Банер КСНУМКС

 

Механизми токсичности

Недеља, КСНУМКС јануар КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС

Увод и концепти

Механистичка токсикологија је студија о томе како хемијски или физички агенси интерагују са живим организмима да изазову токсичност. Познавање механизма токсичности неке супстанце побољшава способност спречавања токсичности и дизајнирања пожељнијих хемикалија; представља основу за терапију прекомерног излагања и често омогућава даље разумевање основних биолошких процеса. За потребе овога Енциклопедија нагласак ће бити стављен на животиње да би се предвидела токсичност за људе. Различите области токсикологије укључују механистичку, дескриптивну, регулаторну, форензичку и еколошку токсикологију (Клаассен, Амдур и Доулл 1991). Све ово има користи од разумевања основних механизама токсичности.

Зашто разумети механизме токсичности?

Разумевање механизма којим супстанца изазива токсичност побољшава различите области токсикологије на различите начине. Механистичко разумевање помаже владином регулатору да успостави правно обавезујуће безбедне границе за излагање људи. Помаже токсиколозима у препоруци правца деловања у вези са чишћењем или санацијом контаминираних места и, заједно са физичким и хемијским својствима супстанце или смеше, може се користити за одабир степена потребне заштитне опреме. Механистичко знање је такође корисно у формирању основе за терапију и дизајн нових лекова за лечење људских болести. За форензичког токсиколога механизам токсичности често пружа увид у то како хемијски или физички агенс може изазвати смрт или онеспособљење.

Ако се разуме механизам токсичности, дескриптивна токсикологија постаје корисна у предвиђању токсичних ефеката сродних хемикалија. Важно је схватити, међутим, да недостатак механичких информација не спречава здравствене раднике да заштите људско здравље. Разборите одлуке засноване на студијама на животињама и људском искуству се користе за утврђивање безбедних нивоа изложености. Традиционално, маргина сигурности је утврђена коришћењем „нивоа без штетних ефеката“ или „најнижег нивоа штетних ефеката“ из студија на животињама (користећи дизајне са поновљеном изложеношћу) и дељењем тог нивоа са фактором 100 за професионалну изложеност или 1,000 за друга изложеност људи животне средине. Успех овог процеса је очигледан из неколико инцидената штетних ефеката на здравље који се приписују излагању хемикалијама код радника где су у прошлости постављене и поштоване одговарајуће границе изложености. Поред тога, људски животни век наставља да расте, као и квалитет живота. Свеукупно коришћење података о токсичности довело је до ефикасне регулаторне и добровољне контроле. Детаљно познавање токсичних механизама ће побољшати предвидљивост новијих модела ризика који се тренутно развијају и резултираће сталним побољшањем.

Разумевање механизама животне средине је сложено и претпоставља познавање поремећаја екосистема и хомеостазе (равнотеже). Иако се о томе не говори у овом чланку, боље разумевање токсичних механизама и њихових крајњих последица у екосистему би помогло научницима да донесу мудре одлуке у вези са руковањем комуналним и индустријским отпадом. Управљање отпадом је растућа област истраживања и биће веома важно у будућности.

Технике проучавања механизама токсичности

Већина механичких студија почиње дескриптивном токсиколошком студијом на животињама или клиничким опсервацијама код људи. У идеалном случају, студије на животињама укључују пажљиво понашање и клиничка посматрања, пажљиво биохемијско испитивање елемената крви и урина на знакове штетне функције главних биолошких система у телу и постморталну процену свих система органа микроскопским прегледом да би се проверило да ли постоје повреда (видети смернице ОЕЦД-а за испитивање; директиве ЕЦ о процени хемикалија; правила тестирања ЕПА САД; прописе о хемикалијама Јапана). Ово је аналогно темељном физичком прегледу људи који би се обавио у болници током периода од два до три дана, осим обдукције.

Разумевање механизама токсичности је уметност и наука посматрања, креативност у одабиру техника за тестирање различитих хипотеза и иновативна интеграција знакова и симптома у узрочно-последичној вези. Механистичке студије почињу са излагањем, прате временску дистрибуцију и судбину у телу (фармакокинетика) и мере резултујући токсични ефекат на неком нивоу система и на неком нивоу дозе. Различите супстанце могу деловати на различитим нивоима биолошког система изазивајући токсичност.

Излагање

Пут излагања у механичким студијама је обично исти као код излагања људи. Пут је важан јер могу постојати ефекти који се јављају локално на месту излагања поред системских ефеката након што се хемикалија апсорбује у крв и дистрибуира по целом телу. Једноставан, али убедљив пример локалног ефекта би била иритација и евентуална корозија коже након наношења јаких киселих или алкалних раствора дизајнираних за чишћење тврдих површина. Слично томе, иритација и ћелијска смрт се могу јавити у ћелијама које облажу нос и/или плућа након излагања иритантним парама или гасовима као што су оксиди азота или озона. (Обоје су састојци загађења ваздуха или смога). Након апсорпције хемикалије у крв кроз кожу, плућа или гастроинтестинални тракт, концентрацију у било ком органу или ткиву контролишу многи фактори који одређују фармакокинетику хемикалије у телу. Тело има способност активирања и детоксикације разних хемикалија као што је наведено у наставку.

Улога фармакокинетике у токсичности

Фармакокинетика описује временске односе за хемијску апсорпцију, дистрибуцију, метаболизам (биохемијске промене у телу) и елиминацију или излучивање из тела. У односу на механизме токсичности, ове фармакокинетичке варијабле могу бити веома важне и у неким случајевима одређују да ли ће се токсичност појавити или неће. На пример, ако се материјал не апсорбује у довољној количини, неће доћи до системске токсичности (унутар тела). Супротно томе, високо реактивна хемикалија која се брзо (секунде или минуте) детоксифицира помоћу дигестивних или јетрених ензима можда неће имати времена да изазове токсичност. Неке полицикличне халогенисане супстанце и смеше, као и одређени метали као што је олово, не би изазвали значајну токсичност ако би излучивање било брзо; али акумулација до довољно високих нивоа одређује њихову токсичност пошто излучивање није брзо (понекад се мери годинама). На срећу, већина хемикалија се не задржава тако дуго у телу. Акумулација безопасног материјала и даље не би изазвала токсичност. Брзина елиминације из тела и детоксикације се често назива полуживотом хемикалије, што је време да се 50% хемикалије излучи или промени у нетоксични облик.

Међутим, ако се хемикалија акумулира у одређеној ћелији или органу, то може бити разлог за даље испитивање њене потенцијалне токсичности у том органу. Недавно су развијени математички модели за екстраполацију фармакокинетичких варијабли са животиња на људе. Ови фармакокинетички модели су изузетно корисни у генерисању хипотеза и тестирању да ли експериментална животиња може бити добра репрезентација за људе. О овој теми написана су бројна поглавља и текстови (Гехринг ет ал. 1976; Реитз ет ал. 1987; Нолан ет ал. 1995). Поједностављени пример физиолошког модела је приказан на слици 1.

Слика 1. Поједностављени фармакокинетички модел

ТОКС210Ф1

Могу негативно утицати на различите нивое и системе

Токсичност се може описати на различитим биолошким нивоима. Повреда се може проценити на целој особи (или животињи), органском систему, ћелији или молекулу. Системи органа обухватају имунолошки, респираторни, кардиоваскуларни, бубрежни, ендокрини, дигестивни, мусколо-скелетни, крвни, репродуктивни и централни нервни систем. Неки кључни органи укључују јетру, бубреге, плућа, мозак, кожу, очи, срце, тестисе или јајнике и друге главне органе. На ћелијском/биохемијском нивоу, нежељени ефекти укључују ометање нормалне функције протеина, функције ендокриних рецептора, инхибицију метаболичке енергије или инхибицију или индукцију ксенобиотских (страних супстанци) ензима. Нежељени ефекти на молекуларном нивоу укључују промену нормалне функције ДНК-РНК транскрипције, специфичног везивања за цитоплазматске и нуклеарне рецепторе и гена или генских производа. На крају, дисфункција у главном органском систему је вероватно узрокована молекуларном променом у одређеној циљној ћелији унутар тог органа. Међутим, није увек могуће пратити механизам уназад до молекуларног порекла узрочности, нити је то неопходно. Интервенција и терапија се могу осмислити без потпуног разумевања молекуларне мете. Међутим, знање о специфичном механизму токсичности повећава предиктивну вредност и тачност екстраполације на друге хемикалије. Слика 2 је дијаграмски приказ различитих нивоа на којима се може открити интерференција нормалних физиолошких процеса. Стрелице показују да се последице по појединца могу одредити одозго надоле (изложеност, фармакокинетика токсичности система/органа) или одоздо према горе (молекуларна промена, ћелијски/биохемијски ефекат до токсичности система/органа).

Слика 2. Репрезентација механизама токсичности

ТОКС210Ф2

Примери механизама токсичности

Механизми токсичности могу бити једноставни или веома сложени. Често постоји разлика између врсте токсичности, механизма токсичности и нивоа ефекта, у зависности од тога да ли су штетни ефекти последица појединачне, акутне високе дозе (попут случајног тровања) или ниже дозе. поновљено излагање (од професионалне изложености или изложености околини). Класично, у сврху тестирања, акутна, појединачна висока доза се даје директном интубацијом у стомак глодара или излагањем атмосфери гаса или паре у трајању од два до четири сата, шта год највише личи на излагање људи. Животиње се посматрају током периода од две недеље након излагања, а затим се прегледају главни спољни и унутрашњи органи на повреде. Тестирање поновљених доза се креће од месеци до година. За врсте глодара, две године се сматрају хроничном (доживотном) студијом која је довољна за процену токсичности и канцерогености, док би се за нељудске примате две године сматрале субхроничном (мање од животног века) студијом за процену токсичности поновљених доза. Након излагања, врши се комплетан преглед свих ткива, органа и течности како би се утврдили нежељени ефекти.

Механизми акутне токсичности

Следећи примери су специфични за високе дозе, акутне ефекте који могу довести до смрти или тешке онеспособљености. Међутим, у неким случајевима, интервенција ће довести до пролазних и потпуно реверзибилних ефеката. Доза или тежина изложености ће одредити резултат.

Једноставни асфиксанти. Механизам токсичности за инертне гасове и неке друге нереактивне супстанце је недостатак кисеоника (аноксија). Ове хемикалије, које узрокују недостатак кисеоника у централном нервном систему (ЦНС), називају се једноставни асфиксанти. Ако особа уђе у затворени простор који садржи азот без довољно кисеоника, долази до тренутног исцрпљивања кисеоника у мозгу и доводи до несвести и коначне смрти ако се особа брзо не уклони. У екстремним случајевима (близу нулте вредности кисеоника) може доћи до несвести за неколико секунди. Спасавање зависи од брзог уклањања у окружење богато кисеоником. Преживљавање са иреверзибилним оштећењем мозга може настати од одложеног спасавања, због одумирања неурона, који не могу да се регенеришу.

Хемијска средства за гушење. Угљенмоноксид (ЦО) се такмичи са кисеоником за везивање за хемоглобин (у црвеним крвним зрнцима) и стога лишава ткива кисеоника за енергетски метаболизам; може доћи до ћелијске смрти. Интервенција обухвата уклањање са извора ЦО и третман кисеоником. Директна употреба кисеоника заснива се на токсичном деловању ЦО. Још један снажан хемијски гушилац је цијанид. Јон цијанида омета ћелијски метаболизам и коришћење кисеоника за енергију. Третман натријум нитритом изазива промену хемоглобина у црвеним крвним зрнцима у метхемоглобин. Метхемоглобин има већи афинитет везивања за јон цијанида него ћелијска мета цијанида. Сходно томе, метхемоглобин везује цијанид и држи цијанид подаље од циљних ћелија. Ово чини основу за антидоталну терапију.

Депресиви централног нервног система (ЦНС).. Акутну токсичност карактерише седација или губитак свести за низ материјала као што су растварачи који нису реактивни или који се трансформишу у реактивне интермедијере. Претпоставља се да је седација/анестезија последица интеракције растварача са мембранама ћелија у ЦНС-у, што нарушава њихову способност да преносе електричне и хемијске сигнале. Иако седација може изгледати као благи облик токсичности и била је основа за развој раних анестетика, „доза и даље ствара отров”. Ако се довољна доза даје гутањем или удисањем, животиња може угинути услед застоја дисања. Ако не дође до смрти од анестетика, ова врста токсичности је обично лако реверзибилна када се субјект уклони из околине или се хемикалија редистрибуира или елиминише из тела.

Ефекти коже. Штетни ефекти на кожу могу варирати од иритације до корозије, у зависности од супстанце на коју се сусреће. Јаке киселине и алкални раствори су некомпатибилни са живим ткивом и корозивни су, изазивајући хемијске опекотине и могуће ожиљке. Ожиљци настају услед смрти дермалних, дубоких ћелија коже одговорних за регенерацију. Ниже концентрације могу само изазвати иритацију првог слоја коже.

Још један специфичан токсични механизам коже је хемијска сензибилизација. На пример, сензибилизација се јавља када се 2,4-динитрохлоробензен веже са природним протеинима у кожи и имуни систем препознаје измењени комплекс везан за протеине као страни материјал. Реагујући на ову страну материју, имуни систем активира посебне ћелије да елиминишу страну супстанцу ослобађањем медијатора (цитокина) који изазивају осип или дерматитис (погледајте „Имунотоксикологију“). Ово је иста реакција имуног система када дође до излагања отровном бршљану. Имунолошка сензибилизација је веома специфична за одређену хемикалију и потребна је најмање два излагања пре него што се изазове одговор. Прво излагање сензибилизира (подешава ћелије да препознају хемикалију), а накнадно излагање покреће одговор имуног система. Уклањање контакта и симптоматска терапија антиинфламаторним кремама које садрже стероиде обично су ефикасне у лечењу сензибилизованих појединаца. У озбиљним или рефракторним случајевима, системски делујући имуносупресив попут преднизона користи се у комбинацији са локалним лечењем.

Сензибилизација плућа. Толуен диизоцијанат (ТДИ) изазива имуни одговор на сензибилизацију, али циљно место су плућа. Прекомерно излагање ТДИ код осетљивих особа изазива едем плућа (нагомилавање течности), бронхијално стезање и оштећење дисања. Ово је озбиљно стање и захтева уклањање појединца из потенцијалног накнадног излагања. Лечење је првенствено симптоматско. Сензибилизација коже и плућа прати одговор на дозу. Прекорачење нивоа одређеног за професионалну изложеност може изазвати штетне ефекте.

Ефекти ока. Повреда ока се креће од црвенила спољашњег слоја (црвенило у базену) преко формирања катаракте на рожњачи до оштећења шаренице (обојени део ока). Тестови иритације очију се спроводе када се верује да неће доћи до озбиљне повреде. Многи механизми који изазивају корозију коже такође могу изазвати повреду очију. Материјали корозивни за кожу, попут јаких киселина (пХ мањи од 2) и алкалија (пХ већи од 11.5), нису тестирани у очима животиња јер ће већина изазвати корозију и слепило због механизма сличног оном који изазива корозију коже . Поред тога, површински активни агенси попут детерџената и сурфактаната могу изазвати повреде ока у распону од иритације до корозије. Група материјала која захтева опрез су позитивно наелектрисани (катјонски) сурфактанти, који могу изазвати опекотине, трајно замућење рожњаче и васкуларизацију (формирање крвних судова). Друга хемикалија, динитрофенол, има специфичан ефекат стварања катаракте. Чини се да је ово повезано са концентрацијом ове хемикалије у оку, што је пример фармакокинетичке дистрибуционе специфичности.

Иако је горенаведена листа далеко од исцрпне, она је дизајнирана да пружи читаоцу уважавање различитих механизама акутне токсичности.

Механизми субхроничне и хроничне токсичности

Када се дају као појединачна висока доза, неке хемикалије немају исти механизам токсичности као када се дају више пута као нижа, али и даље токсична доза. Када се даје једна велика доза, увек постоји могућност да се прекорачи способност особе да детоксикује или излучи хемикалију, а то може довести до другачијег токсичног одговора него када се дају мање дозе које се понављају. Алкохол је добар пример. Високе дозе алкохола доводе до примарних ефеката на централни нервни систем, док мање дозе које се понављају доводе до повреде јетре.

Инхибиција антихолинестеразе. Већина органофосфатних пестицида, на пример, има малу токсичност за сисаре док се метаболички не активирају, првенствено у јетри. Примарни механизам деловања органофосфата је инхибиција ацетилхолинестеразе (АЦхЕ) у мозгу и периферном нервном систему. АЦхЕ је нормални ензим који прекида стимулацију неуротрансмитера ацетилхолина. Лагана инхибиција АЦхЕ током дужег периода није повезана са нежељеним ефектима. При високим нивоима изложености, немогућност да се прекине ова неуронска стимулација доводи до прекомерне стимулације холинергичког нервног система. Холинергична прекомерна стимулација на крају доводи до низа симптома, укључујући респираторни застој, праћен смрћу ако се не лечи. Примарни третман је примена атропина, који блокира ефекте ацетилхолина, и примена пралидоксим хлорида, који реактивира инхибирани АЦхЕ. Стога се и узрок и третман токсичности органофосфата разматрају разумевањем биохемијске основе токсичности.

Метаболичка активација. Многе хемикалије, укључујући угљен-тетрахлорид, хлороформ, ацетиламинофлуорен, нитрозамине и паракват се метаболички активирају до слободних радикала или других реактивних интермедијера који инхибирају и ометају нормалну ћелијску функцију. При високим нивоима изложености ово доводи до смрти ћелије (погледајте „Повреда ћелије и ћелијска смрт“). Док специфичне интеракције и ћелијски циљеви остају непознати, системи органа који имају способност да активирају ове хемикалије, као што су јетра, бубрези и плућа, су потенцијалне мете за повреде. Конкретно, одређене ћелије унутар органа имају већи или мањи капацитет да активирају или детоксикују ове интермедијере, а овај капацитет одређује интрацелуларну осетљивост унутар органа. Метаболизам је један од разлога зашто је разумевање фармакокинетике, која описује ове врсте трансформација и дистрибуцију и елиминацију ових интермедијера, важно за препознавање механизма деловања ових хемикалија.

Механизми рака. Рак је мноштво болести, и док се разумевање одређених врста рака убрзано повећава због многих молекуларно биолошких техника које су развијене од 1980. године, има још много тога да се научи. Међутим, јасно је да је развој рака процес у више фаза, а критични гени су кључни за различите врсте рака. Промене у ДНК (соматске мутације) у великом броју ових критичних гена могу изазвати повећану осетљивост или канцерогене лезије (погледајте „Генетичка токсикологија”). Изложеност природним хемикалијама (у куваној храни попут говедине и рибе) или синтетичким хемикалијама (као што је бензидин, који се користи као боја) или физичким агенсима (ултраљубичасто светло од сунца, радон из земље, гама зрачење из медицинских процедура или индустријских активности) су све доприносе мутацијама соматских гена. Међутим, постоје природне и синтетичке супстанце (као што су антиоксиданти) и процеси поправке ДНК који штите и одржавају хомеостазу. Јасно је да је генетика важан фактор у настанку рака, пошто синдроми генетских болести као што је пигментна ксеродерма, где постоји недостатак нормалне поправке ДНК, драматично повећавају осетљивост на рак коже услед излагања ултраљубичастом зрачењу сунца.

Репродуктивни механизми. Слично као код рака, познати су многи механизми репродуктивне и/или развојне токсичности, али много тога треба научити. Познато је да ће одређени вируси (као што је рубеола), бактеријске инфекције и лекови (као што су талидомид и витамин А) негативно утицати на развој. Недавно, рад Кхере (1991), који је прегледао Царнеи (1994), показује добре доказе да се абнормални развојни ефекти у тестовима на животињама са етилен гликолом могу приписати метаболичким метаболитима код мајке. Ово се дешава када се етилен гликол метаболише у киселе метаболите укључујући гликолну и оксалну киселину. Чини се да су накнадни ефекти на плаценту и фетус последица овог процеса метаболичке токсичности.

Zakljucak

Намера овог чланка је да пружи перспективу о неколико познатих механизама токсичности и потреби за будућом студијом. Важно је схватити да механичко знање није апсолутно неопходно за заштиту здравља људи или животне средине. Ово знање ће побољшати способност стручњака да боље предвиди и управља токсичношћу. Стварне технике које се користе у разјашњавању било ког посебног механизма зависе од колективног знања научника и размишљања оних који доносе одлуке у вези са људским здрављем.

 

Назад

Недеља, КСНУМКС јануар КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС

Ћелијска повреда и ћелијска смрт

Практично цела медицина је посвећена или спречавању ћелијске смрти, код болести као што су инфаркт миокарда, можданог удара, трауме и шока, или њеном изазивању, као у случају заразних болести и рака. Стога је неопходно разумети природу и механизме који су укључени. Ћелијска смрт је класификована као „случајна“, односно узрокована токсичним агенсима, исхемијом и тако даље, или „програмирана“, као што се дешава током ембриолошког развоја, укључујући формирање цифара и ресорпцију репа пуноглавца.

Повреда ћелије и ћелијска смрт су, стога, важни и у физиологији и у патофизиологији. Физиолошка смрт ћелија је изузетно важна током ембриогенезе и ембрионалног развоја. Проучавање ћелијске смрти током развоја довело је до важних и нових информација о укљученој молекуларној генетици, посебно кроз проучавање развоја бескичмењака. Код ових животиња, прецизна локација и значај ћелија које су предодређене за ћелијску смрт су пажљиво проучаване и, уз коришћење класичних техника мутагенезе, сада је идентификовано неколико укључених гена. Код одраслих органа, равнотежа између ћелијске смрти и пролиферације ћелије контролише величину органа. У неким органима, као што су кожа и црева, постоји непрекидан обрт ћелија. У кожи, на пример, ћелије се диференцирају како стигну до површине и коначно пролазе кроз терминалну диференцијацију и ћелијску смрт док кератинизација наставља са формирањем умрежених омотача.

Многе класе токсичних хемикалија су способне да изазову акутне повреде ћелија праћене смрћу. То укључује аноксију и исхемију и њихове хемијске аналоге као што је калијум цијанид; хемијски карциногени, који формирају електрофиле који се ковалентно везују за протеине у нуклеинским киселинама; оксидативне хемикалије, што доводи до стварања слободних радикала и повреде оксиданса; активација комплемента; и разне калцијум јонофоре. Ћелијска смрт је такође важна компонента хемијске канцерогенезе; многи потпуни хемијски карциногени, у канцерогеним дозама, производе акутну некрозу и упалу праћену регенерацијом и пренеоплазијом.

Дефиниције

Повреда ћелије

Повреда ћелије се дефинише као догађај или стимулус, као што је токсична хемикалија, која ремети нормалну хомеостазу ћелије, изазивајући тако низ догађаја (слика 1). Илустровани главни циљеви смртоносне повреде су инхибиција синтезе АТП-а, поремећај интегритета плазма мембране или повлачење есенцијалних фактора раста.

Слика 1. Повреда ћелије

ТОКС060Ф1

Смртоносне повреде доводе до смрти ћелије након променљивог временског периода, у зависности од температуре, типа ћелије и стимулуса; или могу бити сублеталне или хроничне – то јест, повреда доводи до измењеног хомеостатског стања које, иако абнормално, не доводи до смрти ћелије (Трамп и Арстила 1971; Трумп и Березески 1992; Трумп и Березески 1995; Трумп, Березески и Осорнио-Варгас 1981). У случају смртоносне повреде, постоји фаза пре времена смрти ћелије

током овог времена, ћелија ће се опоравити; међутим, након одређеног временског периода („тачка без повратка“ или тачка смрти ћелије), уклањање повреде не резултира опоравком, већ уместо тога ћелија пролази кроз деградацију и хидролизу, на крају достижући физичко-хемијску равнотежу са Животна средина. Ово је фаза позната као некроза. Током прелеталне фазе долази до неколико главних типова промена, у зависности од ћелије и врсте повреде. Они су познати као апоптоза и онкоза.

 

 

 

 

 

Апоптоза

Апоптоза је изведена из грчких речи или, што значи далеко од, и птосис, што значи пасти. Термин отпадајући од произилази из чињенице да се, током ове врсте прелеталне промене, ћелије смањују и подлежу изразитом мехурићу на периферији. Мехурићи се затим одвајају и испливавају. Апоптоза се јавља у различитим типовима ћелија након различитих врста токсичних повреда (Виллие, Керр и Цуррие 1980). Посебно је изражен у лимфоцитима, где је преовлађујући механизам за промет клонова лимфоцита. Добијени фрагменти резултирају базофилним телима која се виде унутар макрофага у лимфним чворовима. У другим органима, апоптоза се обично јавља у појединачним ћелијама које се брзо уклањају пре и после смрти фагоцитозом фрагмената од стране суседних паренхимских ћелија или макрофага. Апоптоза која се јавља у појединачним ћелијама са накнадном фагоцитозом обично не доводи до упале. Пре смрти, апоптотичке ћелије показују веома густ цитосол са нормалним или кондензованим митохондријама. Ендоплазматски ретикулум (ЕР) је нормалан или само благо проширен. Нуклеарни хроматин је изразито скупљен дуж нуклеарног омотача и око нуклеола. Нуклеарна контура је такође неправилна и долази до нуклеарне фрагментације. Кондензација хроматина је повезана са фрагментацијом ДНК која се, у многим случајевима, дешава између нуклеозома, дајући карактеристичан изглед лествице на електрофорези.

У апоптози, повећана [Ца2+]i може стимулисати К+ ефлукс који доводи до смањења ћелија, што вероватно захтева АТП. Повреде које потпуно инхибирају синтезу АТП-а, стога, вероватније ће довести до апоптозе. Константно повећање од [Ца2+]i има низ штетних ефеката укључујући активацију протеаза, ендонуклеаза и фосфолипаза. Активација ендонуклеазе доводи до прекида једноструких и двоструких ланаца ДНК који, заузврат, стимулишу повећане нивое п53 и поли-АДП рибозилацију, као и нуклеарних протеина који су неопходни за поправку ДНК. Активација протеаза модификује бројне супстрате укључујући актин и сродне протеине што доводи до формирања мехурића. Други важан супстрат је поли(АДП-рибоза) полимераза (ПАРП), која инхибира поправку ДНК. Повећана [ца2+]i је такође повезан са активацијом бројних протеин киназа, као што су МАП киназа, калмодулин киназа и друге. Такве киназе су укључене у активацију фактора транскрипције који иницирају транскрипцију непосредно раних гена, на пример, ц-фос, ц-јун и ц-миц, и у активацији фосфолипазе А2 што резултира пермеабилизацијом плазма мембране и интрацелуларних мембрана као што је унутрашња мембрана митохондрија.

Онкоза

Онкоза, изведена од грчке речи онкос, да отекне, назван је тако јер у овој врсти прелеталне промене ћелија почиње да отиче скоро одмах након повреде (Мајно и Јорис 1995). Разлог за отицање је повећање катјона у води унутар ћелије. Главни одговорни катјон је натријум, који је нормално регулисан за одржавање запремине ћелије. Међутим, у одсуству АТП-а или ако је На-АТПаза плазмалеме инхибирана, контрола запремине се губи због интрацелуларног протеина, а натријум у води наставља да расте. Међу раним догађајима у онкози су, дакле, повећани [На+]i што доводи до ћелијског отока и повећања [Ца2+]i који настају или услед прилива из екстрацелуларног простора или ослобађања из интрацелуларних складишта. То доводи до отицања цитосола, отицања ендоплазматског ретикулума и Голгијевог апарата и формирања водених мехурића око површине ћелије. Митохондрије су у почетку подвргнуте кондензацији, али касније и оне показују отицање велике амплитуде због оштећења унутрашње митохондријалне мембране. У овој врсти прелеталне промене, хроматин се подвргава кондензацији и на крају деградацији; међутим, не види се карактеристична лествица апоптозе.

Некроза

Некроза се односи на низ промена које се јављају након смрти ћелије када се ћелија претвара у остатке који се обично уклањају инфламаторним одговором. Могу се разликовати две врсте: онкотска некроза и апоптотичка некроза. Онкотична некроза се обично јавља у великим зонама, на пример, у инфаркту миокарда или регионално у органу након хемијске токсичности, као што је проксимални тубул бубрега након примене ХгЦл2. Укључене су широке зоне органа и некротичне ћелије брзо подстичу инфламаторну реакцију, прво акутну, а затим хроничну. У случају да организам преживи, у многим органима некроза је праћена уклањањем мртвих ћелија и регенерацијом, на пример, у јетри или бубрезима након хемијске токсичности. Насупрот томе, апоптотичка некроза се обично јавља на бази једне ћелије и некротични остаци се формирају унутар фагоцита макрофага или суседних паренхимских ћелија. Најраније карактеристике некротичних ћелија укључују прекиде у континуитету плазма мембране и појаву густине флокулента, што представља денатурисане протеине унутар митохондријалног матрикса. Код неких облика повреда који у почетку не ометају акумулацију калцијума у ​​митохондријима, депозити калцијум фосфата се могу видети унутар митохондрија. Други мембрански системи се слично фрагментирају, као што су ЕР, лизозоми и Голгијев апарат. На крају, нуклеарни хроматин се подвргава лизи, што је резултат напада лизозомалних хидролазе. Након смрти ћелије, лизозомалне хидролазе играју важну улогу у чишћењу остатака катепсина, нуклеолаза и липаза, јер оне имају оптимални кисели пХ и могу да преживе низак пХ некротичних ћелија док су други ћелијски ензими денатурисани и инактивирани.

Механизми

Почетни стимулус

У случају смртоносних повреда, најчешће почетне интеракције које доводе до повреде које доводе до смрти ћелије су сметње у енергетском метаболизму, као што су аноксија, исхемија или инхибитори дисања, и гликолиза као што су калијум цијанид, угљен моноксид, јодоацетат и ускоро. Као што је горе поменуто, високе дозе једињења која инхибирају енергетски метаболизам обично доводе до онкозе. Други уобичајени тип почетне повреде која резултира акутном смрћу ћелије је модификација функције плазма мембране (Трумп и Арстила 1971; Трумп, Березески и Осорнио-Варгас 1981). То може бити или директно оштећење и пермеабилизација, као у случају трауме или активације Ц5б-Ц9 комплекса комплемента, механичко оштећење ћелијске мембране или инхибиција натријум-калијума (На+-K+) пумпа са гликозидима као што је оуабаин. Калцијум јонофори као што су јономицин или А23187, који брзо носе [Ца2+] низ градијент у ћелију, такође изазивају акутну смртоносну повреду. У неким случајевима, образац прелеталне промене је апоптоза; код других је онкоза.

Сигнални путеви

Код многих врста повреда, митохондријално дисање и оксидативна фосфорилација су брзо погођени. У неким ћелијама, ово стимулише анаеробну гликолизу, која је способна да одржи АТП, али код многих повреда то је инхибирано. Недостатак АТП-а доводи до неуспеха да се активирају бројни важни хомеостатски процеси, посебно контрола интрацелуларне хомеостазе јона (Трумп и Березески 1992; Трумп, Березески и Осорнио-Варгас 1981). Ово доводи до брзог повећања [Ца2+]i, и повећана [На+] и [Цл-] резултира отицањем ћелија. Повећава [ца2+]i резултирају активацијом низа других сигналних механизама о којима се говори у наставку, укључујући низ киназа, што може резултирати повећаном тренутном раном транскрипцијом гена. Повећана [ца2+]i такође модификује функцију цитоскелета, делом резултирајући формирањем мехурића и активацијом ендонуклеаза, протеаза и фосфолипаза. Чини се да они изазивају многе од важних ефеката о којима је горе дискутовано, као што су оштећење мембране кроз активацију протеазе и липазе, директна деградација ДНК од активације ендонуклеазе и активација киназа као што су МАП киназа и калмодулин киназа, које делују као фактори транскрипције.

Кроз опсежан рад на развоју код бескичмењака Ц. елеганс Дросопхила, као и људске и животињске ћелије, идентификован је низ гена за смрт. Утврђено је да неки од ових гена бескичмењака имају пандане сисара. На пример, ген цед-3, који је неопходан за програмирану ћелијску смрт Ц. елеганс, има активност протеазе и јаку хомологију са ензимом који конвертује интерлеукин сисара (ИЦЕ). Блиско сродни ген који се зове апопаин или прИЦЕ недавно је идентификован са још ближом хомологијом (Ницхолсон ет ал. 1995). Ин Дросопхила, чини се да је ген жетеоца укључен у сигнал који води до програмиране ћелијске смрти. Остали гени за смрт укључују протеин Фас мембране и важан ген супресор тумора, п53, који је широко очуван. п53 се индукује на нивоу протеина након оштећења ДНК и када је фосфорилисан делује као фактор транскрипције за друге гене као што су гадд45 и ваф-1, који су укључени у сигнализацију смрти ћелије. Чини се да су и други непосредни рани гени као што су ц-фос, ц-јун и ц-миц укључени у неке системе.

У исто време, постоје гени против смрти који изгледа да се супротстављају генима за смрт. Први од њих који је идентификован био је цед-9 из Ц. елеганс, који је хомологан бцл-2 код људи. Ови гени делују на још непознат начин да спрече убијање ћелија било генетским или хемијским токсинима. Неки недавни докази указују да бцл-2 може деловати као антиоксиданс. Тренутно се улаже много напора да се развије разумевање укључених гена и да се развију начини за активирање или инхибицију ових гена, у зависности од ситуације.

 

Назад

Недеља, КСНУМКС јануар КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС

Генетиц Токицологи

Генетска токсикологија, по дефиницији, је студија о томе како хемијски или физички агенси утичу на замршени процес наслеђа. Генотоксичне хемикалије се дефинишу као једињења која су способна да модификују наследни материјал живих ћелија. Вероватноћа да ће одређена хемикалија изазвати генетско оштећење неизбежно зависи од неколико варијабли, укључујући ниво изложености организма хемикалији, дистрибуцију и задржавање хемикалије када уђе у тело, ефикасност метаболичке активације и/или система детоксикације у циљна ткива, и реактивност хемикалије или њених метаболита са критичним макромолекулима унутар ћелија. Вероватноћа да ће генетско оштећење изазвати болест на крају зависи од природе оштећења, способности ћелије да поправи или појача генетско оштећење, могућности да изрази било коју промену која је изазвана, и способности тела да препозна и потисне умножавање аберантне ћелије.

У вишим организмима, наследне информације су организоване у хромозомима. Хромозоми се састоје од чврсто кондензованих ланаца ДНК повезане са протеинима. У оквиру једног хромозома, сваки молекул ДНК постоји као пар дугих, неразгранатих ланаца нуклеотидних подјединица повезаних фосфодиестарским везама које спајају 5 угљеника једног дела дезоксирибозе са 3 угљеника следећег (слика 1). Поред тога, једна од четири различите нуклеотидне базе (аденин, цитозин, гванин или тимин) је везана за сваку подјединицу дезоксирибозе као перле на нити. Тродимензионално, сваки пар ланаца ДНК формира двоструку спиралу са свим базама оријентисаним ка унутрашњости спирале. Унутар хеликса, свака база је повезана са својом комплементарном базом на супротном ДНК ланцу; водонична веза диктира снажно, нековалентно упаривање аденина са тимином и гванина са цитозином (слика 1). Пошто је секвенца нуклеотидних база комплементарна целом дужином молекула дуплекс ДНК, оба ланца носе у суштини исте генетске информације. У ствари, током репликације ДНК сваки ланац служи као шаблон за производњу новог партнерског ланца.

Слика 1. (а) примарна, (б) секундарна и (ц) терцијарна организација људских наследних информација

ТОКС090Ф1Користећи РНК и низ различитих протеина, ћелија на крају дешифрује информације кодиране линеарном секвенцом база унутар специфичних региона ДНК (гена) и производи протеине који су неопходни за опстанак основних ћелија, као и за нормалан раст и диференцијацију. У суштини, нуклеотиди функционишу као биолошка абецеда која се користи за кодирање аминокиселина, градивних блокова протеина.

Када се уметну нетачни нуклеотиди или се нуклеотиди изгубе, или када се додају непотребни нуклеотиди током синтезе ДНК, грешка се назива мутација. Процењено је да се на сваких 10 јавља мање од једне мутације9 нуклеотиди уграђени током нормалне репликације ћелија. Иако мутације нису нужно штетне, промене које изазивају инактивацију или прекомерну експресију важних гена могу довести до разних поремећаја, укључујући рак, наследне болести, развојне абнормалности, неплодност и ембрионалну или перинаталну смрт. Веома ретко, мутација може довести до побољшаног преживљавања; такве појаве су основа природне селекције.

Иако неке хемикалије реагују директно са ДНК, већина захтева метаболичку активацију. У последњем случају, електрофилни интермедијери као што су епоксиди или јони угљеника су на крају одговорни за изазивање лезија на различитим нуклеофилним местима унутар генетског материјала (слика 2). У другим случајевима, генотоксичност је посредована нуспроизводима интеракције једињења са интрацелуларним липидима, протеинима или кисеоником.

Слика 2. Биоактивација: а) бензо(а)пирена; и б) Н-нитрозодиметиламин

ТОКС090Ф2

Због њиховог релативног обиља у ћелијама, протеини су најчешћа мета интеракције токсичних супстанци. Међутим, модификација ДНК изазива већу забринутост због централне улоге овог молекула у регулисању раста и диференцијације кроз више генерација ћелија.

На молекуларном нивоу, електрофилна једињења имају тенденцију да нападају кисеоник и азот у ДНК. Локације које су најсклоне модификацијама илустроване су на слици 3. Иако су кисеоник унутар фосфатних група у ДНК кичми такође мета за хемијску модификацију, сматра се да је оштећење база биолошки релевантније јер се ове групе сматрају примарним информативним елемената у молекулу ДНК.

Слика 3. Примарна места хемијски изазваних оштећења ДНК

ТОКС090Ф3

Једињења која садрже један електрофилни део обично испољавају генотоксичност тако што производе моно-адукте у ДНК. Слично томе, једињења која садрже два или више реактивних делова могу да реагују са два различита нуклеофилна центра и на тај начин произведу интра- или интер-молекуларне попречне везе у генетском материјалу (слика 4). Унакрсне везе између ДНК-ДНК и ДНК-протеина могу бити посебно цитотоксичне јер могу формирати потпуне блокове за репликацију ДНК. Из очигледних разлога, смрт ћелије елиминише могућност да ће бити мутирана или неопластично трансформисана. Генотоксични агенси такође могу деловати тако што изазивају прекиде у фосфодиестарској кичми, или између база и шећера (производећи абазична места) у ДНК. Такви прекиди могу бити директан резултат хемијске реактивности на месту оштећења или се могу јавити током поправке једног од горе наведених типова лезија ДНК.

Слика 4. Разне врсте оштећења комплекса протеин-ДНК

ТОКС090Ф4

Током протеклих тридесет до четрдесет година развијене су различите технике за праћење врсте генетских оштећења изазваних разним хемикалијама. Такви тестови су детаљно описани на другом месту у овом поглављу и Енциклопедија.

Погрешна репликација „микролезија“ као што су моно-адукти, абазична места или прекиди једног ланца може на крају довести до супституција нуклеотидних базних парова, или уметања или брисања кратких полинуклеотидних фрагмената у хромозомској ДНК. Насупрот томе, „макролезије“, као што су гломазни адукти, унакрсне везе или прекиди двоструког ланца, могу изазвати добијање, губитак или преуређење релативно великих делова хромозома. У сваком случају, последице могу бити погубне по организам јер било који од ових догађаја може довести до смрти ћелије, губитка функције или малигне трансформације ћелија. Како тачно оштећење ДНК узрокује рак је углавном непознато. Тренутно се верује да процес може укључивати неодговарајућу активацију прото-онкогена као што је нпр миц Рас, и/или инактивација недавно идентификованих гена супресора тумора као што је п53. Абнормална експресија било ког типа гена укида нормалне ћелијске механизме за контролу пролиферације и/или диференцијације ћелија.

Превласт експерименталних доказа указује да је развој канцера након излагања електрофилним једињењима релативно редак догађај. Ово се делимично може објаснити интринзичном способношћу ћелије да препозна и поправи оштећену ДНК или неуспехом ћелија са оштећеном ДНК да преживе. Током поправке, оштећена база, нуклеотид или кратак део нуклеотида који окружује место оштећења се уклања и (користећи супротни ланац као шаблон) нови део ДНК се синтетише и спаја на место. Да би била ефикасна, поправка ДНК мора да се деси са великом тачношћу пре деобе ћелије, пре него што дође до могућности за ширење мутације.

Клиничке студије су показале да људи са наследним дефектима у способности да поправе оштећену ДНК често развију рак и/или развојне абнормалности у раном добу (табела 1). Такви примери пружају снажне доказе који повезују акумулацију оштећења ДНК са људским болестима. Слично, агенси који промовишу пролиферацију ћелија (као што је тетрадеканоилфорбол ацетат) често појачавају карциногенезу. За ова једињења, повећана вероватноћа неопластичне трансформације може бити директна последица смањења времена доступног ћелији да изврши адекватну поправку ДНК.

Табела 1. Наследни поремећаји склони карциному за које се чини да укључују дефекте у поправци ДНК

Синдром simptomi Ћелијски фенотип
Атаксија телангиектазија Неуролошко погоршање
Иммунодефициенци
Висока инциденција лимфома
Преосетљивост на јонизујуће зрачење и одређене алкилирајуће агенсе.
Дисрегулисана репликација оштећене ДНК (може указивати на скраћено време за поправку ДНК)
Блоомов синдром Абнормалности у развоју
Лезије на изложеној кожи
Висока инциденција тумора имуног система и гастроинтестиналног тракта
Висока учесталост хромозомских аберација
Дефектна лигација прекида повезаних са поправком ДНК
Фанцонијева анемија Заостајање у расту
Висока учесталост леукемије
Преосетљивост на средства за умрежавање
Висока учесталост хромозомских аберација
Дефектна поправка унакрсних веза у ДНК
Наследни неполипозни рак дебелог црева Висока учесталост рака дебелог црева Дефект у поправци неусклађености ДНК (када се убаци погрешан нуклеотид током репликације)
Ксеродерма пигментосум Висока инциденца епителиома на изложеним деловима коже
Неуролошко оштећење (у многим случајевима)
Преосетљивост на УВ светлост и многе хемијске карциногене
Дефекти у поправци ексцизије и/или репликацији оштећене ДНК

 

Најраније теорије о томе како хемикалије интерагују са ДНК могу се пратити до студија спроведених током развоја иперита за употребу у рату. Даље разумевање је произашло из напора да се идентификују агенси против рака који би селективно зауставили репликацију туморских ћелија које се брзо деле. Повећана забринутост јавности због опасности у нашем окружењу подстакла је додатна истраживања механизама и последица хемијске интеракције са генетским материјалом. Примери различитих врста хемикалија које испољавају генотоксичност су представљени у табели 2.

Табела 2. Примери хемикалија које показују генотоксичност у људским ћелијама

Класа хемикалија Пример Извор излагања Вероватна генотоксична лезија
Афлатоксини Афлатоксин Б1 Контаминирана храна Крупни ДНК адукти
Ароматични амини 2-Ацетиламинофлуорен еколошки Крупни ДНК адукти
Азиридин кинони Митомицин Ц Хемотерапија рака Моно-адукти, међуланчане унакрсне везе и једноланчани прекиди у ДНК.
Хлоровани угљоводоници Винил хлорид еколошки Моно-адукти у ДНК
Метали и једињења метала Цисплатин Хемотерапија рака Унакрсне везе унутар и међу ланцима у ДНК
  Једињења никла еколошки Моно-адукти и једноланчани прекиди у ДНК
Азотни сенф Циклофосфамид Хемотерапија рака Моно-адукти и међуланчане умрежене везе у ДНК
Нитросамини Н-нитрозодиметиламин Контаминирана храна Моно-адукти у ДНК
Полицикличних ароматичних угљоводоника Бензо (а) пирене еколошки Крупни ДНК адукти

 

Назад

Недеља, КСНУМКС јануар КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС

Иммунотокицологи

Функције имуног система су да заштити тело од инвазије инфективних агенаса и да обезбеди имунолошки надзор против туморских ћелија које настају. Има прву линију одбране која је неспецифична и која сама може да покрене ефекторске реакције и стечену специфичну грану, у којој лимфоцити и антитела носе специфичност препознавања и накнадне реактивности према антигену.

Имунотоксикологија је дефинисана као „дисциплина која се бави проучавањем догађаја који могу довести до нежељених ефеката као резултат интеракције ксенобиотика са имунолошким системом. Ови нежељени догађаји могу резултирати као последица (1) директног и/или индиректног ефекта ксенобиотика (и/или његовог производа биотрансформације) на имуни систем, или (2) имунолошки заснованог одговора домаћина на једињење и/или његов метаболит(и), или антигени домаћина модификовани једињењем или његовим метаболитима” (Берлин ет ал. 1987).

Када имуни систем делује као пасивна мета хемијских увреда, резултат може бити смањена отпорност на инфекцију и одређене облике неоплазије, или имунолошка дисрегулација/стимулација која може погоршати алергију или ауто-имунитет. У случају да имуни систем реагује на антигенску специфичност ксенобиотика или антигена домаћина модификованог једињењем, токсичност се може манифестовати као алергије или аутоимуне болести.

Развијени су животињски модели за испитивање супресије имунитета изазване хемикалијама, а један број ових метода је потврђен (Бурлесон, Мунсон и Деан 1995; ИПЦС 1996). За потребе тестирања, следи вишестепени приступ како би се направио адекватан избор од огромног броја доступних тестова. Генерално, циљ првог нивоа је да идентификује потенцијалне имунотоксичне супстанце. Ако се идентификује потенцијална имунотоксичност, врши се други ниво тестирања да би се потврдиле и даље карактерисале уочене промене. Истраживања трећег нивоа укључују посебне студије о механизму деловања једињења. Неколико ксенобиотика је идентификовано као имунотоксиканти који изазивају имуносупресију у таквим студијама на лабораторијским животињама.

База података о поремећајима имунолошке функције код људи услед хемикалија из животне средине је ограничена (Десцотес 1986; НРЦ Подкомитет за имунотоксикологију 1992). Употреба маркера имунотоксичности је добила мало пажње у клиничким и епидемиолошким студијама да би се истражио ефекат ових хемикалија на здравље људи. Такве студије нису рађене често, а њихово тумачење често не дозвољава да се донесу недвосмислени закључци, на пример због неконтролисане природе излагања. Стога, тренутно процена имунотоксичности код глодара, са накнадном екстраполацијом на човека, чини основу за доношење одлука о опасности и ризику.

Реакције преосетљивости, посебно алергијска астма и контактни дерматитис, су важни здравствени проблеми у индустријализованим земљама (Вос, Иоунес и Смитх 1995). Феномен контактне сензибилизације је прво истражен код заморца (Андерсен и Маибацх 1985). До недавно је ово била врста избора за предиктивно тестирање. Доступне су многе методе тестирања заморчића, а најчешће коришћени су тест максимизације заморчића и Буехлеров тест оклудираних закрпа. Тестови на заморцима и новији приступи развијени на мишевима, као што су тестови отицања уха и тест локалних лимфних чворова, пружају токсикологу алате за процену опасности од сензибилизације коже. Ситуација у погледу сензибилизације респираторног тракта је веома различита. Још увек не постоје добро потврђене или широко прихваћене методе за идентификацију хемијских респираторних алергена, иако је напредак у развоју животињских модела за испитивање хемијских респираторних алергија постигнут код заморца и миша.

Подаци о људима показују да хемијски агенси, посебно лекови, могу изазвати аутоимуне болести (Каммуллер, Блоксма и Сеинен 1989). Постоји велики број експерименталних животињских модела људских аутоимуних болести. Оне обухватају и спонтану патологију (на пример системски еритематозни лупус код новозеландских црних мишева) и аутоимуне феномене изазване експерименталном имунизацијом унакрсним реактивним аутоантигеном (на пример, артритис изазван Х37Ра адјувансом код пацова соја Левис). Ови модели се примењују у претклиничкој евалуацији имуносупресивних лекова. Врло мало студија бавило се потенцијалом ових модела за процену да ли ксенобиотик погоршава индуковану или урођену аутоимуност. Животињски модели који су погодни за истраживање способности хемикалија да изазову аутоимуне болести практично недостају. Један модел који се користи у ограниченој мери је тест поплитеалних лимфних чворова код мишева. Као и ситуација код људи, генетски фактори играју кључну улогу у развоју аутоимуне болести (АД) код лабораторијских животиња, што ће ограничити предиктивну вредност таквих тестова.

Имунски систем

Главна функција имуног система је одбрана од бактерија, вируса, паразита, гљивица и неопластичних ћелија. Ово се постиже деловањем различитих типова ћелија и њихових растворљивих медијатора у фино подешеном концерту. Одбрана домаћина може се грубо поделити на неспецифичну или урођену резистенцију и специфичан или стечени имунитет посредован лимфоцитима (Роитт, Бростофф и Мале 1989).

Компоненте имуног система присутне су у целом телу (Јонес ет ал. 1990). Компартмент за лимфоците се налази у лимфоидним органима (слика 1). Коштана срж и тимус су класификовани као примарни или централни лимфоидни органи; секундарни или периферни лимфоидни органи обухватају лимфне чворове, слезину и лимфоидно ткиво дуж секреторних површина као што су гастроинтестинални и респираторни тракт, такозвано лимфоидно ткиво повезано са слузницом (МАЛТ). Отприлике половина телесних лимфоцита налази се у било ком тренутку у МАЛТ-у. Поред тога, кожа је важан орган за индукцију имунолошких одговора на антигене присутне на кожи. Важне у овом процесу су епидермалне Лангерхансове ћелије које имају функцију презентовања антигена.

Слика 1. Примарни и секундарни лимфоидни органи и ткива

ТОКС110Ф1

Фагоцитне ћелије лозе моноцита/макрофага, назване мононуклеарни фагоцитни систем (МПС), јављају се у лимфоидним органима и такође на екстранодалним местима; екстранодални фагоцити укључују Купферове ћелије у јетри, алвеоларне макрофаге у плућима, мезангијалне макрофаге у бубрезима и глијалне ћелије у мозгу. Полиморфонуклеарни леукоцити (ПМН) су углавном присутни у крви и коштаној сржи, али се акумулирају на местима упале.

 

 

 

 

 

 

 

Неспецифична одбрана

Прву линију одбране од микроорганизама врши физичка и хемијска баријера, као што су кожа, респираторни и пробавни тракт. Ова баријера је потпомогнута неспецифичним заштитним механизмима укључујући фагоцитне ћелије, као што су макрофаги и полиморфонуклеарни леукоцити, који су у стању да убијају патогене, и природне ћелије убице, које могу да лизирају ћелије тумора и ћелије инфициране вирусом. Систем комплемента и одређени микробни инхибитори (нпр. лизозим) такође учествују у неспецифичном одговору.

Специфични имунитет

Након почетног контакта домаћина са патогеном, индукују се специфични имуни одговори. Обележје ове друге линије одбране је специфично препознавање детерминанти, такозваних антигена или епитопа, патогена помоћу рецептора на површини ћелије Б- и Т-лимфоцита. Након интеракције са специфичним антигеном, ћелија која носи рецептор се стимулише да се подвргне пролиферацији и диференцијацији, производећи клон ћелија потомака који су специфични за изазивајући антиген. Специфични имуни одговори помажу неспецифичној одбрани представљеној патогенима стимулишући ефикасност неспецифичних одговора. Основна карактеристика специфичног имунитета је да се памћење развија. Секундарни контакт са истим антигеном изазива бржи и снажнији, али добро регулисан одговор.

Геном нема капацитет да носи кодове низа антигенских рецептора који су довољни да препознају број антигена који се могу срести. Репертоар специфичности се развија процесом преуређивања гена. Ово је случајан процес, током којег се јављају различите специфичности. Ово укључује специфичности сопствених компоненти, које су непожељне. Процес селекције који се одвија у тимусу (Т ћелије) или коштаној сржи (Б ћелије) ради на брисању ових непожељних специфичности.

Нормална имунолошка ефекторска функција и хомеостатска регулација имуног одговора зависе од низа растворљивих производа, познатих као цитокини, које синтетишу и луче лимфоцити и други типови ћелија. Цитокини имају плеиотропне ефекте на имуне и инфламаторне одговоре. Сарадња између различитих ћелијских популација је неопходна за имуни одговор — регулацију одговора антитела, акумулацију имуних ћелија и молекула на местима упале, иницирање одговора акутне фазе, контролу цитотоксичне функције макрофага и многе друге процесе који су централни за отпорност домаћина. . На њих утичу и у многим случајевима зависе од цитокина који делују појединачно или заједно.

Препознају се два крака специфичног имунитета—хуморални имунитет и ћелијски посредован или ћелијски имунитет:

Хуморални имунитет. У хуморалном краку Б-лимфоцити се стимулишу након што рецептори на ћелијској површини препознају антиген. Антигенски рецептори на Б-лимфоцитима су имуноглобулини (Иг). Зреле Б ћелије (плазма ћелије) започињу производњу антиген-специфичних имуноглобулина који делују као антитела у серуму или дуж мукозних површина. Постоји пет главних класа имуноглобулина: (1) ИгМ, пентамерни Иг са оптималним капацитетом аглутинације, који се прво производи након антигенске стимулације; (2) ИгГ, главни Иг у циркулацији, који може да прође кроз плаценту; (3) ИгА, секреторни Иг за заштиту мукозних површина; (4) ИгЕ, Иг фиксирање за мастоците или базофилне гранулоците укључене у непосредне реакције преосетљивости и (5) ИгД, чија је главна функција рецептор на Б-лимфоцитима.

Ћелијски посредован имунитет. Ћелијски крак специфичног имуног система је посредован Т-лимфоцитима. Ове ћелије такође имају рецепторе за антиген на својим мембранама. Они препознају антиген ако су представљени ћелијама које представљају антиген у контексту антигена хистокомпатибилности. Дакле, ове ћелије имају ограничење поред специфичности антигена. Т ћелије функционишу као помоћне ћелије за различите (укључујући хуморалне) имуне одговоре, посредују у регрутовању инфламаторних ћелија и могу, као цитотоксичне Т ћелије, да убијају циљне ћелије након антиген-специфичног препознавања.

Механизми имунотоксичности

Имуносупресија

Ефективна резистенција домаћина зависи од функционалног интегритета имуног система, што заузврат захтева да компоненте ћелија и молекула који оркестрирају имуни одговор буду доступни у довољном броју иу оперативном облику. Урођене имунодефицијенције код људи често се карактеришу дефектима одређених линија матичних ћелија, што доводи до поремећене или одсутне производње имуних ћелија. По аналогији са урођеним и стеченим болестима хумане имунодефицијенције, хемијски изазвана имуносупресија може бити резултат једноставног смањења броја функционалних ћелија (ИПЦС 1996). Одсуство или смањен број лимфоцита може имати више или мање дубоке ефекте на имунолошки статус. Нека стања имунодефицијенције и тешка имуносупресија, који се могу јавити у трансплантацији или цитостатичкој терапији, повезани су посебно са повећаном инциденцом опортунистичких инфекција и одређених неопластичних болести. Инфекције могу бити бактеријске, вирусне, гљивичне или протозојске, а преовлађујући тип инфекције зависи од придружене имунодефицијенције. Може се очекивати да ће излагање имуносупресивним хемикалијама из животне средине довести до суптилнијих облика имуносупресије, што може бити тешко открити. Ово може довести, на пример, до повећане инциденције инфекција као што су грип или обична прехлада.

С обзиром на сложеност имуног система, са широким спектром ћелија, медијатора и функција које чине компликовану и интерактивну мрежу, имунотоксична једињења имају бројне могућности да испоље дејство. Иако природа почетних лезија изазваних многим имунотоксичним хемикалијама још увек није разјашњена, све је више доступних информација, углавном изведених из студија на лабораторијским животињама, у вези са имунобиолошким променама које доводе до депресије имунолошке функције (Деан ет ал. 1994.) . Токсични ефекти могу се јавити на следећим критичним функцијама (и дати су неки примери имунотоксичних једињења која утичу на ове функције):

  •  развој и ширење различитих популација матичних ћелија (бензен испољава имунотоксичне ефекте на нивоу матичних ћелија, изазивајући лимфоцитопенију)
  •  пролиферација различитих лимфоидних и мијелоидних ћелија, као и потпорних ткива у којима ове ћелије сазревају и функционишу (имунотоксична органокалајна једињења сузбијају пролиферативну активност лимфоцита у тимусној кортексу путем директне цитотоксичности; тимотоксично дејство 2,3,7,8-тетрахлоро -дибензо-п-диоксин (ТЦДД) и сродна једињења су вероватно због поремећене функције епителних ћелија тимуса, а не због директне токсичности за тимоците)
  •  преузимање, процесирање и презентација антигена од стране макрофага и других ћелија које представљају антиген (једна од мета 7,12-диметилбенз(а)антрацена (ДМБА) и олова је презентација антигена од стране макрофага; мета ултраљубичастог зрачења је антиген- представљање Лангерхансове ћелије)
  •  регулаторна функција Т-помоћних и Т-супресорских ћелија (функција Т-помоћних ћелија је оштећена органотинима, алдикарбом, полихлорисаним бифенилима (ПЦБ), ТЦДД и ДМБА; функција Т-супресорских ћелија је смањена третманом ниским дозама циклофосфамида)
  •  производња различитих цитокина или интерлеукина (бензо(а)пирен (БП) потискује производњу интерлеукина-1; ултраљубичасто зрачење мења производњу цитокина од стране кератиноцита)
  •  синтеза различитих класа имуноглобулина ИгМ и ИгГ је потиснута након третмана ПЦБ и трибутилкалај оксидом (ТБТ), и повећана након излагања хексахлоробензену (ХЦБ).
  •  регулација и активација комплемента (под утицајем ТЦДД)
  •  цитотоксична функција Т ћелија (3-метилхолантрен (3-МЦ), ДМБА и ТЦДД потискују цитотоксичну активност Т ћелија)
  •  функција природних ћелија убица (НК) (плућна НК активност је потиснута озоном; НК активност слезине је оштећена никлом)
  •  хемотаксија макрофага и полиморфонуклеарних леукоцита и цитотоксичне функције (озон и азот-диоксид нарушавају фагоцитну активност алвеоларних макрофага).

 

Алергија

Алергија могу се дефинисати као штетни здравствени ефекти који су резултат индукције и изазивања специфичних имуних одговора. Када се реакције преосетљивости јављају без укључивања имуног система термин псеудо-алергија се користи. У контексту имунотоксикологије, алергија је резултат специфичног имунолошког одговора на хемикалије и лекове који су од интереса. Способност хемикалије да сензибилизира појединце је генерално повезана са њеном способношћу да се ковалентно везује за телесне протеине. Алергијске реакције могу имати различите облике и оне се разликују у односу на основне имунолошке механизме и брзину реакције. Препознате су четири главне врсте алергијских реакција: Реакције преосетљивости типа И, које изазивају ИгЕ антитело и код којих се симптоми манифестују у року од неколико минута након излагања сензибилизоване особе. Реакције преосетљивости типа ИИ су резултат оштећења или уништења ћелија домаћина антителом. У овом случају симптоми постају очигледни у року од неколико сати. Реакције преосетљивости типа ИИИ или Артусове реакције су такође посредоване антителима, али против растворљивог антигена, и резултат су локалног или системског деловања имуних комплекса. На реакције типа ИВ, или преосетљивост одложеног типа, утичу Т-лимфоцити и обично се симптоми развијају 24 до 48 сати након излагања сензибилизоване особе.

Две врсте хемијских алергија од највећег значаја за здравље на раду су осетљивост на контакт или алергија коже и алергија респираторног тракта.

Контактна преосетљивост. Велики број хемикалија може изазвати сензибилизацију коже. Након локалног излагања осетљиве особе хемијском алергену, одговор Т-лимфоцита се индукује у дренирајућим лимфним чворовима. У кожи алерген директно или индиректно ступа у интеракцију са епидермалним Лангерхансовим ћелијама, које транспортују хемикалију до лимфних чворова и представљају је у имуногеном облику Т-лимфоцитима који реагују. Т-лимфоцити активирани алергеном пролиферирају, што доводи до клоналне експанзије. Појединац је сада сензибилизиран и реаговаће на друго дермално излагање истој хемикалији агресивнијим имунолошким одговором, што резултира алергијским контактним дерматитисом. Кожна инфламаторна реакција која карактерише алергијски контактни дерматитис је секундарна у односу на препознавање алергена у кожи од стране специфичних Т-лимфоцита. Ови лимфоцити се активирају, ослобађају цитокине и изазивају локалну акумулацију других мононуклеарних леукоцита. Симптоми се развијају око 24 до 48 сати након излагања сензибилизоване особе, па стога алергијски контактни дерматитис представља облик преосетљивости одложеног типа. Уобичајени узроци алергијског контактног дерматитиса укључују органске хемикалије (као што је 2,4-динитрохлоробензен), метале (као што су никл и хром) и биљне производе (као што је урушиол из отровног бршљана).

Респираторна преосетљивост. Респираторна преосетљивост се обично сматра реакцијом преосетљивости типа И. Међутим, реакције у касној фази и хроничнији симптоми повезани са астмом могу укључити ћелијски посредоване (тип ИВ) имуне процесе. На акутне симптоме повезане са респираторном алергијом утиче ИгЕ антитело, чија производња се провоцира након излагања осетљиве особе индукујућем хемијском алергену. ИгЕ антитело се дистрибуира системски и везује се, преко мембранских рецептора, за мастоците које се налазе у васкуларизованим ткивима, укључујући респираторни тракт. Након удисања исте хемикалије долази до реакције респираторне преосетљивости. Алерген се повезује са протеином и везује се за ИгЕ антитела везана за мастоците и унакрсно повезује. Ово заузврат изазива дегранулацију мастоцита и ослобађање инфламаторних медијатора као што су хистамин и леукотриени. Такви медијатори изазивају бронхоконстрикцију и вазодилатацију, што резултира симптомима респираторне алергије; астма и/или ринитис. Хемикалије за које се зна да изазивају респираторну преосетљивост код људи укључују анхидриде киселине (као што је тримелитни анхидрид), неке диизоцијанате (као што је толуен диизоцијанат), соли платине и неке реактивне боје. Такође, познато је да хронична изложеност берилијуму изазива преосетљивост плућа.

Аутоимунитет

Аутоимунитет може се дефинисати као стимулација специфичних имуних одговора усмерених против ендогених „самосталних” антигена. Индукована аутоимуност може бити резултат или промена у равнотежи регулаторних Т-лимфоцита или због повезаности ксенобиотика са компонентама нормалног ткива тако да их чини имуногеним („измењено ја“). Лекови и хемикалије за које се зна да случајно изазивају или погоршавају ефекте попут оних код аутоимуне болести (АД) код осетљивих појединаца су једињења мале молекулске тежине (молекулске тежине 100 до 500) за која се генерално сматра да сама по себи нису имуногена. Механизам АД услед излагања хемикалијама углавном је непознат. Болест се може произвести директно помоћу циркулишућих антитела, индиректно кроз формирање имунских комплекса, или као последица ћелијски посредованог имунитета, али се вероватно јавља комбинацијом механизама. Патогенеза је најпознатија код имунолошких хемолитичких поремећаја изазваних лековима:

  •  Лек се може везати за мембрану црвених ћелија и ступити у интеракцију са антителом специфичним за лек.
  •  Лек може да промени мембрану црвених ћелија тако да имуни систем сматра ћелију страном.
  •  Лек и његово специфично антитело формирају имуне комплексе који се везују за мембрану црвених ћелија и изазивају повреде.
  •  Сензибилизација црвених ћелија настаје услед производње аутоантитела црвених ћелија.

 

Утврђено је да разне хемикалије и лекови, посебно ове последње, изазивају аутоимуне реакције (Камуллер, Блоксма и Сеинен 1989). Професионална изложеност хемикалијама може случајно довести до синдрома сличних АД. Излагање мономерном винил хлориду, трихлоретилену, перхлоретилену, епоксидним смолама и силицијум прашини може изазвати синдроме сличне склеродерми. Синдром сличан системском еритематозусу (СЛЕ) описан је након излагања хидразину. Излагање толуен диизоцијанату је повезано са индукцијом тромбоцитопеничне пурпуре. Тешки метали као што је жива су укључени у неке случајеве имунокомплексног гломерулонефритиса.

Процена људског ризика

Процена имуног статуса човека се врши углавном коришћењем периферне крви за анализу хуморалних супстанци као што су имуноглобулини и комплемент, и леукоцита крви за састав подскупа и функционалност субпопулација. Ове методе су обично исте као оне које се користе за испитивање хуморалног и ћелијски посредованог имунитета, као и неспецифичне резистенције пацијената са сумњом на болест урођене имунодефицијенције. За епидемиолошке студије (нпр. професионално изложене популације) параметре треба изабрати на основу њихове предиктивне вредности у људским популацијама, валидираних животињских модела и основне биологије маркера (видети табелу 1). Стратегија скрининга на имунотоксичне ефекте након (случајног) излагања загађивачима животне средине или другим токсичним супстанцама у великој мери зависи од околности, као што су тип имунодефицијенције који се очекује, време између излагања и процене имунолошког статуса, степен изложености и број изложених особа. Процес процене имунотоксичног ризика од одређеног ксенобиотика код људи је изузетно тежак и често немогућ, углавном због присуства различитих збуњујућих фактора ендогеног или егзогеног порекла који утичу на одговор појединаца на токсично оштећење. Ово посебно важи за студије које истражују улогу излагања хемикалијама у аутоимуним болестима, где генетски фактори играју кључну улогу.

Табела 1. Класификација тестова за имунолошке маркере

Тест категорија karakteristike Специфични тестови
Основно-опште
Требало би да буде укључено у опште панеле
Индикатори општег здравља и стања органа Азот уреје у крви, глукоза у крви итд.
Басиц-имуне
Требало би да буде укључено у опште панеле
Општи показатељи имунолошког статуса
Релативно ниска цена
Методе испитивања су стандардизоване међу лабораторијама
Резултати изван референтних опсега се клинички могу интерпретирати
Комплетна крвна слика
Нивои ИгГ, ИгА, ИгМ у серуму
Фенотипови површинских маркера за главне подгрупе лимфоцита
Фокусирано/рефлексно
Треба укључити када то указују клинички налази, сумњива изложеност или претходни резултати тестова
Индикатори специфичних имунолошких функција/догађаја
Цена варира
Методе испитивања су стандардизоване међу лабораторијама
Резултати изван референтних опсега се клинички могу интерпретирати
Генотип хистокомпатибилности
Антитела на инфективне агенсе
Укупни серумски ИгЕ
Алерген-специфични ИгЕ
Аутоантитела
Кожни тестови за преосетљивост
Оксидативна експлозија гранулоцита
Хистопатологија (биопсија ткива)
истраживање
Треба укључити само контролне популације и пажљив дизајн студије
Индикатори општих или специфичних имунолошких функција/догађаја
Цена варира; често скупо
Методе анализе обично нису стандардизоване међу лабораторијама
Резултати изван референтних опсега често се не могу клинички интерпретирати
Ин витро тестови стимулације
Маркери површине за активацију ћелија
Концентрације цитокина у серуму
Тестови клоналности (антитела, ћелијска, генетска)
Тестови цитотоксичности

 

Пошто су адекватни подаци о људима ретко доступни, процена ризика за имуносупресију изазвану хемикалијама код људи се у већини случајева заснива на студијама на животињама. Идентификација потенцијалних имунотоксичних ксенобиотика се спроводи првенствено у контролисаним студијама на глодарима. Студије изложености ин виво представљају, у том погледу, оптималан приступ за процену имунотоксичног потенцијала једињења. Ово је због мултифакторске и сложене природе имуног система и имунолошких одговора. Ин витро студије су све веће вредности у разјашњавању механизама имунотоксичности. Поред тога, истраживањем ефеката једињења коришћењем ћелија животињског и људског порекла, могу се добити подаци за поређење врста, који се могу користити у „паралелограмском“ приступу за побољшање процеса процене ризика. Ако су доступни подаци за три камена темељца паралелограма (ин виво животиње, ин витро животиње и људи), можда ће бити лакше предвидети исход на преосталом камену темељцу, односно ризик код људи.

Када се процена ризика за имуносупресију изазвану хемикалијама мора ослањати искључиво на податке из студија на животињама, може се следити приступ у екстраполацији на човека применом фактора несигурности на ниво без уочених штетних ефеката (НОАЕЛ). Овај ниво се може заснивати на параметрима одређеним у релевантним моделима, као што су тестови резистенције домаћина и ин виво процена реакција преосетљивости и производње антитела. У идеалном случају, релевантност овог приступа у процени ризика захтева потврду студија на људима. Такве студије треба да комбинују идентификацију и мерење токсичности, епидемиолошке податке и процену имунолошког статуса.

Да би се предвидела контактна преосетљивост, доступни су модели заморчића који се користе у процени ризика од 1970-их. Иако су осетљиви и поновљиви, ови тестови имају ограничења јер зависе од субјективне процене; ово се може превазићи новијим и квантитативнијим методама развијеним у мишу. Што се тиче хемијске индуковане преосетљивости изазване удисањем или гутањем алергена, тестове треба развити и проценити у смислу њихове предиктивне вредности код човека. Када је у питању постављање безбедних нивоа изложености потенцијалним алергенима на радном месту, мора се узети у обзир двофазна природа алергије: фаза сензибилизације и фаза изазивања. Концентрација потребна за изазивање алергијске реакције код претходно сензибилизоване особе је знатно нижа од концентрације неопходне да се изазове сензибилизација код имунолошки наивне, али осетљиве особе.

Како животињски модели за предвиђање аутоимуности изазване хемикалијама практично недостају, нагласак треба дати развоју таквих модела. За развој таквих модела, наше знање о хемијском индукованој аутоимуности код људи требало би да се унапреди, укључујући проучавање генетских маркера и маркера имуног система за идентификацију осетљивих појединаца. Људи који су изложени лековима који изазивају аутоимуност нуде такву прилику.

 

Назад

Недеља, КСНУМКС јануар КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС

Токсикологија циљног органа

Проучавање и карактеризација хемикалија и других агенаса за токсична својства често се предузима на основу специфичних органа и система органа. У овом поглављу, два циља су одабрана за детаљну дискусију: имуни систем и ген. Ови примери су одабрани да представљају сложен систем циљних органа и молекуларну мету унутар ћелија. За свеобухватнију дискусију о токсикологији циљних органа, читалац се упућује на стандардне токсиколошке текстове као што су Цасаретт анд Доулл, и Хаиес. Међународни програм за хемијску безбедност (ИПЦС) је такође објавио неколико критеријумских докумената о токсикологији циљних органа, по систему органа.

Токсиколошке студије циљних органа обично се спроводе на основу информација које указују на потенцијал за специфичне токсичне ефекте неке супстанце, било из епидемиолошких података или из студија опште акутне или хроничне токсичности, или на основу посебних забринутости за заштиту одређених функција органа, као што су као репродукција или развој фетуса. У неким случајевима, тестови токсичности специфичних циљних органа су изричито наложени од стране законских власти, као што је тестирање неуротоксичности у складу са америчким законом о пестицидима (погледајте „Приступ Сједињених Држава процјени ризика од репродуктивних токсиканата и неуротоксичних агенаса“ и тестирање мутагености према јапанском Цхемицал Закон о контроли супстанци (видети „Принципи идентификације опасности: јапански приступ“).

Као што је објашњено у одељку „Циљани орган и критични ефекти“, идентификација критичног органа заснива се на откривању органа или система органа који први реагују негативно или на најниже дозе или изложеност. Ове информације се затим користе за дизајнирање специфичних токсиколошких испитивања или више дефинисаних тестова токсичности који су дизајнирани да изазову осетљивије индикације интоксикације у циљном органу. Токсиколошке студије циљних органа такође се могу користити за одређивање механизама деловања, употребе у процени ризика (видети „Приступ Сједињених Држава процени ризика од репродуктивних токсиканата и неуротоксичних агенаса”).

Методе студија токсичности циљних органа

Циљни органи се могу проучавати излагањем интактних организама и детаљном анализом функције и хистопатологије у циљном органу, или ин витро излагањем ћелија, резова ткива или целих органа који се одржавају краткорочно или дуготрајно у култури (видети „Механизми токсикологија: Увод и појмови”). У неким случајевима, ткива људских субјеката могу такође бити доступна за студије токсичности за циљне органе, и то могу пружити могућности за валидацију претпоставки екстраполације међу врстама. Међутим, мора се имати на уму да такве студије не дају информације о релативној токсикокинетици.

Уопштено говорећи, студије токсичности циљног органа деле следеће заједничке карактеристике: детаљан хистопатолошки преглед циљног органа, укључујући пост мортем преглед, тежину ткива и преглед фиксираних ткива; биохемијске студије критичних путева у циљном органу, као што су важни ензимски системи; функционалне студије способности органа и ћелијских састојака да обављају очекиване метаболичке и друге функције; и анализа биомаркера изложености и раних ефеката у ћелијама циљних органа.

Детаљно познавање физиологије циљног органа, биохемије и молекуларне биологије може бити укључено у студије циљних органа. На пример, пошто је синтеза и секреција протеина мале молекуларне тежине важан аспект бубрежне функције, студије нефротоксичности често укључују посебну пажњу на ове параметре (ИПЦС 1991). Пошто је комуникација ћелија-ћелија основни процес функције нервног система, студије неуротоксичности циљних органа могу укључивати детаљна неурохемијска и биофизичка мерења синтезе неуротрансмитера, узимања, складиштења, ослобађања и везивања рецептора, као и електрофизиолошко мерење промена у мембрани. потенцијал повезан са овим догађајима.

Велики акценат се ставља на развој ин витро метода за токсичност циљних органа, како би се заменила или смањила употреба целих животиња. Значајан напредак у овим методама је постигнут за репродуктивне токсичне супстанце (Хеиндел и Цхапин 1993).

Укратко, студије токсичности циљних органа се генерално спроводе као тест вишег реда за одређивање токсичности. Избор специфичних циљних органа за даљу евалуацију зависи од резултата тестова на нивоу скрининга, као што су акутни или субхронични тестови које користе ОЕЦД и Европска унија; неки циљни органи и системи органа могу бити а приори кандидати за специјалну истрагу због забринутости за спречавање одређених врста штетних ефеката на здравље.

 

Назад

" ОДРИЦАЊЕ ОД ОДГОВОРНОСТИ: МОР не преузима одговорност за садржај представљен на овом веб порталу који је представљен на било ком другом језику осим енглеског, који је језик који се користи за почетну производњу и рецензију оригиналног садржаја. Одређене статистике нису ажуриране од продукција 4. издања Енциклопедије (1998).“

Садржај

Токицологи Референцес

Андерсен, КЕ и ХИ Маибацх. 1985. Тестови за предвиђање контактне алергије на заморцима. Погл. 14 ин Актуелни проблеми у дерматологији. Базел: Каргер.

Асхби, Ј и РВ Теннант. 1991. Дефинитивни односи између хемијске структуре, канцерогености и мутагености за 301 хемикалију коју је тестирао амерички НТП. Мутат Рес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Барлоу, С и Ф Саливан. 1982. Репродуктивне опасности индустријских хемикалија. Лондон: Ацадемиц Пресс.

Барретт, ЈЦ. 1993а. Механизми деловања познатих хуманих канцерогена. Ин Механизми карциногенезе у идентификацији ризика, уредили Х Ваинио, ПН Магее, ДБ МцГрегор и АЈ МцМицхаел. Лион: Међународна агенција за истраживање рака (ИАРЦ).

—. 1993б. Механизми вишестепене карциногенезе и процена ризика од карциногена. Енвирон Хеалтх Персп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Бернстеин, МЕ. 1984. Средства која утичу на репродуктивни систем мушкараца: Ефекти структуре на активност. Друг Метаб Рев КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Беутлер, Е. 1992. Молекуларна биологија Г6ПД варијанти и других дефеката црвених крвних зрнаца. Анну Рев Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Блоом, АД. 1981. Смернице за репродуктивне студије у изложеним људским популацијама. Вхите Плаинс, Њујорк: Фондација Марцх оф Димес.

Боргхофф, С, Б Схорт и Ј Свенберг. 1990. Биохемијски механизми и патобиологија а-2-глобулинске нефропатије. Анну Рев Пхармацол Токицол КСНУМКС: КСНУМКС.

Бурцхелл, Б, ДВ Неберт, ДР Нелсон, КВ Боцк, Т Иианаги, ПЛМ Јансен, Д Ланцет, ГЈ Мулдер, ЈР Цховдхури, Г Сиест, ТР Тепхли и ПИ Мацкензие. 1991. Суперфамилија гена УПД-глукуронозилтрансферазе: Предложена номенклатура заснована на еволуционој дивергенцији. ДНК Целл Биол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Бурлесон, Г, А Мунсон и Ј Деан. 1995. Савремене методе у имунотоксикологији. Њујорк: Вилеи.

Цапеццхи, М. 1994. Циљана замена гена. Сци Ам КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Царнеи, ЕВ. 1994. Интегрисана перспектива развојне токсичности етилен гликола. Реп Токицол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Деан, ЈХ, МИ Лустер, АЕ Мунсон и И Кимбер. 1994. Имунотоксикологија и имунофармакологија. Њујорк: Равен Пресс.

Десцотес, Ј. 1986. Имунотоксикологија лекова и хемикалија. Амстердам: Елсевиер.

Девари, И, Ц Росетте, ЈА ДиДонато, и М Карин. 1993. Активација НФкБ ултраљубичастом светлошћу не зависи од нуклеарног сигнала. Наука КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Дикон, РЛ. 1985. Репродуцтиве Токицологи. Њујорк: Равен Пресс.

Дуффус, ЈХ. 1993. Речник појмова који се користе у токсикологији за хемичаре. Пуре Аппл Цхем КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Елсенханс, Б, К Сцхуеманн и В Фортх. 1991. Токсични метали: интеракције са есенцијалним металима. У Исхрана, токсичност и рак, приредио ИР Ровланд. Боца-Ратон: ЦРЦ Пресс.

Агенција за заштиту животне средине (ЕПА). 1992. Смернице за процену изложености. Федерал Рег КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1993. Принципи процене ризика од неуротоксичности. Федерал Рег КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1994. Смернице за процену репродуктивне токсичности. Вашингтон, ДЦ: УС ЕПА: Канцеларија за истраживање и развој.

Фергуссон, ЈЕ. 1990. Тешки елементи. Погл. 15 ин Хемија, утицај на животну средину и ефекти на здравље. Оксфорд: Пергамон.

Гехринг, ПЈ, ПГ Ватанабе и ГЕ Блау. 1976. Фармакокинетичке студије у процени токсиколошке и еколошке опасности хемикалија. Нови концепти Саф Евал 1 (Део 1, Поглавље 8): 195-270.

Голдстеин, ЈА и СМФ де Мораис. 1994. Биохемија и молекуларна биологија човека ЦИП2Ц потпородица. Фармакогенетика КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гонзалез, ФЈ. 1992. Хумани цитокроми П450: Проблеми и изгледи. Трендс Пхармацол Сци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гонзалез, ФЈ, ЦЛ Цреспи и ХВ Гелбоин. 1991. цДНК-експримирани хумани цитокром П450: Ново доба у молекуларној токсикологији и процјени ризика код људи. Мутат Рес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гонзалез, ФЈ и ДВ Неберт. 1990. Еволуција суперфамилије гена П450: “ратовање” између животиња и биљака, молекуларни погон и људске генетске разлике у оксидацији лекова. Трендс Генет КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Грант, ДМ. 1993. Молекуларна генетика Н-ацетилтрансфераза. Фармакогенетика КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Граи, ЛЕ, Ј Остби, Р Сигмон, Ј Феррел, Р Линдер, Р Цоопер, Ј Голдман и Ј Ласкеи. 1988. Развој протокола за процену репродуктивних ефеката токсиканата код пацова. Реп Токицол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гуенгерицх, ФП. 1989. Полиморфизам цитокрома П450 код људи. Трендс Пхармацол Сци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1993. Ензими цитокрома П450. Ам Сци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Ханш, Ц и А Лео. 1979. Константе супституента за корелационе анализе у хемији и биологији. Њујорк: Вилеи.

Хансцх, Ц и Л Зханг. 1993. Квантитативни односи структуре и активности цитокрома П450. Друг Метаб Рев КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Хаиес АВ. 1988. Принципи и методе токсикологије. 2нд ед. Њујорк: Равен Пресс.

Хеинделл, ЈЈ и РЕ Цхапин. 1993. Методе у токсикологији: мушка и женска репродуктивна токсикологија. Вол. 1 и 2. Сан Дијего, Калифорнија: Ацадемиц Пресс.

Међународна агенција за истраживање рака (ИАРЦ). 1992. Сунчево и ултраљубичасто зрачење. Лион: ИАРЦ.

—. 1993. Професионална изложеност фризера и берберина и лична употреба боја за косу: неке боје за косу, козметичке боје, индустријске боје и ароматични амини. Лион: ИАРЦ.

—. 1994а. Преамбула. Лион: ИАРЦ.

—. 1994б. Неке индустријске хемикалије. Лион: ИАРЦ.

Међународна комисија за радиолошку заштиту (ИЦРП). 1965. године. Принципи мониторинга животне средине у вези са руковањем радиоактивним материјалима. Извештај Комитета ИВ Међународне комисије за радиолошку заштиту. Оксфорд: Пергамон.

Међународни програм о хемијској безбедности (ИПЦС). 1991. Принципи и методе за процену нефротоксичности повезане са излагањем хемикалијама, ЕХЦ 119. Женева: СЗО.

—. 1996. Принципи и методе за процену Директна имунотоксичност повезана са излагањем хемикалијама, ЕХЦ 180. Женева: СЗО.

Јохансон, Г и ПХ Наслунд. 1988. Програмирање табела - нови приступ у физиолошки заснованом моделирању токсикокинетике растварача. Токицол Леттерс КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Јохнсон, БЛ. 1978. Превенција неуротоксичних болести у радној популацији. Њујорк: Вилеи.

Јонес, ЈЦ, ЈМ Вард, У Мохр и РД Хунт. 1990. Хемопоетски систем, ИЛСИ монографија, Берлин: Спрингер Верлаг.

Калов, В. 1962. Фармокогенетика: наследство и одговор на лекове. Филаделфија: ВБ Саундерс.

—. 1992. Пхармоцогенетицс оф Друг Метаболисм. Њујорк: Пергамон.

Каммуллер, МЕ, Н Блоксма и В Сеинен. 1989. Аутоимуност и токсикологија. Имунска дисрегулација изазвана лековима и хемикалијама. Амстердам: Елсевиер Сциенцес.

Кавајири, К, Ј Ватанабе и СИ Хаиасхи. 1994. Генетски полиморфизам П450 и хуманог рака. Ин Цитохром П450: Биохемија, биофизика и молекуларна биологија, приредио МЦ Лехнер. Париз: Џон Либи Евротекст.

Кехрер, ​​ЈП. 1993. Слободни радикали као посредници оштећења и болести ткива. Црит Рев Токицол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Келлерман, Г, ЦР Схав и М Луитен-Келлерман. 1973. Индуцибилност арил хидрокарбонске хидроксилазе и бронхогени карцином. Нови Енгл Ј Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Кхера, КС. 1991. Хемијски изазване промене хомеостазе мајке и хистологија концептуса: њихов етиолошки значај у феталним аномалијама пацова. Тератологија КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Киммел, ЦА, ГЛ Киммел и В Франкос. 1986. Радионица групе за међуагенцијску регулаторну везу о процени ризика од репродуктивне токсичности. Енвирон Хеалтх Персп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Класен, ЦД, МО Амдур и Ј Доул (ур.). 1991. Казаретова и Доулова токсикологија. Њујорк: Пергамон Пресс.

Крамер, ХЈ, ЕЈХМ Јансен, МЈ Зеилмакер, ХЈ ван Кранен и ЕД Кроесе. 1995. Квантитативне методе у токсикологији за процену доза-одговор код људи. РИВМ-извештај бр. 659101004.

Кресс, С, Ц Суттер, ПТ Стрицкланд, Х Мукхтар, Ј Сцхвеизер и М Сцхварз. 1992. Карциноген-специфични мутациони образац у п53 гену у карциномима сквамозних ћелија коже миша изазваним ултраљубичастим Б зрачењем. Цанцер Рес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Кревски, Д, Д Гаилор, М Сзиазковицз. 1991. Приступ екстраполацији малих доза без модела. Енв Х Перс КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Лавтон, МП, Т Црестеил, АА Елфарра, Е Ходгсон, Ј Озолс, РМ Пхилпот, АЕ Реттие, ДЕ Виллиамс, ЈР Цасхман, ЦТ Долпхин, РН Хинес, Т Кимура, ИР Пхиллипс, ЛЛ Поулсен, ЕА Схепхаре и ДМ Зиеглер. 1994. Номенклатура за фамилију гена монооксигеназе која садржи флавин код сисара заснована на идентитетима секвенци аминокиселина. Арцх Биоцхем Биопхис КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Левалтер, Ј и У Кораллус. 1985. Коњугати крвних протеина и ацетилација ароматичних амина. Нова сазнања о биолошком мониторингу. Инт Арцх Оццуп Енвирон Хеалтх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Мајно, Г и ја Јорис. 1995. Апоптоза, онкоза и некроза: преглед ћелијске смрти. Ам Ј Патхол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Маттисон, ДР и ПЈ Тхомфорд. 1989. Механизам деловања репродуктивних токсиканата. Токицол Патхол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Меиер, УА. 1994. Полиморфизми цитокрома П450 ЦИП2Д6 као фактор ризика у карциногенези. У Цитохром П450: Биохемија, биофизика и молекуларна биологија, приредио МЦ Лехнер. Париз: Џон Либи Евротекст.

Моллер, Х, Х Ваинио и Е Хеселтине. 1994. Квантитативна процена и предвиђање ризика у Међународној агенцији за истраживање рака. Цанцер Рес 54:3625-3627.

Мооленаар, РЈ. 1994. Стандардне претпоставке у процени ризика од карциногена које користе регулаторне агенције. Регул Токицол Пхармацол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Мосер, ВЦ. 1990. Приступи скринингу неуротоксичности: функционална батерија за посматрање. Ј Ам Цолл Токицол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Национални истраживачки савет (НРЦ). 1983. Процена ризика у савезној влади: управљање процесом. Вашингтон, ДЦ: НАС Пресс.

—. 1989. Биолошки маркери у репродуктивној токсичности. Вашингтон, ДЦ: НАС Пресс.

—. 1992. Биолошки маркери у имунотоксикологији. Подкомитет за токсикологију. Вашингтон, ДЦ: НАС Пресс.

Неберт, ДВ. 1988. Гени који кодирају ензиме који метаболишу лекове: Могућа улога у болести код људи. Ин Фенотипске варијације у популацијама, уредили АД Воодхеад, МА Бендер и РЦ Леонард. Нев Иорк: Пленум Публисхинг.

—. 1994. Ензими који метаболишу лек у транскрипцији модулисаној лигандом. Биоцхем Пхармацол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Неберт, ДВ и ВВ Вебер. 1990. Пхармацогенетицс. Ин Принципи деловања лекова. Основе фармакологије, уредили ВБ Пратт и ПВ Таилор. Њујорк: Черчил-Ливингстон.

Неберт, ДВ и ДР Нелсон. 1991. Номенклатура гена П450 заснована на еволуцији. У Методе ензимологије. Цитохром П450, уредили МР Ватерман и ЕФ Јохнсон. Орландо, Флорида: Ацадемиц Пресс.

Неберт, ДВ и РА МцКиннон. 1994. Цитохром П450: Еволуција и функционална разноликост. Прог Лив Дис КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Неберт, ДВ, М Адесник, МЈ Цоон, РВ Естаброок, ФЈ Гонзалез, ФП Гуенгерицх, ИЦ Гунсалус, ЕФ Јохнсон, Б Кемпер, В Левин, ИР Пхиллипс, Р Сато и МР Ватерман. 1987. Суперфамилија гена П450: Препоручена номенклатура. ДНК Целл Биол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Неберт, ДВ, ДР Нелсон, МЈ Цоон, РВ Естаброок, Р. Феиереисен, И Фујии-Курииама, ФЈ Гонзалез, ФП Гуенгерицх, ИЦ Гунсалас, ЕФ Јохнсон, ЈЦ Лопер, Р Сато, МР Ватерман и ДЈ Вакман. 1991. Суперфамилија П450: ажурирање нових секвенци, мапирања гена и препоручене номенклатуре. ДНК Целл Биол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Неберт, ДВ, ДД Петерсен и А Пуга. 1991. Полиморфизам хуманог АХ локуса и рак: Индуцибилност ЦИП1А1 и других гена продуктима сагоревања и диоксином. Фармакогенетика КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Неберт, ДВ, А Пуга и В Василиоу. 1993. Улога Ах рецептора и диоксином индуцибилне [Ах] генске батерије у токсичности, канцеру и трансдукцији сигнала. Анн НИ Ацад Сци КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Нелсон, ДР, Т Каматаки, ДЈ Вакман, ФП Гуенгерицх, РВ Естаброок, Р Феиереисен, ФЈ Гонзалез, МЈ Цоон, ИЦ Гунсалус, О Готох, ДВ Неберт и К Окуда. 1993. Суперфамилија П450: ажурирање нових секвенци, мапирања гена, приступних бројева, раних тривијалних назива ензима и номенклатуре. ДНК Целл Биол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Ницхолсон, ДВ, А Алл, НА Тхорнберри, ЈП Ваилланцоурт, ЦК Динг, М Галлант, И Гареау, ПР Гриффин, М Лабелле, ИА Лазебник, НА Мандаи, СМ Рају, МЕ Смулсон, ТТ Иамин, ВЛ Иу и ДК Миллер. 1995. Идентификација и инхибиција ИЦЕ/ЦЕД-3 протеазе неопходне за апоптозу сисара. Природа КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Нолан, РЈ, ВТ Стотт и ПГ Ватанабе. 1995. Токсиколошки подаци у процени хемијске безбедности. Погл. 2 ин Патти'с Индустриал Хигиене анд Токицологи, уредили Љ Цраллеи, ЛВ Цраллеи и ЈС Бус. Њујорк: Џон Вили и синови.

Нордберг, ГФ. 1976. Ефекат и однос доза-одговор токсичних метала. Амстердам: Елсевиер.

Канцеларија за процену технологије (ОТА). 1985. Репродуктивне опасности на радном месту. Документ бр. ОТА-БА-266. Вашингтон, ДЦ: Државна штампарија.

—. 1990. Неуротоксичност: идентификација и контрола отрова нервног система. Документ бр. ОТА-БА-436. Вашингтон, ДЦ: Државна штампарија.

Организација за економску сарадњу и развој (ОЕЦД). 1993. УС ЕПА/ЕЦ Јоинт Пројецт Он тхе Евалуатион оф (Куантитативе) Струцтуре Ацтивити Релатионсхипс. Париз: ОЕЦД.

Парк, ЦН и НЦ Хавкинс. 1993. Преглед технологије; преглед процене ризика од рака. Токицол Метходс КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Пеасе, В, Ј Ванденберг и ВК Хоопер. 1991. Упоређивање алтернативних приступа успостављању регулаторних нивоа за репродуктивне токсичне супстанце: ДБЦП као студија случаја. Енвирон Хеалтх Персп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Прпи ƒ -Маји ƒ , Д, С Телишман и С Кези ƒ . 6.5. Ин витро студија о интеракцији олова и алкохола и инхибицији дехидратазе еритроцита делта-аминолевулинске киселине код човека. Сцанд Ј Ворк Енвирон Хеалтх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Реитз, РХ, РЈ Нолан и АМ Сцхуманн. 1987. Развој вишеврстних, вишеструких фармакокинетичких модела за метилен хлорид и 1,1,1-трихлоретан. Ин Фармакокинетика и процена ризика, вода за пиће и здравље. Васхингтон, ДЦ: Натионал Ацадеми Пресс.

Роитт, И, Ј Бростофф и Д Мале. 1989. Имунологија. Лондон: Говер Медицал Публисхинг.

Сато, А. 1991. Ефекат фактора средине на фармакокинетичко понашање пара органског растварача. Анн Оццуп Хиг КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Силбергелд, ЕК. 1990. Развијање формалних метода процене ризика за неуротоксичне супстанце: Процена стања технике. Ин Напредак неуробихејвиоралне токсикологије, уредили БЛ Јохнсон, ВК Ангер, А Дурао и Ц Ксинтарас. Цхелсеа, Мицх.: Левис.

Спенцер, ПС и ХХ Сцхаумберг. 1980. Експериментална и клиничка неуротоксикологија. Балтимор: Виллиамс & Вилкинс.

Свеенеи, АМ, МР Меиер, ЈХ Ааронс, ЈЛ Миллс и РЕ ЛеПорте. 1988. Евалуација метода за проспективну идентификацију раних феталних губитака у студијама епидемиологије животне средине. Ам Ј Епидемиол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Таилор, БА, ХЈ Хеинигер, анд Х Меиер. 1973. Генетичка анализа резистенције на оштећење тестиса изазвано кадмијумом код мишева. Проц Соц Екп Биол Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Телишман, С. 1995. Интеракције есенцијалних и/или токсичних метала и металоида у погледу интериндивидуалних разлика у осетљивости на различите токсиканте и хроничне болести човека. Арх риг рада токсикол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Телишман, С, А Пинент, и Д Прпи ƒ -Маји ƒ . 6.5. Интерференција олова у метаболизму цинка и интеракција олова и цинка код људи као могуће објашњење очигледне индивидуалне осетљивости на олово. У Тешки метали у животној средини, уредили РЈ Аллан и ЈО Нриагу. Единбург: ЦЕП Цонсултантс.

Телишман, С, Д Прпи ƒ -Маји ƒ , и С Кези ƒ . 6.5. Ин виво студија о интеракцији олова и алкохола и инхибицији дехидратазе еритроцита делта-аминолевулинске киселине код човека. Сцанд Ј Ворк Енвирон Хеалтх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Тилсон, ХА и ПА Цабе. 1978. Стратегије за процену неуробихејвиоралних последица фактора средине. Енвирон Хеалтх Персп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Трамп, БФ и АУ Арстила. 1971. Повреда ћелије и смрт ћелије. Ин Принципи патобиологије, уредили МФ ЛаВиа и РБ Хилл Јр. Нев Иорк: Окфорд Унив. Притисните.

Трамп, БФ и ИК Березески. 1992. Улога цитосолног Ца2 + код повреде ћелија, некрозе и апоптозе. Цурр Опин Целл Биол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1995. Повреда ћелија посредована калцијумом и ћелијска смрт. ФАСЕБ Ј КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Трамп, БФ, ИК Березески и А Осорнио-Варгас. 1981. Ћелијска смрт и процес болести. Улога ћелијског калцијума. У Ћелијска смрт у биологији и патологији, уредили ИД Бовен и РА Лоцксхин. Лондон: Цхапман & Халл.

Вос, ЈГ, М Иоунес и Е Смитх. 1995. Алергијска преосетљивост изазвана хемикалијама: Препоруке за превенцију објављене у име Регионалне канцеларије Светске здравствене организације за Европу. Боца Ратон, ФЛ: ЦРЦ Пресс.

Вебер, ВВ. 1987. Гени ацетилатора и одговор на лекове. Њујорк: Окфорд Унив. Притисните.

Светска здравствена организација (СЗО). 1980. Препоручена ограничења на основу здравља у професионалној изложености тешким металима. Серија техничких извештаја, бр. 647. Женева: СЗО.

—. 1986. Принципи и методе за процену неуротоксичности повезане са излагањем хемикалијама. Критеријуми здравља животне средине, бр.60. Женева: СЗО.

—. 1987. Смернице за квалитет ваздуха за Европу. Еуропеан Сериес, Но. 23. Копенхаген: Регионалне публикације СЗО.

—. 1989. Речник појмова о хемијској безбедности за употребу у ИПЦС публикацијама. Женева: СЗО.

—. 1993. Извођење водећих вредности за границе изложености засноване на здрављу. Критеријуми здравља животне средине, необрађени нацрт. Женева: СЗО.

Виллие, АХ, ЈФР Керр и АР Цуррие. 1980. Ћелијска смрт: значај апоптозе. Инт Рев Цитол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

@РЕФС ЛАБЕЛ = Остала релевантна очитавања

Алберт, РЕ. 1994. Процена ризика од карциногена у Агенцији за заштиту животне средине САД. Црит. Рев. Токицол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Албертс, Б, Д Браи, Ј Левис, М Рафф, К Робертс и ЈД Ватсон. 1988. Молекуларна биологија ћелије. Нев Иорк: Гарланд Публисхинг.

Ариенс, ЕЈ. 1964. Молецулар Пхармацологи. Вол.1. Нев Иорк: Ацадемиц Пресс.

Ариенс, ЕЈ, Е Мутсцхлер и АМ Симонис. 1978. Аллгемеине Токицологие [Општа токсикологија]. Штутгарт: Георг Тхиеме Верлаг.

Асхби, Ј и РВ Теннант. 1994. Предвиђање карциногености глодара за 44 хемикалије: резултати. Мутагенеза КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Асхфорд, НА, ЦЈ Спадафор, ДБ Хаттис и ЦЦ Цалдарт. 1990. Праћење радника због изложености и болести. Балтимор: Јохнс Хопкинс Унив. Притисните.

Балабуха, НС и ГЕ Фрадкин. 1958. Накопление радиоактивних елементов в организме И их виведение. Москва: Медгиз.

Баллс, М, Ј Бридгес и Ј Соутхее. 1991. Животиње и алтернативе у токсикологији садашњи статус и будући изгледи. Нотингем, УК: Фонд за замену животиња у медицинским експериментима.

Берлин, А, Ј Деан, МХ Драпер, ЕМБ Смитх и Ф Спреафицо. 1987. Иммунотокицологи. Дордрехт: Мартинус Најхоф.

Боихоус, А. 1974. Дишу. Њујорк: Грун & Стратон.

Брандау, Р и БХ Липполд. 1982. Дермална и трансдермална апсорпција. Штутгарт: Виссенсцхафтлицхе Верлагсгеселлсцхафт.

Брусицк, ДЈ. 1994. Методе за процену генетског ризика. Боца Ратон: Левис Публисхерс.

Буррелл, Р. 1993. Хумана имунолошка токсичност. Мол Аспецтс Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Цастелл, ЈВ и МЈ Гомез-Лецхон. 1992. Ин витро алтернативе животињској фармако-токсикологији. Мадрид, Шпанија: Фармаиндустриа.

Цхапман, Г. 1967. Телесне течности и њихове функције. Лондон: Едвард Арнолд.

Комисија за биолошке маркере Националног истраживачког савета. 1987. Биолошки маркери у истраживању здравља животне средине. Енвирон Хеалтх Персп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Цраллеи, Љ, ЛВ Цраллеи и ЈС Бус (ур.). 1978. Патти'с Индустриал Хигиене анд Токицологи. Њујорк: Витеи.

Даиан, АД, РФ Хертел, Е Хеселтине, Г Казантис, ЕМ Смитх и МТ Ван дер Венне. 1990. Имунотоксичност метала и имунотоксикологија. Нев Иорк: Пленум Пресс.

Ђурић, Д. 1987. Молекуларно-ћелијски аспекти професионалне изложености токсичним хемикалијама. Ин Део 1 Токсикокинетика. Женева: СЗО.

Дуффус, ЈХ. 1980. Енвиронментал Токицологи. Лондон: Едвард Арнолд.

ЕЦОТОЦ. 1986. Однос структуре и активности у токсикологији и екотоксикологији, Монографија бр.8. Брисел: ЕЦОТОЦ.

Фортх, В, Д Хенсцхлер и В Руммел. 1983. Пхармакологие унд Токикологие. Манхајм: Библио- грапхисцхе Институт.

Фразиер, ЈМ. 1990. Научни критеријуми за валидацију ин витро токсичности тестова. ОЕЦД Монографија о животној средини, бр. 36. Париз: ОЕЦД.

—. 1992. Ин витро токсичност—примена за процену безбедности. Њујорк: Марсел Декер.

Гад, СЦ. 1994. Ин витро токсикологија. Њујорк: Равен Пресс.

Гадаскина, ИД. 1970. Зхирораиа ткан И иади [Масна ткива и токсиканти]. Ин Актуални проблеми у професионалној токсикологији, приредио НВ Лазарев. Лењинград: Министарство здравља РСФСР.

Гаилор, ДВ. 1983. Употреба фактора сигурности за контролу ризика. Ј Токицол Енвирон Хеалтх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гибсон, ГГ, Р Хуббард и ДВ Парке. 1983. Иммунотокицологи. Лондон: Ацадемиц Пресс.

Голдберг, АМ. 1983-1995. Алтернативе ин Токицологи. Вол. 1-12. Њујорк: Мери Ен Либерт.

Грандјеан, П. 1992. Индивидуална осетљивост на токсичност. Токицол Леттерс КСНУМКС / КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Ханке, Ј и ЈК Пиотровски. 1984. Биоцхемицзне подстави токсикологии [Биохемијске основе токсикологије]. Варшава: ПЗВЛ.

Хатцх, Т и П бруто. 1954. године. Плућно таложење и задржавање инхалираних аеросола. Нев Иорк: Ацадемиц Пресс.

Здравствени савет Холандије: Комитет за процену карциногености хемијских супстанци. 1994. Процена ризика од канцерогених хемикалија у Холандији. Регул Токицол Пхармацол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Холандија, ВЦ, РЛ Клајн и АХ Бригс. 1967. Молекулаере Пхармакологие.

Хуфф, ЈЕ. 1993. Хемикалије и рак код људи: Први докази код експерименталних животиња. Енвирон Хеалтх Персп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Класен, ЦД и ДЛ Еатон. 1991. Принципи токсикологије. Погл. 2 ин Казаретова и Доулова токсикологија, уредник ЦД Клаасен, МО Амдур и Ј Доул. Њујорк: Пергамон Пресс.

Коссовер, ЕМ. 1962. године. Молецулар Биоцхемистри. Нев Иорк: МцГрав-Хилл.

Кундиев, ИИ. 1975. године.Вссавание пестицидов цхерез козсу И профилактика отравлении [Апсорпција пестицида кроз кожу и превенција интоксикације]. Кијев: Здоровиа.

Кустов, ВВ, ЛА Тиунов, и ЈА Васиљев. 1975. године. Комвинование деиствие промисхлених иадов [Комбиновани ефекти индустријских токсиканата]. Москва: Медицина.

Лауверис, Р. 1982. Токицологие индустриелле ет интокицатионс профессионеллес. Парис: Массон.

Ли, АП и РХ Хефлицх. 1991. Генетиц Токицологи. Боца Ратон: ЦРЦ Пресс.

Лоевеи, АГ и П Сиекевитз. 1969. Структура и функције ћелије. Њујорк: Холт, Рајнхарт и Винстон.

Лоомис, ТА. 1976. Ессентиалс оф Токицологи. Филаделфија: Леа & Фебигер.

Менделсон, МЛ и РЈ Албертини. 1990. Мутација и животна средина, делови АЕ. Њујорк: Вилеи Лисс.

Метзлер, ДЕ. 1977. Биохемија. Нев Иорк: Ацадемиц Пресс.

Миллер, К, ЈЛ Турк, анд С Ницклин. 1992. Принципи и пракса имунотоксикологије. Оксфорд: Блацквеллс Сциентифиц.

Министарство за међународну трговину и индустрију. 1981. Приручник о постојећим хемијским супстанцама. Токио: Цхемицал Даили Пресс.

—. 1987. Захтев за одобрење хемикалија по Закону о контроли хемијских супстанци. (на јапанском и енглеском). Токио: Кагаку Когио Ниппо Пресс.

Монтагна, В. 1956. Структура и функција коже. Нев Иорк: Ацадемиц Пресс.

Мооленаар, РЈ. 1994. Процена ризика од карциногена: међународно поређење. Регул Токицол Пхармацол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Национални истраживачки савет. 1989. Биолошки маркери у репродуктивној токсичности. Вашингтон, ДЦ: НАС Пресс.

Неуман, ВГ и М Неуман. 1958. Хемијска динамика коштаних минерала. Чикаго: Унив. часописа Цхицаго Пресс.

Невцомбе, ДС, НР Росе и ЈЦ Блоом. 1992. Цлиницал Иммунотокицологи. Њујорк: Равен Пресс.

Пацхецо, Х. 1973. Ла пхармацологие молецулаире. Париз: Прессе Университаире.

Пиотровски, ЈК. 1971. Примена метаболичке и екскреторне кинетике на проблеме индустријске токсикологије. Вашингтон, ДЦ: Министарство здравља, образовања и социјалне заштите САД.

—. 1983. Биохемијске интеракције тешких метала: Металотионеин. Ин Здравствени ефекти комбинованог излагања хемикалијама. Копенхаген: Регионална канцеларија СЗО за Европу.

Процеедингс оф Арнолд О. Бецкман/ИФЦЦ Цонференце оф Енвиронментал Токицологи Биомаркерс оф Цхемицал Екпосуре. 1994. Цлин Цхем 40(7Б).

Русселл, ВМС и РЛ Бурцх. 1959. године. Принципи хумане експерименталне технике. Лондон: Метхуен & Цо. Прештампано од стране Универзитетске федерације за добробит животиња, 1993.

Рицрофт, РЈГ, Т Менне, ПЈ Фросцх и Ц Бенезра. 1992. Уџбеник контактног дерматитиса. Берлин: Спрингер-Верлаг.

Сцхуберт, Ј. 1951. Процена радиоелемената код изложених особа. Нуклеоника КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Схелби, МД и Е Зеигер. 1990. Активност хуманих канцерогена у тестовима цитогенетике салмонеле и коштане сржи глодара. Мутат Рес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Стоне, Р. 1995. Молекуларни приступ ризику од рака. Наука КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Теисингер, Ј. 1984. Екпоситионтест ин дер Индустриетокикологие [Тестови изложености у индустријској токсикологији]. Берлин: ВЕБ Верлаг Волк унд Гесундхеит.

амерички конгрес. 1990. Генетски мониторинг и скрининг на радном месту, ОТА-БА-455. Вашингтон, ДЦ: Штампарија владе САД.

ВЕБ. 1981. Клеине Ензиклопаедие: Лебен [Живот]. Лајпциг: ВЕБ Библиограпхисцхе Институт.

Веил, Е. 1975. Елементс де токицологие индустриелле [Елементи индустријске токсикологије]. Париз: Массон ет Цие.

Светска здравствена организација (СЗО). 1975. Методе коришћене у СССР-у за утврђивање безбедних нивоа токсичних супстанци. Женева: СЗО.

1978. Принципи и методе за процену токсичности хемикалија, 1. део. Критеријуми здравља животне средине, бр.6. Женева: СЗО.

—. 1981. Комбинована изложеност хемикалијама, привремени документ бр.11. Копенхаген: Регионална канцеларија СЗО за Европу.

—. 1986. Принципи токсикокинетичких студија. Критеријуми здравља животне средине, бр. 57. Женева: СЗО.

Иофтреи, ЈМ и ФЦ Цоуртице. 1956. године. Лимфатика, лимфа и лимфоидно ткиво. Цамбридге: Харвард Унив. Притисните.

Закутинскии, ДИ. 1959. године. Проблеми токсикологије радиоактивних материја. Москва: Медгиз.

Зурло, Ј, Д Рудацилле и АМ Голдберг. 1993. Животиње и алтернативе у тестирању: историја, наука и етика. Њујорк: Мери Ен Либерт.