Пнеумокониозе су одавно препознате као професионална обољења. Значајни напори су усмерени на истраживање, примарну превенцију и медицински менаџмент. Али лекари и хигијеничари наводе да је проблем и даље присутан иу индустријализованим и у индустријализованим земљама (Валианте, Рицхардс и Кинслеи 1992; Марковитз 1992). Пошто постоје чврсти докази да ће три главна индустријска минерала одговорна за пнеумокониозу (азбест, угаљ и силицијум) и даље имати известан економски значај, што ће додатно довести до могућег излагања, очекује се да ће проблем и даље бити одређене величине током читавог периода. свету, посебно међу недовољно опскрбљеном популацијом у малим индустријама и малим рударским операцијама. Практичне потешкоће у примарној превенцији, или недовољно разумевање механизама одговорних за индукцију и прогресију болести, све су то фактори који би евентуално могли да објасне континуирано присуство проблема.
Етиопатогенеза пнеумокониоза се може дефинисати као процена и разумевање свих феномена који се јављају у плућима након удисања фиброгених честица прашине. Израз каскада догађаја се често налази у литератури на ову тему. Каскада је низ догађаја који се прво излажу и у највећој мери напредују до болести у тежим облицима. Ако изузмемо ретке форме убрзане силикозе, које се могу развити након само неколико месеци излагања, већина пнеумокониоза се развија након периода изложености који се мери деценијама, а не годинама. Ово је посебно тачно данас на радним местима која усвајају савремене стандарде превенције. Феномене етиопатогенезе стога треба анализирати у смислу њене дугорочне динамике.
У последњих 20 година, велика количина информација је постала доступна о бројним и сложеним плућним реакцијама укљученим у интерстицијску фиброзу плућа изазвану неколико агенаса, укључујући минералну прашину. Ове реакције су описане на биохемијском и ћелијском нивоу (Рицхардс, Масек и Бровн 1991). Свој допринос дали су не само физичари и експериментални патолози, већ и клиничари који су интензивно користили бронхоалвеоларно испирање као нову плућну технику истраживања. Ове студије су представиле етиопатогенезу као веома сложен ентитет, који се ипак може разложити да би се открило неколико аспеката: (1) само удисање честица прашине и последична конституција и значај плућног оптерећења (односи излагање-доза-одговор), ( 2) физичко-хемијске карактеристике фиброгених честица, (3) биохемијске и ћелијске реакције које изазивају основне лезије пнеумокониоза и (4) детерминанте прогресије и компликација. Каснији аспект се не сме занемарити, јер су тежи облици пнеумокониоза они који подразумевају оштећење и инвалидитет.
Детаљна анализа етиопатогенезе пнеумокониоза је ван оквира овог чланка. Требало би разликовати неколико врста прашине и дубоко заћи у бројне специјализоване области, од којих су неке још увек предмет активног истраживања. Али занимљива општа схватања произилазе из тренутно доступног знања о овој теми. Они ће овде бити представљени кроз четири претходно поменута „аспеката“, а библиографија ће упутити заинтересованог читаоца на специјализованије текстове. Примери ће у суштини бити дати за три главне и најдокументованије пнеумокониозе: азбестозу, пнеумокониозу радника угља (ЦВП) и силикозу. Разговараће се о могућим утицајима на превенцију.
Односи експозиција-доза-одговор
Пнеумокониоза настаје услед удисања одређених фиброгених честица прашине. У физици аеросола, термин прашина има веома прецизно значење (Хиндс 1982). Односи се на честице у ваздуху добијене механичким уситњавањем матичног материјала у чврстом стању. Честице настале другим процесима не треба називати прашином. Облаци прашине у различитим индустријским окружењима (нпр. рударство, градња тунела, пескарење и производња) углавном садрже мешавину неколико врста прашине. Честице прашине у ваздуху немају уједначену величину. Они показују дистрибуцију величине. Величина и други физички параметри (густина, облик и површински набој) одређују аеродинамичко понашање честица и вероватноћу њиховог продирања и таложења у неколико одељења респираторног система.
У области пнеумокониоза, компартмент места од интереса је алвеоларни одељак. Честице у ваздуху које су довољно мале да дођу до ових одељака се називају честице које се могу удисати. Све честице које доспеју у алвеоларне одељке се не таложе систематски, неке су још увек присутне у издахнутом ваздуху. Физички механизми одговорни за таложење су сада добро схваћени за изометријске честице (Раабе 1984) као и за влакнасте честице (Себастиен 1991). Установљене су функције које повезују вероватноћу таложења са физичким параметрима. Честице које се могу удисати и честице депоноване у алвеоларном одељку имају нешто другачије карактеристике величине. За невлакнасте честице, инструменти за узорковање ваздуха селективни по величини и инструменти за директно очитавање се користе за мерење масених концентрација честица које се могу удисати. За влакнасте честице приступ је другачији. Техника мерења се заснива на прикупљању филтера „укупне прашине“ и бројању влакана под оптичким микроскопом. У овом случају, избор величине се врши тако што се из бројања изузимају „нереспирабилна“ влакна чије димензије прелазе унапред одређене критеријуме.
Након таложења честица на алвеоларним површинама, почиње такозвани процес алвеоларног чишћења. Хемотактичко регрутовање макрофага и фагоцитоза чине његове прве фазе. Описано је неколико путева чишћења: уклањање макрофага напуњених прашином ка трепетљастим дисајним путевима, интеракција са епителним ћелијама и пренос слободних честица кроз алвеоларну мембрану, фагоцитоза интерстицијским макрофагима, секвестрација у интерстицијално подручје и транспорт до лимфних чворова ( Лауверинс и Баерт 1977). Путеви клиренса имају специфичну кинетику. Не само режим излагања, већ и физичко-хемијске карактеристике депонованих честица, покрећу активацију различитих путева одговорних за задржавање таквих загађивача у плућима.
Појам ретенционог обрасца специфичног за сваку врсту прашине је прилично нов, али је сада довољно успостављен да се интегрише у шеме етиопатогенезе. На пример, овај аутор је открио да ће се након дуготрајног излагања азбесту влакна акумулирати у плућима ако су типа амфибола, али неће ако су типа хризотила (Себастиен 1991). Показало се да се кратка влакна бришу брже од дужих. Познато је да кварц испољава одређени лимфни тропизам и лако продире у лимфни систем. Показало се да модификација површинске хемије честица кварца утиче на клиренс алвеола (Хеменваи ет ал. 1994; Дубоис ет ал. 1988). Истовремена изложеност неколико врста прашине такође може утицати на алвеоларни клиренс (Давис, Јонес и Миллер 1991).
Током алвеоларног чишћења, честице прашине могу бити подвргнуте неким хемијским и физичким променама. Примери промена ових теза укључују премазивање ферругинским материјалом, испирање неких елементарних састојака и адсорпцију неких биолошких молекула.
Још један појам недавно изведен из експеримената на животињама је онај о „преоптерећењу плућа“ (Мермелстеин ет ал. 1994). Пацови који су били у великој мери изложени удисањем разним нерастворљивим прашинама развили су сличне одговоре: хроничну упалу, повећан број макрофага напуњених честицама, повећан број честица у интерстицијуму, задебљање септума, липопротеинозу и фиброзу. Ови налази нису приписани реактивности тестиране прашине (титанијум диоксид, вулкански пепео, летећи пепео, петролеј кокс, поливинил хлорид, тонер, чађа и честице издувних гасова дизела), већ прекомерном излагању плућа. Није познато да ли се преоптерећење плућа мора узети у обзир у случају излагања људи фиброгенској прашини.
Међу путевима клиренса, трансфер ка интерстицијуму би био од посебног значаја за пнеумокониоза. Чишћење честица које су биле подвргнуте секвестрацији у интерстицијум је много мање ефикасно од уклањања честица које су прогутали макрофаги у алвеоларном простору и уклоњени трепљавим дисајним путевима (Винцент и Доналдсон 1990). Код људи је откривено да је након дуготрајног излагања разним неорганским загађивачима у ваздуху, складиштење много веће у интерстицијалним него у алвеоларним макрофагима (Себастиен ет ал. 1994). Такође је изражен став да плућна фиброза изазвана силицијумом укључује реакцију честица са интерстицијским, а не алвеоларним макрофагима (Бовден, Хедгецоцк и Адамсон 1989). Задржавање је одговорно за „дозу“, меру контакта између честица прашине и њиховог биолошког окружења. Одговарајући опис дозе захтевао би да се у сваком тренутку зна количина прашине ускладиштене у неколико плућних структура и ћелија, физичко-хемијска стања честица (укључујући површинска стања) и интеракције између честица и плућних ћелија. плућне ћелије и течности. Директна процена дозе код људи је очигледно немогућ задатак, чак и када би биле доступне методе за мерење честица прашине у неколико биолошких узорака плућног порекла као што су спутум, течност бронхоалвеоларног испирања или ткива узетих на биопсији или обдукцији (Бигнон, Себастиен и Биентз 1979) . Ове методе су коришћене у различите сврхе: да би се пружиле информације о механизмима задржавања, да би се потврдиле одређене информације о изложености, да би се проучавала улога неколико врста прашине у патогеном развоју (нпр. амфиболи наспрам изложености кризотилу код азбестозе или кварц у односу на угаљ у ЦВП) и да помогне у дијагнози.
Али ова директна мерења дају само снимак задржавања у време узорковања и не дозвољавају истраживачу да реконституише податке о дози. Нови дозиметријски модели нуде занимљиве перспективе у том погледу (Катснелсон ет ал. 1994; Смитх 1991; Винцент анд Доналдсон 1990). Ови модели имају за циљ процену дозе на основу информација о изложености узимајући у обзир вероватноћу таложења и кинетику различитих путева клиренса. Недавно је у ове моделе уведен занимљив појам „испоруке штетности“ (Винцент и Доналдсон 1990). Овај појам узима у обзир специфичну реактивност ускладиштених честица, при чему се свака честица сматра извором који ослобађа неке токсичне ентитете у плућни миље. У случају честица кварца, на пример, може се претпоставити да би нека површинска места могла бити извор активних врста кисеоника. Модели развијени дуж таквих линија такође би се могли побољшати како би се узеле у обзир велике интериндивидуалне варијације које се генерално примећују код алвеоларног клиренса. Ово је експериментално документовано са азбестом, при чему су „животиње са високим задржавањем“ изложене већем ризику од развоја азбестозе (Бегин и Себастиен 1989).
До сада су ове моделе користили искључиво експериментални патолози. Али могу бити корисни и епидемиолозима (Смитх 1991). Већина епидемиолошких студија које су проучавале односе одговора на изложеност ослањала се на „кумулативну изложеност“, индекс изложености добијен интегрисањем током времена процењених концентрација прашине у ваздуху којој су радници били изложени (производ интензитета и трајања). Употреба кумулативне изложености има нека ограничења. Анализе засноване на овом индексу имплицитно претпостављају да трајање и интензитет имају једнаке ефекте на ризик (Вацек и МцДоналд 1991).
Можда би употреба ових софистицираних дозиметријских модела могла пружити неко објашњење за уобичајено запажање у епидемиологији пнеумокониоза: „значајне разлике између радне снаге“ и овај феномен је јасно уочен за азбестозу (Бецклаке 1991) и за ЦВП (Аттфиелд и Морринг). 1992). Када се преваленција болести повеже са кумулативном изложеношћу, примећене су велике разлике—до 50 пута—у ризику између неких група занимања. Геолошко порекло угља (ранг угља) дало је делимично објашњење за ЦВП, копање лежишта угља високог ранга (угаљ са високим садржајем угљеника, попут антрацита) представља већи ризик. Феномен остаје да се објасни у случају азбестозе. Несигурности у вези са правилном кривом одговора на изложеност имају неке везе — барем теоретски — на исход, чак и по тренутним стандардима изложености.
Уопштено говорећи, метрика изложености је неопходна у процесу процене ризика и успостављања контролних граница. Употреба нових дозиметријских модела може побољшати процес процене ризика од пнеумокониоза са крајњим циљем повећања степена заштите коју нуде контролне границе (Криебел 1994).
Физичкохемијске карактеристике фиброгених честица прашине
Токсичност специфична за сваку врсту прашине, повезана са физичко-хемијским карактеристикама честица (укључујући и оне суптилније, као што су карактеристике површине), представља вероватно најважнији појам који се прогресивно појавио током последњих 20 година. У најранијим фазама истраживања није направљена диференцијација међу „минералним прашинама“. Затим су уведене генеричке категорије: азбест, угаљ, вештачка неорганска влакна, филосиликати и силицијум диоксид. Али је утврђено да ова класификација није довољно прецизна да би се објаснила разноликост уочених биолошких ефеката. Данас се користи минералошка класификација. На пример, разликује се неколико минералошких типова азбеста: серпентински кризотил, амфибол амозит, амфибол крокидолит и амфибол тремолит. За силицијум, генерално се прави разлика између кварца (далеко најзаступљенији), других кристалних полиморфа и аморфних варијанти. У области угља, угље високог и нижег ранга треба третирати одвојено, пошто постоје чврсти докази да је ризик од ЦВП, а посебно ризик од прогресивне масивне фиброзе, много већи након излагања прашини произведеној у рудницима угља високог ранга.
Али минералошка класификација такође има нека ограничења. Постоје докази, и експериментални и епидемиолошки (узимајући у обзир „разлике између радне снаге“), да се интринзична токсичност једне минералошке врсте прашине може модулисати деловањем на физичко-хемијске карактеристике честица. Ово је поставило тешко питање токсиколошког значаја сваког од бројних параметара који се могу користити за описивање честице прашине и облака прашине. На нивоу појединачне честице може се узети у обзир неколико параметара: хемија у расутом стању, кристална структура, облик, густина, величина, површина, хемија површине и површински набој. Суочавање са облацима прашине додаје још један ниво сложености због дистрибуције ових параметара (нпр. расподела величине и састава мешане прашине).
Величина честица и хемија њихове површине била су два параметра која су се највише проучавала да би се објаснио ефекат модулације. Као што смо видели раније, механизми задржавања су повезани са величином. Али величина такође може модулирати токсичност на лицу места, што показују бројне животиње и ин витро студије.
У области минералних влакана, величина се сматрала толико важном да је чинила основу теорије патогенезе. Ова теорија приписује токсичност влакнастих честица (природних и вештачких) облику и величини честица, не остављајући никакву улогу хемијском саставу. Када се ради о влакнима, величина се мора поделити на дужину и пречник. Дводимензионалну матрицу треба користити за извештавање о расподели величине, при чему су корисни опсези од 0.03 до 3.0 мм за пречник и 0.3 до 300 мм за дужину (Себастиен 1991). Интегришући резултате бројних студија, Липман (1988) је доделио индекс токсичности неколико ћелија матрикса. Постоји општа тенденција да се верује да су дуга и танка влакна најопаснија. Пошто су стандарди који се тренутно користе у индустријској хигијени засновани на употреби оптичког микроскопа, они игноришу најтања влакна. Ако процена специфичне токсичности сваке ћелије унутар матрице има неки академски интерес, њен практични интерес је ограничен чињеницом да је сваки тип влакна повезан са специфичном дистрибуцијом величине која је релативно уједначена. За компактне честице, као што су угаљ и силицијум, постоје нејасни докази о могућој специфичној улози за различите величине подфракција честица депонованих у алвеоларном региону плућа.
Новије теорије о патогенези у области минералне прашине подразумевају активна хемијска места (или функционалности) присутна на површини честица. Када се честица „роди“ одвајањем од свог матичног материјала, неке хемијске везе се прекидају на хетеролитички или хомолитички начин. Оно што се дешава током разбијања и накнадних рекомбинација или реакција са молекулима амбијенталног ваздуха или биолошким молекулима чини површинску хемију честица. Што се тиче честица кварца, на пример, описано је неколико хемијских функционалности од посебног интереса: силоксански мостови, силанолне групе, делимично јонизоване групе и радикали на бази силицијума.
Ове функције могу покренути и ацидо-базне и редокс реакције. Тек недавно је скренута пажња на ово последње (Далал, Схи и Валлиатхан 1990; Фубини ет ал. 1990; Пезерат ет ал. 1989; Камп ет ал. 1992; Кеннеди ет ал. 1989; Бронвин, Раззабони и Болсаитис 1990). Сада постоје добри докази да честице са површинским радикалима могу произвести реактивне врсте кисеоника, чак иу ћелијском миљеу. Није сигурно да ли сву производњу кисеоника треба приписати површинским радикалима. Спекулише се да ова места могу изазвати активацију ћелија плућа (Хеменваи ет ал. 1994). Друга места могу бити укључена у мембранолитичку активност цитотоксичних честица са реакцијама као што су јонско привлачење, водонична веза и хидрофобна веза (Нолан ет ал. 1981; Хепплестон 1991).
Након препознавања површинске хемије као важне детерминанте токсичности прашине, учињено је неколико покушаја да се модификују природне површине честица минералне прашине како би се смањила њихова токсичност, како је процењено у експерименталним моделима.
Утврђено је да адсорпција алуминијума на честицама кварца смањује њихову фиброгеност и фаворизује алвеоларни клиренс (Дубоис ет ал. 1988). Третман поливинилпиридин-Н-оксидом (ПВПНО) је такође имао одређени профилактички ефекат (Голдстеин и Рендалл 1987; Хепплестон 1991). Коришћено је неколико других процеса модификације: млевење, термичка обрада, јеткање киселином и адсорпција органских молекула (Виесснер ет ал. 1990). Свеже сломљене честице кварца су показале највећу површинску активност (Кухн и Демерс 1992; Валлиатхан ет ал. 1988). Занимљиво је да је свако одступање од ове „основне површине“ довело до смањења токсичности кварца (Себастиен 1990). Површинска чистоћа неколико варијанти кварца који се јављају у природи могла би бити одговорна за неке уочене разлике у токсичности (Валлаце ет ал. 1994). Неки подаци подржавају идеју да је количина незагађене површине кварца важан параметар (Криегсеис, Сцхарман и Серафин 1987).
Мноштво параметара, заједно са њиховом дистрибуцијом у облаку прашине, даје низ могућих начина за пријаву концентрација у ваздуху: масена концентрација, концентрација бројева, површинска концентрација и концентрација у различитим категоријама величине. Тако се могу конструисати бројни индекси изложености и мора се проценити токсиколошки значај сваког од њих. Садашњи стандарди у хигијени рада одражавају ову многострукост. За азбест стандарди се заснивају на нумеричкој концентрацији влакнастих честица у одређеној категорији геометријске величине. За силицијум и угаљ, стандарди се заснивају на концентрацији масе честица које се могу удисати. Неки стандарди су такође развијени за излагање мешавинама честица које садрже кварц. Ниједан стандард није заснован на карактеристикама површине.
Биолошки механизми који изазивају фундаменталне лезије
Пнеумокониозе су интерстицијске фиброзне болести плућа, при чему је фиброза дифузна или нодуларна. Фибротична реакција укључује активацију фибробласта плућа (Голдстеин и Фине 1986) и производњу и метаболизам компоненти везивног ткива (колаген, еластин и гликозаминогликани). Сматра се да представља касну фазу зарастања након повреде плућа (Ниевоехнер и Хоидал 1982). Чак и ако неколико фактора, суштински повезаних са карактеристикама изложености, може модулирати патолошки одговор, занимљиво је приметити да сваки тип пнеумокониозе карактерише оно што би се могло назвати фундаменталном лезијом. Фиброзни алвеолитис око периферних дисајних путева представља основну лезију изложености азбесту (Бегин ет ал. 1992). Силикотични чвор је основна лезија силикозе (Зискинд, Јонес и Веил 1976). Једноставан ЦВП се састоји од макула прашине и нодула (Сеатон 1983).
Патогенеза пнеумокониоза је генерално представљена као каскада догађаја чији редослед тече на следећи начин: алвеоларни макрофагни алвеолитис, сигнализација цитокинима инфламаторних ћелија, оксидативно оштећење, пролиферација и активација фибробласта и метаболизам колагена и еластина. Алвеоларни макрофагни алвеолитис је карактеристична реакција на задржавање минералне прашине која фиброзира (Ром 1991). Алвеолитис се дефинише повећаним бројем активираних алвеоларних макрофага који ослобађају прекомерне количине медијатора укључујући оксиданте, хемотаксине, факторе раста фибробласта и протеазу. Хемотаксини привлаче неутрофиле и, заједно са макрофагима, могу ослободити оксиданте који могу да повреде алвеоларне епителне ћелије. Фактори раста фибробласта добијају приступ интерстицијуму, где сигнализирају фибробластима да се реплицирају и повећају производњу колагена.
Каскада почиње при првом сусрету са честицама депонованим у алвеолама. Код азбеста, на пример, почетна повреда плућа настаје скоро одмах након излагања на бифуркацијама алвеоларног канала. После само 1 сата излагања у експериментима на животињама, долази до активног преузимања влакана епителним ћелијама типа И (Броди ет ал. 1981). У року од 48 сати, повећан број алвеоларних макрофага се акумулира на местима депозиције. Уз хроничну изложеност, овај процес може довести до перибронхиоларног фиброзног алвеолитиса.
Тачан механизам којим депоноване честице производе примарну биохемијску повреду алвеоларне облоге, одређене ћелије или било које од њених органела, није познат. Може бити да изузетно брзе и сложене биохемијске реакције доводе до стварања слободних радикала, пероксидације липида или исцрпљивања неких врста молекула за заштиту виталних ћелија. Показало се да минералне честице могу деловати као каталитички супстрати за стварање хидроксилних и супероксидних радикала (Гуилианелли ет ал. 1993).
На ћелијском нивоу постоји нешто више информација. Након депозиције на алвеоларном нивоу, врло танка епителна ћелија типа И се лако оштети (Адамсон, Иоунг и Бовден 1988). Макрофаги и друге инфламаторне ћелије се привлаче на место оштећења, а инфламаторни одговор се појачава ослобађањем метаболита арахидонске киселине као што су простагландини и леукотриени заједно са излагањем базалне мембране (Холтзман 1991; Кухн ет ал. 1990; Енгелен ет ал. 1989). У овој фази примарног оштећења, архитектура плућа постаје дезорганизована, показујући интерстицијски едем.
Током хроничног инфламаторног процеса, и површина честица прашине и активиране инфламаторне ћелије ослобађају повећане количине реактивних врста кисеоника у доњим дисајним путевима. Оксидативни стрес у плућима има одређене ефекте на антиоксидативни одбрамбени систем (Хеффнер и Репине 1989), са експресијом антиоксидативних ензима као што су супероксид дисмутаза, глутатион пероксидаза и каталаза (Енгелен ет ал. 1990). Ови фактори се налазе у плућном ткиву, интерстицијској течности и циркулишућим еритроцитима. Профили антиоксидативних ензима могу зависити од врсте фиброгене прашине (Јанссен ет ал. 1992). Слободни радикали су познати посредници повреда и болести ткива (Кехрер 1993).
Интерстицијска фиброза је резултат процеса поправке. Постоје бројне теорије које објашњавају како се процес поправке одвија. Интеракција макрофага и фибробласта је добила највећу пажњу. Активирани макрофаги луче мрежу проинфламаторних фиброгених цитокина: ТНФ, ИЛ-1, трансформишући фактор раста и фактор раста изведен из тромбоцита. Они такође производе фибронектин, гликопротеин ћелијске површине који делује као хемијски атрактант и, под неким условима, као стимуланс раста мезенхимских ћелија. Неки аутори сматрају да су неки фактори важнији од других. На пример, посебан значај је приписан ТНФ-у у патогенези силикозе. Код експерименталних животиња, показано је да је таложење колагена након инстилације силицијум диоксида код мишева скоро потпуно спречено анти-ТНФ антителом (Пигует ет ал. 1990). Ослобађање тромбоцитног фактора раста и трансформишућег фактора раста представљено је као играјући важну улогу у патогенези азбестозе (Броди 1993).
Нажалост, многе теорије макрофага/фибробласта имају тенденцију да игноришу потенцијалну равнотежу између фиброгених цитокина и њихових инхибитора (Келлеи 1990). У ствари, резултујућа неравнотежа између оксидационих и антиоксидативних агенаса, протеаза и антипротеаза, метаболита арахидонске киселине, еластаза и колагеназа, као и неравнотежа између различитих цитокина и фактора раста, одредила би абнормално ремоделирање интерстицијумске компоненте према неколико облици пнеумокониоза (Порцхер ет ал. 1993). Код пнеумокониоза, равнотежа је јасно усмерена на преовлађујући ефекат штетних активности цитокина.
Пошто ћелије типа И нису способне за деобу, после примарног инсулта епителна баријера се замењује ћелијама типа ИИ (Лесур ет ал. 1992). Постоје неке индикације да ако је овај процес поправке епитела успешан и да се регенеришуће ћелије типа ИИ не оштећују даље, фиброгенеза није вероватно да ће се наставити. Под неким условима, поправка ћелије типа ИИ је прекомерна, што доводи до алвеоларне протеинозе. Овај процес је јасно приказан након излагања силицијум диоксиду (Хепплестон 1991). Неизвесно је у којој мери промене у епителним ћелијама утичу на фибробласте. Стога се чини да се фиброгенеза покреће у областима екстензивног оштећења епитела, пошто се фибробласти реплицирају, затим диференцирају и производе више колагена, фибронектина и других компоненти екстрацелуларног матрикса.
Постоји обилна литература о биохемији неколико типова колагена формираних у пнеумокониозама (Рицхардс, Масек и Бровн 1991). Метаболизам таквог колагена и његова стабилност у плућима су важни елементи процеса фиброгенезе. Исто вероватно важи и за остале компоненте оштећеног везивног ткива. Метаболизам колагена и еластина је од посебног значаја у фази зарастања јер су ови протеини толико важни за структуру и функцију плућа. Веома је лепо показано да промене у синтези ових протеина могу одредити да ли се емфизем или фиброза развијају након повреде плућа (Ниевоехнер и Хоидал 1982). У болесном стању, механизми као што је повећање активности трансглутаминазе могу фаворизовати формирање стабилних протеинских маса. У неким ЦВП фибротичним лезијама, протеинске компоненте чине једну трећину лезије, а остатак су прашина и калцијум фосфат.
Узимајући у обзир само метаболизам колагена, могуће је неколико фаза фиброзе, од којих су неке потенцијално реверзибилне, док су друге прогресивне. Постоје експериментални докази да уколико се не прекорачи критична изложеност, ране лезије могу регресирати и иреверзибилна фиброза је мало вероватан исход. Код азбестозе, на пример, описано је неколико типова плућних реакција (Бегин, Цантин и Массе 1989): пролазна инфламаторна реакција без лезија, реакција ниске ретенције са фиброзним ожиљком ограниченим на дисталне дисајне путеве, висока инфламаторна реакција праћена континуираним излагањем и слаб клиренс најдужих влакана.
Из ових студија се може закључити да је излагање фиброзним честицама прашине у стању да покрене неколико сложених биохемијских и ћелијских путева укључених у повреде и поправку плућа. Режим излагања, физичко-хемијске карактеристике честица прашине и евентуално индивидуални фактори осетљивости изгледају као детерминанте финог баланса између неколико путева. Физичко-хемијске карактеристике ће одредити тип крајње основне лезије. Чини се да режим излагања одређује временски ток догађаја. Постоје неке индикације да режими довољно ниске изложености у већини случајева могу ограничити реакцију плућа на непрогресивне лезије без инвалидитета или оштећења.
Медицински надзор и скрининг одувек су били део стратегије за превенцију пнеумокониоза. У том контексту, предност је могућност откривања неких раних лезија. Повећано познавање патогенезе отворило је пут развоју неколико биомаркера (Борм 1994) и усавршавању и употреби „некласичних“ техника плућног истраживања, као што је мерење стопе клиренса депонованог 99 технецијум диетилентриамин-пента-ацетата ( 99 Тц-ДТПА) за процену интегритета плућног епитела (О'Бродовицх и Цоатес 1987), и квантитативно скенирање плућа галијум-67 за процену инфламаторне активности (Биссон, Ламоуреук и Бегин 1987).
Разматрано је неколико биомаркера у области пнеумокониоза: макрофаги спутума, фактори раста у серуму, пептид проколагена типа ИИИ у серуму, антиоксиданси црвених крвних зрнаца, фибронектин, леукоцитна еластаза, неутрална металоендопептидаза и пептиди еластина у плазми, испарљиви угљоводоници и ослобађање ТНФ у ексхалу. моноцити периферне крви. Биомаркери су концептуално прилично занимљиви, али је потребно још много студија да би се прецизно проценио њихов значај. Овај покушај валидације биће прилично захтеван, јер ће захтевати од истраживача да спроведу проспективне епидемиолошке студије. Такав напор је недавно спроведен за ослобађање ТНФ-а од стране моноцита периферне крви у ЦВП. Утврђено је да је ТНФ занимљив маркер напредовања ЦВП (Борм 1994). Поред научних аспеката значаја биомаркера у патогенези пнеумокониоза, морају се пажљиво испитати и друга питања у вези са употребом биомаркера (Сцхулте 1993), а то су могућности превенције, утицај на медицину рада и етичко-правни проблеми.
Прогресија и компликација пнеумокониоза
У првим деценијама овог века, пнеумокониоза се сматрала болешћу која онеспособљава младе и прерано убија. У индустријализованим земљама, данас се генерално сматра само радиолошком абнормалношћу, без оштећења или инвалидитета (Садоул 1983). Међутим, против ове оптимистичне изјаве треба ставити два запажања. Прво, чак и ако под ограниченом изложеношћу, пнеумокониоза остаје релативно тиха и асимптоматска болест, треба знати да болест може напредовати ка тежим и онеспособљавајућим облицима. Факторе који утичу на ову прогресију је свакако важно узети у обзир као део етиопатогенезе стања. Друго, сада постоје докази да неке пнеумокониозе могу утицати на општи здравствени исход и могу бити фактор који доприноси раку плућа.
Хронична и прогресивна природа азбестозе је документована од почетне субклиничке лезије до клиничке азбестозе (Бегин, Цантин и Массе 1989). Савремене технике испитивања плућа (БАЛ, ЦТ, апсорпција галијума-67 у плућа) откриле су да су запаљење и повреда биле континуиране од тренутка излагања, преко латентне или субклиничке фазе, до развоја клиничке болести. Пријављено је (Бегин ет ал. 1985) да је 75% испитаника који су првобитно имали позитиван скенер на галијум-67, али нису имали клиничку азбестозу у то време, напредовало до „потпуне“ клиничке азбестозе током четири године. раздобље. И код људи и код експерименталних животиња, азбестоза може напредовати након препознавања болести и престанка излагања. Веома је вероватно да је историја изложености пре препознавања важна детерминанта прогресије. Неки експериментални подаци подржавају идеју непрогресивне азбестозе повезане са излагањем индукцији светлости и престанком излагања при препознавању (Себастиен, Дуфресне и Бегин 1994). Под претпоставком да се исти појам односи и на људе, било би од прве важности да се прецизно утврди метрика „изложености индукцији светлости“. Упркос свим напорима на скринингу радне популације изложене азбесту, ове информације још увек недостају.
Добро је познато да изложеност азбесту може довести до превеликог ризика од рака плућа. Чак и ако се призна да је азбест канцероген по себи, дуго се расправљало да ли је ризик од рака плућа међу радницима који се баве азбестом повезан са изложеношћу азбесту или са фиброзом плућа (Хугхес и Веил 1991). Ово питање још није решено.
Захваљујући сталном побољшању услова рада у савременим рударским објектима, данас је ЦВП болест која погађа углавном пензионисане рударе. Ако је једноставна ЦВП стање без симптома и без видљивог утицаја на функцију плућа, прогресивна масивна фиброза (ПМФ) је много теже стање, са великим структурним променама плућа, дефицитом плућне функције и смањеним животним веком. Многе студије су имале за циљ да идентификују детерминанте прогресије ка ПМФ-у (тешко задржавање прашине у плућима, угаљ, микобактеријска инфекција или имунолошка стимулација). Предложена је обједињујућа теорија (Ванхее ет ал. 1994), заснована на континуираној и тешкој алвеоларној упали са активацијом алвеоларних макрофага и значајном производњом реактивних врста кисеоника, хемотактичких фактора и фибронектина. Остале компликације ЦВП укључују микобактеријску инфекцију, Цапланов синдром и склеродерму. Нема доказа о повећаном ризику од рака плућа међу рударима угља.
Хронични облик силикозе прати излагање, мерено деценијама, а не годинама, прашини која се може удисати и која обично садржи мање од 30% кварца. Али у случају неконтролисаног излагања прашини богатој кварцом (историјска излагања пескарењем, на пример), акутни и убрзани облици могу се наћи већ након неколико месеци. Случајеви акутне и убрзане болести су посебно изложени ризику од компликација туберкулозе (Зискинд, Јонес и Веил 1976). Може доћи и до прогресије, са развојем великих лезија које облитерирају структуру плућа, тзв компликована силикоза or ПМФ.
Неколико студија је испитивало прогресију силикозе у односу на излагање и дало је различите резултате о односима између прогресије и изложености, пре и после почетка (Хессел ет ал. 1988). Недавно су Инфанте-Ривард ет ал. (1991) проучавали су прогностичке факторе који утичу на преживљавање силикотичних пацијената са компензацијом. Пацијенти са малим замућењем само на рендгенском снимку грудног коша и који нису имали диспнеју, искашљавање или абнормалне звукове даха имали су преживљавање слично као код референта. Остали пацијенти су имали лошије преживљавање. На крају, треба поменути недавну забринутост око силицијум диоксида, силикозе и рака плућа. Постоје неки докази за и против тврдње да силицијум по себи је канцероген (Агиус 1992). Силицијум диоксид може да синергује моћне канцерогене материје из животне средине, као што су они у дуванском диму, кроз релативно слаб промотивни ефекат на канцерогенезу или нарушавајући њихов клиренс. Штавише, процес болести повезан са силикозом или који води до силикозе може имати повећан ризик од рака плућа.
Данас се напредовање и компликације пнеумокониоза могу сматрати кључним питањем за медицински менаџмент. Употреба класичних техника плућног испитивања је побољшана за рано препознавање болести (Бегин ет ал. 1992), у фази у којој је пнеумокониоза ограничена на своје радиолошке манифестације, без оштећења или инвалидитета. У блиској будућности је вероватно да ће батерија биомаркера бити доступна за документовање још ранијих стадијума болести. Питање да ли раднику са дијагнозом пнеумокониозе — или документованом да је у ранијим фазама — треба дозволити да настави са својим послом већ неко време збуњује доносиоце одлука о здрављу рада. То је прилично тешко питање које укључује етичка, друштвена и научна разматрања. Ако је огромна научна литература доступна о индукцији пнеумокониозе, информације о напредовању које могу да користе доносиоци одлука су прилично ретке и донекле збуњујуће. Учињено је неколико покушаја да се проуче улоге варијабли као што су историја излагања, задржавање прашине и здравствено стање на почетку. Односи између свих ових варијабли компликују питање. Дате су препоруке за здравствени скрининг и надзор радника изложених минералној прашини (Вагнер 1996). Програми су већ – или ће бити – постављени у складу са тим. Такви програми би свакако имали користи од бољих научних сазнања о напредовању, а посебно о односу између карактеристика изложености и задржавања.
Дискусија
Информације које доносе многе научне дисциплине у вези са етиопатогенезом пнеумокониоза су огромне. Сада је највећа потешкоћа поново саставити расуте елементе слагалице у обједињујуће механичке путеве који воде до основних лезија пнеумокониоза. Без ове неопходне интеграције, остали бисмо са контрастом између неколико основних лезија и веома бројних биохемијских и ћелијских реакција.
Наше познавање етиопатогенезе до сада је утицало на праксу хигијене рада само у ограниченој мери, упркос снажној намери хигијеничара да раде по стандардима који имају одређени биолошки значај. Два главна појма су уграђена у њихову праксу: одабир величине честица прашине које се могу удисати и зависност токсичности од врсте прашине. Ово последње је донело одређена ограничења за сваку врсту прашине. Квантитативна процена ризика, неопходан корак у дефинисању граница изложености, представља компликовану вежбу из неколико разлога, као што су разноврсност могућих индекса изложености, лоше информације о претходној изложености, потешкоће које постоје са епидемиолошким моделима у суочавању са вишеструким индексима изложености. и потешкоће у процени дозе на основу информација о изложености. Тренутне границе изложености, које понекад садрже значајну несигурност, вероватно су довољно ниске да понуде добру заштиту. Међутим, разлике између радне снаге уочене у односима изложеност-одговор одражавају нашу непотпуну контролу над овим феноменом.
Утицај новијег разумевања каскаде догађаја у патогенези пнеумокониоза није променио традиционални приступ надзору радника, али је значајно помогао лекарима у њиховом капацитету да рано препознају болест (пнеумокониоза), у време када је болест има само ограничен утицај на функцију плућа. Заиста, субјекти у раној фази болести треба да буду препознати и повучени из даљег значајног излагања ако се превенција инвалидитета жели постићи медицинским надзором.