Репродуктивна токсичност за мушкарце и жене су теме од све већег интересовања у разматрању опасности по здравље на раду. Репродуктивна токсичност је дефинисан као појава штетних ефеката на репродуктивни систем који могу настати услед излагања агенсима животне средине. Токсичност се може изразити као промене на репродуктивним органима и/или повезаном ендокрином систему. Манифестације такве токсичности могу укључивати:

• промене у сексуалном понашању
• смањена плодност
• неповољни исходи трудноће
• модификације других функција које зависе од интегритета репродуктивног система.

Механизми који леже у основи репродуктивне токсичности су сложени. Више ксенобиотичких супстанци је тестирано и показало се да су токсичне за репродуктивни процес мушкараца него за жене. Међутим, није познато да ли је то због основних разлика у токсичности или лакшег проучавања сперме него ооцита.

Развојна токсичност

Развојна токсичност је дефинисана као појава штетних ефеката на организам у развоју који могу бити последица излагања пре зачећа (било од родитеља), током пренаталног развоја или постнатално до времена сексуалног сазревања. Нежељени ефекти на развој могу се открити у било ком тренутку животног века организма. Главне манифестације развојне токсичности укључују:

• смрт организма у развоју
• структурна абнормалност
• измењен раст
• функционални недостатак.

U sledećoj diskusiji, развојна токсичност користиће се као свеобухватан термин који се односи на изложеност мајци, оцу или концептусу који доводе до абнормалног развоја. Термин тератогенеза ће се користити да се прецизније односи на изложеност концептусу који производи структурну малформацију. Наша дискусија неће укључивати ефекте постнаталног излагања на развој.

Мутагенеза

Поред репродуктивне токсичности, излагање било којем од родитеља пре зачећа може довести до развојних дефеката кроз мутагенезу, промене у генетском материјалу који се преноси са родитеља на потомство. Такве промене се могу јавити или на нивоу појединачних гена или на нивоу хромозома. Промене у појединачним генима могу довести до преношења измењених генетских порука, док промене на хромозомском нивоу могу довести до преношења абнормалности у броју или структури хромозома.

Занимљиво је да неки од најјачих доказа о улози изложености пре зачећа у развојним абнормалностима потичу из студија о изложености очева. На пример, Прадер-Вилли синдром, урођена мана коју карактерише хипотоничност у периоду новорођенчета и, касније, изражена гојазност и проблеми у понашању, повезан је са професионалним излагањем оца угљоводоницима. Друге студије су показале повезаност између излагања очева пре зачећа физичким агенсима и урођених малформација и карцинома у детињству. На пример, професионална изложеност оца јонизујућем зрачењу повезана је са повећаним ризиком од дефекта неуралне цеви и повећаним ризиком од леукемије у детињству, а неколико студија сугерисало је повезаност између очевог професионалног излагања електромагнетним пољима и тумора мозга у детињству (Голд анд Север 1994). ). У процени и репродуктивних и развојних опасности изложености на радном месту мора се посветити већа пажња могућим ефектима код мушкараца.

Врло је вероватно да неки дефекти непознате етиологије укључују генетску компоненту која може бити повезана са излагањем родитеља. Због показане повезаности између старости оца и стопе мутација, логично је веровати да други очеви фактори и изложености могу бити повезани са мутацијама гена. Добро утврђена веза између старости мајке и хромозомске не-дисјункције, која резултира абнормалностима у броју хромозома, сугерише значајну улогу изложености мајке у хромозомским абнормалностима.

Како се наше разумевање људског генома повећава, вероватно ћемо моћи да пратимо више развојних дефеката до мутагених промена у ДНК појединачних гена или структурних промена у деловима хромозома.

Тератогенеза

Штетни ефекти изложености концепта егзогеним хемијским агенсима на људски развој су препознати од открића тератогености талидомида 1961. Вилсон (1973) је развио шест „општих принципа тератологије“ који су релевантни за ову дискусију. Ови принципи су:

1. Коначне манифестације абнормалног развоја су смрт, малформације, успоравање раста и функционални поремећај.
2. Осетљивост концептуса на тератогене агенсе варира у зависности од фазе развоја у време излагања.
3. Тератогени агенси делују на специфичне начине (механизме) на ћелије и ткива у развоју у покретању абнормалне ембриогенезе (патогенезе).
4. Манифестације абнормалног развоја повећавају се у степену од без-ефекта до потпуно смртоносног нивоа како се доза повећава.
5. Приступ штетних утицаја околине ткивима у развоју зависи од природе агенса.
6. Осетљивост на тератоген зависи од генотипа концептуса и од начина на који генотип ступа у интеракцију са факторима средине.

Прва четири од ових принципа ће бити размотрена детаљније, као и комбинација принципа 1, 2 и 4 (исход, време излагања и доза).

Спектар нежељених исхода повезаних са изложеношћу

Постоји читав спектар штетних исхода који су потенцијално повезани са излагањем. Професионалне студије које се фокусирају на један исход ризикују да превиде друге важне репродуктивне ефекте.

Слика 1 наводи неке примере развојних исхода потенцијално повезаних са излагањем професионалним тератогенима. Резултати неких студија занимања сугеришу да су урођене малформације и спонтани абортуси повезани са истим излагањем—на пример, анестетичким гасовима и органским растварачима.

Спонтани абортус је важан исход који треба узети у обзир јер може бити резултат различитих механизама кроз неколико патогених процеса. Спонтани абортус може бити резултат токсичности за ембрион или фетус, хромозомских промена, ефеката појединачних гена или морфолошких абнормалности. Важно је покушати разликовати кариотипски нормалне и абнормалне концепте у студијама спонтаних абортуса.

Слика 1. Абнормалности у развоју и репродуктивни исходи потенцијално повезани са изложеношћу на радном месту.

Време излагања

Вилсонов други принцип повезује подложност абнормалном развоју са временом излагања, односно гестацијском добом концептуса. Овај принцип је добро успостављен за индукцију структурних малформација, а осетљиви периоди за органогенезу су познати за многе структуре. Узимајући у обзир проширени низ исхода, осетљиви период током којег се може изазвати било какав ефекат мора се продужити током целе гестације.

Приликом процене токсичности за професионални развој, изложеност треба да се одреди и класификује за одговарајући критични период – то јест, гестационо доба(е) – за сваки исход. На пример, спонтани абортуси и конгениталне малформације су вероватно повезани са излагањем у првом и другом тромесечју, док је мала порођајна тежина и функционални поремећаји као што су поремећаји нападаја и ментална ретардација вероватније повезани са излагањем у другом и трећем триместру.

Тератогени механизми

Трећи принцип је важност разматрања потенцијалних механизама који могу покренути абнормалну ембриогенезу. Предложено је више различитих механизама који би могли довести до тератогенезе (Вилсон 1977). Ови укључују:

• мутационе промене у ДНК секвенцама
• хромозомске абнормалности које доводе до структурних или квантитативних промена у ДНК
• промена или инхибиција интрацелуларног метаболизма, на пример, метаболички блокови и недостатак коензима, прекурсора или супстрата за биосинтезу
• прекид синтезе ДНК или РНК
• ометање митозе
• ометање диференцијације ћелија
• неуспех интеракција ћелија-ћелија
• неуспех миграције ћелија
• ћелијска смрт путем директних цитотоксичних ефеката
• ефекти на пермеабилност ћелијске мембране и осмоларне промене
• физичко оштећење ћелија или ткива.

Разматрајући механизме, истраживачи могу развити биолошки значајне групе исхода. Ово такође може пружити увид у потенцијалне тератогене; на пример, о односима између канцерогенезе, мутагенезе и тератогенезе се расправља већ неко време. Из перспективе процене професионалних репродуктивних опасности, ово је од посебног значаја из два различита разлога: (1) супстанце које су канцерогене или мутагене имају повећану вероватноћу да буду тератогене, што сугерише да посебну пажњу треба посветити репродуктивним ефектима таквих супстанци и (2) ефекти на деоксирибонуклеинску киселину (ДНК), која производи соматске мутације, сматрају се механизмима и за карциногенезу и за тератогенезу.

Доза и исход

Четврти принцип који се тиче тератогенезе је однос исхода и дозе. Овај принцип је јасно утврђен у многим студијама на животињама, а Селеван (1985) је расправљао о његовој потенцијалној важности за људску ситуацију, напомињући важност вишеструких репродуктивних исхода унутар специфичних распона доза и сугеришући да би се однос доза-одговор могао одразити на повећање стопа одређеног исхода са повећањем дозе и/или померањем у спектру уочених исхода.

У погледу тератогенезе и дозе, постоји значајна забринутост због функционалних поремећаја који су резултат могућих ефеката на понашање пренаталне изложености агенсима из околине. Тератологија понашања животиња се брзо шири, али људска бихејвиорална тератологија животне средине је у релативно раној фази развоја. Тренутно постоје критична ограничења у дефиницији и утврђивању одговарајућих исхода понашања за епидемиолошке студије. Поред тога, могуће је да је изложеност ниског нивоа развојним токсикантима важна за неке функционалне ефекте.

Вишеструки исходи и време излагања и доза

Од посебног значаја у погледу идентификације развојних опасности на радном месту су концепти вишеструких исхода и времена изложености и дозе. На основу онога што знамо о биологији развоја, јасно је да постоје везе између репродуктивних исхода као што су спонтани абортус и интраутерино успоравање раста и урођене малформације. Поред тога, вишеструки ефекти су приказани за многе развојне токсиканте (табела 1).

Табела 1. Примери изложености повезаних са вишеструким негативним репродуктивним крајњим тачкама

За ово су релевантна питања времена излагања и односа доза-одговор. Одавно је познато да је ембрионални период током којег се јавља органогенеза (две до осам недеља након зачећа) време највеће осетљивости на индукцију структурних малформација. Фетални период од осам недеља до термина је време хистогенезе, са брзим повећањем броја ћелија и ћелијске диференцијације током овог времена. Тада ће највероватније бити изазване функционалне абнормалности и успоравање раста. Могуће је да може постојати веза између дозе и одговора током овог периода где висока доза може довести до успоравања раста, а нижа доза може довести до функционалног поремећаја или поремећаја понашања.

Развојна токсичност посредована мушкарцима

Док се обично сматра да је развојна токсичност резултат излагања женки и концепта – то јест тератогених ефеката – све је више доказа и из студија на животињама и на људима за развојне ефекте посредоване мушкарцима. Предложени механизми за такве ефекте укључују пренос хемикалија са оца на зачеће путем семенске течности, индиректну контаминацију мајке и зачећа супстанцама које се преносе са радног места у кућно окружење кроз личну контаминацију, и - као што је раније поменуто - изложеност очева пре зачећа које резултирају преносивим генетским променама (мутацијама).

Назад