Процена изложености на радном месту се бави идентификовањем и проценом агенаса са којима радник може доћи у контакт, а индекси изложености се могу конструисати тако да одражавају количину агенса присутног у општем окружењу или у удахнутом ваздуху, као и да одражавају количину агенс који се заправо удише, прогута или на други начин апсорбује (унос). Остали индекси укључују количину агенса која се ресорбује (упијање) и изложеност циљном органу. Доза је фармаколошки или токсиколошки термин који се користи да означи количину супстанце која се даје субјекту. Брзина дозе је количина која се примењује по јединици времена. Дозу изложености на радном месту је тешко одредити у практичној ситуацији, пошто физички и биолошки процеси, попут удисања, уноса и дистрибуције агенса у људском телу, узрокују да изложеност и доза имају сложене, нелинеарне односе. Неизвесност у погледу стварног нивоа изложености агенсима такође отежава квантификацију односа између изложености и утицаја на здравље.

За многе професионалне изложености постоји а временски прозор током које је изложеност или доза најрелевантнија за развој одређеног здравственог проблема или симптома. Дакле, биолошки релевантна изложеност, или доза, би била она изложеност која се јавља током релевантног временског периода. Верује се да нека изложеност професионалним канцерогенима има тако релевантан временски оквир изложености. Рак је болест са дугим периодом латентности, па стога може бити да се изложеност која је повезана са крајњим развојем болести догодила много година пре него што се рак заиста манифестовао. Овај феномен је контраинтуитиван, јер би се очекивало да би кумулативна изложеност током радног века била релевантан параметар. Изложеност у време манифестације болести можда није од посебног значаја.

Образац експозиције – континуирана експозиција, повремена експозиција и експозиција са или без оштрих врхова – такође може бити релевантан. Узимање у обзир образаца изложености је важно и за епидемиолошке студије и за мерења животне средине која се могу користити за праћење усклађености са здравственим стандардима или за контролу животне средине као део програма контроле и превенције. На пример, ако је здравствени ефекат узрокован вршном изложеношћу, такви вршни нивои морају да се прате да би се могли контролисати. Праћење које пружа податке само о дугорочним просечним изложеностима није корисно јер се вршне вредности одступања могу добро маскирати усредњавањем и свакако се не могу контролисати како се јављају.

Биолошки релевантна изложеност или доза за одређену крајњу тачку често није позната јер се обрасци уноса, узимања, дистрибуције и елиминације, или механизми биотрансформације, не разумеју довољно детаљно. И брзина којом агенс улази и излази из тела (кинетика) и биохемијски процеси за руковање супстанцом (биотрансформација) ће помоћи у одређивању односа између изложености, дозе и ефекта.

Мониторинг животне средине је мерење и процена агенаса на радном месту за процену изложености амбијенту и повезаних здравствених ризика. Биолошки мониторинг је мерење и процена агенаса на радном месту или њихових метаболита у ткиву, секрету или излучевинама ради процене изложености и процене здравствених ризика. Понекад биомаркери, као што су ДНК-адукти, користе се као мере изложености. Биомаркери такође могу указивати на механизме самог процеса болести, али ово је сложена тема, која је детаљније обрађена у овом поглављу. Биолошки мониторинг а касније у дискусији овде.

Поједностављење основног модела у моделирању експозиције-одговора је следеће:

излагање усвојити дистрибуција,

елиминација, трансформацијациљна дозафизиопатологијадејство

У зависности од агенса, односи између изложености и уноса могу бити сложени. За многе гасове се могу направити једноставне апроксимације на основу концентрације агенса у ваздуху током радног дана и количине ваздуха који се удише. За узорковање прашине, обрасци таложења су такође повезани са величином честица. Разматрање величине такође може довести до сложенијег односа. Поглавље Респираторни систем пружа више детаља о аспекту респираторне токсичности.

Процена изложености и дозе су елементи квантитативне процене ризика. Методе процене ризика по здравље често чине основу на којој се утврђују границе изложености за нивое емисије токсичних агенаса у ваздуху за стандарде животне средине и за професионалне стандарде. Анализа здравственог ризика даје процену вероватноће (ризика) појаве специфичних здравствених ефеката или процену броја случајева са овим здравственим ефектима. Помоћу анализе ризика по здравље може се обезбедити прихватљива концентрација токсичног супстанца у ваздуху, води или храни, с обзиром на а априори изабрана прихватљива величина ризика. Квантитативна анализа ризика нашла је примену у епидемиологији рака, што објашњава снажан нагласак на ретроспективној процени изложености. Али примене детаљнијих стратегија за процену изложености могу се наћи иу ретроспективној иу проспективној процени изложености, а принципи процене изложености су нашли примену у студијама фокусираним и на друге крајње тачке, као што је бенигна респираторна болест (Вегман ет ал. 1992; Пост ет ал. 1994). У овом тренутку преовлађују два правца истраживања. Један користи процене дозе добијене из информација о праћењу изложености, а други се ослања на биомаркере као мере изложености.

Праћење изложености и предвиђање дозе

Нажалост, за многе изложености је доступно мало квантитативних података за предвиђање ризика за развој одређене крајње тачке. Још 1924. Хабер је претпоставио да је озбиљност здравственог ефекта (Х) пропорционална производу концентрације изложености (Кс) и времену излагања (Т):

Х=Кс к Т

Хаберов закон, како га називају, формирао је основу за развој концепта да би мерења просечне експозиције са временским пондерима (ТВА) – то јест, мерења која се врше и усредсређена током одређеног временског периода – била корисна мера за експозицију. Ова претпоставка о адекватности временски пондерисаног просека доводи се у питање дуги низ година. Године 1952, Адамс и сарадници су изјавили да „нема научне основе за коришћење временски пондерисаног просека за интеграцију различитих експозиција...“ (у Атхерли 1985). Проблем је у томе што су многи односи сложенији од односа који представља Хаберов закон. Постоји много примера агенаса где је ефекат јаче одређен концентрацијом него дужином времена. На пример, занимљиви докази из лабораторијских студија су показали да код пацова изложених угљен-тетрахлориду, образац излагања (континуирано у односу на повремене и са или без врхова) као и доза могу да модификују уочени ризик да пацови развију промене у нивоу ензима јетре. (Богерс ет ал. 1987). Други пример су био-аеросоли, као што је ензим α-амилаза, поправљач теста, који може изазвати алергијске болести код људи који раде у пекарској индустрији (Хоуба ет ал. 1996). Није познато да ли је ризик од развоја такве болести углавном одређен вршном изложеношћу, просечном изложеношћу или кумулативним нивоом изложености. (Вонг 1987; Чековеј и Рајс 1992). Информације о временским обрасцима нису доступне за већину агенаса, посебно не за агенсе који имају хроничне ефекте.

Прве покушаје моделирања образаца изложености и процене дозе објавио је Роацх (1960; 1970) 1966-их и 1977-их година. Он је показао да концентрација агенса достиже равнотежну вредност на рецептору након излагања бесконачног трајања јер елиминација уравнотежује узимање агенса. У осмочасовном излагању, вредност од 90% овог равнотежног нивоа може се постићи ако је полувреме елиминације агенса у циљном органу мање од приближно два и по сата. Ово илуструје да је за агенсе са кратким полуживотом, доза на циљном органу одређена излагањем краћим од периода од осам сати. Доза на циљном органу је функција производа времена излагања и концентрације за агенсе са дугим полуживотом. Сличан, али разрађенији приступ применио је Раппапорт (1985). Он је показао да варијабилност у изложености унутар дана има ограничен утицај када се ради са агенсима са дугим полуживотом. Он је увео појам пригушивање на рецептору.

Горе представљене информације су углавном коришћене за извођење закључака о одговарајућим временима усредњавања за мерења изложености у сврху усаглашености. Од Роацхових радова опште је познато да се за иритансе морају узети узорци грабљења са кратким временима усредњавања, док се за агенсе са дугим полуживотом, као што је азбест, мора апроксимирати дугорочни просек кумулативне изложености. Треба, међутим, схватити да је дихотомизација у стратегије узимања узорка и осмочасовне стратегије просечне изложености, као што су усвојене у многим земљама у сврху усаглашености, изузетно груб превод биолошких принципа о којима је горе дискутовано.

Пример побољшања стратегије процене изложености засноване на фармококинетичким принципима у епидемиологији може се наћи у раду Вегмана ет ал. (1992). Применили су занимљиву стратегију процене изложености коришћењем уређаја за континуирано праћење за мерење вршних нивоа личне изложености прашини и повезујући их са акутним реверзибилним респираторним симптомима који се јављају сваких 15 минута. Концептуални проблем у овој врсти студије, опширно разматран у њиховом раду, је дефиниција вршне изложености релевантне за здравље. Дефиниција врха ће, опет, зависити од биолошких разматрања. Раппапорт (1991) даје два захтева да вршна изложеност буде од етиолошке важности у процесу болести: (1) агенс се брзо елиминише из тела и (2) постоји нелинеарна стопа биолошког оштећења током вршне изложености. Нелинеарне стопе биолошког оштећења могу бити повезане са променама у уносу, које су заузврат повезане са нивоима изложености, осетљивошћу домаћина, синергијом са другим изложеностима, укључивањем других механизама болести при већој изложености или граничним нивоима за процесе болести.

Ови примери такође показују да фармакокинетички приступи могу водити негде другде осим процене дозе. Резултати фармакокинетичког моделирања се такође могу користити за истраживање биолошке важности постојећих индекса изложености и за дизајнирање нових стратегија за процену изложености релевантних за здравље.

Фармакокинетичко моделирање изложености такође може да генерише процене стварне дозе на циљном органу. На пример, у случају озона, акутног иритантног гаса, развијени су модели који предвиђају концентрацију ткива у дисајним путевима као функцију просечне концентрације озона у ваздушном простору плућа на одређеној удаљености од трахеје, радијуса од дисајних путева, просечне брзине ваздуха, ефективне дисперзије и протока озона од ваздуха до површине плућа (Мензел 1987; Миллер и Овертон 1989). Такви модели се могу користити за предвиђање дозе озона у одређеном региону дисајних путева, у зависности од концентрације озона у животној средини и образаца дисања.

У већини случајева процене циљне дозе се заснивају на информацијама о обрасцу изложености током времена, историји посла и фармакокинетичким информацијама о уносу, дистрибуцији, елиминацији и трансформацији агенса. Цео процес се може описати скупом једначина које се могу математички решити. Информације о фармакокинетичким параметрима често нису доступне за људе и морају се користити процене параметара засноване на експериментима на животињама. До сада постоји неколико примера употребе фармакокинетичког моделирања изложености у циљу генерисања процена дозе. Прве референце на моделирање података о изложености у процене дозе у литератури сежу до рада Јахра (1974).

Иако процене дозе генерално нису валидиране и нашле су ограничену примену у епидемиолошким студијама, очекује се да ће нова генерација изложености или индекса дозе резултирати оптималним анализама излагања и одговора у епидемиолошким студијама (Смитх 1985, 1987). Проблем који се још није позабавио у фармакокинетичком моделирању је да постоје велике разлике међу врстама у кинетици токсичних агенаса, те су стога ефекти интраиндивидуалних варијација у фармакокинетичким параметрима од интереса (Дроз 1992).

Биомониторинг и биомаркери изложености

Биолошки мониторинг нуди процену дозе и стога се често сматра бољим од праћења животне средине. Међутим, интра-индивидуална варијабилност индекса биомониторинга може бити значајна. Да би се извела прихватљива процена дозе радника, морају се вршити поновљена мерења, а понекад напор мерења може постати већи него за мониторинг животне средине.

Ово илуструје занимљива студија о радницима који производе чамце од пластике ојачане стакленим влакнима (Раппапорт ет ал. 1995). Варијабилност изложености стирену је процењена вишекратним мерењем стирена у ваздуху. Праћен је стирен у издахнутом ваздуху изложених радника, као и размене сестринских хроматида (СЦЕ). Они су показали да би епидемиолошка студија која користи стирен у ваздуху као меру изложености била ефикаснија, у смислу броја потребних мерења, него студија која користи друге индексе изложености. За стирен у ваздуху била су потребна три понављања да би се проценила дугорочна просечна изложеност са датом прецизношћу. За стирен у издахнутом ваздуху било је потребно четири понављања по раднику, док је за СЦЕ потребно 20 понављања. Објашњење за ово запажање је однос сигнал-шум, одређен дневном и варијацијом изложености између радника, што је било повољније за стирен у ваздуху него за два биомаркера изложености. Стога, иако би биолошка релевантност одређеног сурогата изложености могла бити оптимална, учинак у анализи изложености-одговора и даље може бити лош због ограниченог односа сигнал-шум, што доводи до грешке у погрешној класификацији.

Дроз (1991) је применио фармакокинетичко моделирање за проучавање предности стратегија за процену изложености заснованих на узорковању ваздуха у поређењу са стратегијама биомониторинга зависним од полуживота агенса. Показао је да на биолошко праћење у великој мери утиче и биолошка варијабилност, која није повезана са варијабилности токсиколошког теста. Он је сугерисао да не постоји статистичка предност у коришћењу биолошких индикатора када је полуживот разматраног агенса мањи од око десет сати.

Иако би неко могао имати тенденцију да се одлучи да се измери изложеност животне средине уместо биолошког индикатора ефекта због варијабилности мерене варијабле, могу се пронаћи додатни аргументи за избор биомаркера, чак и када би то довело до већег напора мерења, као што је нпр. када је присутна значајна дермална изложеност. За агенсе као што су пестициди и неки органски растварачи, дермална изложеност може бити од веће важности од излагања кроз ваздух. Биомаркер изложености би укључивао овај пут излагања, док је мерење дермалне изложености сложено и резултати се не могу лако интерпретирати (Болеиј ет ал. 1995). Ране студије међу пољопривредним радницима који су користили „јастучиће“ за процену дермалне изложености показала су изузетну дистрибуцију пестицида по површини тела, у зависности од задатака радника. Међутим, пошто је доступно мало информација о уносу коже, профили изложености се још не могу користити за процену унутрашње дозе.

Биомаркери такође могу имати значајне предности у епидемиологији рака. Када је биомаркер рани маркер ефекта, његова употреба може довести до смањења периода праћења. Иако су потребне студије валидације, биомаркери изложености или индивидуалне осетљивости могу резултирати снажнијим епидемиолошким студијама и прецизнијим проценама ризика.

Анализа временског прозора

Паралелно са развојем фармакокинетичког моделирања, епидемиолози су истраживали нове приступе у фази анализе података, као што је „анализа временског оквира“ да би повезали релевантне периоде изложености са крајњим тачкама и да би имплементирали ефекте временских образаца у изложености или вршној изложености у професионалној епидемиологији рака. (Чековеј и Рајс 1992). Концептуално, ова техника је повезана са фармакокинетичким моделирањем пошто је однос између изложености и исхода оптимизован стављањем пондера на различите периоде излагања, обрасце изложености и нивое изложености. У фармакокинетичком моделовању верује се да ове тежине имају физиолошко значење и да се унапред процењују. У анализи временског оквира пондери се процењују из података на основу статистичких критеријума. Примере овог приступа дали су Хоџсон и Џонс (1990), који су анализирали везу између изложености гасу радону и рака плућа у кохорти британских рудара калаја, и Сеиксас, Робинс и Бекер (1993), који су анализирали везу између прашине изложеност и здравље дисајних путева у кохорти америчких рудара угља. Веома интересантна студија која наглашава важност анализе временског прозора је она коју су урадили Пето ет ал. (1982).

Они су показали да се чини да је стопа смртности од мезотелиома пропорционална некој функцији времена од првог излагања и кумулативном излагању у групи радника за изолацију. Време од првог излагања било је од посебне важности јер је ова варијабла била апроксимација времена потребног да влакно мигрира од места таложења у плућима до плеуре. Овај пример показује како кинетика таложења и миграције у великој мери одређује функцију ризика. Потенцијални проблем са анализом временског оквира је тај што захтева детаљне информације о периодима изложености и нивоима изложености, што отежава њену примену у многим студијама о исходима хроничних болести.

Завршне напомене

У закључку, основни принципи фармакокинетичког моделирања и анализе временског оквира или временског оквира су широко признати. Знање у овој области је углавном коришћено за развој стратегија за процену изложености. Детаљнија употреба ових приступа, међутим, захтева знатан истраживачки напор и мора се развити. Стога је број пријава и даље ограничен. Релативно једноставне апликације, као што је развој оптималнијих стратегија за процену изложености у зависности од крајње тачке, нашле су ширу употребу. Важно питање у развоју биомаркера изложености или ефекта је валидација ових индекса. Често се претпоставља да мерљиви биомаркер може боље предвидети здравствени ризик од традиционалних метода. Међутим, нажалост, врло мало студија валидације поткрепљује ову претпоставку.

Назад