Анализа односа структуре и активности (САР) је коришћење информација о молекуларној структури хемикалија за предвиђање важних карактеристика које се односе на постојаност, дистрибуцију, упијање и апсорпцију и токсичност. САР је алтернативни метод идентификације потенцијално опасних хемикалија, који обећава да ће помоћи индустријама и владама у одређивању приоритета супстанци за даљу процену или за доношење одлука у раној фази за нове хемикалије. Токсикологија је све скупљи подухват који захтева ресурсе. Повећана забринутост због потенцијала хемикалија да изазову штетне ефекте на изложену људску популацију подстакла је регулаторне и здравствене агенције да прошире опсег и осетљивост тестова за откривање токсиколошких опасности. У исто време, стварни и уочени терети регулативе за индустрију изазвали су забринутост за практичност метода испитивања токсичности и анализе података. Тренутно, одређивање хемијске канцерогености зависи од доживотног тестирања најмање две врсте, оба пола, у неколико доза, уз пажљиву хистопатолошко анализу више органа, као и детекцију пренеопластичних промена у ћелијама и циљним органима. Процењује се да у Сједињеним Државама биолошки тест рака кошта више од 3 милиона долара (1995 долара).
Чак и са неограниченим финансијским средствима, терет тестирања око 70,000 постојећих хемикалија које се данас производе у свету премашио би расположиве ресурсе обучених токсиколога. Били би потребни векови да се заврши чак и прва процена ових хемикалија (НРЦ 1984). У многим земљама етичка забринутост због употребе животиња у тестирању токсичности је порасла, што је довело до додатног притиска на употребу стандардних метода испитивања токсичности. САР се широко користи у фармацеутској индустрији за идентификацију молекула са потенцијалом за корисну употребу у лечењу (Хансцх и Зханг 1993). У политици заштите животне средине и здравља на раду, САР се користи за предвиђање дисперзије једињења у физичко-хемијском окружењу и за скрининг нових хемикалија за даљу процену потенцијалне токсичности. Према америчком Закону о контроли токсичних супстанци (ТСЦА), ЕПА је од 1979. користила САР приступ као „први екран“ нових хемикалија у процесу обавештавања о препроизводњи (ПМН); Аустралија користи сличан приступ као део своје нове процедуре обавештавања о хемикалијама (НИЦНАС). У америчкој САР анализи је важна основа за утврђивање да постоји разумна основа да се закључи да ће производња, прерада, дистрибуција, употреба или одлагање супстанце представљати неразуман ризик од повреде здравља људи или животне средине, као што се захтева у Одељку 5(ф) ТСЦА. На основу овог налаза, ЕПА онда може да захтева стварна испитивања супстанце у складу са Одељком 6 ТСЦА.
Образложење за САР
Научно образложење за САР заснива се на претпоставци да ће молекуларна структура хемикалије предвидети важне аспекте њеног понашања у физичко-хемијским и биолошким системима (Хансцх и Лео 1979).
САР процес
Процес САР прегледа укључује идентификацију хемијске структуре, укључујући емпиријске формулације, као и чисто једињење; идентификација структурно аналогних супстанци; претраживање база података и литературе за информације о структурним аналозима; и анализу токсичности и других података о структурним аналозима. У неким ретким случајевима, сама информација о структури једињења може бити довољна да подржи неку САР анализу, засновану на добро схваћеним механизмима токсичности. Састављено је неколико база података о САР-у, као и компјутерски засноване методе за предвиђање молекуларне структуре.
Са овим информацијама, следеће крајње тачке се могу проценити помоћу САР-а:
- физичко-хемијски параметри: тачка кључања, притисак паре, растворљивост у води, коефицијент расподеле октанол/вода
- биолошки/еколошки параметри судбине: биоразградња, сорпција тла, фотодеградација, фармакокинетика
- параметри токсичности: токсичност за водене организме, апсорпција, акутна токсичност за сисаре (гранични тест или ЛД50), иритација коже, плућа и очију, сензибилизација, субхронична токсичност, мутагеност.
Треба напоменути да САР методе не постоје за тако важне здравствене крајње тачке као што су карциногеност, развојна токсичност, репродуктивна токсичност, неуротоксичност, имунотоксичност или други ефекти на циљне органе. Ово је због три фактора: непостојања велике базе података на основу које би се тестирале хипотезе САР, недостатка знања о структурним детерминантама токсичног деловања и мноштва циљних ћелија и механизама који су укључени у ове крајње тачке (погледајте „Сједињене Државе приступ процени ризика од репродуктивних токсиканата и неуротоксичних агенаса”). Неки ограничени покушаји да се користи САР за предвиђање фармакокинетике коришћењем информација о коефицијентима поделе и растворљивости (Јохансон и Наслунд 1988). Екстензивнији квантитативни САР је урађен да би се предвидео П450 зависан метаболизам низа једињења и везивање молекула сличних диоксину и ПЦБ-у за цитосолни „диоксински“ рецептор (Хансцх и Зханг 1993).
Показало се да САР има различиту предвидљивост за неке од горе наведених крајњих тачака, као што је приказано у табели 1. Ова табела представља податке из два поређења предвиђене активности са стварним резултатима добијеним емпиријским мерењем или тестирањем токсичности. САР, како су га спровели стручњаци америчке ЕПА, има лошије резултате у предвиђању физичко-хемијских својстава него у предвиђању биолошке активности, укључујући биоразградњу. За крајње тачке токсичности, САР је био најбољи за предвиђање мутагености. Асхби и Теннант (1991) су у проширеној студији такође пронашли добру предвидљивост краткорочне генотоксичности у својој анализи НТП хемикалија. Ови налази нису изненађујући, имајући у виду тренутно разумевање молекуларних механизама генотоксичности (видети „Генетичка токсикологија”) и улоге електрофилности у везивању ДНК. Насупрот томе, САР је имао тенденцију да не предвиди системску и субхроничну токсичност код сисара и претерано предвиди акутну токсичност за водене организме.
Табела 1. Поређење САР и тест података: ОЕЦД/НТП анализе
| Крајња тачка | Договор (%) | Неслагање (%) | Број |
| Тачка кључања | 50 | 50 | 30 |
| Притисак паре | 63 | 37 | 113 |
| Растворљивост у води | 68 | 32 | 133 |
| Коефицијент раздвајања | 61 | 39 | 82 |
| Биоразградња | 93 | 7 | 107 |
| Токсичност рибе | 77 | 22 | 130 |
| Токсичност дафније | 67 | 33 | 127 |
| Акутна токсичност за сисаре (ЛД50 ) | 80 | 201 | 142 |
| Иритација коже | 82 | 18 | 144 |
| Иритација очију | 78 | 22 | 144 |
| Сензибилизација коже | 84 | 16 | 144 |
| Субхронична токсичност | 57 | 32 | 143 |
| Мутагеност2 | 88 | 12 | 139 |
| Мутагеност3 | КСНУМКС-КСНУМКС4 | КСНУМКС-КСНУМКС | 301 |
| Канцерогеност3 : Двогодишњи биолошки тест | КСНУМКС-КСНУМКС4 | - | 301 |
Извор: Подаци из ОЕЦД-а, лична комуникација Ц. Ауер, УС ЕПА. У овој анализи коришћене су само оне крајње тачке за које су била доступна упоредива предвиђања САР-а и стварни подаци теста. НТП подаци су од Ешбија и Тенанта 1991.
1 Забрињавајући је неуспех САР-а да предвиди акутну токсичност у 12% тестираних хемикалија.
2 Подаци ОЕЦД-а, засновани на усклађености Амесовог теста са САР
3 НТП подаци, засновани на тестовима генетских токсина у поређењу са предвиђањима САР-а за неколико класа „хемикалија које упозоравају на структуру“.
4 Усклађеност варира у зависности од класе; највећа подударност је била са ароматичним амино/нитро једињењима; најниже са „разним“ структурама.
За друге токсичне крајње тачке, као што је горе наведено, САР има мање видљиву корист. Предвиђања токсичности код сисара су компликована недостатком САР-а за токсикокинетику сложених молекула. Ипак, направљени су неки покушаји да се предложе САР принципи за комплексне крајње тачке токсичности код сисара (на пример, видети Бернстеин (1984) за САР анализу потенцијалних репродуктивних токсиканата за мушкарце). У већини случајева, база података је премала да би омогућила ригорозно тестирање предвиђања заснованих на структури.
У овом тренутку може се закључити да САР може бити користан углавном за одређивање приоритета улагања ресурса за испитивање токсичности или за рану забринутост о потенцијалној опасности. Само у случају мутагености је вероватно да се САР анализа сама по себи може поуздано користити за доношење других одлука. Ни за једну крајњу тачку није вероватно да САР може да обезбеди врсту квантитативних информација потребних за потребе процене ризика као што је дискутовано на другом месту у овом поглављу и Енциклопедија.