Уторак, КСНУМКС јануар КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС

Психосоцијални фактори, стрес и здравље

На језику инжењерства, стрес је „сила која деформише тела“. У биологији и медицини, термин се обично односи на процес у телу, на општи план тела за прилагођавање свим утицајима, променама, захтевима и напрезањима којима је изложено. Овај план креће у акцију, на пример, када је особа нападнута на улици, али и када је неко изложен токсичним супстанцама или екстремној врућини или хладноћи. Међутим, нису само физичке изложености оно што активира овај план; менталне и друштвене тако раде. На пример, ако нас претпостављени увреди, подсети на непријатно искуство, од којег се очекује да постигнемо нешто за шта не верујемо да смо способни, или ако, са или без разлога, бринемо за свој посао или брак.

Постоји нешто заједничко за све ове случајеве у начину на који тело покушава да се прилагоди. Овај заједнички именитељ — нека врста „појачавања“ или „нагазања гаса“ – је стрес. Стрес је, дакле, стереотип у одговорима тела на утицаје, захтеве или напрезања. У телу се увек може наћи одређени ниво стреса, као што, да повучемо грубу паралелу, држава одржава одређено стање војне спремности, чак и у мирнодопским условима. Повремено се ова спремност појачава, понекад са добрим разлогом, а понекад без.

На тај начин ниво стреса утиче на брзину којом се одвијају процеси хабања на телу. Што се више „гаса“ даје, то је већа брзина којом се покреће мотор тела, а самим тим и брже се „гориво“ троши и „мотор“ се троши. Применљива је и друга метафора: ако запалите свећу јаким пламеном, на оба краја, она ће давати јаче светло, али ће и брже догорети. Одређена количина горива је неопходна, иначе ће мотор стајати, свећа ће се угасити; односно организам би био мртав. Дакле, проблем није у томе што тело реагује на стрес, већ у томе што степен стреса – стопа хабања – којем је подложно може бити превелик. Овај одговор на стрес варира од једног минута до другог чак и код једног појединца, а варијације делимично зависе од природе и стања тела, а делом од спољашњих утицаја и захтева – стресора – којима је тело изложено. (Стресор је дакле нешто што производи стрес.)

Понекад је тешко одредити да ли је стрес у одређеној ситуацији добар или лош. Узмимо, на пример, исцрпљеног спортисту на месту победника, или новоименованог, али стресног руководиоца. Обојица су остварили своје циљеве. Што се тиче чистог постигнућа, морало би се рећи да су њихови резултати били вредни труда. У психолошком смислу, међутим, такав закључак је сумњивији. Добар део муке је можда био неопходан да се стигне до сада, укључујући дуге године тренинга или бескрајни прековремени рад, обично на штету породичног живота. Са медицинског становишта, може се сматрати да су такви успеси запалили свеће на оба краја. Резултат би могао бити физиолошки; спортиста може да пукне мишић или два, а извршна власт развије висок крвни притисак или доживи срчани удар.

Стрес у вези са послом

Пример може да разјасни како се реакције на стрес могу јавити на послу и до чега би могле да доведу у смислу здравља и квалитета живота. Замислимо следећу ситуацију за хипотетичког мушког радника. На основу економских и техничких разлога, менаџмент је одлучио да производни процес разбије на врло једноставне и примитивне елементе који ће се изводити на монтажној траци. Овом одлуком ствара се друштвена структура и покреће процес који може представљати полазну тачку у низу догађаја који изазивају стрес и болест. Нова ситуација постаје психосоцијални стимуланс за радника, када је први пут уочи. На ове перцепције може додатно утицати чињеница да је радник можда претходно прошао опсежну обуку, па је стога очекивао радни задатак који захтева више квалификације, а не смањене нивое вештина. Поред тога, досадашње искуство рада на монтажној траци било је изразито негативно (односно, ранија искуства из животне средине ће утицати на реакцију на новонасталу ситуацију). Штавише, наследни фактори радника чине га склонијим да на стресоре реагује повећањем крвног притиска. Пошто је раздражљивији, можда га жена критикује што је прихватио нови задатак и своје проблеме носио кући. Као резултат свих ових фактора, радник реагује на осећања узнемирености, можда повећањем конзумације алкохола или доживљавањем непожељних физиолошких реакција, као што је повишење крвног притиска. Невоље на послу иу породици се настављају, а његове реакције, првобитно пролазног типа, постају трајне. На крају, он може ући у стање хроничне анксиозности или развити алкохолизам или хроничну хипертензивну болест. Ови проблеми, заузврат, повећавају његове потешкоће на послу и са породицом, а такође могу повећати његову физиолошку рањивост. Може доћи до зачараног круга у којем се може завршити можданим ударом, несрећом на радном месту или чак самоубиством. Овај пример илуструје животну средину програмирање укључени у начин на који радник реагује у понашању, физиолошки и социјално, што доводи до повећане рањивости, нарушеног здравља, па чак и смрти.

Психосоцијални услови у садашњем радном животу

Према важној резолуцији Међународне организације рада (ИЛО) (1975), рад не само да треба да поштује животе и здравље радника и да им остави слободно време за одмор и разоноду, већ и да им омогући да служе друштву и остваре самоиспуњење развојем свог личне могућности. Ови принципи су такође постављени још 1963. године, у извештају лондонског института Тавистоцк (Документ бр. Т813) који је дао следеће опште смернице за дизајн посла:

  1.  Посао би требало да буде разумно захтеван у смислу осим чисте издржљивости и да обезбеди барем минимум разноликости.
  2.  Радник треба да буде у стању да учи на послу и настави да учи.
  3.  Посао треба да обухвата неку област доношења одлука коју појединац може назвати својом.
  4.  Требало би да постоји одређени степен друштвене подршке и признања на радном месту.
  5.  Радник треба да буде у стању да повеже оно што ради или производи са друштвеним животом.
  6.  Радник треба да осећа да посао води ка некој врсти пожељне будућности.

 

Организација за економску сарадњу и развој (ОЕЦД), међутим, даје мање наде о реалности радног живота, истичући да:

  • Рад је прихваћен као обавеза и потреба за већину одраслих.
  • Радна места и радна места пројектовани су готово искључиво према критеријумима ефикасности и трошкова.
  • Технолошки и капитални ресурси прихваћени су као императивне детерминанте оптималне природе послова и система рада.
  • Промене су углавном мотивисане тежњама ка неограниченом економском расту.
  • Процена о оптималном дизајну послова и избору радних циљева је скоро у потпуности припала менаџерима и технолозима, уз само благи упад у колективно преговарање и заштитно законодавство.
  • Друге друштвене институције су попримиле форме које служе за одржавање оваквог система рада.

 

 Краткорочно гледано, предности развоја које су се одвијале према овој листи ОЕЦД-а донеле су већу продуктивност уз мање трошкове, као и повећање богатства. Међутим, дугорочни недостаци оваквог развоја често су више незадовољство радника, отуђеност и евентуално лоше здравље што, када се посматра друштво уопште, заузврат, може утицати на економску сферу, иако су економски трошкови ових ефеката тек недавно преузети. узети у обзир (Цоопер, Луикконен и Цартвригхт 1996; Леви и Лунде-Јенсен 1996).

Такође смо склони да заборављамо да се, биолошки, човечанство није много променило током последњих 100,000 година, док се животна средина – а посебно радно окружење – драматично променила, посебно током прошлог века и деценија. Ова промена је делимично била на боље; међутим, нека од ових „побољшања“ су била праћена неочекиваним нежељеним ефектима. На пример, подаци које је прикупио Национални централни биро за статистику Шведске током 1980-их показали су да:

  • 11% свих запослених у Шведској је стално изложено заглушујућој буци.
  • 15% има посао који их чини веома прљавим (уље, фарба, итд.).
  • 17% има незгодно радно време, односно не само дневни, већ и рад пре или касно у ноћ, рад у сменама или друго нередовно радно време.
  • 9% има бруто радно време преко 11 дневно (овај концепт укључује сате рада, паузе, време путовања, прековремени рад итд.; другим речима, део дана који је предвиђен за рад).
  • 11% има посао који се сматра и „ужурбаним“ и „монотоним“.
  • 34% сматра свој рад „ментално захтевним“.
  • 40% себе сматра „без утицаја на распоређивање времена за паузе“.
  • 45% сматра да нема „прилика да научи нове ствари“ на свом послу.
  • 26% има инструментални однос према свом послу. Сматрају да „њихов рад не доноси ништа осим плате—тј. нема осећај личног задовољства“. Рад се посматра искључиво као инструмент за стицање прихода.


У својој великој студији о условима рада у 12 држава чланица Европске уније у то време (1991/92), Европска фондација (Паоли 1992) је открила да 30% радне снаге свој рад сматра ризиком за здравље, 23 милиона да имају ноћни рад више од 25% од укупног броја одрађених сати, сваки трећи да пријави веома понављајући, монотон рад, сваки пети мушкарац и свака шеста жена да раде под „непрекидним временским притиском“, а сваки четврти радник да носи тешке терете или да ради у уврнутом или болном положају више од 50% свог радног времена.

Главни психосоцијални стресори на послу

Као што је већ наведено, стрес је узрокован лошим „прилагођеношћу особе и окружења“, објективно, субјективно, или обоје, на послу или другде иу интеракцији са генетским факторима. То је као ципела која лоше пристаје: захтеви животне средине нису усклађени са индивидуалним способностима, или могућности животне средине не одговарају индивидуалним потребама и очекивањима. На пример, појединац је у стању да обави одређену количину посла, али је потребно много више, или се, с друге стране, не нуди никакав посао. Други пример би био да радник треба да буде део друштвене мреже, да искуси осећај припадности, осећај да живот има смисао, али можда не постоји могућност да се те потребе задовоље у постојећем окружењу и „прикладност“ постаје лоше.

Свако уклапање зависиће од „ципеле“ као и од „стопала“, од ситуационих фактора као и од индивидуалних и групних карактеристика. Најважнији фактори ситуације који доводе до „неприкладности“ могу се категорисати на следећи начин:

Квантитативно преоптерећење. Превише посла, временски притисак и радни ток који се понавља. Ово је у великој мери типична карактеристика технологије масовне производње и рутинског канцеларијског рада.

Квалитативно подоптерећење. Превише узак и једностран садржај посла, недостатак варијација стимуланса, нема захтева за креативношћу или решавањем проблема, или ниске могућности за друштвену интеракцију. Чини се да ови послови постају све чешћи са неоптимално дизајнираном аутоматизацијом и повећаном употребом рачунара и у канцеларијама и у производњи, иако можда постоје супротни случајеви.

Сукоби улога. Сви истовремено заузимају неколико улога. Једним смо надређени, а другима подређени. Ми смо деца, родитељи, брачни партнери, пријатељи и чланови клубова или синдиката. Лако настају сукоби између наших различитих улога и често изазивају стрес, као када се, на пример, захтеви на послу сукобљавају са захтевима болесног родитеља или детета или када је надређени подељен између лојалности надређенима и колегама радницима и подређенима.

Недостатак контроле над сопственом ситуацијом. Када неко други одлучује шта ће, када и како; на пример, у вези са темпом рада и методама рада, када радник нема утицај, нема контролу, нема говора. Или када постоји несигурност или недостатак било какве очигледне структуре у радној ситуацији.

Недостатак социјалне подршке код куће и од свог шефа или колега радника.

Физички стресори. Такви фактори могу утицати на радника и физички и хемијски, на пример, директним дејством на мозак органских растварача. Секундарни психосоцијални ефекти такође могу настати од стреса изазваног, рецимо, мирисима, одсјајем, буком, екстремним температурама или влажношћу ваздуха и тако даље. Ови ефекти такође могу бити последица свести радника, сумње или страха да је изложен хемијским опасностима опасним по живот или ризицима од незгода.

Коначно, стварни животни услови на послу и ван њега обично подразумевају комбинацију многих изложености. Оне могу постати суперпониране једна на другу на адитивни или синергијски начин. Сламка која ломи леђа камили може стога бити прилично тривијалан фактор животне средине, али онај који долази поврх веома значајног, већ постојећег оптерећења животне средине.

Неки од специфичних стресора у индустрији заслужују посебну дискусију, а то су они карактеристични за:

  • технологија масовне производње
  • високо аутоматизовани процеси рада
  • смена


Технологија масовне производње. Током прошлог века рад је постао фрагментиран на многим радним местима, мењајући се од добро дефинисане радне активности са јасним и признатим крајњим производом, у бројне уске и високо специфициране подјединице које имају мало очигледне везе са крајњим производом. Растућа величина многих фабричких јединица има тенденцију да доведе до дугог ланца команде између менаџмента и појединачних радника, наглашавајући удаљеност између две групе. Радник се такође удаљава од потрошача, јер брзе разраде маркетинга, дистрибуције и продаје чине многе кораке између произвођача и потрошача.

Масовна производња, дакле, обично подразумева не само наглашену фрагментацију процеса рада већ и смањење радне контроле над процесом. То је делом зато што организацију рада, садржај рада и темпо рада одређује машински систем. Сви ови фактори обично резултирају монотонијом, социјалном изолацијом, недостатком слободе и временским притиском, са могућим дугорочним ефектима на здравље и добробит.

Масовна производња, штавише, фаворизује увођење цена по комаду. С тим у вези, може се претпоставити да жеља – или потреба – да се заради више може, на неко време, навести појединца да ради више него што је добро за организам и да игнорише ментална и физичка „упозорења“, као што је осећај умора, нервних тегоба и функционалних поремећаја у различитим органима или системима органа. Други могући ефекат је да запослени, који жели да повећа резултате и зараде, крши безбедносне прописе и тиме повећава ризик од професионалне болести и несрећа за себе и друге (нпр. возачи камиона по наплати).

Високо аутоматизовани радни процеси. У аутоматизованом раду репетитивне, ручне елементе преузимају машине, а радницима преостају углавном функције надзора, праћења и контроле. Ова врста посла је углавном прилично стручна, није детаљно регулисана и радник се слободно креће. Сходно томе, увођење аутоматизације елиминише многе недостатке технологије масовне производње. Међутим, ово важи углавном за оне фазе аутоматизације где оператеру заиста помаже рачунар и одржава одређену контролу над својим услугама. Ако, међутим, компјутерске вештине и знања постепено преузимају – што је вероватан развој ако се доношење одлука препусти економистима и технолозима – може доћи до новог осиромашења посла, са поновним увођењем монотоније, друштвене изолације и недостатка контролу.

Праћење процеса обично захтева сталну пажњу и спремност да се делује током монотоног радног времена, што је захтев који не одговара потребама мозга за разумно разноликим протоком стимулуса како би се одржала оптимална будност. Добро је документовано да способност детекције критичних сигнала брзо опада чак и током првих пола сата у монотоном окружењу. Ово може допринети напрезању својственом свести да привремена непажња, па чак и мала грешка могу имати велике економске и друге катастрофалне последице.

Други критични аспекти контроле процеса повезани су са веома посебним захтевима за менталне вештине. Оператери се баве симболима, апстрактним сигналима на низовима инструмената и нису у контакту са стварним производом свог рада.

Смена. У случају сменског рада, ритмичке биолошке промене не морају нужно да се поклапају са одговарајућим захтевима животне средине. Овде организам може „нагазити гас“ и активација се дешава у време када радник треба да спава (на пример, током дана после ноћне смене), а деактивација се сходно томе дешава ноћу, када би радник могао да ради и будите на опрезу.

Додатна компликација настаје јер радници обично живе у друштвеном окружењу које није дизајнирано за потребе сменских радника. На крају, али не и најмање важно, радници у сменама често се морају прилагођавати редовним или нередовним променама у захтевима животне средине, као у случају ротирајућих смена.

Укратко, психосоцијални захтеви савременог радног места често су у супротности са потребама и способностима радника, што доводи до стреса и лошег здравља. Ова дискусија даје само снимак психосоцијалних стресора на послу и како ови нездрави услови могу настати на данашњем радном месту. У одељцима који следе, психосоцијални стресори су детаљније анализирани у погледу њихових извора у савременим системима и технологијама рада, као иу погледу њихове процене и контроле.


Назад

Уторак, КСНУМКС јануар КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС

Психосоцијални и организациони фактори

Године 1966. много пре стрес на послу психосоцијални фактори постали кућни изрази, специјални извештај под насловом „Заштита здравља осамдесет милиона радника — Национални циљ за здравље на раду“ издат је генералном хирургу Сједињених Држава (Министарство здравља и социјалне службе САД 1966). Извештај је припремљен под покровитељством Националног саветодавног комитета за здравље животне средине како би се дао смернице савезним програмима у области здравља на раду. Међу бројним запажањима, извештај је навео да је психолошки стрес све очигледнији на радном месту, представљајући „... нове и суптилне претње менталном здрављу,” и могући ризик од соматских поремећаја као што су кардиоваскуларне болести. Технолошке промене и све већи психолошки захтеви на радном месту наведени су као фактори који доприносе томе. Извештај је завршен листом од двадесетак „хитних проблема“ који захтевају приоритетну пажњу, укључујући ментално здравље на послу и факторе на радном месту који доприносе.

Тридесет година касније, овај извештај се показао изузетно пророчким. Стрес на послу је постао водећи извор инвалидитета радника у Северној Америци и Европи. Године 1990., 13% свих случајева инвалидитета радника које је обрађивао Нортхвестерн Натионал Лифе, главни амерички заштитник захтева за надокнаду радника, било је због поремећаја за које се сумња да су повезани са стресом на послу (Нортхвестерн Натионал Лифе 1991). Студија Националног савета за осигурање обештећења из 1985. показала је да је једна врста потраживања, која укључује психички инвалидитет услед „постепеног менталног стреса“ на послу, нарасла на 11% свих захтева због професионалне болести (Национални савет за осигурање одштете, 1985.)  

* У Сједињеним Државама, тужбе за професионалне болести се разликују од тужби за повреде, које имају тенденцију да знатно надмашују пријаве за болести.

Овакав развој догађаја је разумљив с обзиром на захтеве савременог рада. Истраживање чланица Европске уније из 1991. показало је да је „проценат радника који се жале на организациона ограничења, која су посебно погодна за стрес, већи од удела радника који се жале на физичка ограничења“ (Европска фондација за побољшање живота и рада Услови 1992). Слично томе, новија студија о холандској радној популацији открила је да је половина узорка пријавила висок радни темпо, три четвртине узорка је пријавило лоше могућности напредовања, а једна трећина је пријавила лошу усклађеност између њиховог образовања и њиховог послови (Хоутман и Компиер 1995). Са америчке стране, подаци о распрострањености фактора ризика од стреса на послу на радном месту су мање доступни. Међутим, у недавном истраживању неколико хиљада америчких радника, преко 40% радника пријавило је превелико оптерећење и рекло је да су на крају дана „искоришћени” и „емоционално исцрпљени” (Галински, Бонд и Фридман 1993).

Утицај овог проблема у смислу губитка продуктивности, болести и смањеног квалитета живота је несумњиво огроман, иако је тешко поуздано проценити. Међутим, недавне анализе података о преко 28,000 радника компаније Саинт Паул Фире анд Марине Инсуранце су од интереса и значаја. Ова студија је открила да су временски притисак и други емоционални и лични проблеми на послу снажније повезани са пријављеним здравственим проблемима него било који други стресор у личном животу; више него чак и финансијски или породични проблеми, или смрт вољене особе (Ст. Паул Фире анд Марине Инсуранце Цомпани 1992).

Гледајући у будућност, брзе промене у структури рада и радне снаге представљају непознате, а могуће и повећане ризике од стреса на послу. На пример, у многим земљама радна снага брзо стари у време када се сигурност посла смањује. У Сједињеним Државама, смањење броја предузећа се наставља готово несмањеном у последњој половини деценије по стопи од преко 30,000 изгубљених послова месечно (Рои 1995). У горе цитираној студији Галинског, Бонда и Фридмана (1993) скоро једна петина радника сматра да ће вероватно остати без посла у наредној години. У исто време, број контингентних радника, који су углавном без здравствених бенефиција и других сигурносних мрежа, наставља да расте и сада чини око 5% радне снаге (УСБЛС 1995).

Циљ овог поглавља је да пружи преглед актуелних сазнања о условима који доводе до стреса на раду и повезаних здравствених и безбедносних проблема. Ови услови, који се обично називају психосоцијални фактори, обухватају аспекте посла и радног окружења као што су организациона клима или култура, радне улоге, међуљудски односи на послу и дизајн и садржај задатака (нпр. разноликост, значење, обим, репетитивност, итд.). Концепт психосоцијалних фактора проширује се и на ванорганизационо окружење (нпр. домаћи захтеви) и аспекте појединца (нпр. личност и ставови) који могу утицати на развој стреса на послу. Често, изрази организација рада or организациони фактори се користе наизменично са психосоцијални фактори у односу на услове рада који могу довести до стреса.

Овај одељак Енциклопедија почиње описима неколико модела стреса на послу који су од тренутног научног интереса, укључујући модел контроле посла захтеви посла, модел уклапања особе и окружења (ПЕ) и друге теоријске приступе стресу на послу. Као и сви савремени појмови стреса на послу, ови модели имају заједничку тему: стрес на послу је концептуализован у смислу односа између посла и особе. Према овом гледишту, стрес на послу и потенцијал за лоше здравље настају када су захтеви за послом у супротности са потребама, очекивањима или капацитетима радника. Ова основна карактеристика је имплицитна на слици 1, која приказује основне елементе модела стреса који фаворизују истраживачи Националног института за безбедност и здравље на раду (НИОСХ). У овом моделу, психосоцијални фактори повезани са радом (названи стресори) резултирају психолошким, бихевиоралним и физичким реакцијама које на крају могу утицати на здравље. Међутим, као што је илустровано на слици 1, индивидуални и контекстуални фактори (који се називају модератори стреса) интервенишу да утичу на ефекте стресора на послу на здравље и добробит. (Погледајте Хуррелл и Мурпхи 1992 за детаљнији опис НИОСХ модела стреса.)

Слика 1. Модел стреса на послу Националног института за безбедност и здравље на раду (НИОСХ)

ПСИ005Ф1

Али ако оставимо по страни ову концептуалну сличност, постоје и нетривијалне теоријске разлике међу овим моделима. На пример, за разлику од НИОСХ и ПЕ фит модела стреса на послу, који признају мноштво потенцијалних психосоцијалних фактора ризика на радном месту, модел контроле захтева посла најинтензивније се фокусира на ограниченији опсег психосоцијалних димензија које се односе на психолошко оптерећење и могућност да радници врше контролу (названу ширином одлучивања) над аспектима свог посла. Даље, и модел за контролу потражње и НИОСХ модели се могу разликовати од модела ПЕ фит у смислу фокуса који се ставља на појединца. У моделу ПЕ фит, нагласак је стављен на перцепцију појединаца о равнотежи између карактеристика посла и индивидуалних атрибута. Овај фокус на перцепције представља мост између теорије фитовања ПЕ и друге варијанте теорије стреса приписане Лазарусу (1966), у којој индивидуалне разлике у процени психосоцијалних стресора и у стратегијама суочавања постају критично важне у одређивању исхода стреса. Насупрот томе, иако не пориче важност индивидуалних разлика, НИОСХ модел стреса даје примат факторима околине у одређивању исхода стреса као што сугерише геометрија модела илустрованог на слици 1. У суштини, модел сугерише да ће већина стресора бити претња. већини људи већину времена, без обзира на околности. Сличан нагласак се може видети у другим моделима стреса и стреса на послу (нпр. Цоопер и Марсхалл 1976; Каган и Леви 1971; Маттесон и Иванцевич 1987).

Ове разлике имају важне импликације и за вођење истраживања стреса на послу и за стратегије интервенције на радном месту. НИОСХ модел, на пример, заговара примарну превенцију стреса на послу кроз обраћање пажње прво на психосоцијалне стресоре на радном месту и, у том погледу, у складу је са јавноздравственим моделом превенције. Иако јавноздравствени приступ препознаје важност фактора домаћина или резистенције у етиологији болести, прва линија одбране у овом приступу је искорењивање или смањење изложености патогенима из животне средине.

НИОСХ модел стреса илустрован на слици 1 пружа организациони оквир за остатак овог одељка. Након дискусија о моделима стреса на послу су кратки чланци који садрже сажетке актуелних сазнања о психосоцијалним стресорима на радном месту и о модераторима стреса. Ови пододељци се баве стањима која су добила широку пажњу у литератури као стресори и модератори стреса, као и теме од новог интересовања, као што су организациона клима и фаза каријере. Припремљен од стране водећих ауторитета у овој области, сваки резиме даје дефиницију и кратак преглед релевантне литературе о овој теми. Даље, да би се максимизирала корисност ових сажетака, од сваког сарадника је затражено да укључи информације о методама мерења или процене ио пракси превенције.

Последњи пододељак поглавља даје преглед тренутног знања о широком спектру потенцијалних здравствених ризика од стреса на послу и механизама који леже у основи ових ефеката. Дискусија се креће од традиционалних проблема, као што су психолошки и кардиоваскуларни поремећаји, до нових тема као што су депресивна имунолошка функција и мишићно-скелетне болести.

Укратко, последњих година смо били сведоци невиђених промена у дизајну и захтевима посла, као и појави стреса на послу као главне бриге за здравље на раду. Овај одељак Енциклопедија покушава да промовише разумевање психосоцијалних ризика које представља еволуирајуће радно окружење, и на тај начин боље заштити добробит радника.

Назад

Понедељак, КСНУМКС децембар КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС

Генетске детерминанте токсичног одговора

Одавно је познато да је реакција сваке особе на хемикалије из животне средине различита. Недавна експлозија у молекуларној биологији и генетици донела је јасније разумевање молекуларне основе такве варијабилности. Главне детерминанте индивидуалног одговора на хемикалије укључују важне разлике између више од десет суперфамилија ензима, које се заједнички називају ксенобиотик- (страно за тело) или метаболизам лекова ензими. Иако се улога ових ензима класично сматра детоксикацијом, ти исти ензими такође претварају бројна инертна једињења у високо токсичне интермедијере. Недавно су идентификоване многе суптилне, као и велике разлике у генима који кодирају ове ензиме, за које се показало да доводе до значајних варијација у активности ензима. Сада је јасно да сваки појединац поседује посебан комплемент ензима који метаболишу ксенобиотике; ова разноликост би се могла сматрати „метаболичким отиском прста“. Сложена интеракција ових многих различитих суперфамилија ензима је оно што на крају одређује не само судбину и потенцијал за токсичност хемикалије код сваког појединца, већ и процену изложености. У овом чланку одлучили смо да користимо суперпородицу ензима цитокрома П450 како бисмо илустровали изузетан напредак постигнут у разумевању индивидуалног одговора на хемикалије. Развој релативно једноставних тестова заснованих на ДНК дизајнираних да идентификују специфичне промене гена у овим ензимима, сада пружа прецизније предвиђање индивидуалног одговора на излагање хемикалијама. Надамо се да ће резултат бити превентивна токсикологија. Другим речима, сваки појединац би могао да научи о оним хемикалијама на које је посебно осетљив, чиме би се избегао претходно непредвидива токсичност или рак.

Иако то није опште цењено, људска бића су свакодневно изложена гомили небројених различитих хемикалија. Многе од ових хемикалија су веома токсичне и потичу из широког спектра извора животне средине и исхране. Однос између такве изложености и здравља људи је био и наставља да буде главни фокус биомедицинских истраживања широм света.

Који су неки примери овог хемијског бомбардовања? Изоловано је и окарактерисано више од 400 хемикалија из црног вина. Процењује се да упаљена цигарета производи најмање 1,000 хемикалија. У козметици и парфимисаним сапунима има безброј хемикалија. Још један велики извор изложености хемикалијама је пољопривреда: само у Сједињеним Државама пољопривредна земљишта примају више од 75,000 хемикалија сваке године у облику пестицида, хербицида и средстава за ђубрење; након уноса од стране биљака и животиња на испаши, као и рибе у оближњим воденим токовима, људи (на крају ланца исхране) уносе ове хемикалије. Два друга извора великих концентрација хемикалија које се уносе у тело укључују (а) лекове који се узимају хронично и (б) изложеност опасним супстанцама на радном месту током целог радног века.

Сада је добро утврђено да излагање хемикалијама може негативно утицати на многе аспекте људског здравља, изазивајући хроничне болести и развој многих карцинома. У последњој деценији, молекуларна основа многих од ових односа почела је да се разоткрива. Поред тога, појавила се спознаја да се људи значајно разликују по својој подложности штетним ефектима излагања хемикалијама.

Тренутни напори да се предвиди људски одговор на излагање хемикалијама комбинују два основна приступа (слика 1): праћење обима изложености људи путем биолошких маркера (биомаркера) и предвиђање вероватне реакције појединца на дати ниво изложености. Иако су оба ова приступа изузетно важна, треба нагласити да се ова два изразито разликују један од другог. Овај чланак ће се фокусирати на генетски фактори у основи индивидуалне осетљивости на било коју одређену хемијску изложеност. Ова област истраживања се широко назива екогенетика, Или фармакогенетика (видети Калов 1962 и 1992). Многа недавна достигнућа у одређивању индивидуалне осетљивости на хемијску токсичност су еволуирала из већег уважавања процеса којима људи и други сисари детоксикују хемикалије и изузетне сложености укључених ензимских система.

Слика 1. Међуодноси између процене изложености, етничких разлика, старости, исхране, исхране и процене генетске осетљивости – сви они играју улогу у индивидуалном ризику од токсичности и ракаТОКС050Ф1

Прво ћемо описати варијабилност токсичних одговора код људи. Затим ћемо представити неке од ензима одговорних за такве варијације у одговору, због разлика у метаболизму страних хемикалија. Затим ће бити детаљно описана историја и номенклатура суперфамилије цитокрома П450. Укратко ће бити описано пет хуманих полиморфизама П450, као и неколико полиморфизама који нису П450; они су одговорни за људске разлике у токсичном одговору. Затим ћемо размотрити пример да бисмо нагласили да генетске разлике код појединаца могу утицати на процену изложености, како је утврђено праћењем животне средине. На крају, разговараћемо о улози ових ензима који метаболишу ксенобиотике у критичним животним функцијама.

Варијације у токсичном одговору међу људском популацијом

Токсиколози и фармаколози обично говоре о просечној смртоносној дози за 50% популације (ЛД50), просечна максимална толерисана доза за 50% популације (МТД50), и просечна ефективна доза одређеног лека за 50% популације (ЕД50). Међутим, како ове дозе утичу на сваког од нас на индивидуалној основи? Другим речима, високо осетљива особа може бити 500 пута више погођена или 500 пута већа вероватноћа да ће бити погођена од најотпорније особе у популацији; за ове људе, ЛД50 (и МТД50 и ЕД50) вредности би имале мало значења. ЛД50, МТД50 и ЕД50 вредности су релевантне само када се односи на популацију у целини.

Слика КСНУМКС илуструје хипотетички однос доза-одговор за токсични одговор појединаца у било којој популацији. Овај генерички дијаграм може представљати бронхогени карцином као одговор на број попушених цигарета, хлоракну као функцију нивоа диоксина на радном месту, астму као функцију концентрације озона или алдехида у ваздуху, опекотине од сунца као одговор на ултраљубичасто светло, смањено време згрушавања као функција уноса аспирина, или гастроинтестинални дистрес као одговор на број јалапено конзумиране паприке. Генерално, у сваком од ових случајева, што је већа изложеност, то је већи токсични одговор. Већина популације ће показати средњу вредност и стандардну девијацију токсичног одговора као функцију дозе. „Отпорни излаз“ (доле десно на слици 2) је особа која има мањи одговор на веће дозе или изложеност. „Осетљиви излаз“ (горе лево) је особа која има претерани одговор на релативно малу дозу или изложеност. Ови изузетци, са екстремним разликама у одговору у поређењу са већином појединаца у популацији, могу представљати важне генетске варијанте које могу помоћи научницима у покушају да разумеју основне молекуларне механизме токсичног одговора. 

Слика 2. Генерички однос између било ког токсичног одговора и дозе било ког еколошког, хемијског или физичког агенса

ТОКС050Ф2

Користећи ове изузетне вредности у породичним студијама, научници у бројним лабораторијама су почели да цене значај Менделовог наслеђа за дати токсични одговор. Након тога, може се обратити молекуларној биологији и генетским студијама како би се утврдио основни механизам на нивоу гена (генотип) одговоран за болест узроковану животном средином (фенотип).

Ензими који метаболишу ксенобиотике или лекове

Како тело реагује на безброј егзогених хемикалија којима смо изложени? Људи и други сисари су развили веома сложене метаболичке ензимске системе који се састоје од више од десет различитих суперфамилија ензима. Скоро свака хемикалија којој су људи изложени биће модификована овим ензимима, како би се олакшало уклањање стране супстанце из тела. Заједно, ови ензими се често називају ензими који метаболизирају лекове or ензими који метаболишу ксенобиотике. У ствари, оба термина су погрешна. Прво, многи од ових ензима не метаболишу само лекове, већ стотине хиљада хемикалија из животне средине и исхране. Друго, сви ови ензими такође имају нормална телесна једињења као супстрате; ниједан од ових ензима не метаболише само стране хемикалије.

Више од четири деценије, метаболички процеси посредовани овим ензимима се обично класификују као реакције фазе И или фазе ИИ (слика 3). Реакције фазе И („функционализација“) углавном укључују релативно мале структурне модификације матичне хемикалије путем оксидације, редукције или хидролизе како би се произвео метаболит који је више растворљив у води. Често, реакције Фазе И пружају „ручку“ за даљу модификацију једињења наредним реакцијама Фазе ИИ. Реакције фазе И су првенствено посредоване суперфамилијом веома разноврсних ензима, који се заједнички називају цитохроми П450, иако могу бити укључене и друге суперфамилије ензима (слика 4).

Слика 3. Класична ознака ксенобиотичких или метаболичких ензима фазе И и фазе ИИток050ф4

Слика 4. Примери ензима који метаболишу лек

ТОКС050Т1

Реакције фазе ИИ укључују спајање ендогеног молекула растворљивог у води за хемикалију (матичну хемикалију или метаболит фазе И) како би се олакшало излучивање. Реакције фазе ИИ се често називају реакцијама "коњугације" или "дериватизације". Суперфамилије ензима које катализују реакције фазе ИИ се генерално називају у складу са ендогеним коњугујућим остатком који је укључен: на пример, ацетилација помоћу Н-ацетилтрансфераза, сулфатизација помоћу сулфотрансфераза, коњугација глутатиона помоћу глутатиона глутатиона трансферазе4 (глутатионотрансферон трансферазеXNUMX) . Иако је главни орган метаболизма лекова јетра, нивои неких ензима који метаболишу лек су прилично високи у гастроинтестиналном тракту, гонадама, плућима, мозгу и бубрезима, а такви ензими су несумњиво присутни у одређеној мери у свакој живој ћелији.

Ензими који метаболизирају ксенобиотике представљају двоструку оштрицу Свордс

Како сазнајемо више о биолошким и хемијским процесима који доводе до поремећаја здравља људи, постаје све очигледније да ензими који метаболизирају лекове функционишу на амбивалентан начин (слика 3). У већини случајева, хемикалије растворљиве у липидима се претварају у метаболите растворљиве у води који се лакше излучују. Међутим, јасно је да су у многим приликама исти ензими способни да трансформишу друге инертне хемикалије у високо реактивне молекуле. Ови интермедијери могу затим да ступе у интеракцију са ћелијским макромолекулима као што су протеини и ДНК. Дакле, за сваку хемикалију којој су људи изложени, постоји потенцијал за конкурентне путеве метаболичка активација детоксикација.

Кратак преглед генетике

У људској генетици, сваки ген (локуса) се налази на једном од 23 пара хромозома. Два алела (по један присутан на сваком хромозому у пару) могу бити исти, или се могу разликовати један од другог. На пример, тхе B b алела, у којима B (смеђе очи) доминира над b (плаве очи): појединци фенотипа смеђих очију могу имати или BB or Bb генотипови, док појединци плавооког фенотипа могу имати само bb генотип.

A полиморфизам се дефинише као два или више стабилно наслеђених фенотипа (особина) – изведених из истог гена (гена) – који се одржавају у популацији, често из разлога који нису нужно очигледни. Да би ген био полиморфан, генски производ не сме бити од суштинског значаја за развој, репродуктивну снагу или друге критичне животне процесе. У ствари, „уравнотежени полиморфизам“, где хетерозигот има изразиту предност у преживљавању у односу на било који хомозигот (нпр. отпорност на маларију и алел хемоглобина српастих ћелија) је уобичајено објашњење за одржавање алела у популацији на иначе необјашњивом високом нивоу. фреквенције (види Гонзалес и Неберт 1990).

Хумани полиморфизми ензима који метаболишу ксенобиотике

Генетске разлике у метаболизму различитих лекова и хемикалија из животне средине познате су више од четири деценије (Калов 1962 и 1992). Ове разлике се често називају фармакогенетски или, шире, екогенетски полиморфизми. Ови полиморфизми представљају варијанте алела који се јављају на релативно високој фреквенцији у популацији и генерално су повезани са аберацијама у експресији или функцији ензима. Историјски, полиморфизми су обично идентификовани након неочекиваних одговора на терапеутске агенсе. Недавно је технологија рекомбинантне ДНК омогућила научницима да идентификују прецизне промене у генима који су одговорни за неке од ових полиморфизама. Полиморфизми су сада окарактерисани у многим ензимима који метаболишу лекове — укључујући ензиме фазе И и фазе ИИ. Како се све више и више полиморфизама идентификује, постаје све очигледније да сваки појединац може да поседује посебан комплемент ензима који метаболишу лек. Ова разноликост се може описати као „метаболички отисак прста“. Сложена интеракција различитих суперфамилија ензима који метаболишу лекове унутар сваког појединца ће на крају одредити његов или њен посебан одговор на дату хемикалију (Калов 1962 и 1992; Неберт 1988; Гонзалез и Неберт 1990; Неберт и Вебер 1990).

Изражавање људских ензима који метаболизирају ксенобиотике у ћелији култура

Како бисмо могли развити боље предикторе токсичних реакција људи на хемикалије? Напредак у дефинисању мноштва ензима који метаболишу лек мора бити праћен прецизним знањем о томе који ензими одређују метаболичку судбину појединачних хемикалија. Подаци прикупљени из лабораторијских студија глодара свакако су пружили корисне информације. Међутим, значајне разлике међу врстама у ензимима који метаболишу ксенобиотике захтевају опрез у екстраполацији података на људске популације. Да би превазишле ову потешкоћу, многе лабораторије су развиле системе у којима се различите ћелијске линије у култури могу конструисати да производе функционалне људске ензиме који су стабилни иу високим концентрацијама (Гонзалез, Цреспи и Гелбоин 1991). Успешна производња хуманих ензима постигнута је у различитим различитим ћелијским линијама из извора укључујући бактерије, квасац, инсекте и сисаре.

Да би се још прецизније дефинисао метаболизам хемикалија, више ензима такође су успешно произведени у једној ћелијској линији (Гонзалез, Цреспи и Гелбоин 1991). Такве ћелијске линије пружају драгоцен увид у прецизне ензиме укључене у метаболичку обраду било ког датог једињења и вероватно токсичних метаболита. Ако се ове информације могу комбиновати са знањем у вези са присуством и нивоом ензима у људским ткивима, ови подаци би требало да пруже вредне предикторе одговора.

Цитоцхроме ПКСНУМКС

Историја и номенклатура

Суперфамилија цитокрома П450 је једна од највише проучаваних суперфамилија ензима за метаболизам лекова, која има велику индивидуалну варијабилност као одговор на хемикалије. Цитохром П450 је погодан генерички термин који се користи за описивање велике суперфамилије ензима који су кључни у метаболизму безбројних ендогених и егзогених супстрата. Термин цитохром П450 је први пут скован 1962. да опише непознато пигмент у ћелијама које су, када су редуковане и везане за угљен моноксид, произвеле карактеристичан пик апсорпције на 450 нм. Од раних 1980-их, технологија клонирања цДНК довела је до изванредних увида у мноштво ензима цитокрома П450. До данас је идентификовано више од 400 различитих гена цитокрома П450 код животиња, биљака, бактерија и квасца. Процењено је да било која врста сисара, као што су људи, може да поседује 60 или више различитих гена П450 (Неберт и Нелсон 1991). Мноштво гена П450 захтевало је развој стандардизованог система номенклатуре (Неберт ет ал. 1987; Нелсон ет ал. 1993). Први пут предложен 1987. године и ажуриран на двогодишњој основи, систем номенклатуре је заснован на дивергентној еволуцији поређења секвенци аминокиселина између протеина П450. П450 гени су подељени у породице и подфамилије: ензими унутар породице показују сличност аминокиселина већу од 40%, а они унутар исте подфамилије показују сличност од 55%. П450 гени су именовани симболом корена СРБ следи арапски број који означава породицу П450, слово које означава потпородицу и још један арапски број који означава појединачни ген (Нелсон ет ал. 1993; Неберт ет ал. 1991). Тако, ЦИПКСНУМКСАКСНУМКС представља П450 ген 1 у породици 1 и подфамилији А.

Од фебруара 1995. има 403 СРБ гена у бази података, која се састоји од 59 породица и 105 подфамилија. Ово укључује осам породица нижих еукариота, 15 породица биљака и 19 породица бактерија. 15 хуманих фамилија гена П450 обухвата 26 подфамилија, од којих су 22 мапиране на хромозомске локације у већем делу генома. Неке секвенце су јасно ортологне међу многим врстама - на пример, само једној ЦИПКСНУМКС (стероид 17α-хидроксилазе) ген је пронађен код свих до сада испитаних кичмењака; друге секвенце унутар потфамилије су веома дуплициране, што чини идентификацију ортологних парова немогућом (нпр. ЦИП2Ц потпородица). Занимљиво је да људи и квасац деле ортологни ген у ЦИПКСНУМКС породица. Читаоцима који траже додатне информације о суперфамилији П450 доступни су бројни свеобухватни прегледи (Нелсон ет ал. 1993; Неберт ет ал. 1991; Неберт и МцКиннон 1994; Гуенгерицх 1993; Гонзалез 1992).

Успех система номенклатуре П450 је резултирао развојем сличних терминолошких система за УДП глукуронозилтрансферазе (Бурцхелл ет ал. 1991) и монооксигеназе које садрже флавин (Лавтон ет ал. 1994). Слични системи номенклатуре засновани на дивергентној еволуцији су такође у развоју за неколико других суперфамилија ензима који метаболишу лек (нпр. сулфотрансферазе, епоксид хидролазе и алдехид дехидрогеназе).

Недавно смо поделили суперпородицу гена П450 сисара у три групе (Неберт и МцКиннон 1994) – оне које су углавном укључене у страни хемијски метаболизам, оне које су укључене у синтезу различитих стероидних хормона и оне које учествују у другим важним ендогеним функцијама. Ензими П450 који метаболишу ксенобиотике имају највећи значај за предвиђање токсичности.

Ензими П450 који метаболишу ксенобиотике

П450 ензими укључени у метаболизам страних једињења и лекова се скоро увек налазе у породицама ЦИП1, ЦИП2, ЦИП3 ЦИПКСНУМКС. Ови ензими П450 катализују широк спектар метаболичких реакција, при чему је један П450 често способан да метаболише много различитих једињења. Поред тога, више ензима П450 може метаболисати једно једињење на различитим местима. Такође, једињење се може метаболисати на истом, једном месту са неколико П450, иако различитим брзинама.

Најважније својство ензима П450 који метаболишу лек је да се многи од ових гена могу индуцирати самим супстанцама које служе као њихови супстрати. С друге стране, други гени П450 су индуковани несупстратима. Овај феномен индукције ензима лежи у основи многих интеракција лек-лек од терапијског значаја.

Иако су присутни у многим ткивима, ови специфични ензими П450 налазе се у релативно високим нивоима у јетри, примарном месту метаболизма лека. Неки од ензима П450 који метаболишу ксенобиотике показују активност према одређеним ендогеним супстратима (нпр. арахидонској киселини). Међутим, генерално се верује да већина ових ензима П450 који метаболишу ксенобиотике не играју важну физиолошку улогу - иако то још није експериментално утврђено. Селективни хомозиготни поремећај, или „нокаут“, појединачних П450 гена који метаболишу ксенобиотике помоћу методологија циљања гена код мишева ће вероватно ускоро пружити недвосмислене информације у погледу физиолошких улога П450 који метаболишу ксенобиотике (за преглед циљање гена, видети Цапеццхи 1994).

За разлику од П450 породица које кодирају ензиме укључене првенствено у физиолошке процесе, породице које кодирају ензиме П450 који метаболишу ксенобиотике показују изражену специфичност врсте и често садрже много активних гена по подфамилији (Нелсон ет ал. 1993; Неберт ет ал. 1991). С обзиром на очигледан недостатак физиолошких супстрата, могуће је да ензими П450 у породицама ЦИП1, ЦИП2, ЦИП3 ЦИПКСНУМКС које су се појавиле у последњих неколико стотина милиона година развиле су се као средство за детоксикацију страних хемикалија које се сусрећу у животној средини и исхрани. Јасно је да би се еволуција П450-а који метаболишу ксенобиотике догодила током временског периода који далеко претходи синтези већине синтетичких хемикалија којима су људи сада изложени. Гени у ове четири породице гена су можда еволуирали и дивергирали код животиња због њихове изложености биљним метаболитима током последњих 1.2 милијарде година – процес који се описно назива „ратовање животиња и биљака“ (Гонзалез и Неберт 1990). Рат између животиња и биљака је феномен у којем су биљке развиле нове хемикалије (фитоалексине) као одбрамбени механизам како би спречиле гутање од стране животиња, а животиње су, заузврат, реаговале развојем нових гена П450 како би се прилагодиле диверзификованим супстратима. Даљи подстицај овом предлогу су недавно описани примери хемијског рата између биљака и инсеката и биљака и гљива који укључује П450 детоксикацију токсичних супстрата (Неберт 1994).

Следи кратак увод у неколико полиморфизама ензима П450 који метаболише хумане ксенобиотике за које се верује да су генетске детерминанте токсичног одговора од великог значаја. До недавно, полиморфизми П450 су генерално сугерисани неочекиваном варијансом у одговору пацијената на примењене терапеутске агенсе. Неколико полиморфизама П450 је заиста именовано према леку са којим је полиморфизам први пут идентификован. У скорије време, истраживачки напори су се фокусирали на идентификацију прецизних ензима П450 укључених у метаболизам хемикалија за које је уочена варијанса и прецизну карактеризацију укључених гена П450. Као што је раније описано, мерљива активност ензима П450 према моделној хемикалији може се назвати фенотипом. Алелне разлике у гену П450 за сваког појединца називају се генотипом П450. Како се све више и више разматрања примењује на анализу гена П450, прецизна молекуларна основа претходно документоване фенотипске варијансе постаје јаснија.

Потфамилија ЦИП1А

ЦИП1А подфамилија обухвата два ензима код људи и свих других сисара: они су означени као ЦИП1А1 и ЦИП1А2 према стандардној номенклатури П450. Ови ензими су од великог интереса, јер су укључени у метаболичку активацију многих проканцерогена, а такође су индуковани са неколико једињења од токсиколошке важности, укључујући диоксин. На пример, ЦИП1А1 метаболички активира многа једињења која се налазе у диму цигарета. ЦИП1А2 метаболички активира многе ариламине — повезане са раком мокраћне бешике — који се налазе у хемијској индустрији боја. ЦИП1А2 такође метаболички активира 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон (ННК), нитрозамин добијен од дувана. ЦИП1А1 и ЦИП1А2 се такође налазе на вишим нивоима у плућима пушача цигарета, због индукције полицикличним угљоводоницима присутним у диму. Нивои активности ЦИП1А1 и ЦИП1А2 се стога сматрају важним детерминантама индивидуалног одговора на многе потенцијално токсичне хемикалије.

Токсиколошки интерес за ЦИП1А Подпородица је у великој мери интензивирана извештајем из 1973. који повезује ниво индуцибилности ЦИП1А1 код пушача цигарета са индивидуалном осетљивошћу на рак плућа (Келлерманн, Схав и Луитен-Келлерманн 1973). Молекуларна основа индукције ЦИП1А1 и ЦИП1А2 била је главни фокус бројних лабораторија. Процес индукције је посредован протеином који се назива Ах рецептор за који се везују диоксини и структурно сродне хемикалије. Име Ah је изведено из aрил hприрода угљикохидрата многих индуктора ЦИП1А. Занимљиво је да разлике у гену који кодира Ах рецептор између сојева мишева доводе до значајних разлика у хемијском одговору и токсичности. Чини се да се полиморфизам у гену Ах рецептора јавља и код људи: отприлике једна десетина популације показује високу индукцију ЦИП1А1 и може бити под већим ризиком од осталих девет десетина популације за развој одређених хемијски изазваних карцинома. Улога Ах рецептора у контроли ензима у ЦИП1А потпородица, и њена улога као детерминанте људског одговора на излагање хемикалијама, била је предмет неколико недавних прегледа (Неберт, Петерсен и Пуга 1991; Неберт, Пуга и Василиоу 1993).

Да ли постоје други полиморфизми који би могли да контролишу ниво ЦИП1А протеина у ћелији? Полиморфизам у ЦИПКСНУМКСАКСНУМКС ген је такође идентификован, и чини се да то утиче на ризик од рака плућа међу јапанским пушачима цигарета, иако се чини да овај исти полиморфизам не утиче на ризик код других етничких група (Неберт и МцКиннон 1994).

ЦИПКСНУМКСЦКСНУМКС

Варијације у брзини којом појединци метаболишу антиконвулзивни лек (С)-мефенитоин су добро документоване много година (Гуенгерицх 1989). Између 2% и 5% белаца и чак 25% Азијата имају недостатак ове активности и могу бити изложени већем ризику од токсичности лека. Одавно је познато да овај дефект ензима укључује човека ЦИП2Ц подфамилија, али прецизна молекуларна основа овог недостатка била је предмет значајних контроверзи. Главни разлог за ову потешкоћу било је шест или више гена код људи ЦИП2Ц потпородица. Међутим, недавно је показано да мутација једне базе у ЦИПКСНУМКСЦКСНУМКС ген је примарни узрок овог недостатка (Голдстеин и де Мораис 1994). Једноставан ДНК тест, заснован на ланчаној реакцији полимеразе (ПЦР), такође је развијен да би се ова мутација брзо идентификовала у људској популацији (Голдстеин и де Мораис 1994).

ЦИПКСНУМКСДКСНУМКС

Можда је најопсежнија варијација у гену П450 она која укључује ЦИПКСНУМКСДКСНУМКС ген. Описано је више десетина примера мутација, преуређивања и брисања који утичу на овај ген (Меиер 1994). Овај полиморфизам је први пут сугерисан пре 20 година клиничком варијабилности у одговору пацијената на антихипертензивни агенс дебрисохин. Измене у ЦИПКСНУМКСДКСНУМКС ген који изазива измењену активност ензима се стога заједнички називају полиморфизам дебрисокина.

Пре појаве студија заснованих на ДНК, појединци су класификовани као слаби или екстензивни метаболизатори (ПМ, ЕМ) дебрисокина на основу концентрација метаболита у узорцима урина. Сада је јасно да су измене у ЦИПКСНУМКСДКСНУМКС ген може довести до тога да појединци показују не само лош или екстензивни метаболизам дебрисокина, већ и ултрабрзи метаболизам. Већина измена у ЦИПКСНУМКСДКСНУМКС ген су повезани са делимичним или потпуним недостатком функције ензима; међутим, недавно су описани појединци у две породице који поседују више функционалних копија ЦИПКСНУМКСДКСНУМКС ген, што доводи до ултрабрзог метаболизма ЦИП2Д6 супстрата (Меиер 1994). Ово изванредно запажање пружа нови увид у широк спектар активности ЦИП2Д6 које су раније примећене у популацијским студијама. Промене у функцији ЦИП2Д6 су од посебног значаја, имајући у виду више од 30 често преписиваних лекова који се метаболишу овим ензимом. Функција ЦИП2Д6 појединца је стога главна детерминанта и терапијског и токсичног одговора на примењену терапију. Заиста, недавно се тврдило да је разматрање статуса ЦИП2Д6 пацијента неопходно за безбедну употребу и психијатријских и кардиоваскуларних лекова.

Улога ЦИПКСНУМКСДКСНУМКС полиморфизам као детерминанта индивидуалне осетљивости на људске болести као што су рак плућа и Паркинсонова болест такође је био предмет интензивног проучавања (Неберт и МцКиннон 1994; Меиер 1994). Иако је закључке тешко дефинисати с обзиром на различиту природу коришћених протокола истраживања, чини се да већина студија указује на повезаност између екстензивних метаболизатора дебрисокина (ЕМ фенотип) и рака плућа. Разлози за такво удруживање за сада су нејасни. Међутим, показало се да ензим ЦИП2Д6 метаболише ННК, нитрозамин добијен од дувана.

Како се есеји засновани на ДНК побољшавају – омогућавајући још прецизнију процену статуса ЦИП2Д6 – очекује се да ће прецизан однос ЦИП2Д6 и ризика од болести бити разјашњен. Док екстензивни метаболизатор може бити повезан са осетљивошћу на рак плућа, чини се да је лош метаболизатор (ПМ фенотип) повезан са Паркинсоновом болешћу непознатог узрока. Иако је ове студије такође тешко упоредити, чини се да особе са ПМ са смањеним капацитетом за метаболизам ЦИП2Д6 супстрата (нпр. дебрисохин) имају 2 до 2.5 пута повећање ризика од развоја Паркинсонове болести.

ЦИП2Е1

ЦИП2Е1 ген кодира ензим који метаболише многе хемикалије, укључујући лекове и многе карциногене ниске молекуларне тежине. Овај ензим је такође од интереса јер је веома индуцибилан алкохолом и може играти улогу у повредама јетре изазваним хемикалијама као што су хлороформ, винил хлорид и угљен-тетрахлорид. Ензим се првенствено налази у јетри, а ниво ензима значајно варира међу појединцима. Помно испитивање ЦИП2Е1 ген је резултирао идентификацијом неколико полиморфизама (Неберт и МцКиннон 1994). Пријављен је однос између присуства одређених структурних варијација у ЦИП2Е1 ген и очигледно смањени ризик од рака плућа у неким студијама; међутим, постоје јасне међуетничке разлике које захтевају разјашњење овог могућег односа.

Потфамилија ЦИП3А

Код људи, четири ензима су идентификована као чланови ЦИП3А подфамилија због њихове сличности у секвенци аминокиселина. Ензими ЦИП3А метаболишу многе уобичајено прописане лекове као што су еритромицин и циклоспорин. Канцерогени загађивач хране афлатоксин Б1 је такође супстрат ЦИП3А. Један члан човека ЦИП3А потпородица, назначена ЦИПКСНУМКСАКСНУМКС, је главни П450 у људској јетри, као и присутан у гастроинтестиналном тракту. Као што је тачно за многе друге ензиме П450, ниво ЦИП3А4 је веома варијабилан међу појединцима. Други ензим, означен као ЦИП3А5, налази се у само око 25% јетре; генетска основа овог налаза није разјашњена. Важност варијабилности ЦИП3А4 или ЦИП3А5 као фактора у генетским детерминантама токсичног одговора још није утврђена (Неберт и МцКиннон 1994).

Полиморфизми који нису П450

Бројни полиморфизми такође постоје унутар других суперфамилија ензима који метаболишу ксенобиотике (нпр. глутатион трансферазе, УДП глукуронозилтрансферазе, пара-оксоназе, дехидрогеназе, Н-ацетилтрансферазе и монооксигеназе које садрже флавин). Пошто крајња токсичност било ког интермедијера генерисаног П450 зависи од ефикасности накнадних реакција детоксикације фазе ИИ, комбинована улога вишеструких ензимских полиморфизама је важна у одређивању осетљивости на хемијски изазване болести. Метаболички баланс између реакција фазе И и фазе ИИ (слика 3) је стога вероватно главни фактор у хемијски изазваним људским болестима и генетским детерминантама токсичног одговора.

Полиморфизам гена ГСТМ1

Добро проучен пример полиморфизма у ензиму фазе ИИ је онај који укључује члана суперфамилије ензима глутатион С-трансферазе, означеног као ГСТ му или ГСТМ1. Овај посебан ензим је од великог токсиколошког интереса јер се чини да је укључен у накнадну детоксикацију токсичних метаболита произведених од хемикалија у диму цигарета помоћу ензима ЦИП1А1. Идентификовани полиморфизам у овом гену за глутатион трансферазу укључује потпуно одсуство функционалног ензима код чак половине свих испитаних белаца. Чини се да је недостатак ензима фазе ИИ повезан са повећаном осетљивошћу на рак плућа. Груписањем појединаца на основу обе варијанте ЦИПКСНУМКСАКСНУМКС гена и брисање или присуство функционалног ГСТМ1 гена, показало се да ризик од развоја карцинома плућа изазваног пушењем значајно варира (Кавајири, Ватанабе и Хаиасхи 1994). Конкретно, појединци који показују једну ретку ЦИПКСНУМКСАКСНУМКС промена гена, у комбинацији са одсуством ГСТМ1 гена, били су у већем ризику (чак деветоструко) од развоја рака плућа када су били изложени релативно ниском нивоу дима цигарета. Занимљиво је да изгледа да постоје међуетничке разлике у значају варијантних гена које захтевају даље проучавање како би се разјаснила прецизна улога таквих промена у подложности болестима (Калов 1962; Неберт и МцКиннон 1994; Кавајири, Ватанабе1994 и Хаиасхи XNUMX).

Синергистички ефекат два или више полиморфизама на токсични одговор

Токсичан одговор на агенс животне средине може бити у великој мери преувеличан комбинацијом два фармакогенетичка дефекта код исте особе, на пример, комбиновани ефекти полиморфизма Н-ацетилтрансферазе (НАТ2) и полиморфизма глукоза-6-фосфат дехидрогеназе (Г6ПД). .

Професионална изложеност ариламинима представља озбиљан ризик од рака мокраћне бешике. Од елегантних студија Цартвригхта из 1954. године, постало је јасно да је статус Н-ацетилатора детерминанта рака мокраћне бешике изазваног азо-бојом. Постоји веома значајна корелација између фенотипа споро ацетилатора и појаве карцинома мокраћне бешике, као и степена инвазивности овог карцинома у зиду бешике. Напротив, постоји значајна повезаност између фенотипа брзог ацетилатора и инциденце колоректалног карцинома. Н-ацетилтрансфераза (НАТ1, НАТ2) гени су клонирани и секвенционирани, а тестови засновани на ДНК сада су у стању да открију више од десет алелних варијанти које представљају фенотип спорог ацетилатора. Тхе НАТКСНУМКС ген је полиморфан и одговоран за већину варијабилности у токсичном одговору на хемикалије из животне средине (Вебер 1987; Грант 1993).

Глукоза-6-фосфат дехидрогеназа (Г6ПД) је ензим кључан за стварање и одржавање НАДПХ. Ниска или одсутна активност Г6ПД може довести до тешке хемолизе изазване лековима или ксенобиотицима, због одсуства нормалних нивоа редукованог глутатиона (ГСХ) у црвеним крвним зрнцима. Недостатак Г6ПД погађа најмање 300 милиона људи широм света. Више од 10% афроамеричких мушкараца показује мање озбиљан фенотип, док одређене сардинске заједнице показују тежи „медитерански тип“ са учесталостима чак једна од сваке три особе. Тхе Г6ПД ген је клониран и локализован на Кс хромозому, а бројне различите тачкасте мутације објашњавају велики степен фенотипске хетерогености уочене код особа са недостатком Г6ПД (Беутлер 1992).

Утврђено је да тиозалсулфон, лек ариламин сулфа, изазива бимодалну дистрибуцију хемолитичке анемије у леченој популацији. Када се лече одређеним лековима, појединци са комбинацијом недостатка Г6ПД плус фенотипа спорог ацетилатора су више погођени од оних са недостатком Г6ПД самог или само фенотипом спорог ацетилатора. Спори ацетилатори са недостатком Г6ПД су најмање 40 пута подложнији хемолизи изазваној тиозалсулфоном од нормалних брзих ацетилатора са Г6ПД.

Утицај генетских полиморфизама на процену изложености

Процена изложености и биомониторинг (слика 1) такође захтевају информације о генетском саставу сваког појединца. С обзиром на идентичну изложеност опасној хемикалији, ниво адуката хемоглобина (или других биомаркера) може варирати за два или три реда величине међу појединцима, у зависности од метаболичког отиска прста сваке особе.

Иста комбинована фармакогенетика проучавана је код радника хемијских фабрика у Немачкој (табела 1). Адукти хемоглобина међу радницима изложеним анилину и ацетанилиду су далеко највећи код спорих ацетилатора са недостатком Г6ПД, у поређењу са другим могућим комбинованим фармакогенетским фенотиповима. Ова студија има важне импликације за процену изложености. Ови подаци показују да, иако две особе могу бити изложене истом амбијенталном нивоу опасних хемикалија на радном месту, количина изложености (преко биомаркера као што су адукти хемоглобина) може бити процењена на два или више реда величине мање, због на основну генетску предиспозицију појединца. Исто тако, резултирајући ризик од штетног утицаја на здравље може варирати за два или више реда величине.

Табела 1: Адукти хемоглобина код радника изложених анилину и ацетанилиду

Статус ацетилатора Недостатак Г6ПД
брзо Успорити Не да Хгб адукти
+   +   2
+     + 30
  + +   20
  +   + 100

Извор: Адаптирано из Левалтер анд Кораллус 1985.

Генетске разлике у везивању као и метаболизму

Треба нагласити да се исти случај направљен овде за метаболизам може направити и за везивање. Наследне разлике у везивању агенаса животне средине ће у великој мери утицати на токсични одговор. На пример, разлике у мишу ЦДМ ген може дубоко утицати на индивидуалну осетљивост на некрозу тестиса изазвану кадмијумом (Таилор, Хеинигер и Меиер 1973). Разлике у афинитету везивања Ах рецептора вероватно утичу на токсичност изазвану диоксином и рак (Неберт, Петерсен и Пуга 1991; Неберт, Пуга и Василиоу 1993).

Слика 5 сумира улогу метаболизма и везивања у токсичности и канцеру. Токсични агенси, будући да постоје у животној средини или након метаболизма или везивања, изазивају своје ефекте било генотоксичним путем (у којем долази до оштећења ДНК) или негенотоксичним путем (у којем не мора да дође до оштећења ДНК и мутагенезе). Занимљиво је да је недавно постало јасно да „класични“ агенси који оштећују ДНК могу да делују путем негенотоксичног пута за трансдукцију сигнала зависног од глутатиона (ГСХ), који се покреће на или близу површине ћелије у одсуству ДНК и ван ћелијског језгра. (Девари ет ал. 1993). Међутим, генетске разлике у метаболизму и везивању остају главне детерминанте у контроли различитих индивидуалних токсичних одговора.

Слика 5. Општи начин на који настаје токсичност

ТОКС050Ф6

Улога ћелијске функције ензима који метаболизира лек

Генетски засноване варијације у функцији ензима који метаболишу лек су од велике важности у одређивању индивидуалног одговора на хемикалије. Ови ензими су кључни у одређивању судбине и временског тока стране хемикалије након излагања.

Као што је илустровано на слици 5, важност ензима који метаболишу лекове у индивидуалној осетљивости на излагање хемикалијама може заправо представљати далеко сложеније питање него што је очигледно из ове једноставне расправе о метаболизму ксенобиотика. Другим речима, током последње две деценије, генотоксични механизми (мерења ДНК адуката и протеинских адуката) су у великој мери наглашени. Међутим, шта ако су негенотоксични механизми барем једнако важни као и генотоксични механизми у изазивању токсичних одговора?

Као што је раније поменуто, физиолошке улоге многих ензима који метаболишу лекове укључених у метаболизам ксенобиотика нису тачно дефинисане. Неберт (1994) је предложио да су, због свог присуства на овој планети више од 3.5 милијарди година, ензими који метаболишу лекове првобитно (и сада су још увек примарно) одговорни за регулисање ћелијских нивоа многих непептидних лиганада важних за активацију транскрипције. гена који утичу на раст, диференцијацију, апоптозу, хомеостазу и неуроендокрине функције. Штавише, токсичност већине, ако не и свих агенаса животне средине се јавља путем агониста or антагониста дејство на ове путеве трансдукције сигнала (Неберт 1994). На основу ове хипотезе, генетска варијабилност ензима који метаболишу лек може имати прилично драматичне ефекте на многе критичне биохемијске процесе унутар ћелије, што доводи до значајних разлика у токсичном одговору. Заиста је могуће да такав сценарио може бити основа многих идиосинкратичних нежељених реакција које се јављају код пацијената који користе уобичајено прописане лекове.

Закључци

У протеклој деценији забележен је значајан напредак у нашем разумевању генетске основе различитог одговора на хемикалије у лековима, храни и загађивачима животне средине. Ензими који метаболишу лек имају дубок утицај на начин на који људи реагују на хемикалије. Како наша свест о вишеструкости ензима који метаболишу лекове наставља да еволуира, све смо више у могућности да направимо побољшане процене токсичног ризика за многе лекове и хемикалије из животне средине. Ово је можда најјасније илустровано у случају ензима цитокрома П2 ЦИП6Д450. Користећи релативно једноставне тестове засноване на ДНК, могуће је предвидети вероватан одговор било ког лека који се претежно метаболише овим ензимом; ово предвиђање ће обезбедити безбеднију употребу вредних, али потенцијално токсичних лекова.

Будућност ће без сумње видети експлозију у идентификацији даљих полиморфизама (фенотипова) који укључују ензиме који метаболишу лекове. Ове информације ће бити праћене побољшаним, минимално инвазивним ДНК тестовима за идентификацију генотипова у људској популацији.

Такве студије треба да буду посебно информативне у процени улоге хемикалија у многим еколошким болестима тренутно непознатог порекла. Разматрање вишеструких полиморфизама ензима који метаболишу лекове, у комбинацији (нпр. табела 1), такође ће вероватно представљати посебно плодну област истраживања. Такве студије ће разјаснити улогу хемикалија у изазивању рака. Заједно, ове информације би требало да омогуће формулисање све више индивидуализованих савета о избегавању хемикалија које би могле бити од индивидуалног значаја. Ово је област превентивне токсикологије. Такви савети ће без сумње у великој мери помоћи свим појединцима да се носе са све већим хемијским теретом којем смо изложени.

 

Назад

Понедељак, КСНУМКС децембар КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС

Утицај старости, пола и других фактора

Често постоје велике разлике међу људима у интензитету одговора на токсичне хемикалије и варијације у осетљивости појединца током живота. Ово се може приписати разним факторима који могу да утичу на брзину апсорпције, дистрибуцију у телу, биотрансформацију и/или брзину излучивања одређене хемикалије. Осим познатих наследних фактора за које је јасно показано да су повезани са повећаном осетљивошћу на хемијску токсичност код људи (видети „Генетске детерминанте токсичног одговора”), други фактори укључују: конституцијске карактеристике везане за узраст и пол; већ постојећа болесна стања или смањење функције органа (ненаследно, тј. стечено); навике у исхрани, пушење, конзумирање алкохола и употреба лекова; истовремена изложеност биотоксинима (различитим микроорганизмима) и физичким факторима (зрачење, влага, екстремно ниске или високе температуре или барометарски притисци посебно релевантни за парцијални притисак гаса), као и истовремене физичке вежбе или ситуације психичког стреса; претходна професионална и/или изложеност животне средине одређеној хемикалији, а посебно истовремена изложеност другим хемикалијама, не нужно токсични (нпр. есенцијални метали). Могући доприноси наведених фактора у повећању или смањењу подложности штетним ефектима на здравље, као и механизми њиховог деловања, специфични су за одређену хемикалију. Стога ће овде бити представљени само најчешћи фактори, основни механизми и неколико карактеристичних примера, док се специфичне информације о свакој појединачној хемикалији могу наћи на другим местима у овој Енциклопедија.

Према фази у којој ови фактори делују (апсорпција, дистрибуција, биотрансформација или излучивање одређене хемикалије), механизми се могу грубо категоризовати према две основне последице интеракције: (1) промена количине хемикалије у циљни орган, односно на месту(има) њеног дејства у организму (токсикокинетичке интеракције), или (2) промена интензитета специфичног одговора на количину хемикалије у циљном органу (токсикодинамичке интеракције) . Најчешћи механизми било које врсте интеракције су повезани са надметањем са другим хемикалијама за везивање за иста једињења која учествују у њиховом транспорту у организму (нпр. специфични серумски протеини) и/или за исти пут биотрансформације (нпр. специфични ензими) што резултира променом брзине или редоследа између почетне реакције и коначног штетног ефекта на здравље. Међутим, и токсикокинетичке и токсикодинамичке интеракције могу утицати на индивидуалну осетљивост на одређену хемикалију. Утицај неколико пратећих фактора може довести до: (а) адитивни ефекти—интензитет комбинованог ефекта једнак је збиру ефеката које производи сваки фактор посебно, (б) синергијски ефекти-интензитет комбинованог ефекта је већи од збира ефеката које производи сваки фактор посебно, или (ц) антагонистички ефекти—интензитет комбинованог ефекта је мањи од збира ефеката које производи сваки фактор посебно.

Количина одређене токсичне хемикалије или карактеристичног метаболита на месту(има) њеног дејства у људском телу може се мање или више проценити биолошким праћењем, односно одабиром исправног биолошког узорка и оптималног времена узимања узорака, узимања узимају у обзир биолошке полуживоте за одређену хемикалију иу критичном органу иу измереном биолошком одељку. Међутим, генерално недостају поуздане информације о другим могућим факторима који би могли да утичу на индивидуалну осетљивост људи, па се стога већина сазнања о утицају различитих фактора заснива на експерименталним подацима на животињама.

Треба нагласити да у неким случајевима постоје релативно велике разлике између људи и других сисара у интензитету одговора на еквивалентан ниво и/или трајању излагања многим токсичним хемикалијама; на пример, чини се да су људи знатно осетљивији на штетне здравствене ефекте неколико токсичних метала него пацови (који се обично користе у експерименталним студијама на животињама). Неке од ових разлика могу се приписати чињеници да путеви транспорта, дистрибуције и биотрансформације различитих хемикалија у великој мери зависе од суптилних промена пХ ткива и редокс равнотеже у организму (као и активности различитих ензима), као и да редокс систем човека се знатно разликује од система пацова.

Ово је очигледно случај са важним антиоксидансима као што су витамин Ц и глутатион (ГСХ), који су од суштинског значаја за одржавање редокс равнотеже и који имају заштитну улогу против штетних ефеката слободних радикала добијених из кисеоника или ксенобиотика који су укључени у разноврсност патолошких стања (Кехрер 1993). Људи не могу ауто-синтетизовати витамин Ц, за разлику од пацова, а нивои, као и стопа обртања ГСХ еритроцита код људи су знатно нижи него код пацова. Људима такође недостају неки од заштитних антиоксидативних ензима, у поређењу са пацовима или другим сисарима (нпр. сматра се да је ГСХ-пероксидаза слабо активна у људској сперми). Ови примери илуструју потенцијално већу рањивост на оксидативни стрес код људи (нарочито у осетљивим ћелијама, нпр. очигледно већу рањивост људске сперме на токсичне утицаје него код пацова), што може резултирати другачијим одговором или већом подложности утицају различити фактори код људи у поређењу са другим сисарима (Телишман 1995).

Утицај старости

У поређењу са одраслима, веома мала деца су често подложнија хемијској токсичности због релативно веће запремине инхалације и брзине гастроинтестиналне апсорпције због веће пермеабилности цревног епитела, као и због незрелих ензимских система за детоксикацију и релативно мањег степена излучивања токсичних хемикалија. . Чини се да је централни нервни систем посебно осетљив у раној фази развоја у погледу неуротоксичности различитих хемикалија, на пример, олова и метил живе. С друге стране, старије особе могу бити подложне због историје излагања хемикалијама и повећаних залиха неких ксенобиотика у телу, или већ постојеће компромитоване функције циљних органа и/или релевантних ензима што доводи до смањене детоксикације и брзине излучивања. Сваки од ових фактора може допринети слабљењу одбране тела — смањењу резервног капацитета, што доводи до повећане осетљивости на накнадно излагање другим опасностима. На пример, ензими цитокрома П450 (укључени у путеве биотрансформације скоро свих токсичних хемикалија) могу бити или индуковани или имају смањену активност због утицаја различитих фактора током живота (укључујући навике у исхрани, пушење, алкохол, употребу лекова и изложеност ксенобиотицима из животне средине).

Утицај пола

За велики број токсичних хемикалија (приближно 200) описане су родне разлике у осетљивости, а такве разлике се налазе код многих врста сисара. Чини се да су мушкарци генерално осетљивији на бубрежне токсине, а жене на токсине из јетре. Узроци различитог одговора између мушкараца и жена повезани су са разликама у различитим физиолошким процесима (нпр. женке су способне за додатно излучивање неких токсичних хемикалија кроз менструални губитак крви, мајчино млеко и/или пренос на фетус, али доживљавају додатни стрес током трудноће, порођаја и лактације), активности ензима, генетских механизама поправке, хормонских фактора или присуства релативно већих депоа масти код жена, што доводи до веће акумулације неких липофилних токсичних хемикалија, као што су органски растварачи и неки лекови .

Утицај навика у исхрани

Навике у исхрани имају важан утицај на осетљивост на хемијску токсичност, углавном зато што је адекватна исхрана неопходна за функционисање хемијског одбрамбеног система тела у одржавању доброг здравља. Адекватан унос есенцијалних метала (укључујући металоиде) и протеина, посебно аминокиселина које садрже сумпор, неопходан је за биосинтезу различитих ензима за детоксикацију и обезбеђивање глицина и глутатиона за реакције коњугације са ендогеним и егзогеним једињењима. Липиди, посебно фосфолипиди, и липотропи (донори метил групе) неопходни су за синтезу биолошких мембрана. Угљени хидрати обезбеђују енергију потребну за различите процесе детоксикације и обезбеђују глукуронску киселину за коњугацију токсичних хемикалија и њихових метаболита. Селен (есенцијални металоид), глутатион и витамини као што су витамин Ц (растворљив у води), витамин Е и витамин А (растворљив у липидима), имају важну улогу као антиоксиданси (нпр. у контроли пероксидације липида и одржавању интегритета ћелијских мембрана) и хватачи слободних радикала за заштиту од токсичних хемикалија. Поред тога, различити састојци у исхрани (садржај протеина и влакана, минерали, фосфати, лимунска киселина, итд.), као и количина конзумиране хране могу у великој мери утицати на стопу гастроинтестиналне апсорпције многих токсичних хемикалија (нпр. просечна стопа апсорпције растворљивих оловне соли које се узимају уз оброке износи око осам процената, за разлику од приближно 60% код испитаника који гладују). Међутим, сама исхрана може бити додатни извор индивидуалне изложености различитим токсичним хемикалијама (нпр. значајно повећан дневни унос и акумулација арсена, живе, кадмијума и/или олова код субјеката који конзумирају контаминирану морску храну).

Утицај пушења

Навика пушења може утицати на индивидуалну осетљивост на многе токсичне хемикалије због разних могућих интеракција које укључују велики број једињења присутних у диму цигарета (нарочито полициклични ароматични угљоводоници, угљен моноксид, бензен, никотин, акролеин, неки пестициде, кадмијум и , у мањој мери олово и други токсични метали итд.), од којих су неки способни да се акумулирају у људском телу током живота, укључујући и пренатални живот (нпр. олово и кадмијум). Интеракције се дешавају углавном зато што се различите токсичне хемикалије такмиче за исто место(а) везивања за транспорт и дистрибуцију у организму и/или за исти пут биотрансформације који укључује одређене ензиме. На пример, неколико састојака дима цигарете може да индукује ензиме цитокрома П450, док други могу смањити њихову активност и на тај начин утицати на уобичајене путеве биотрансформације многих других токсичних хемикалија, као што су органски растварачи и неки лекови. Обилно пушење цигарета током дужег периода може значајно смањити одбрамбене механизме организма смањењем резервног капацитета да се носи са штетним утицајем других фактора животног стила.

Утицај алкохола

Потрошња алкохола (етанола) може утицати на осетљивост на многе токсичне хемикалије на неколико начина. Може утицати на брзину апсорпције и дистрибуцију одређених хемикалија у телу—на пример, повећати брзину гастроинтестиналне апсорпције олова или смањити брзину плућне апсорпције живине паре инхибирањем оксидације која је неопходна за задржавање удахнуте живе паре. Етанол такође може утицати на осетљивост на различите хемикалије кроз краткорочне промене у пХ ткива и повећање редокс потенцијала који је резултат метаболизма етанола, пошто и етанол оксидујући у ацеталдехид и ацеталдехид оксидујући у ацетат производе еквивалент редукованог никотинамид аденин динуклеотида (НАДХ) водоник (Х+). Пошто на афинитет и есенцијалних и токсичних метала и металоида за везивање за различита једињења и ткива утичу пХ и промене у редокс потенцијалу (Телишман 1995), чак и умерен унос етанола може довести до низа последица као што су: ( 1) прерасподела дуготрајно акумулираног олова у људском организму у корист биолошки активне фракције олова, (2) замена есенцијалног цинка оловом у ензимима који садрже цинк, чиме се утиче на активност ензима, односно утицај мобилног олово на дистрибуцију других есенцијалних метала и металоида у организму као што су калцијум, гвожђе, бакар и селен, (3) повећано излучивање цинка урином и сл. Ефекат могућих горе наведених догађаја може бити појачан чињеницом да алкохолна пића могу садржати значајну количину олова из посуда или прераде (Прпић-Мајић и сар. 1984; Телишман и сар. 1984; 1993).

Још један уобичајени разлог за промене осетљивости у вези са етанолом је тај што многе токсичне хемикалије, на пример, различити органски растварачи, деле исти пут биотрансформације који укључује ензиме цитокрома П450. У зависности од интензитета изложености органским растварачима, као и количине и учесталости гутања етанола (тј. акутна или хронична конзумација алкохола), етанол може смањити или повећати стопе биотрансформације различитих органских растварача и тако утицати на њихову токсичност (Сато 1991) .

Утицај лекова

Уобичајена употреба различитих лекова може утицати на осетљивост на токсичне хемикалије углавном зато што се многи лекови везују за протеине у серуму и на тај начин утичу на транспорт, дистрибуцију или брзину излучивања различитих токсичних хемикалија, или зато што су многи лекови способни да индукују релевантне ензиме за детоксикацију или смање њихову активност. (нпр. ензими цитокрома П450), чиме утичу на токсичност хемикалија са истим путем биотрансформације. Карактеристично за било који од механизама је повећано излучивање трихлоросирћетне киселине (метаболита неколико хлорисаних угљоводоника) у урину при употреби салицилата, сулфонамида или фенилбутазона и повећана хепато-нефротоксичност угљен-тетрахлорида када се користи фенобарбитал. Поред тога, неки лекови садрже знатну количину потенцијално токсичних хемикалија, на пример, антациде који садрже алуминијум или препарате који се користе за терапијско лечење хиперфосфатемије која се јавља код хроничне бубрежне инсуфицијенције.

Утицај истовремене изложености другим хемикалијама

Промене у осетљивости на штетне ефекте на здравље услед интеракције различитих хемикалија (тј. могућих адитивних, синергистичких или антагонистичких ефеката) проучаване су скоро искључиво на експерименталним животињама, углавном на пацовима. Недостају релевантне епидемиолошке и клиничке студије. Ово је посебно забрињавајуће имајући у виду релативно већи интензитет одговора или разноврсност штетних ефеката на здравље неколико токсичних хемикалија код људи у поређењу са пацовима и другим сисарима. Осим објављених података из области фармакологије, већина података се односи само на комбинације две различите хемикалије унутар одређених група, као што су разни пестициди, органски растварачи или есенцијални и/или токсични метали и металоиди.

Комбиновано излагање различитим органским растварачима може резултирати различитим адитивним, синергистичким или антагонистичким ефектима (у зависности од комбинације појединих органских растварача, њиховог интензитета и трајања излагања), углавном због способности међусобног утицаја на биотрансформацију (Сато 1991).

Други карактеристичан пример су интеракције и есенцијалних и/или токсичних метала и металоида, јер су они укључени у могући утицај старости (нпр. акумулација олова и кадмијума из животне средине током живота), пола (нпр. уобичајени недостатак гвожђа код жена). ), навике у исхрани (нпр. повећан унос токсичних метала и металоида исхраном и/или недовољан унос есенцијалних метала и металоида исхраном), навика пушења и конзумације алкохола (нпр. додатно излагање кадмијуму, олову и другим токсичним металима) и употреба лекова (нпр. једна доза антацида може довести до 50-струког повећања просечног дневног уноса алуминијума храном). Могућност различитих адитивних, синергистичких или антагонистичких ефеката изложености различитим металима и металоидима код људи може се илустровати основним примерима који се односе на главне токсичне елементе (видети табелу 1), осим којих може доћи до даљих интеракција јер есенцијални елементи такође могу утицати један другог (нпр. добро познати антагонистички ефекат бакра на брзину гастроинтестиналне апсорпције као и метаболизам цинка, и обрнуто). Главни узрок свих ових интеракција је надметање различитих метала и металоида за исто место везивања (посебно сулфхидрилну групу, -СХ) у различитим ензимима, металопротеинима (посебно металотионеину) и ткивима (нпр. ћелијске мембране и баријере органа). Ове интеракције могу имати значајну улогу у настанку неколико хроничних болести које су посредоване дејством слободних радикала и оксидативног стреса (Телишман 1995).

Табела 1. Основни ефекти могућих вишеструких интеракција у вези са главним токсичним и/или есенцијалним металима и маталоидима код сисара

Токсичан метал или металоид Основни ефекти интеракције са другим металом или металоидом
Алуминијум (Ал) Смањује брзину апсорпције Ца и нарушава метаболизам Ца; недостатак Ца у исхрани повећава брзину апсорпције Ал. Оштећује метаболизам фосфата. Подаци о интеракцијама са Фе, Зн и Цу су двосмислени (тј. могућа улога другог метала као посредника).
арсен (ас) Утиче на дистрибуцију Цу (повећање Цу у бубрезима и смањење Цу у јетри, серуму и урину). Оштећује метаболизам Фе (повећање Фе у јетри са истовременим смањењем хематокрита). Зн смањује брзину апсорпције неорганског Ас и смањује токсичност Ас. Се смањује токсичност Ас и обрнуто.
Кадмијум (ЦД) Смањује брзину апсорпције Ца и нарушава метаболизам Ца; недостатак Ца у исхрани повећава брзину апсорпције Цд. Оштећује метаболизам фосфата, односно повећава излучивање фосфата у урину. Оштећује метаболизам Фе; недостатак Фе у исхрани повећава брзину апсорпције Цд. Утиче на дистрибуцију Зн; Зн смањује токсичност Цд, док је његов утицај на брзину апсорпције Цд двосмислен. Се смањује токсичност Цд. Мн смањује токсичност Цд при ниском излагању Цд. Подаци о интеракцији са Цу су двосмислени (тј. могућа улога Зн, или другог метала, као посредника). Високи нивои Пб, Ни, Ср, Мг или Цр(ИИИ) у исхрани могу смањити стопу апсорпције Цд.
Жива (Хг) Утиче на дистрибуцију Цу (повећање Цу у јетри). Зн смањује брзину апсорпције неорганске Хг и смањује токсичност Хг. Се смањује токсичност Хг. Цд повећава концентрацију Хг у бубрезима, али истовремено смањује токсичност Хг у бубрезима (утицај синтезе металотионеина изазване Цд-ом).
Олово (Пб) Оштећује метаболизам Ца; недостатак Ца у исхрани повећава брзину апсорпције неорганског Пб и повећава токсичност Пб. Оштећује метаболизам Фе; Дефицит Фе у исхрани повећава токсичност Пб, док је његов утицај на брзину апсорпције Пб двосмислен. Оштећује метаболизам Зн и повећава излучивање Зн у урину; недостатак Зн у исхрани повећава брзину апсорпције неорганског Пб и повећава токсичност Пб. Се смањује токсичност Пб. Подаци о интеракцијама са Цу и Мг су двосмислени (тј. могућа улога Зн, или другог метала, као посредника).

Напомена: Подаци се углавном односе на експерименталне студије на пацовима, док релевантни клинички и епидемиолошки подаци (посебно у погледу квантитативних односа доза-одговор) генерално недостају (Елсенханс ет ал. 1991; Фергуссон 1990; Телишман ет ал. 1993).

 

Назад

Понедељак, КСНУМКС децембар КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС

Циљни орган и критични ефекти

Приоритетни циљ токсикологије на раду и животне средине је побољшање превенције или значајног ограничавања здравствених ефеката изложености опасним агенсима у општој и професионалној средини. У ту сврху развијени су системи за квантитативну процену ризика у вези са датом изложеношћу (видети одељак „Регулаторна токсикологија“).

Ефекти хемикалије на одређене системе и органе су повезани са величином изложености и да ли је изложеност акутна или хронична. Имајући у виду разноликост токсичних ефеката чак и унутар једног система или органа, предложена је јединствена филозофија која се тиче критичног органа и критичног ефекта у сврху процене ризика и развоја здравствених препоручених граница концентрације токсичних супстанци у различитим срединама животне средине. .

Са становишта превентивне медицине, од посебног је значаја идентификовање раних штетних ефеката, на основу опште претпоставке да спречавање или ограничавање раних ефеката може спречити развој тежих здравствених ефеката.

Такав приступ је примењен на тешке метале. Иако тешки метали, као што су олово, кадмијум и жива, припадају специфичној групи токсичних супстанци код којих хронични ефекат активности зависи од њихове акумулације у органима, дефиниције представљене у наставку објавила је Радна група за токсичност метала (Нордберг 1976).

Дефиниција критичног органа коју је предложила Радна група за токсичност метала усвојена је са малом модификацијом: реч метал је замењен изразом потенцијално токсична супстанца (Дуффус 1993).

Да ли се одређени орган или систем сматра критичним зависи не само од токсикомеханике опасног агенса већ и од пута апсорпције и изложене популације.

  • Критична концентрација за ћелију: концентрација при којој се штетне функционалне промене, реверзибилне или иреверзибилне, јављају у ћелији.
  • Критична концентрација органа: средња концентрација у органу у тренутку када најосетљивији тип ћелија у органу достиже критичну концентрацију.
  • Критички орган: тај одређени орган који први постигне критичну концентрацију метала под одређеним околностима излагања и за дату популацију.
  • Критични ефекат: дефинисана тачка у односу између дозе и ефекта код појединца, односно тачка у којој се јавља нежељени ефекат у ћелијској функцији критичног органа. На нивоу изложености нижем од оног који даје критичну концентрацију метала у критичном органу, могу се јавити неки ефекти који не нарушавају ћелијску функцију пер се, али се могу открити путем биохемијских и других тестова. Такви ефекти се дефинишу као суб-критични ефекти.

 

Биолошко значење субкритичног ефекта понекад није познато; може представљати биомаркер изложености, индекс адаптације или претходник критичног ефекта (погледајте „Методе токсиколошког испитивања: Биомаркери”). Ова друга могућност може бити посебно значајна с обзиром на профилактичке активности.

Табела 1 приказује примере критичних органа и ефеката за различите хемикалије. У хроничној изложености кадмијуму у животној средини, где је пут апсорпције од мањег значаја (концентрација кадмијума у ​​ваздуху се креће од 10 до 20 μг/м3 у урбаним и 1 до 2 μг/м3 у руралним областима), критични орган је бубрег. У радном окружењу где ТЛВ достиже 50μг/м3 а удисање представља главни пут излагања, два органа, плућа и бубрег, сматрају се критичним.

Табела 1. Примери критичних органа и критичних ефеката

Супстанца Критични орган код хроничне изложености Критични ефекат
Кадмијум Плућа Нонтхресхолд:
Рак плућа (јединични ризик 4.6 к 10-3)
  Бубрег Праг:
Повећано излучивање нискомолекуларних протеина (β2 –М, РБП) у урину
  Плућа Емфизем благе промене функције
Довести Одрасли
Хематопоетски систем
Повећано излучивање делта-аминолевулинске киселине у урину (АЛА-У); повећана концентрација слободног еритроцитног протопорфирина (ФЕП) у еритроцитима
  Периферном нервном систему Успоравање брзина проводљивости споријих нервних влакана
жива (елементарна) Млада деца
Централни нервни систем
Смањење коефицијента интелигенције и други суптилни ефекти; живчани тремор (прсти, усне, капци)
жива (жива) Бубрег Протеинурија
Манган Одрасли
Централни нервни систем
Оштећење психомоторних функција
  Деца
Плућа
Респираторни симптоми
  Централни нервни систем Оштећење психомоторних функција
Толуен Слузница Иритација
Винил хлорид Џигерица Рак
(ризик јединице ангиосаркома 1 к 10-6 )
Етил ацетат Слузница Иритација

 

За олово, критични органи код одраслих су хемопоетски и периферни нервни систем, где се критични ефекти (нпр. повишена концентрација протопорфирина у еритроцитима (ФЕП), повећано излучивање делта-аминолевулинске киселине у урину или поремећена проводљивост периферних нерава) манифестују када ниво олова у крви (индекс апсорпције олова у систему) приближава се 200 до 300 μг/л. Код мале деце критичан орган је централни нервни систем (ЦНС), а симптоми дисфункције откривени употребом батерије психолошког теста се јављају у испитиваним популацијама чак и при концентрацијама од око 100 μг/л Пб. у крви.

Формулисан је низ других дефиниција које би могле боље да одражавају значење појма. Према СЗО (1989), критични ефекат је дефинисан као „први нежељени ефекат који се јавља када се достигне гранична (критична) концентрација или доза у критичном органу. Нежељени ефекти, као што је рак, без дефинисане граничне концентрације често се сматрају критичним. Одлука о томе да ли је ефекат критичан је ствар стручне процене.” У Међународном програму за хемијску безбедност (ИПЦС) смернице за развој Документи о критеријумима здравља животне средине, критични ефекат је описан као „штетни ефекат за који се сматра да је најприкладнији за одређивање подношљивог уноса“. Последња дефиниција је формулисана директно у сврху процене граница изложености на основу здравља у општем окружењу. У овом контексту чини се да је најважније одредити који ефекат се може сматрати штетним. Према садашњој терминологији, штетни ефекат је „промена у морфологији, физиологији, расту, развоју или животном веку организма која резултира оштећењем способности да надокнади додатни стрес или повећањем осетљивости на штетне ефекте других утицаја животне средине. Одлука о томе да ли је неки ефекат штетан или не захтева стручну процену.”

Слика 1 приказује хипотетичке криве доза-одговор за различите ефекте. У случају излагања олову, A може представљати субкритични ефекат (инхибиција АЛА-дехидратазе еритроцита), B критични ефекат (повећање цинк протопорфирина у еритроцитима или повећање излучивања делта-аминолевулинске киселине, C клинички ефекат (анемија) и D фатални ефекат (смрт). За излагање олову постоји обиље доказа који илуструју како одређени ефекти излагања зависе од концентрације олова у крви (практична супротност дози), било у облику односа доза-одговор или у односу на различите варијабле (пол, старост, итд. .). Одређивање критичних ефеката и односа доза-одговор за такве ефекте код људи омогућава да се предвиди учесталост датог ефекта за дату дозу или његов пандан (концентрација у биолошком материјалу) у одређеној популацији.

Слика 1. Хипотетичке криве доза-одговор за различите ефекте

ТОКС080Ф1

Критични ефекти могу бити два типа: они за које се сматра да имају праг и они за које може постојати одређени ризик на било ком нивоу изложености (без прага, генотоксични карциногени и мутагени клица). Кад год је могуће, као основу за процену ризика треба користити одговарајуће податке о људима. Да би се одредили гранични ефекти за општу популацију, претпоставке у вези са нивоом изложености (подношљиви унос, биомаркери изложености) морају бити направљене тако да учесталост критичног ефекта у популацији изложеној датом опасном агенсу одговара учесталости тог ефекта у општој популацији. У изложености олову, максимална препоручена концентрација олова у крви за општу популацију (200 μг/л, медијан испод 100 μг/л) (СЗО 1987) је практично испод граничне вредности за претпостављени критични ефекат – повишен ниво протопорфирина у слободним еритроцитима, иако је није испод нивоа повезаног са ефектима на ЦНС код деце или крвним притиском код одраслих. Генерално, ако су подаци из добро спроведених студија људске популације који дефинишу ниво без уочених штетних ефеката основа за процену безбедности, онда се фактор несигурности десет сматра одговарајућим. У случају професионалне изложености критични ефекти се могу односити на одређени део популације (нпр. 10%). Сходно томе, код изложености олову на радном месту, препоручена концентрација олова у крви заснована на здрављу је усвојена да буде 400 мг/л код мушкараца где се 10% нивоа одговора за АЛА-У од 5 мг/л јавља при концентрацијама ПбБ од око 300 до 400 мг/л. . За професионалну изложеност кадмијуму (под претпоставком да је повећано излучивање протеина мале тежине урином критичан ефекат), ниво 200ппм кадмијума у ​​бубрежној кори се сматра прихватљивом вредношћу, јер је овај ефекат примећен код 10% пацијената. изложено становништво. Обе ове вредности се тренутно разматрају за смањење, у многим земљама (тј. 1996).

Не постоји јасан консензус о одговарајућој методологији за процену ризика од хемикалија за које критични ефекат можда нема праг, као што су генотоксични карциногени. Бројни приступи засновани углавном на карактеризацији односа доза-одговор су усвојени за процену таквих ефеката. Због недостатка друштвено-политичког прихватања здравственог ризика узрокованог канцерогенима у документима као што су Смернице за квалитет ваздуха за Европу (СЗО 1987), само вредности као што је јединични животни ризик (тј. ризик повезан са доживотном изложеношћу 1 μг/м3 опасног агенса) приказани су за ефекте који нису гранични (видети „Регулативна токсикологија“).

Тренутно је основни корак у предузимању активности за процену ризика одређивање критичног органа и критичних ефеката. Дефиниције и критичног и штетног ефекта одражавају одговорност одлучивања који од ефеката унутар датог органа или система треба сматрати критичним, а ово је директно повезано са накнадним одређивањем препоручених вредности за дату хемикалију у општој средини. -на пример, Смернице за квалитет ваздуха за Европу (СЗО 1987) или границе професионалне изложености засноване на здрављу (СЗО 1980). Одређивање критичног ефекта унутар опсега субкритичних ефеката може довести до ситуације у којој је у пракси немогуће одржати препоручене границе концентрације токсичних хемикалија у општој или радној средини. Сматрајући да је критичан ефекат који се може преклапати, рани клинички ефекти могу довести до усвајања вредности за које се могу развити нежељени ефекти у неком делу популације. Одлука да ли се дати ефекат треба сматрати критичним или не остаје одговорност стручних група које су специјализоване за процену токсичности и ризика.

 

Назад

Понедељак, КСНУМКС децембар КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС

Токсикокинетика

Људски организам представља сложен биолошки систем на различитим нивоима организације, од молекуларно-ћелијског нивоа до ткива и органа. Организам је отворен систем, који размењује материју и енергију са околином кроз бројне биохемијске реакције у динамичкој равнотежи. Животна средина може бити загађена, или контаминирана разним отровима.

Продор молекула или јона токсиканата из радног или животног окружења у тако снажно координиран биолошки систем може реверзибилно или неповратно пореметити нормалне ћелијске биохемијске процесе, или чак повредити и уништити ћелију (погледајте „Повреде ћелије и ћелијска смрт“).

Пенетрација токсиканата из околине до места његовог токсичног дејства унутар организма може се поделити у три фазе:

  1. Фаза експозиције обухвата све процесе који се одвијају између различитих токсиканата и/или утицаја на њих фактора средине (светлости, температуре, влажности итд.). Може доћи до хемијских трансформација, деградације, биоразградње (од стране микроорганизама) као и дезинтеграције токсичних материја.
  2. Токсикокинетичка фаза обухвата апсорпцију токсиканата у организам и све процесе који прате транспорт телесним течностима, дистрибуцију и акумулацију у ткивима и органима, биотрансформацију у метаболите и елиминацију (излучивање) токсиканата и/или метаболита из организма.
  3. Токсикодинамичка фаза се односи на интеракцију токсичних супстанци (молекула, јона, колоида) са специфичним местима деловања на или унутар ћелија – рецепторима – што на крају производи токсични ефекат.

 

Овде ћемо се фокусирати искључиво на токсикокинетичке процесе у људском организму након излагања токсикантима из околине.

Молекули или јони токсиканата присутни у животној средини продиру у организам преко коже и слузокоже, односно епителних ћелија респираторног и гастроинтестиналног тракта, у зависности од тачке уласка. То значи да молекули и јони токсиканата морају продрети кроз ћелијске мембране ових биолошких система, као и кроз замршени систем ендомембрана унутар ћелије.

Сви токсикокинетички и токсикодинамички процеси одвијају се на молекуларно-ћелијском нивоу. Бројни фактори утичу на ове процесе и они се могу поделити у две основне групе:

  • хемијски састав и физичко-хемијска својства токсиканата
  • структура ћелије посебно својства и функције мембрана око ћелије и њених унутрашњих органела.

 

Физичко-хемијска својства токсичних супстанци

Године 1854. руски токсиколог ЕВ Пеликан започео је студије о односу између хемијске структуре супстанце и њене биолошке активности – однос структурне активности (САР). Хемијска структура директно одређује физичко-хемијске особине, од којих су неке одговорне за биолошку активност.

За дефинисање хемијске структуре као дескриптори се могу изабрати бројни параметри, који се могу поделити у различите групе:

1. Физичко-хемијски:

  • опште - тачка топљења, тачка кључања, притисак паре, константа дисоцијације (пКa)
  • електрични—јонизациони потенцијал, диелектрична константа, диполни момент, однос маса: наелектрисање итд.
  • квантна хемикалија — атомски набој, енергија везе, енергија резонанце, електронска густина, молекуларна реактивност итд.

 

 2. Стерић: запремина молекула, облик и површина, облик подструктуре, молекуларна реактивност итд.
 3. Структурно: број веза број прстенова (у полицикличним једињењима), степен гранања итд.

 

За сваки токсикант потребно је одабрати скуп дескриптора везаних за одређени механизам деловања. Међутим, са токсикокинетичке тачке гледишта, два параметра су од општег значаја за све токсиканте:

  • Нернстов коефицијент расподеле (П) утврђује растворљивост токсичних молекула у двофазном систему октанол (уље)-вода, у корелацији са њиховом липо- или хидросолубилношћу. Овај параметар ће у великој мери утицати на дистрибуцију и акумулацију токсичних молекула у организму.
  • Константа дисоцијације (пКa) дефинише степен јонизације (електролитичке дисоцијације) молекула токсичног средства у наелектрисане катјоне и ањоне при одређеном пХ. Ова константа представља пХ при којем се постиже 50% јонизација. Молекули могу бити липофилни или хидрофилни, али су јони растворљиви искључиво у води телесних течности и ткива. Познавање пКa могуће је израчунати степен јонизације супстанце за сваки пХ помоћу Хендерсон-Хаселбахове једначине.

 

За удахнуту прашину и аеросоле, величина честица, облик, површина и густина такође утичу на њихову токсикокинетику и токсикодинамику.

Структура и својства мембрана

Еукариотска ћелија људских и животињских организама окружена је цитоплазматском мембраном која регулише транспорт супстанци и одржава ћелијску хомеостазу. Ћелијске органеле (нуклеус, митохондрије) такође поседују мембране. Ћелијска цитоплазма је подељена на сложене мембранске структуре, ендоплазматски ретикулум и Голгијев комплекс (ендомембране). Све ове мембране су структурно сличне, али се разликују по садржају липида и протеина.

Структурни оквир мембране је двослојни молекули липида (фосфолипиди, сфинголипиди, холестерол). Окосницу молекула фосфолипида чини глицерол са две његове -ОХ групе естерификоване алифатичним масним киселинама са 16 до 18 атома угљеника, а трећа група естерификована фосфатном групом и азотним једињењем (холин, етаноламин, серин). У сфинголипидима, сфингозин је база.

Молекул липида је амфипатичан јер се састоји од поларне хидрофилне „главе“ (амино алкохол, фосфат, глицерол) и неполарног близаначког „репа“ (масне киселине). Липидни двослој је распоређен тако да хидрофилне главе чине спољашњу и унутрашњу површину мембране, а липофилни репови су растегнути према унутрашњости мембране, која садржи воду, различите јоне и молекуле.

Протеини и гликопротеини се убацују у липидни двослој (интринзични протеини) или су причвршћени за површину мембране (спољни протеини). Ови протеини доприносе структурном интегритету мембране, али могу да делују и као ензими, носачи, зидови пора или рецептори.

Мембрана представља динамичку структуру која се може дезинтегрисати и поново изградити са различитим пропорцијама липида и протеина, у складу са функционалним потребама.

Регулација транспорта супстанци у и из ћелије представља једну од основних функција спољашње и унутрашње мембране.

Неки липофилни молекули пролазе директно кроз липидни двослој. Хидрофилни молекули и јони се транспортују преко пора. Мембране реагују на промене услова отварањем или затварањем одређених пора различитих величина.

Следећи процеси и механизми су укључени у транспорт супстанци, укључујући токсичне материје, кроз мембране:

  • дифузија кроз липидни двослој
  • дифузија кроз поре
  • транспорт носачем (олакшана дифузија).

 

Активни процеси:

  • активни транспорт превозником
  • ендоцитоза (пиноцитоза).

 

радиодифузија

Ово представља кретање молекула и јона кроз липидни двослој или поре из области високе концентрације, или високог електричног потенцијала, у регион ниске концентрације или потенцијала („низбрдо“). Разлика у концентрацији или електричном наелектрисању је покретачка сила која утиче на интензитет флукса у оба смера. У равнотежном стању, прилив ће бити једнак ефлуксу. Брзина дифузије следи Фикеов закон, наводећи да је директно пропорционална расположивој површини мембране, разлици у градијенту концентрације (наелектрисања) и карактеристичном коефицијенту дифузије, и обрнуто пропорционална дебљини мембране.

Мали липофилни молекули лако пролазе кроз липидни слој мембране, према Нернст-овом партиционом коефицијенту.

Велики липофилни молекули, молекули растворљиви у води и јони користиће водене канале пора за свој пролаз. Величина и стереоконфигурација ће утицати на пролаз молекула. За јоне, поред величине, врста наелектрисања ће бити одлучујућа. Протеински молекули зидова пора могу добити позитиван или негативан набој. Уске поре имају тенденцију да буду селективне – негативно наелектрисани лиганди ће дозволити пролаз само за катјоне, а позитивно наелектрисани лиганди ће дозволити пролаз само за ањоне. Са повећањем пречника пора, хидродинамички проток је доминантан, омогућавајући слободан пролаз јона и молекула, према Поисеуиллеовом закону. Ова филтрација је последица осмотског градијента. У неким случајевима јони могу да продру кроз специфичне комплексне молекуле -јонофори—који могу произвести микроорганизми са антибиотским дејством (нонактин, валиномицин, грамацидин, итд.).

Олакшана или катализована дифузија

Ово захтева присуство носача у мембрани, обично протеинског молекула (пермеазе). Носач селективно везује супстанце, налик комплексу супстрат-ензим. Слични молекули (укључујући токсичне материје) могу да се такмиче за одређени носач док се не достигне тачка засићења. Токсиканци могу да се такмиче за носач и када су неповратно везани за њега транспорт је блокиран. Стопа транспорта је карактеристична за сваку врсту превозника. Ако се транспорт врши у оба смера, то се назива размена дифузија.

Активни превоз

За транспорт неких супстанци виталних за ћелију користи се посебан тип носача који се транспортује против градијента концентрације или електричног потенцијала („узбрдо“). Носач је веома стереоспецифичан и може бити засићен.

За транспорт узбрдо потребна је енергија. Неопходна енергија се добија каталитичким цепањем молекула АТП до АДП помоћу ензима аденозин трифосфатазе (АТП-азе).

Токсиканти могу да ометају овај транспорт компетитивном или неконкурентном инхибицијом носиоца или инхибицијом активности АТП-азе.

Ендоцитоза

Ендоцитоза се дефинише као транспортни механизам у коме ћелијска мембрана окружује материјал савијањем и формира везикулу која га транспортује кроз ћелију. Када је материјал течан, процес се назива пиноцитоза. У неким случајевима материјал је везан за рецептор и овај комплекс се транспортује мембранским везикулом. Ову врсту транспорта посебно користе епителне ћелије гастроинтестиналног тракта, ћелије јетре и бубрега.

Апсорпција токсичних супстанци

Људи су изложени бројним отровима присутним у радном и животном окружењу, који у људски организам могу да продру кроз три главна улазна портала:

  • преко респираторног тракта удисањем загађеног ваздуха
  • преко гастроинтестиналног тракта гутањем контаминиране хране, воде и пића
  • кроз кожу дермалним, кожним продирањем.

 

У случају изложености у индустрији, инхалација представља доминантан начин уласка токсичних супстанци, након чега следи дермална пенетрација. У пољопривреди, изложеност пестицидима путем дермалне апсорпције је скоро једнака случајевима комбиноване инхалације и дермалне пенетрације. Општа популација је највише изложена уносом контаминиране хране, воде и пића, затим удисањем и ређе продирањем у кожу.

Апсорпција преко респираторног тракта

Апсорпција у плућима представља главни пут апсорпције бројних токсиканата који се преносе ваздухом (гасови, паре, испарења, магле, димови, прашина, аеросоли, итд.).

Респираторни тракт (РТ) представља идеалан систем за размену гасова који поседује мембрану површине 30м2 (истек) до 100м2 (дубока инспирација), иза које се налази мрежа од око 2,000км капилара. Систем, развијен еволуцијом, смештен је у релативно мали простор (грудна шупљина) заштићен ребрима.

Анатомски и физиолошки РТ се може поделити у три одељка:

  • горњи део РТ, или назофарингеални (НП), почевши од носних носа и протеже се до фаринкса и ларинкса; овај део служи као систем за климатизацију
  • трахео-бронхијално дрво (ТБ), које обухвата бројне цеви различитих величина, које доводе ваздух у плућа
  • плућни одељак (П), који се састоји од милиона алвеола (ваздушних кеса) распоређених у гроздове.

 

Хидрофилне токсиканте лако апсорбује епител назофарингеалног региона. Цео епител НП и ТБ региона прекривен је филмом воде. Липофилни токсиканти се делимично апсорбују у НП и ТБ, али углавном у алвеолама дифузијом кроз алвеоло-капиларне мембране. Брзина апсорпције зависи од вентилације плућа, минутног волумена (протока крви кроз плућа), растворљивости токсичног средства у крви и брзине његовог метаболизма.

У алвеолама се врши размена гасова. Алвеоларни зид се састоји од епитела, интерстицијалног оквира базалне мембране, везивног ткива и капиларног ендотела. Дифузија токсиканата је веома брза кроз ове слојеве, који имају дебљину од око 0.8 μм. У алвеолама, токсикант се из ваздушне фазе преноси у течну фазу (крв). Брзина апсорпције (дистрибуције ваздуха у крв) токсичног супстанца зависи од његове концентрације у алвеоларном ваздуху и Нернстовог партиционог коефицијента за крв (коефицијента растворљивости).

У крви токсикант се може растворити у течној фази једноставним физичким процесима или везати за крвне ћелије и/или састојке плазме према хемијском афинитету или адсорпцијом. Садржај воде у крви је 75% и, стога, хидрофилни гасови и паре показују високу растворљивост у плазми (нпр. алкохоли). Липофилни токсиканти (нпр. бензен) су обично везани за ћелије или макромолекуле као што је беланчевина.

Од самог почетка излагања у плућима одвијају се два супротна процеса: апсорпција и десорпција. Равнотежа између ових процеса зависи од концентрације токсичног супстанца у алвеоларном ваздуху и крви. На почетку излагања концентрација токсичних супстанци у крви је 0, а задржавање у крви је скоро 100%. Са наставком излагања, постиже се равнотежа између апсорпције и десорпције. Хидрофилни токсиканти ће брзо постићи равнотежу, а брзина апсорпције зависи од плућне вентилације, а не од протока крви. Липофилним токсикантима је потребно дуже време да би се постигла равнотежа, а овде проток незасићене крви управља стопом апсорпције.

Таложење честица и аеросола у РТ зависи од физичких и физиолошких фактора, као и од величине честица. Укратко, што је мања честица то ће дубље продрети у РТ.

Релативно константно ниско задржавање честица прашине у плућима особа које су високо изложене (нпр. рудари) сугерише постојање веома ефикасног система за уклањање честица. У горњем делу РТ (трахео-бронхијални) клиренс врши мукоцилијарно ћебе. У плућном делу делују три различита механизма: (1) мукоцилијарна дека, (2) фагоцитоза и (3) директан продор честица кроз алвеоларни зид.

Првих 17 од 23 грана трахео-бронхијалног стабла поседују трепљасте епителне ћелије. Својим потезима ове цилије непрестано померају слузокожу према устима. Честице таложене на овом мукоцилијарном покривачу ће се прогутати у устима (гутање). Мукозни покривач такође покрива површину алвеоларног епитела, крећући се према мукоцилијарном покривачу. Поред тога, специјализоване покретне ћелије — фагоцити — гутају честице и микроорганизме у алвеолама и мигрирају у два могућа правца:

  • према мукоцилијарном покривачу, који их транспортује до уста
  • кроз међућелијске просторе алвеоларног зида до лимфног система плућа; такође честице могу директно продрети овим путем.

 

Апсорпција преко гастроинтестиналног тракта

Токсиканти се могу прогутати у случају случајног гутања, узимања контаминиране хране и пића или гутања честица очишћених од РТ.

Читав нутритивни канал, од једњака до ануса, у основи је изграђен на исти начин. Слузни слој (епител) је подржан везивним ткивом, а затим мрежом капилара и глатких мишића. Површински епител желуца је веома наборан како би се повећала површина апсорпције/секреције. Подручје црева садржи бројне мале избочине (ресице), које су у стању да апсорбују материјал „упумпавањем“. Активна област за апсорпцију у цревима је око 100м2.

У гастроинтестиналном тракту (ГИТ) сви процеси апсорпције су веома активни:

  •  трансћелијски транспорт дифузијом кроз липидни слој и/или поре ћелијских мембрана, као и филтрацијом пора
  •  параћелијска дифузија кроз спојеве између ћелија
  •  олакшану дифузију и активни транспорт
  •  ендоцитоза и механизам пумпања ресица.

 

Неки токсични јони метала користе специјализоване транспортне системе за есенцијалне елементе: талијум, кобалт и манган користе систем гвожђа, док се чини да олово користи систем калцијума.

Многи фактори утичу на брзину апсорпције токсиканата у различитим деловима ГИТ:

  • физичко-хемијске особине токсиканата, посебно Нернстов коефицијент расподеле и константа дисоцијације; за честице је важна величина честица — што је мања, већа је растворљивост
  • количина хране присутна у ГИТ (ефекат разблаживања)
  • време боравка у сваком делу ГИТ (од неколико минута у устима до једног сата у стомаку до много сати у цревима
  • подручје апсорпције и апсорпциони капацитет епитела
  • локални пХ, који регулише апсорпцију дисоцираних токсиканата; у киселом пХ желуца, недисоцирана кисела једињења ће се брже апсорбовати
  • перисталтику (померање црева мишићима) и локални проток крви
  • секрет желуца и црева претвара токсичне супстанце у мање или више растворљиве производе; жуч је емулгатор који производи више растворљивих комплекса (хидротрофија)
  • комбиновано излагање другим токсичним супстанцама, које могу произвести синергистичке или антагонистичке ефекте у процесима апсорпције
  • присуство агенаса за стварање комплекса/хелата
  • деловањем микрофлоре РТ (око 1.5 кг), око 60 различитих врста бактерија које могу да врше биотрансформацију токсиканата.

 

Неопходно је поменути и ентерохепатичну циркулацију. Поларни токсиканти и/или метаболити (глукурониди и други коњугати) се излучују са жучом у дуоденум. Овде ензими микрофлоре врше хидролизу и ослобођени производи се могу реапсорбовати и транспортовати порталном веном у јетру. Овај механизам је веома опасан у случају хепатотоксичних супстанци, омогућавајући њихову привремену акумулацију у јетри.

У случају токсиканата који се биотрансформишу у јетри у мање токсичне или нетоксичне метаболите, гутање може представљати мање опасан улазни улаз. Након апсорпције у ГИТ-у, ови токсиканти ће се транспортовати порталном веном до јетре, где се могу делимично детоксиковати биотрансформацијом.

Апсорпција кроз кожу (дермална, перкутана)

Кожа (1.8 м2 површине код одрасле особе) заједно са слузокожом телесних отвора покрива површину тела. Представља баријеру против физичких, хемијских и биолошких агенаса, одржава интегритет и хомеостазу тела и обавља многе друге физиолошке задатке.

У основи кожа се састоји од три слоја: епидермиса, праве коже (дермис) и поткожног ткива (хиподермис). Са токсиколошке тачке гледишта, епидермис је овде од највећег интереса. Грађен је од много слојева ћелија. Рожната површина спљоштених, мртвих ћелија (стратум цорнеум) је горњи слој, испод којег се налази непрекидни слој живих ћелија (стратум цорнеум цомпацтум), а затим типична липидна мембрана, а затим стратум луцидум, стратум грамулосум и стратум. слузокоже. Липидна мембрана представља заштитну баријеру, али у длакавим деловима коже кроз њу продиру и фоликули длаке и канали знојних жлезда. Према томе, дермална апсорпција се може десити следећим механизмима:

  • трансепидермална апсорпција дифузијом кроз липидну мембрану (баријеру), углавном липофилним супстанцама (органски растварачи, пестициди, итд.) и у малој мери неким хидрофилним супстанцама кроз поре
  • трансфоликуларна апсорпција око стабљике косе у фоликул длаке, заобилазећи мембранску баријеру; ова апсорпција се дешава само у длакавим деловима коже
  • апсорпција преко канала знојних жлезда, који имају површину попречног пресека од око 0.1 до 1% укупне површине коже (релативна апсорпција је у овој пропорцији)
  • апсорпција кроз кожу при механичким, термичким, хемијским повредама или кожним обољењима; овде су слојеви коже, укључујући липидну баријеру, поремећени и отворен је пут за улазак токсичних и штетних агенаса.

 

Брзина апсорпције кроз кожу зависиће од многих фактора:

  • концентрација токсичног супстанци, врста носача (медиј), присуство других супстанци
  • садржај воде у кожи, пХ, температура, локални проток крви, знојење, површина контаминиране коже, дебљина коже
  • анатомске и физиолошке карактеристике коже због пола, старости, индивидуалних варијација, разлика које се јављају у различитим етничким групама и расама итд.

Транспорт токсиканата крвљу и лимфом

Након апсорпције на било ком од ових улазних врата, токсични супстанци ће доспети у крв, лимфу или друге телесне течности. Крв представља главно средство за транспорт токсиканата и њихових метаболита.

Крв је орган који циркулише течност, преноси неопходни кисеоник и виталне супстанце до ћелија и уклања отпадне продукте метаболизма. Крв такође садржи ћелијске компоненте, хормоне и друге молекуле укључене у многе физиолошке функције. Крв тече унутар релативно добро затвореног циркулаторног система крвних судова под високим притиском, гурнутог активношћу срца. Због високог притиска долази до цурења течности. Лимфни систем представља дренажни систем, у виду фине мреже малих лимфних капилара танких зидова који се гранају кроз мека ткива и органе.

Крв је мешавина течне фазе (плазма, 55%) и чврстих крвних зрнаца (45%). Плазма садржи протеине (албумини, глобулини, фибриноген), органске киселине (млечна, глутаминска, лимунска) и многе друге супстанце (липиди, липопротеини, гликопротеини, ензими, соли, ксенобиотици итд.). Елементи крвних ћелија укључују еритроците (Ер), леукоците, ретикулоците, моноците и тромбоците.

Токсиканти се апсорбују у облику молекула и јона. Неки токсиканти на пХ вредности крви формирају колоидне честице као трећи облик у овој течности. Молекули, јони и колоиди токсиканата имају различите могућности за транспорт у крви:

  •  да се физички или хемијски везују за елементе крви, углавном Ер
  •  да се физички растворе у плазми у слободном стању
  •  да се везују за једну или више врста протеина плазме, у комплексу са органским киселинама или су везани за друге фракције плазме.

 

Већина токсиканата у крви постоји делимично у слободном стању у плазми и делимично везана за еритроците и састојке плазме. Расподела зависи од афинитета токсиканата према овим састојцима. Сви разломци су у динамичкој равнотежи.

Неки токсиканти се преносе крвним елементима — углавном еритроцитима, врло ретко леукоцитима. Токсиканти се могу адсорбовати на површини Ер, или се могу везати за лиганде строме. Ако продру у Ер могу се везати за хем (нпр. угљен моноксид и селен) или за глобин (Сб111, По210). Неки токсиканти које преноси Ер су арсен, цезијум, торијум, радон, олово и натријум. Хексавалентни хром је искључиво везан за Ер, а тровалентни хром за протеине плазме. За цинк се јавља конкуренција између Ер и плазме. Око 96% олова транспортује Ер. Органска жива је углавном везана за Ер, а неорганска жива се углавном преноси албумином из плазме. Мале фракције берилијума, бакра, телура и уранијума носе Ер.

Већина токсиканата се транспортује плазмом или плазма протеинима. Многи електролити су присутни као јони у равнотежи са недисоцираним молекулима слободним или везаним за фракције плазме. Ова јонска фракција токсиканата је веома дифузна, продире кроз зидове капилара у ткива и органе. Гасови и паре се могу растворити у плазми.

Протеини плазме имају укупну површину од око 600 до 800 км2 понуђен за апсорпцију токсичних материја. Молекули албумина поседују око 109 катјонских и 120 ањонских лиганада на располагању јонима. Многи јони су делимично ношени албумином (нпр. бакар, цинк и кадмијум), као и једињења као што су динитро- и орто-крезоли, нитро- и халогеновани деривати ароматичних угљоводоника и феноли.

Молекули глобулина (алфа и бета) транспортују мале молекуле токсичних супстанци, као и неке металне јоне (бакар, цинк и гвожђе) и колоидне честице. Фибриноген показује афинитет за одређене мале молекуле. Многе врсте веза могу бити укључене у везивање токсиканата за протеине плазме: Ван дер Валсове силе, привлачење наелектрисања, повезаност између поларних и неполарних група, водонични мостови, ковалентне везе.

Липопротеини плазме транспортују липофилне токсиканте као што су ПЦБ. Остале фракције плазме такође служе као транспортно средство. Афинитет токсиканата за протеине плазме сугерише њихов афинитет за протеине у ткивима и органима током дистрибуције.

Органске киселине (млечна, глутаминска, лимунска) формирају комплексе са неким токсичним материјама. Земноалкалне и ретке земље, као и неки тешки елементи у облику катјона, комплексирају се и са органским окси- и амино киселинама. Сви ови комплекси су обично дифузиони и лако се дистрибуирају у ткивима и органима.

Физиолошки хелатни агенси у плазми као што су трансферин и металотионеин се такмиче са органским киселинама и аминокиселинама за катјоне да би формирали стабилне хелате.

Слободни јони који се дифузују, неки комплекси и неки слободни молекули лако се уклањају из крви у ткива и органе. Слободна фракција јона и молекула је у динамичкој равнотежи са везаном фракцијом. Концентрација токсичног супстанца у крви ће регулисати брзину његове дистрибуције у ткива и органе, односно његову мобилизацију из њих у крв.

Расподела токсичних супстанци у организму

Људски организам се може поделити на следеће преграде. (1) унутрашњи органи, (2) кожа и мишићи, (3) масно ткиво, (4) везивно ткиво и кости. Ова класификација се углавном заснива на степену васкуларне (крвне) перфузије у опадајућем редоследу. На пример, унутрашњи органи (укључујући мозак), који представљају само 12% укупне телесне тежине, примају око 75% укупне запремине крви. С друге стране, везивно ткиво и кости (15% укупне телесне тежине) добијају само један проценат укупне запремине крви.

Добро прокрвљени унутрашњи органи углавном постижу највећу концентрацију токсиканата за најкраће време, као и равнотежу између крви и овог одељка. Упијање токсичних супстанци у мање прокрвљена ткива је много спорије, али је задржавање веће и трајање задржавања много дуже (акумулација) због ниске перфузије.

За интрацелуларну дистрибуцију токсиканата од великог су значаја три компоненте: садржај воде, липида и протеина у ћелијама различитих ткива и органа. Горе наведени редослед одељака такође помно прати опадајући садржај воде у њиховим ћелијама. Хидрофилни токсиканти ће се брже дистрибуирати у телесне течности и ћелије са високим садржајем воде, а липофилни токсиканти у ћелије са већим садржајем липида (масно ткиво).

Организам поседује неке баријере које ометају продирање неких група токсичних супстанци, углавном хидрофилних, у одређене органе и ткива, као што су:

  • крвно-мождана баријера (цереброспинална баријера), која ограничава продирање великих молекула и хидрофилних токсиканата у мозак и ЦНС; ова баријера се састоји од блиско спојеног слоја ендотелних ћелија; па кроз њега могу продрети липофилни токсиканти
  • плацентну баријеру, која има сличан ефекат на продирање токсиканата у фетус из крви мајке
  • хистохематолошку баријеру у зидовима капилара, која је пропусна за мале и средње молекуле, и за неке веће молекуле, као и за јоне.

 

Као што је раније наведено, само слободни облици токсиканата у плазми (молекули, јони, колоиди) су доступни за продирање кроз зидове капилара који учествују у дистрибуцији. Ова слободна фракција је у динамичкој равнотежи са везаном фракцијом. Концентрација токсиканата у крви је у динамичкој равнотежи са њиховом концентрацијом у органима и ткивима, управљајући задржавањем (акумулацијом) или мобилизацијом из њих.

Стање организма, функционално стање органа (нарочито неурохуморална регулација), хормонска равнотежа и други фактори играју улогу у дистрибуцији.

Задржавање токсиканата у одређеном одељку је углавном привремено и може доћи до прерасподеле у друга ткива. Задржавање и акумулација се заснива на разлици између стопа апсорпције и елиминације. Трајање задржавања у компартменту изражава се биолошким полуживотом. Ово је временски интервал у коме се 50% токсичног супстанца уклања из ткива или органа и редистрибуира, транслоцира или елиминише из организма.

Процеси биотрансформације настају током дистрибуције и задржавања у различитим органима и ткивима. Биотрансформација производи више поларних, више хидрофилних метаболита, који се лакше елиминишу. Ниска стопа биотрансформације липофилног токсиканта ће генерално узроковати његову акумулацију у компартменту.

Токсиканти се могу поделити у четири главне групе према њиховом афинитету, претежном задржавању и акумулацији у одређеном одељку:

  1. Токсиканти растворљиви у телесним течностима равномерно су распоређени према садржају воде у одељцима. Многи моновалентни катјони (нпр. литијум, натријум, калијум, рубидијум) и неки ањони (нпр. хлор, бром), дистрибуирају се према овом обрасцу.
  2. Липофилни токсиканти показују висок афинитет за органе богате липидима (ЦНС) и ткива (масна, масна).
  3. Токсиканте који формирају колоидне честице затим заробљавају специјализоване ћелије ретикулоендотелног система (РЕС) органа и ткива. Тро- и четворовалентни катјони (лантан, цезијум, хафнијум) су распоређени у ОИЕ ткива и органа.
  4. Токсиканти који показују висок афинитет за кости и везивно ткиво (остеотропни елементи, трагачи за костима) укључују двовалентне катјоне (нпр. калцијум, баријум, стронцијум, радон, берилијум, алуминијум, кадмијум, олово).

 

Акумулација у ткивима богатим липидима

„Стандардни човек“ од 70 кг телесне тежине садржи око 15% телесне тежине у облику масног ткива, повећавајући се са гојазношћу до 50%. Међутим, ова липидна фракција није равномерно распоређена. Мозак (ЦНС) је орган богат липидима, а периферни нерви су обавијени мијелинским омотачем богатим липидима и Швановим ћелијама. Сва ова ткива нуде могућност акумулације липофилних токсиканата.

У овај одељак ће бити распоређени бројни неелектролити и неполарни токсиканти са одговарајућим Нернстовим коефицијентом расподеле, као и бројни органски растварачи (алкохоли, алдехиди, кетони, итд.), хлоровани угљоводоници (укључујући органохлорне инсектициде као што је ДДТ), неки инертни гасови (радон) итд.

Масно ткиво ће акумулирати токсичне супстанце због ниске васкуларизације и ниже стопе биотрансформације. Овде накупљање токсиканата може представљати неку врсту привремене „неутрализације“ због недостатка циљева за токсично дејство. Међутим, потенцијална опасност за организам је увек присутна због могућности мобилизације токсиканата из овог одељка назад у циркулацију.

Таложење токсиканата у мозгу (ЦНС) или липидима богатом ткиву мијелинске овојнице периферног нервног система је веома опасно. Неуротоксиканти се таложе овде директно поред својих мета. Токсиканти задржани у ткиву ендокриних жлезда богатом липидима могу изазвати хормонске поремећаје. Упркос крвно-можданој баријери, у мозак (ЦНС) доспевају бројни неуротоксиканти липофилне природе: анестетици, органски растварачи, пестициди, тетраетил олово, органомеркуријали итд.

Задржавање у ретикулоендотелном систему

У сваком ткиву и органу одређени проценат ћелија је специјализован за фагоцитну активност, захватање микроорганизама, честица, колоидних честица и тако даље. Овај систем се назива ретикулоендотелни систем (РЕС), који се састоји од фиксних ћелија као и покретних ћелија (фагоцита). Ове ћелије су присутне у неактивном облику. Повећање горе наведених микроба и честица ће активирати ћелије до тачке засићења.

Токсиканти у облику колоида ће бити заробљени РЕС органа и ткива. Дистрибуција зависи од величине колоидних честица. За веће честице ће се фаворизовати задржавање у јетри. Са мањим колоидним честицама, мање или више уједначена дистрибуција ће се десити између слезине, коштане сржи и јетре. Чишћење колоида из ОИЕ је веома споро, иако се мале честице чисте релативно брже.

Акумулација у костима

Око 60 елемената се може идентификовати као остеотропни елементи или трагачи за костима.

Остеотропни елементи се могу поделити у три групе:

  1. Елементи који представљају или замењују физиолошке састојке кости. Двадесет таквих елемената је присутно у већим количинама. Остали се појављују у траговима. У условима хроничне изложености, токсични метали као што су олово, алуминијум и жива такође могу ући у минералну матрицу коштаних ћелија.
  2. Земноалкалне и други елементи који формирају катјоне са јонским пречником сличним пречнику калцијума су заменљиви са њим у минералу кости. Такође, неки ањони су заменљиви са ањонима (фосфат, хидроксил) минерала костију.
  3. Елементи који формирају микроколоиде (ретке земље) могу се адсорбовати на површини минерала костију.

 

Скелет стандардног човека чини 10 до 15% укупне телесне тежине, што представља велики потенцијални депо за складиштење остеотропних токсиканата. Кост је високо специјализовано ткиво које се по запремини састоји од 54% минерала и 38% органског матрикса. Минерални матрикс кости је хидроксиапатит, Ца10(ПО4)6(ОХ)2 , у коме је однос Ца према П око 1.5 према један. Површина минерала доступног за адсорпцију је око 100м2 по г кости.

Метаболичка активност костију скелета може се поделити у две категорије:

  • активна, метаболичка кост, у којој су процеси ресорпције и формирања нове кости, или ремоделирања постојеће кости, веома опсежни
  • стабилна кост са ниском стопом ремоделирања или раста.

 

Код фетуса, метаболичка кост одојчади и малог детета (погледајте „доступни скелет“) представља скоро 100% скелета. Са годинама се овај проценат метаболичке кости смањује. Уграђивање токсиканата током излагања јавља се у метаболичкој кости иу одељцима који се спорије окрећу.

Уградња токсиканата у кост се дешава на два начина:

  1. За јоне долази до јонске размене са физиолошки присутним катјонима калцијума, или ањонима (фосфат, хидроксил).
  2. За токсиканте који формирају колоидне честице долази до адсорпције на површини минерала.

 

Реакције јонске размене

Коштани минерал, хидроксиапатит, представља сложен систем јонске размене. Катиони калцијума могу се заменити различитим катјонима. Ањони присутни у кости се такође могу заменити ањонима: фосфат са цитратима и карбонатима, хидроксил са флуором. Јони који нису заменљиви могу да се адсорбују на површини минерала. Када се токсични јони инкорпорирају у минерал, нови слој минерала може покрити површину минерала, закопавајући токсикант у структуру костију. Јонска размена је реверзибилан процес, у зависности од концентрације јона, пХ и запремине течности. Тако, на пример, повећање калцијума у ​​исхрани може смањити таложење токсичних јона у решетки минерала. Поменуто је да се са годинама смањује проценат метаболичке кости, иако се јонска размена наставља. Са старењем долази до ресорпције минерала костију, при чему се густина костију заправо смањује. У овом тренутку, токсични састојци у костима се могу ослободити (нпр. олово).

Око 30% јона уграђених у минерале костију је лабаво везано и може се разменити, ухватити природним хелатним агенсима и излучити, са биолошким полуживотом од 15 дана. Осталих 70% је чвршће везано. Мобилизација и излучивање ове фракције показује биолошки полуживот од 2.5 године и више у зависности од типа кости (процеси ремоделирања).

Хелатни агенси (Ца-ЕДТА, пенициламин, БАЛ, итд.) могу да мобилишу значајне количине неких тешких метала, а њихово излучивање урином је значајно повећано.

Колоидна адсорпција

Колоидне честице се адсорбују као филм на површини минерала (100м2 по г) Ван дер Валсовим силама или хемисорпцијом. Овај слој колоида на минералним површинама прекривен је следећим слојем формираних минерала, а токсиканти су више закопани у структуру костију. Брзина мобилизације и елиминације зависи од процеса ремоделирања.

Акумулација у коси и ноктима

Коса и нокти садрже кератин, са сулхидрил групама које могу да хелирају металне катјоне као што су жива и олово.

Дистрибуција токсиканата унутар ћелије

У последње време дистрибуција токсиканата, посебно неких тешких метала, унутар ћелија ткива и органа постаје значајна. Са техникама ултрацентрифугирања, различите фракције ћелије се могу одвојити да би се одредио њихов садржај металних јона и других токсиканата.

Студије на животињама су откриле да се након продирања у ћелију неки метални јони везују за специфичан протеин, металотионеин. Овај протеин ниске молекуларне тежине присутан је у ћелијама јетре, бубрега и других органа и ткива. Његове сулфхидрилне групе могу да вежу шест јона по молекулу. Повећано присуство металних јона индукује биосинтезу овог протеина. Јони кадмијума су најмоћнији индуктор. Металотионеин служи и за одржавање хомеостазе виталних јона бакра и цинка. Металотионеин може да веже цинк, бакар, кадмијум, живу, бизмут, злато, кобалт и друге катјоне.

Биотрансформација и елиминација токсичних супстанци

Током задржавања у ћелијама различитих ткива и органа, токсични супстанци су изложени ензимима који могу да их биотрансформишу (метаболишу) стварајући метаболите. Постоји много путева за елиминацију токсиканата и/или метаболита: издахнутим ваздухом преко плућа, урином преко бубрега, жучи преко ГИТ, знојем преко коже, пљувачком преко слузокоже уста, млеком преко млечне жлезде, а преко косе и ноктију путем нормалног раста и обнове ћелија.

Елиминација апсорбованог токсичног средства зависи од улазног портала. У плућима одмах почиње процес апсорпције/десорпције и токсични састојци се делимично елиминишу издахнутим ваздухом. Елиминација токсиканата апсорбованих другим путевима уласка је продужена и почиње након транспорта крвљу, а на крају се завршава након дистрибуције и биотрансформације. Током апсорпције постоји равнотежа између концентрација токсичног супстанца у крви и ткивима и органима. Излучивање смањује концентрацију токсичног супстанца у крви и може изазвати мобилизацију токсичног средства из ткива у крв.

Многи фактори могу утицати на брзину елиминације токсичних супстанци и њихових метаболита из тела:

  • физичко-хемијске особине токсиканата, посебно Нернстов коефицијент расподеле (П), константа дисоцијације (пКa), поларитет, молекуларна структура, облик и тежина
  • ниво експозиције и време елиминације после излагања
  • улазни портал
  • расподела у деловима тела, који се разликују по курсу са крвљу и крвном перфузијом
  • брзина биотрансформације липофилних токсиканата у више хидрофилне метаболите
  • опште здравствено стање организма, а посебно органа за излучивање (плућа, бубрези, ГИТ, кожа и др.)
  • присуство других токсиканата који могу ометати елиминацију.

 

Овде разликујемо две групе преграда: (1) тхе систем брзе размене— у овим одељцима, концентрација токсиканата у ткиву је слична оној у крви; и (2) тхе систем споре размене, где је концентрација токсиканата у ткиву већа него у крви због везивања и акумулације — масно ткиво, скелет и бубрези могу привремено да задрже неке токсиканте, нпр. арсен и цинк.

Токсикант се може излучити истовремено на два или више путева излучивања. Међутим, обично је једна рута доминантна.

Научници развијају математичке моделе који описују излучивање одређеног токсиканта. Ови модели се заснивају на кретању из једног или оба одељка (системи размене), биотрансформацији и тако даље.

Елиминација издахнутим ваздухом преко плућа

Елиминација преко плућа (десорпција) је типична за токсиканте високе испарљивости (нпр. органски растварачи). На овај начин ће се брзо елиминисати гасови и паре са малом растворљивошћу у крви, док ће се токсични састојци са високом растворљивошћу у крви елиминисати другим путевима.

Органски растварачи које апсорбује ГИТ или кожа се делимично излучују издахнутим ваздухом при сваком проласку крви кроз плућа, ако имају довољан притисак паре. Алкотест који се користи за осумњичене пијане возаче заснива се на овој чињеници. Концентрација ЦО у издахнутом ваздуху је у равнотежи са садржајем ЦО-Хб у крви. Радиоактивни гас радон се појављује у издахнутом ваздуху услед распада радијума нагомиланог у скелету.

Елиминација токсичног средства издахнутим ваздухом у односу на период после излагања обично се изражава трофазном кривом. Прва фаза представља елиминацију токсиканата из крви, са кратким полуживотом. Друга, спорија фаза представља елиминацију услед размене крви са ткивима и органима (систем брзе размене). Трећа, веома спора фаза је услед размене крви са масним ткивом и скелетом. Ако се токсикант не акумулира у таквим одељцима, крива ће бити двофазна. У неким случајевима је могућа и четворофазна крива.

Одређивање гасова и пара у издахнутом ваздуху у периоду после излагања понекад се користи за процену изложености радника.

Излучивање бубрега

Бубрег је орган специјализован за излучивање бројних токсиканата и метаболита растворљивих у води, одржавајући хомеостазу организма. Сваки бубрег поседује око милион нефрона који могу да врше излучивање. Бубрежна екскреција представља веома сложен догађај који обухвата три различита механизма:

  • гломеруларна филтрација Бовмановом капсулом
  • активни транспорт у проксималном тубулу
  • пасивни транспорт у дисталном тубулу.

 

Излучивање токсичног средства преко бубрега у урину зависи од Нернстовог партиционог коефицијента, константе дисоцијације и пХ урина, величине и облика молекула, брзине метаболизма до хидрофилнијих метаболита, као и здравственог стања бубрега.

Кинетика бубрежног излучивања токсичног супстанца или његовог метаболита може се изразити двофазном, трофазном или четворофазном кривом излучивања, у зависности од дистрибуције одређеног токсиканта у различитим деловима тела који се разликују у брзини размене са крвљу.

Пљувачка

Неки лекови и метални јони могу се излучити кроз слузокожу уста пљувачком — на пример, олово („оловна линија“), жива, арсен, бакар, као и бромиди, јодиди, етил алкохол, алкалоиди и тако даље. Токсиканти се затим гутају и доспевају у ГИТ, где се могу поново апсорбовати или елиминисати фецесом.

Зној

Многи неелектролити могу се делимично елиминисати преко коже знојем: етил алкохол, ацетон, феноли, угљен-дисулфид и хлоровани угљоводоници.

Млеко

Многи метали, органски растварачи и неки органохлорни пестициди (ДДТ) се излучују преко млечне жлезде у мајчино млеко. Овај пут може представљати опасност за дојенчад.

коса

Анализа косе може се користити као индикатор хомеостазе неких физиолошких супстанци. Такође, изложеност неким токсичним супстанцама, посебно тешким металима, може се проценити овом врстом биолошке анализе.

Уклањање токсичних супстанци из тела може се повећати:

  • механичка транслокација путем испирања желуца, трансфузије крви или дијализе
  • стварање физиолошких услова који исхраном мобилишу токсиканте, промена хормонске равнотеже, побољшање бубрежне функције применом диуретика
  • примена агенаса за стварање комплекса (цитрати, оксалати, салицилати, фосфати) или хелатних агенаса (Ца-ЕДТА, БАЛ, АТА, ДМСА, пенициламин); ова метода је индикована само код особа под строгом медицинском контролом. Примена хелатних агенаса се често користи за елиминацију тешких метала из тела изложених радника у току њиховог лечења. Ова метода се такође користи за процену укупног оптерећења тела и нивоа претходне изложености.

 

Одређивање изложености

Одређивање токсиканата и метаболита у крви, издахнутом ваздуху, урину, зноју, фецесу и коси све се више користи за процену изложености људи (тестови изложености) и/или процену степена интоксикације. Стога су границе биолошке изложености (Биолошке МАЦ вредности, Индекси биолошке изложености—БЕИ) недавно успостављене. Ови биолошки тестови показују „унутрашње излагање” организма, односно потпуну изложеност тела у радном и животном окружењу свих улазних врата (видети „Методе токсиколошког испитивања: Биомаркери”).

Комбиновани ефекти због вишеструке експозиције

Људи у радном и/или животном окружењу обично су истовремено или узастопно изложени различитим физичким и хемијским агенсима. Такође, потребно је узети у обзир да неке особе користе лекове, пуше, конзумирају алкохол и храну која садржи адитиве и сл. То значи да се обично јавља вишеструка изложеност. Физички и хемијски агенси могу да интерагују у сваком кораку токсикокинетичких и/или токсикодинамичких процеса, производећи три могућа ефекта:

  1. Независан. Сваки агенс производи другачији ефекат због различитог механизма деловања,
  2. Синергистиц. Комбиновани ефекат је већи него код сваког појединачног агенса. Овде разликујемо два типа: (а) адитивни, где је комбиновани ефекат једнак збиру ефеката које производи сваки агенс посебно и (б) потенцирајући, где је комбиновани ефекат већи од адитива.
  3. Антагонистички. Комбиновани ефекат је мањи од адитива.

 

Међутим, студије о комбинованим ефектима су ретке. Ова врста студије је веома сложена због комбинације различитих фактора и агенаса.

Можемо закључити да када је људски организам изложен два или више токсиканата истовремено или узастопно, потребно је размотрити могућност неких комбинованих ефеката, који могу повећати или смањити брзину токсикокинетичких процеса.

 

Назад

Понедељак, КСНУМКС децембар КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС

Дефиниције и концепти

Изложеност, доза и одговор

Токсичност је интринзична способност хемијског агенса да негативно утиче на организам.

Ксенобиотици је термин за „стране материје”, односно стране организму. Његова супротност су ендогена једињења. Ксенобиотици укључују лекове, индустријске хемикалије, отрове који се јављају у природи и загађиваче животне средине.

Хазард је потенцијал да се токсичност оствари у одређеном окружењу или ситуацији.

Ризик је вероватноћа појаве одређеног штетног ефекта. Често се изражава као проценат случајева у датој популацији и током одређеног временског периода. Процена ризика се може заснивати на стварним случајевима или на пројекцији будућих случајева, на основу екстраполација.

Оцена токсичности класификација токсичности може се користити у регулаторне сврхе. Оцена токсичности је произвољно степеновање доза или нивоа изложености који изазивају токсичне ефекте. Оцењивање може бити „супертоксично“, „високо токсично“, „умерено токсично“ и тако даље. Најчешће оцене се односе на акутну токсичност. Класификација токсичности се односи на груписање хемикалија у опште категорије према њиховом најважнијем токсичном ефекту. Такве категорије могу укључивати алергене, неуротоксичне, канцерогене и тако даље. Ова класификација може имати административну вредност као упозорење и као информација.

однос дозе и ефекта је однос између дозе и ефекта на индивидуалном нивоу. Повећање дозе може повећати интензитет ефекта или може довести до озбиљнијег ефекта. Крива доза-ефекат се може добити на нивоу целог организма, ћелије или циљног молекула. Неки токсични ефекти, као што су смрт или рак, нису степеновани, већ су ефекти „све или ништа“.

однос доза-одговор је однос између дозе и процента појединаца који показују специфичан ефекат. Са повећањем дозе обично ће бити погођен већи број особа у изложеној популацији.

За токсикологију је неопходно успоставити односе доза-ефекат и доза-одговор. У медицинским (епидемиолошким) студијама критеријум који се често користи за прихватање узрочне везе између агенса и болести је да је ефекат или одговор пропорционалан дози.

Може се нацртати неколико кривуља доза-одговор за хемикалију – по једна за сваку врсту ефекта. Крива доза-одговор за већину токсичних ефеката (када се проучава у великим популацијама) има сигмоидни облик. Обично постоји опсег ниских доза где није откривен одговор; како се доза повећава, одговор прати узлазну криву која обично достиже плато при 100% одговору. Крива доза-одговор одражава варијације међу појединцима у популацији. Нагиб криве варира од хемијског до хемијског и између различитих врста ефеката. За неке хемикалије са специфичним ефектима (канцерогени, иницијатори, мутагени) крива доза-одговор може бити линеарна од нулте дозе унутар одређеног опсега дозе. То значи да не постоји праг и да чак и мале дозе представљају ризик. Изнад тог опсега дозе, ризик се може повећати већом од линеарне стопе.

Варијације у изложености током дана и укупне дужине изложености током животног века могу бити подједнако важне за исход (одговор) као и средњи или просечни или чак интегрисани ниво дозе. Висока вршна изложеност може бити штетнија од равномернијег нивоа изложености. Ово је случај са неким органским растварачима. С друге стране, за неке карциногене, експериментално је показано да фракционисање једне дозе на неколико излагања са истом укупном дозом може бити ефикасније у стварању тумора.

A доза се често изражава као количина ксенобиотика која улази у организам (у јединицама као што су мг/кг телесне тежине). Доза се може изразити на различите (више или мање информативне) начине: доза излагања, што представља концентрацију загађивача у ваздуху удахнутог током одређеног временског периода (у хигијени рада обично осам сати), или задржала or апсорбована доза (у индустријској хигијени се назива и оптерећење тела), што је количина присутна у телу у одређено време током или након излагања. Тхе доза ткива је количина супстанце у одређеном ткиву и циљна доза је количина супстанце (обично метаболита) везана за критични молекул. Циљна доза се може изразити као мг хемијске везаности по мг специфичног макромолекула у ткиву. За примену овог концепта потребне су информације о механизму токсичног дејства на молекуларном нивоу. Циљна доза је прецизније повезана са токсичним ефектом. Доза изложености или оптерећење тела могу бити лакше доступни, али су мање прецизно повезани са ефектом.

У концепт дозе често је укључен временски аспект, чак и ако није увек изражен. Теоријска доза по Хаберовом закону је Д = цт, где D је доза, c је концентрација ксенобиотика у ваздуху и t трајање излагања хемикалијама. Ако се овај концепт користи на нивоу циљног органа или молекула, може се користити количина по мг ткива или молекула током одређеног времена. Временски аспект је обично важнији за разумевање поновљених излагања и хроничних ефеката него за једнократна излагања и акутне ефекте.

Додатни ефекти настају као резултат излагања комбинацији хемикалија, где се појединачне токсичности једноставно додају једна другој (1+1=2). Када хемикалије делују преко истог механизма, претпоставља се адитивност њихових ефеката иако то није увек случај у стварности. Интеракција између хемикалија може довести до инхибиције (антагонизам), са мањим ефектом од очекиваног од додавања ефеката појединачних хемикалија (1+1 2). Алтернативно, комбинација хемикалија може произвести израженији ефекат него што би се очекивало додавањем (повећан одговор међу појединцима или повећање учесталости одговора у популацији), то се назива синергизам (1+1 >2).

Време кашњења је време између првог излагања и појаве ефекта или одговора који се може открити. Термин се често користи за канцерогене ефекте, где се тумори могу појавити дуго након почетка излагања, а понекад и дуго након престанка излагања.

A праг дозе је ниво дозе испод којег се не јавља приметан ефекат. Сматра се да постоје прагови за одређене ефекте, као што су акутни токсични ефекти; али не и за друге, као што су канцерогени ефекти (од стране иницијатора који формирају ДНК адукте). Само одсуство одговора у датој популацији, међутим, не треба узети као доказ за постојање прага. Одсуство одговора може бити узроковано једноставним статистичким феноменом: нежељени ефекат који се јавља при ниској фреквенцији можда неће бити детектован у малој популацији.

LD50 (ефикасна доза) је доза која узрокује 50% смртности у популацији животиња. ЛД50 се често наводи у старијој литератури као мера акутне токсичности хемикалија. Што је виши ЛД50, што је нижа акутна токсичност. Веома токсична хемикалија (са ниским ЛД50) тако је речено моћан. Не постоји неопходна корелација између акутне и хроничне токсичности. ЕД50 (ефикасна доза) је доза која изазива специфичан ефекат осим смртности код 50% животиња.

НОЕЛ (НОАЕЛ) означава ниво без уоченог (штетног) ефекта, или највећу дозу која не изазива токсични ефекат. За утврђивање НОЕЛ потребно је више доза, велика популација и додатне информације како би се осигурало да одсуство одговора није само статистички феномен. ЛОЕЛ је најнижа примећена ефективна доза на кривој доза-одговор, или најнижа доза која изазива ефекат.

A фактор безбедности је формални, произвољан број са којим се дели НОЕЛ или ЛОЕЛ добијени експериментима на животињама да би се добила пробна дозвољена доза за људе. Ово се често користи у области токсикологије хране, али се може користити иу токсикологији на раду. Безбедносни фактор се такође може користити за екстраполацију података са малих популација на веће популације. Безбедносни фактори се крећу од 100 до 10.3. Безбедносни фактор два обично може бити довољан да заштити од мање озбиљног ефекта (као што је иритација), а фактор од 1,000 може се користити за веома озбиљне ефекте (као што је рак). Термин фактор безбедности могао би се боље заменити термином заштита фактор или чак, фактор неизвесности. Употреба последњег термина одражава научне несигурности, као што је да ли се тачни подаци о дози и одговору могу превести са животиња на људе за одређени хемијски, токсични ефекат или ситуацију изложености.

Ектраполатионс су теоријске квалитативне или квантитативне процене токсичности (екстраполације ризика) изведене из превођења података са једне врсте на другу или из једног скупа података о дози-одговору (обично у опсегу високе дозе) у регионе доза-одговор где нема података. Екстраполације се обично морају направити да би се предвидели токсични одговори изван опсега посматрања. Математичко моделирање се користи за екстраполације засноване на разумевању понашања хемикалије у организму (токсикокинетичко моделирање) или на основу разумевања статистичких вероватноћа да ће се десити специфични биолошки догађаји (биолошки или механички засновани модели). Неке националне агенције развиле су софистициране моделе екстраполације као формализовани метод за предвиђање ризика у регулаторне сврхе. (Погледајте дискусију о процени ризика касније у поглављу.)

Системски ефекти су токсични ефекти у ткивима удаљеним од пута апсорпције.

Циљни орган је примарни или најосетљивији орган захваћен након излагања. Иста хемикалија која улази у тело различитим путевима дозе, брзине дозе, пола и врсте може утицати на различите циљне органе. Интеракција између хемикалија, или између хемикалија и других фактора може утицати и на различите циљне органе.

Акутни ефекти настају након ограничене изложености и убрзо (сати, дани) након излагања и могу бити реверзибилни или неповратни.

Хронични ефекти настају након дужег излагања (месеци, године, деценије) и/или трају након престанка излагања.

Акутна излагање је изложеност кратког трајања, док хронична изложеност је дуготрајна (понекад доживотна) изложеност.

Толеранција на хемикалију може доћи када поновљена излагања резултирају нижим одговором од онога што би се очекивало без претходног третмана.

Пријем и диспозиција

Транспортни процеси

радиодифузија. Да би ушла у организам и стигла до места на коме настаје оштећење, страна супстанца мора да прође неколико баријера, укључујући ћелије и њихове мембране. Већина токсичних супстанци пролази кроз мембране пасивно дифузијом. Ово се може десити за мале молекуле растворљиве у води проласком кроз водене канале или, за оне растворљиве у мастима, растварањем у и дифузијом кроз липидни део мембране. Етанол, мали молекул који је растворљив и у води и у мастима, брзо дифундује кроз ћелијске мембране.

Дифузија слабих киселина и база. Слабе киселине и базе могу лако да прођу кроз мембране у свом нејонизованом облику растворљивом у мастима, док су јонизовани облици сувише поларни да би могли да прођу. Степен јонизације ових супстанци зависи од пХ. Ако постоји пХ градијент преко мембране, они ће се акумулирати на једној страни. Излучивање слабих киселина и база урина у великој мери зависи од пХ вредности урина. Фетални или ембрионални пХ је нешто виши од пХ вредности мајке, што изазива благо накупљање слабих киселина у фетусу или ембриону.

Олакшана дифузија. Пролаз супстанце може бити олакшан носачима у мембрани. Олакшана дифузија је слична ензимским процесима по томе што је посредована протеинима, високо селективна и засићена. Друге супстанце могу инхибирати олакшани транспорт ксенобиотика.

Активни превоз. Неке супстанце се активно транспортују кроз ћелијске мембране. Овај транспорт је посредован протеинима носачима у процесу аналогном оном код ензима. Активни транспорт је сличан олакшаној дифузији, али се може десити против градијента концентрације. Захтева унос енергије и метаболички инхибитор може блокирати процес. Већина загађивача животне средине се не транспортује активно. Један изузетак је активна тубуларна секреција и реапсорпција метаболита киселине у бубрезима.

Пхагоцитосис је процес у коме специјализоване ћелије као што су макрофаги гутају честице ради накнадног варења. Овај транспортни процес је важан, на пример, за уклањање честица у алвеолама.

Највећи проток. Супстанце се такође транспортују у телу заједно са кретањем ваздуха у респираторном систему током дисања, као и кретањем крви, лимфе или урина.

Филтрација. Због хидростатског или осмотског притиска вода тече у ринфузи кроз поре у ендотелу. Сваки раствор који је довољно мали биће филтриран заједно са водом. Филтрација се у извесној мери јавља у капиларном кориту у свим ткивима, али је посебно важна у формирању примарног урина у бубрежним гломерулима.

Апсорпција

Апсорпција је унос супстанце из околине у организам. Појам обично укључује не само улазак у баријерно ткиво већ и даљи транспорт у крв која циркулише.

Плућна апсорпција. Плућа су примарни пут депозиције и апсорпције малих честица у ваздуху, гасова, пара и аеросола. За гасове и паре који су високо растворљиви у води, значајан део апсорпције се дешава у носу и респираторном стаблу, али за мање растворљиве супстанце првенствено се одвија у плућним алвеолама. Алвеоле имају веома велику површину (око 100м2 код људи). Поред тога, дифузиона баријера је изузетно мала, са само два танка слоја ћелија и растојањем реда микрометара од алвеоларног ваздуха до системске циркулације крви. То чини плућа веома ефикасним не само у размени кисеоника и угљен-диоксида већ и других гасова и пара. Генерално, дифузија преко алвеоларног зида је толико брза да не ограничава апсорпцију. Брзина апсорпције уместо тога зависи од протока (пулмонална вентилација, минутни волумен срца) и растворљивости (крв: коефицијент расподеле ваздуха). Други важан фактор је метаболичка елиминација. Релативни значај ових фактора за плућну апсорпцију увелико варира за различите супстанце. Физичка активност доводи до повећане плућне вентилације и минутног волумена, и смањеног протока крви у јетри (а самим тим и стопе биотрансформације). За многе инхалационе супстанце то доводи до значајног повећања плућне апсорпције.

Перкутана апсорпција. Кожа је веома ефикасна баријера. Осим своје терморегулаторне улоге, дизајниран је да штити организам од микроорганизама, ултраљубичастог зрачења и других штетних агенаса, као и од прекомерног губитка воде. Удаљеност дифузије у дермису је реда десетина милиметара. Поред тога, кератински слој има веома високу отпорност на дифузију за већину супстанци. Ипак, може доћи до значајне дермалне апсорпције која резултира токсичношћу за неке супстанце — високо токсичне супстанце растворљиве у мастима као што су органофосфорни инсектициди и органски растварачи, на пример. Вероватно ће доћи до значајне апсорпције након излагања течним супстанцама. Перкутана апсорпција паре може бити важна за раствараче са веома ниским притиском паре и високим афинитетом према води и кожи.

Гастроинтестинална апсорпција јавља се након случајног или намерног гутања. Веће честице које су првобитно удахнуте и депоноване у респираторном тракту могу се прогутати након мукоцилијарног транспорта до фаринкса. Практично све растворљиве супстанце се ефикасно апсорбују у гастроинтестиналном тракту. Низак пХ црева може олакшати апсорпцију, на пример, метала.

Друге руте. У тестирању токсичности и другим експериментима, посебни путеви примене се често користе ради погодности, иако су ретки и обично нису релевантни у окружењу на послу. Ови путеви укључују интравенске (ИВ), субкутане (сц), интраперитонеалне (ип) и интрамускуларне (им) ињекције. Генерално, супстанце се апсорбују већом брзином и потпуније овим путевима, посебно након ИВ ињекције. Ово доводи до краткотрајних, али високих пикова концентрације који могу повећати токсичност дозе.

Дистрибуција

Дистрибуција супстанце у организму је динамичан процес који зависи од брзине узимања и елиминације, као и од протока крви до различитих ткива и њихових афинитета за супстанцу. Мали, ненаелектрисани молекули растворљиви у води, једновалентни катјони и већина ањона лако се дифундују и на крају ће достићи релативно равномерну дистрибуцију у телу.

Обим дистрибуције је количина супстанце у телу у датом тренутку, подељена са концентрацијом у крви, плазми или серуму у том тренутку. Вредност нема значење као физичка запремина, јер многе супстанце нису равномерно распоређене у организму. Волумен дистрибуције мањи од једног л/кг телесне тежине указује на преференцијалну дистрибуцију у крви (или серуму или плазми), док вредност изнад једне указује на преференцију периферних ткива као што је масно ткиво за супстанце растворљиве у масти.

Акумулација је накупљање супстанце у ткиву или органу до виших нивоа него у крви или плазми. Такође се може односити на постепено накупљање током времена у организму. Многи ксенобиотици су високо растворљиви у мастима и имају тенденцију да се акумулирају у масном ткиву, док други имају посебан афинитет за кости. На пример, калцијум у костима се може заменити за катјоне олова, стронцијума, баријума и радијума, а хидроксилне групе у костима могу се заменити за флуор.

Барриерс. Крвни судови у мозгу, тестисима и плаценти имају посебне анатомске карактеристике које инхибирају пролаз великих молекула попут протеина. Ове карактеристике, које се често називају крвно-мозак, крвно-тестиси и крвно-плаценте баријере, могу дати лажан утисак да спречавају пролаз било које супстанце. Ове баријере су од мале или никакве важности за ксенобиотике који могу да дифундују кроз ћелијске мембране.

Везивање крви. Супстанце могу бити везане за црвена крвна зрнца или компоненте плазме, или се могу појавити невезане у крви. Угљенмоноксид, арсен, органска жива и хексавалентни хром имају висок афинитет према црвеним крвним зрнцима, док неорганска жива и тровалентни хром преферирају протеине плазме. Бројне друге супстанце се такође везују за протеине плазме. Само невезана фракција је доступна за филтрацију или дифузију у елиминационе органе. Везивање крви стога може повећати време задржавања у организму, али смањити узимање у циљним органима.

Елиминација

Елиминација је нестанак супстанце у телу. Елиминација може укључивати излучивање из тела или трансформацију у друге супстанце које нису обухваћене специфичном методом мерења. Брзина нестанка се може изразити константом брзине елиминације, биолошким полувремену или клиренсом.

Крива концентрација-време. Крива концентрације у крви (или плазми) у односу на време је погодан начин за описивање уноса и диспозиције ксенобиотика.

Површина испод кривине (АУЦ) је интеграл концентрације у крви (плазми) током времена. Када су метаболичка засићеност и други нелинеарни процеси одсутни, АУЦ је пропорционална апсорбованој количини супстанце.

Биолошко полувреме (или полуживот) је време потребно након завршетка излагања да се количина у организму смањи на половину. Пошто је често тешко проценити укупну количину супстанце, користе се мерења као што је концентрација у крви (плазми). Полувреме треба користити са опрезом, јер се може променити, на пример, са дозом и дужином излагања. Поред тога, многе супстанце имају сложене криве распадања са неколико полувремена.

биолошка расположивост је део примењене дозе који улази у системску циркулацију. У недостатку предсистемског клиренса, или метаболизам првог проласка, разломак је један. При оралној изложености пресистемски клиренс може бити последица метаболизма у гастроинтестиналном садржају, зиду црева или јетри. Метаболизам првог пролаза ће смањити системску апсорпцију супстанце и уместо тога повећати апсорпцију метаболита. Ово може довести до другачијег обрасца токсичности.

зазор је запремина крви (плазме) у јединици времена потпуно очишћене од супстанце. Да би се разликовао од бубрежног клиренса, на пример, често се додаје префикс тотал, метаболички или крв (плазма).

Унутрашњи клиренс је капацитет ендогених ензима да трансформишу супстанцу, а такође се изражава у запремини у јединици времена. Ако је унутрашњи клиренс у органу много мањи од протока крви, каже се да је метаболизам ограничен капацитетом. Супротно томе, ако је унутрашњи клиренс много већи од протока крви, метаболизам је ограничен протоком.

Излучивање

Излучивање је излазак супстанце и њених производа биотрансформације из организма.

Излучивање у урину и жучи. Бубрези су најважнији органи за излучивање. Неке супстанце, посебно киселине велике молекуларне тежине, излучују се жучом. Део супстанци излучених жучом може се реапсорбовати у цревима. Овај процес, ентерохепатична циркулација, уобичајено је за коњуговане супстанце након цревне хидролизе коњугата.

Други путеви излучивања. Неке супстанце, као што су органски растварачи и продукти распадања као што је ацетон, довољно су испарљиве тако да се знатна фракција може излучити издисајем након удисања. Мали молекули растворљиви у води, као и молекули растворљиви у мастима, лако се излучују у фетус преко плаценте, а код сисара у млеко. За мајку, лактација може бити квантитативно важан пут излучивања упорних хемикалија растворљивих у мастима. Потомство може бити секундарно изложено преко мајке током трудноће, као и током лактације. Једињења растворљива у води могу се донекле излучити знојем и пљувачком. Ове руте су углавном од мањег значаја. Међутим, пошто се ствара и прогута велика количина пљувачке, излучивање пљувачке може допринети реапсорпцији једињења. Неки метали као што је жива се излучују трајним везивањем за сулфхидрилне групе кератина у коси.

Токсикокинетички модели

Математички модели су важни алати за разумевање и описивање уноса и одлагања страних супстанци. Већина модела је компартментална, односно организам је представљен једним или више одељака. Компартмент је хемијски и физички теоријска запремина у којој се претпоставља да се супстанца дистрибуира хомогено и тренутно. Једноставни модели се могу изразити као збир експоненцијалних чланова, док компликованији захтевају нумеричке процедуре на рачунару за њихово решавање. Модели се могу поделити у две категорије, дескриптивне и физиолошке.

In описни модела, прилагођавање измереним подацима се врши променом нумеричких вредности параметара модела или чак саме структуре модела. Структура модела обично нема много везе са структуром организма. Предности дескриптивног приступа су што се прави мало претпоставки и што нема потребе за додатним подацима. Недостатак дескриптивних модела је њихова ограничена корисност за екстраполације.

Физиолошки модели конструисани су на основу физиолошких, анатомских и других независних података. Модел се затим прерађује и потврђује поређењем са експерименталним подацима. Предност физиолошких модела је што се могу користити у сврхе екстраполације. На пример, утицај физичке активности на унос и диспозицију инхалираних супстанци може се предвидети на основу познатих физиолошких прилагођавања вентилације и минутног волумена срца. Недостатак физиолошких модела је што захтевају велику количину независних података.

Биотрансформација

Биотрансформација је процес који доводи до метаболичке конверзије страних једињења (ксенобиотика) у телу. Процес се често назива метаболизам ксенобиотика. Као опште правило, метаболизам претвара ксенобиотике растворљиве у липидима у велике метаболите растворљиве у води који се могу ефикасно излучити.

Јетра је главно место биотрансформације. Сви ксенобиотици који се уносе из црева транспортују се у јетру једним крвним судом (вена порта). Ако се унесе у малим количинама, страна супстанца се може потпуно метаболисати у јетри пре него што дође до опште циркулације и других органа (ефекат првог пролаза). Инхалирани ксенобиотици се дистрибуирају преко опште циркулације до јетре. У том случају се само део дозе метаболише у јетри пре него што стигне до других органа.

Ћелије јетре садрже неколико ензима који оксидирају ксенобиотике. Ова оксидација генерално активира једињење - оно постаје реактивније од матичног молекула. У већини случајева оксидовани метаболит се даље метаболише другим ензимима у другој фази. Ови ензими коњугују метаболит са ендогеним супстратом, тако да молекул постаје већи и поларнији. Ово олакшава излучивање.

Ензими који метаболишу ксенобиотике присутни су и у другим органима као што су плућа и бубрези. У овим органима они могу играти специфичне и квалитативно важне улоге у метаболизму одређених ксенобиотика. Метаболити формирани у једном органу могу се даље метаболисати у другом органу. Бактерије у цревима такође могу учествовати у биотрансформацији.

Метаболити ксенобиотика могу се излучити бубрезима или путем жучи. Такође се могу издахнути кроз плућа или везати за ендогене молекуле у телу.

Однос између биотрансформације и токсичности је сложен. Биотрансформација се може посматрати као неопходан процес за преживљавање. Штити организам од токсичности спречавајући накупљање штетних материја у телу. Међутим, у биотрансформацији се могу формирати реактивни посредни метаболити, који су потенцијално штетни. Ово се зове метаболичка активација. Дакле, биотрансформација такође може изазвати токсичност. Оксидовани, посредни метаболити који нису коњуговани могу се везати и оштетити ћелијске структуре. Ако се, на пример, ксенобиотски метаболит веже за ДНК, може се изазвати мутација (погледајте „Генетичка токсикологија”). Ако је систем биотрансформације преоптерећен, може доћи до масовног уништења есенцијалних протеина или липидних мембрана. Ово може довести до смрти ћелије (погледајте „Повреда ћелије и ћелијска смрт“).

Метаболизам је реч која се често користи наизменично са биотрансформацијом. Означава реакције хемијског распада или синтезе које катализирају ензими у телу. Хранљиве материје из хране, ендогена једињења и ксенобиотици се метаболишу у телу.

Метаболичка активација значи да се мање реактивно једињење претвара у реактивнији молекул. Ово се обично дешава током реакција Фазе 1.

Метаболичка инактивација значи да се активни или токсични молекул претвара у мање активан метаболит. Ово се обично дешава током реакција Фазе 2. У одређеним случајевима инактивирани метаболит може бити реактивиран, на пример ензимским цепањем.

Фаза 1 реакција односи се на први корак у метаболизму ксенобиотика. То обично значи да је једињење оксидовано. Оксидација обично чини једињење растворљивијим у води и олакшава даље реакције.

Ензими цитокром П450 су група ензима који првенствено оксидирају ксенобиотике у реакцијама фазе 1. Различити ензими су специјализовани за руковање специфичним групама ксенобиотика са одређеним карактеристикама. Ендогени молекули су такође супстрати. Ензими цитокрома П450 се индукују ксенобиотицима на специфичан начин. Добијање индукционих података о цитохрому П450 може бити информативно о природи претходних изложености (видети „Генетске детерминанте токсичног одговора”).

Фаза 2 реакција односи се на други корак у метаболизму ксенобиотика. То обично значи да је оксидовано једињење коњуговано са (повезано) са ендогеним молекулом. Ова реакција додатно повећава растворљивост у води. Многи коњуговани метаболити се активно излучују преко бубрега.

Трансферазе су група ензима који катализују реакције фазе 2. Они коњугују ксенобиотике са ендогеним једињењима као што су глутатион, аминокиселине, глукуронска киселина или сулфат.

Глутатион је ендогени молекул, трипептид, који је коњугован са ксенобиотицима у Фази 2 реакција. Присутан је у свим ћелијама (и у ћелијама јетре у високим концентрацијама), и обично штити од активираних ксенобиотика. Када се глутатион исцрпи, може доћи до токсичних реакција између активираних ксенобиотских метаболита и протеина, липида или ДНК.

Индукција значи да су ензими укључени у биотрансформацију повећани (у активности или количини) као одговор на излагање ксенобиотицима. У неким случајевима у року од неколико дана активност ензима може се повећати неколико пута. Индукција је често уравнотежена тако да се реакције фазе 1 и фазе 2 повећавају истовремено. Ово може довести до брже биотрансформације и може објаснити толеранцију. Насупрот томе, неуравнотежена индукција може повећати токсичност.

Инхибитион до биотрансформације може доћи ако се два ксенобиотика метаболишу истим ензимом. Два супстрата морају да се такмиче, а обично се даје предност једном од супстрата. У том случају се други супстрат не метаболише, или се само споро метаболише. Као и код индукције, инхибиција се може повећати, али и смањити токсичност.

Активација кисеоником могу изазвати метаболити одређених ксенобиотика. Они могу аутооксидирати под производњом активираних врста кисеоника. Ове врсте добијене кисеоником, које укључују супероксид, водоник пероксид и хидроксилни радикал, могу оштетити ДНК, липиде и протеине у ћелијама. Активација кисеоника је такође укључена у инфламаторне процесе.

Генетска варијабилност између појединаца се види у многим генима који кодирају ензиме Фазе 1 и Фазе 2. Генетска варијабилност може објаснити зашто су одређене особе подложније токсичним ефектима ксенобиотика од других.

 

Назад

Уторак, април КСНУМКС КСНУМКС КСНУМКС: КСНУМКС

увод

Токсикологија је проучавање отрова, или, свеобухватније, идентификација и квантификација штетних исхода повезаних са излагањем физичким агенсима, хемијским супстанцама и другим условима. Као таква, токсикологија се ослања на већину основних биолошких наука, медицинских дисциплина, епидемиологије и неких области хемије и физике за информације, истраживачке дизајне и методе. Токсикологија се креће од основних истраживања о механизму деловања токсичних агенаса до развоја и тумачења стандардних тестова који карактеришу токсична својства агенаса. Токсикологија пружа важне информације и за медицину и за епидемиологију у разумевању етиологије и у обезбеђивању информација о веродостојности уочених веза између изложености, укључујући занимања и болести. Токсикологија се може поделити на стандардне дисциплине, као што су клиничка, форензичка, истражна и регулаторна токсикологија; токсикологија се може разматрати према систему или процесу циљног органа, као што је имунотоксикологија или генетска токсикологија; токсикологија се може представити у функционалним терминима, као што су истраживање, тестирање и процена ризика.

Изазов је предложити свеобухватан приказ токсикологије у овоме Енциклопедија. Ово поглавље не представља скуп информација о токсикологији или штетним ефектима одређених агенаса. Ове последње информације се боље добијају из база података које се стално ажурирају, као што је описано у последњем одељку овог поглавља. Штавише, ово поглавље не покушава да постави токсикологију у одређене поддисциплине, као што је форензичка токсикологија. Премиса овог поглавља је да су дате информације релевантне за све врсте токсиколошких подухвата и за употребу токсикологије у различитим медицинским специјалностима и областима. У овом поглављу, теме су првенствено засноване на практичној оријентацији и интеграцији са намером и сврхом Енциклопедија у целини. Теме су такође одабране ради лакшег упућивања унутар Енциклопедија.

У савременом друштву, токсикологија је постала важан елемент заштите животне средине и здравља на раду. То је зато што многе организације, владине и невладине, користе информације из токсикологије да би процениле и регулисале опасности на радном месту и непрофесионалном окружењу. Као део стратегија превенције, токсикологија је од непроцењиве вредности, јер је извор информација о потенцијалним опасностима у одсуству широко распрострањене изложености људи. Токсиколошке методе се такође широко користе у индустрији у развоју производа, да би се пружиле информације корисне у дизајну специфичних молекула или формулација производа.

Поглавље почиње са пет чланака о општим принципима токсикологије, који су важни за разматрање већине тема у овој области. Први општи принципи односе се на разумевање односа између спољашње изложености и унутрашње дозе. У савременој терминологији, „изложеност“ се односи на концентрације или количину супстанце представљене појединцима или популацијама – количине које се налазе у одређеним запреминама ваздуха или воде, или у масама тла. „Доза“ се односи на концентрацију или количину супстанце унутар изложене особе или организма. У области здравља на раду, стандарди и смернице се често постављају у смислу изложености, или дозвољених граница концентрација у специфичним ситуацијама, као што је ваздух на радном месту. Ове границе изложености су засноване на претпоставкама или информацијама о односима између изложености и дозе; међутим, информације о интерној дози су често недоступне. Дакле, у многим студијама здравља на раду, асоцијације се могу повући само између изложености и одговора или ефекта. У неколико случајева, стандарди су постављени на основу дозе (нпр. дозвољени нивои олова у крви или живе у урину). Иако су ове мере у директнијој корелацији са токсичношћу, још увек је неопходно поново израчунати нивое изложености који су повезани са овим нивоима у сврху контроле ризика.

Следећи чланак се бави факторима и догађајима који одређују односе између изложености, дозе и одговора. Први фактори се односе на унос, апсорпцију и дистрибуцију—процесе који одређују стварни транспорт супстанци у тело из спољашње средине преко улазних врата као што су кожа, плућа и црева. Ови процеси су на граници између људи и њиховог окружења. Други фактори, метаболизам, односе се на разумевање како тело подноси апсорбоване супстанце. Неке супстанце се трансформишу ћелијским процесима метаболизма, који могу или повећати или смањити њихову биолошку активност.

Концепти циљног органа и критичног ефекта су развијени да помогну у тумачењу токсиколошких података. У зависности од дозе, трајања и начина излагања, као и фактора домаћина као што је старост, многи токсични агенси могу изазвати бројне ефекте унутар органа и организама. Важна улога токсикологије је да идентификује важан ефекат или скупове ефеката како би се спречила неповратна или исцрпљујућа болест. Један важан део овог задатка је идентификација органа који је први или највише погођен токсичним агенсом; овај орган је дефинисан као „циљани орган“. Унутар циљног органа, важно је идентификовати важан догађај или догађаје који сигнализирају интоксикацију или оштећење, како би се утврдило да је орган погођен изван опсега нормалне варијације. Ово је познато као „критични ефекат“; може представљати први догађај у прогресији патофизиолошких стадијума (као што је излучивање протеина мале молекулске тежине као критичан ефекат у нефротоксичности), или може представљати први и потенцијално иреверзибилни ефекат у процесу болести (као што је формирање адукта ДНК у карциногенези). Ови концепти су важни у здравству на раду јер дефинишу типове токсичности и клиничке болести повезане са специфичним излагањем, а у већини случајева смањење изложености има за циљ превенцију критичних ефеката на циљне органе, а не сваки ефекат на сваки или било који ефекат. орган.

Следећа два чланка се тичу важних фактора домаћина који утичу на многе врсте одговора на многе врсте токсичних агенаса. То су: генетске детерминанте, или наследни фактори осетљивости/отпорности; и старост, пол и други фактори као што су исхрана или коегзистенција заразне болести. Ови фактори такође могу утицати на излагање и дозу, кроз модификовање уноса, апсорпције, дистрибуције и метаболизма. Пошто се радно становништво широм света разликује у односу на многе од ових фактора, од кључне је важности за специјалисте медицине рада и креаторе политике да разумеју начин на који ови фактори могу допринети варијабилности одговора међу популацијама и појединцима унутар популације. У друштвима са хетерогеним становништвом, ова разматрања су посебно важна. Променљивост људских популација мора се узети у обзир при процени ризика од професионалне изложености и при доношењу рационалних закључака из проучавања нељудских организама у токсиколошким истраживањима или тестирањима.

Одељак затим пружа два општа прегледа токсикологије на механичком нивоу. Механички, савремени токсиколози сматрају да сви токсични ефекти испољавају своје прве акције на ћелијском нивоу; тако, ћелијски одговори представљају најраније индикације сусрета тела са токсичним агенсом. Даље се претпоставља да ови одговори представљају спектар догађаја, од повреде до смрти. Повреда ћелије се односи на специфичне процесе које користе ћелије, најмања јединица биолошке организације унутар органа, да одговоре на изазов. Ови одговори укључују промене у функцији процеса унутар ћелије, укључујући мембрану и њену способност да преузме, ослободи или искључи супстанце; усмерена синтеза протеина из аминокиселина; и промет ћелијских компоненти. Ови одговори могу бити заједнички за све повређене ћелије, или могу бити специфични за одређене типове ћелија у одређеним системима органа. Ћелијска смрт је уништавање ћелија унутар система органа, као последица иреверзибилне или некомпензоване повреде ћелије. Токсични агенси могу изазвати акутну смрт ћелије због одређених радњи као што је тровање преноса кисеоника, или смрт ћелије може бити последица хроничне интоксикације. Смрт ћелије може бити праћена заменом у неким, али не у свим системима органа, али у неким условима ћелијска пролиферација изазвана смрћу ћелије може се сматрати токсичним одговором. Чак и у одсуству ћелијске смрти, поновљене повреде ћелије могу изазвати стрес унутар органа који угрожава њихову функцију и утиче на њихово потомство.

Поглавље је затим подељено на конкретније теме, које су груписане у следеће категорије: механизам, методе испитивања, регулатива и процена ризика. Чланци о механизму се углавном фокусирају на циљне системе, а не на органе. Ово одражава праксу модерне токсикологије и медицине, која проучава органске системе, а не изоловане органе. Тако, на пример, расправа о генетској токсикологији није фокусирана на токсичне ефекте агенаса унутар одређеног органа, већ на генетски материјал као мету за токсично дејство. Исто тако, чланак о имунотоксикологији разматра различите органе и ћелије имуног система као мете за токсичне агенсе. Чланци о методама су дизајнирани да буду веома оперативни; они описују тренутне методе које се користе у многим земљама за идентификацију опасности, односно развој информација у вези са биолошким својствима агенаса.

Поглавље се наставља са пет чланака о примени токсикологије у регулативи и креирању политике, од идентификације опасности до процене ризика. Представљена је досадашња пракса у неколико земаља, као и ИАРЦ. Ови чланци би требало да омогуће читаоцу да разуме како су информације добијене токсиколошким тестовима интегрисане са основним и механичким закључцима да би се извукле квантитативне информације које се користе у одређивању нивоа изложености и других приступа контроли опасности на радном месту и општем окружењу.

Резиме доступних токсиколошких база података, на које се читаоци ове енциклопедије могу обратити за детаљне информације о специфичним токсичним агенсима и изложености, могу се наћи у свесци ИИИ (погледајте „Токсиколошке базе података“ у поглављу Безбедно руковање хемикалијама, који пружа информације о многим од ових база података, њиховим изворима информација, методама евалуације и тумачења и начинима приступа). Ове базе података, заједно са Енциклопедија, пружају специјалисту медицине рада, раднику и послодавцу могућност да прибаве и користе најновије информације о токсикологији и процени токсичних агенаса од стране националних и међународних тела.

Ово поглавље се фокусира на оне аспекте токсикологије релевантне за безбедност и здравље на раду. Из тог разлога, клиничка токсикологија и форензичка токсикологија нису посебно обрађене као поддисциплине ове области. Многи од истих принципа и приступа који су овде описани се користе у овим поддисциплинама, као иу здрављу животне средине. Они су такође применљиви за процену утицаја токсичних агенаса на нељудску популацију, што је главни проблем еколошких политика у многим земљама. Учињен је посвећен покушај да се ангажују перспективе и искуства стручњака и практичара из свих сектора и из многих земаља; међутим, читалац може приметити извесну пристрасност према академским научницима у развијеном свету. Иако уредник и сарадници верују да су принципи и пракса токсикологије међународни, проблеми културолошке пристрасности и уског искуства могу бити очигледни у овом поглављу. Уредник поглавља се нада да ће читаоци овог Енциклопедија ће помоћи у обезбеђивању најшире могуће перспективе јер се ова важна референца наставља да се ажурира и проширује.

 

Назад

Страница КСНУМКС од КСНУМКС

" ОДРИЦАЊЕ ОД ОДГОВОРНОСТИ: МОР не преузима одговорност за садржај представљен на овом веб порталу који је представљен на било ком другом језику осим енглеског, који је језик који се користи за почетну производњу и рецензију оригиналног садржаја. Одређене статистике нису ажуриране од продукција 4. издања Енциклопедије (1998).“

Садржај

Референце здравствених установа и услуга

Абдо, Р и Х Цхриске. 1990. ХАВ-Инфектионсрисикен им Кранкенхаус, Алтенхеим унд Киндертагесстаттен. У Арбеитсмедизин им Гесундхеитсдиенст, Банд 5, приредили Ф Хофманн и У Стоссел. Штутгарт: Гентнер Верлаг.

Ацтон, В. 1848. О предностима каушуа и гутаперче у заштити коже од заразе животињским отрова. Ланцета КСНУМКС: КСНУМКС.

Ахлин, Ј. 1992. Интердисциплинарне студије случаја у канцеларијама у Шведској. Ин Корпоративни простор и архитектура. Вол. 2. Париз: Министере де л'екуипмент ет ду логемент.

Акинори, Х и О Хироши. 1985. Анализа умора и здравственог стања болничких медицинских сестара. Ј Наука о раду КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Аллмеерс, Х, Б Кирцхнер, Х Хубер, З Цхен, ЈВ Валтер и Кс Баур. 1996. Период латенције између излагања и симптома код алергије на природни латекс: Сугестије за превенцију. Дтсх Мед Воцхенсцхр 121 (25/26):823-828.

Алтер, МЈ. 1986. Осјетљивост на варичела зостер вирус међу одраслима са високим ризиком од изложености. Инфец Цонтр Хосп Епид КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1993. Откривање, преношење и исход инфекције хепатитисом Ц. Инфецт Агентс Дис КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Алтер, МЈ, ХС Марголис, К Кравцзински, ФН Јудсон, А Марес, ВЈ Алекандер, ПИ Ху, ЈК Миллер, МА Гербер и РЕ Самплинер. 1992. Природна историја хепатитиса Ц стеченог у заједници у Сједињеним Државама. Нови Енгл Ј Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Америчка конференција владиних индустријских хигијеничара (АЦГИХ). 1991. Документација о граничним вредностима и индексима биолошке изложености, 6. издање. Синсинати, ОХ: АЦГИХ.

—. 1994. ТЛВс: граничне вредности и индекси биолошке изложености за 1994-1995.. Синсинати, ОХ: АЦГИХ.

Америчко удружење болница (АХА). 1992. Примена праксе безбедне игле. Чикаго, ИЛ: АХА.

Амерички институт архитеката. 1984. Одређивање потреба за болничким простором. Вашингтон, ДЦ: Америцан Институте оф Арцхитецтс Пресс.

Комитет Америчког института архитеката за архитектуру за здравље. 1987. Смернице за изградњу и опремање болничких и медицинских установа. Вашингтон, ДЦ: Америцан Институте оф Аццхитецтс Пресс.

Америчко друштво инжењера за грејање, хлађење и климатизацију (АСХРАЕ). 1987. Здравствене установе. У АСХРАЕ приручник: Системи и апликације за грејање, вентилацију и климатизацију. Атланта, Џорџија: АСХРАЕ.

Анон. 1996. Нови лекови за ХИВ инфекцију. Медицинско писмо о лековима и терапији КСНУМКС: КСНУМКС.

Акелссон, Г, Р Риландер и И Молин. 1989. Исход трудноће у односу на нередовне и незгодне распореде рада. Брит Ј Инд Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Беатти, Ј СК Ахерн и Р Катз. 1977. Депривација сна и будност анестезиолога током симулиране операције. Ин Будност, приредио РР Мацкие. Нев Иорк: Пленум Пресс.

Бецк-Фриис, Б, П Странг и ПО Сјоден. 1991. Радни стрес и задовољство послом у кућној нези у болници. Јоурнал оф Паллиативе Царе КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Бененсон, АС (ур.). 1990. Контрола заразних болести код човека, 15. издање. Вашингтон, ДЦ: Америчко удружење за јавно здравље.

Бертолд, Х, Ф Хофманн, М Мицхаелис, Д Неуманн-Хаефелин, Г Стеинерт и Ј Волфле. 1994. Хепатитис Ц—Рисико фур Бесцхафтигте им Гесундхеитсдиенст? У Арбеитсмедизин им Гесундхеитсдиенст, Банд 7, уредили Ф Хофманн, Г Ресцхауер и У Стоссел. Штутгарт: Гентнер Верлаг.

Бертрам, ДА. 1988. Карактеристике дежурства и рада специјализанта друге године у одељењу хитне помоћи. НИ Стате Ј Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Беруфсгеноссенсцхафт фур Гесундхеитсдиенст унд Вохлфахртспфлеге (БГВ). 1994. Гесцхафтсберицхт.

Бисел, Л и Р Џонс. 1975. Лекари инвалиди игнорисани од вршњака. Презентирано на конференцији Америчког медицинског удружења о лекарима са оштећењима, 11. априла, Сан Франциско, Калифорнија.

Биткер, ТЕ. 1976. Посегнувши до депресивног лекара. ЈАМА КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Бланцхард, М, ММ Цантел, М Фаивре, Ј Гирот, ЈП Раметте, Д Тхели и М Естрин-Бехар. 1992. Инциденце дес ритхмес биологикуес сур ле траваил де нуит. У Ергономие а л'хопитал, уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Тоулоусе: Едитион Оцтарес.

Бланпаин, Ц и М Естрин-Бехар. 1990. Меасурес д'амбианце пхисикуе данс дик сервицес хоспиталиерс. Представе КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Блаицоцк, Б. 1995. Алергије на латекс: преглед, превенција и импликације за негу неге. Лечење рана од стоме 41(5):10-12,14-15.

Блазер, МЈ, ФЈ Хицкман, ЈЈ Фармер и ДЈ Бреннер. 1980. Салмонелла типхи: Лабораторија као резервоар инфекције. Јоурнал оф Инфецтиоус Дисеасес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Блов, РЈ и МИВ Јаисон. 1988. Бол у леђима. Ин Фитнес за рад: медицински приступ, уредили ФЦ Едвардс, РЛ МцЦаллум и ПЈ Таилор. Оксфорд: Окфорд Университи Пресс.

Боехм, Г анд Е Боллингер. 1990. Значај фактора животне средине на толерисане запремине ентералног храњења за пацијенте у неонаталним јединицама интензивне неге. Киндерарзлицхе Пракис КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Бонгерс, П, РД Винтер, МАЈ Компиер и ВВ Хилдебрандт. 1992. Психосоцијални фактори на раду и мускулоскелетне болести. Преглед литературе. Леиден, Холандија: ТНО.

Боухник, Ц, М Естрин-Бехар, Б Капитаниак, М Роцхер и П Переау. 1989. Ле роулаге данс лес етаблиссементс де соинс. Доцумент поур ле медецин ду траваил. ИНРС КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Боулард, Р. 1993. Лес индицес де санте ментале ду персоннел инфирмиер: л'импацт де ла цхарге де траваил, де л'аутономие ет ду соутиен социал. У Ла псицхологие ду траваил а л'аубе ду КСКСИ° сиецле. Ацтес ду 7° Цонгрес де псицхологие ду траваил де лангуе францаисе. Исси-лес-Моулинеаук: Едитионс ЕАП.

Бреаквелл, ГМ. 1989. Суочавање са физичким насиљем. Лондон: Британско психолошко друштво.

Бруце, ДЛ и МЈ Бацх. 1976. Ефекти концентрација у траговима анестетичких гасова на перформансе понашања особља у операционој сали. ДХЕВ (НИОСХ) публикација бр. 76-169. Синсинати, ОХ: НИОСХ.

Бруце, ДЛ, КА Еиде, ХВ Линде и ЈЕ Ецкенхофф. 1968. Узроци смрти међу анестезиолозима: 20 година истраживања. Анестхесиологи КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Бруце, ДЛ, КА Еиде, Њ Смитх, Ф Селтзер и МХ Дикес. 1974. Проспективно истраживање морталитета анестезиолога, 1967-1974. Анестхесиологи КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Бурхилл, Д, ДА Енарсон, ЕА Аллен, и С Грзибовски. 1985. Туберкулоза код медицинских сестара у Британској Колумбији. Цан Мед Ассоц Ј КСНУМКС: КСНУМКС.

Бурке, ФЈ, МА Вилсон и ЈФ МцЦорд. 1995. Алергија на рукавице од латекса у клиничкој пракси: Прикази случајева. Куинтессенце Инт КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Буринг, ЈЕ, ЦХ Хеннекенс, СЛ Маирент, Б Роснер, ЕР Греенберг и Т Цолтон. 1985. Здравствена искуства особља операционе сале. Анестхесиологи КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Буртон, Р. 1990. Болница Ст. Мари, Исле оф Вигхт: Погодна позадина за негу. Брит Мед Ј КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Буссинг, А. 1993. Стрес и сагоревање у сестринству: Студије различитих структура рада и распореда рада. Ин Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Цабал, Ц, Д Фауцон, Х Делбарт, Ф Цабал и Г Малот. 1986. Цонструцтион д'уне бланцхиссерие индустриелле аук ЦХУ де Саинт-Етиенне. Арцх Мал Проф КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Цаллан, ЈР, РТ Келли, МЛ Куинн, ЈВ Гвинне, РА Мооре, ФА Муцклер, Ј Касумовић, ВМ Саундерс, РП Лепаге, Е Цхин, И Сцхоенфелд и ДИ Сериг. 1995. Евалуација људских фактора брахитерапије са даљинским оптерећењем. НУРЕГ/ЦР-6125. Вол. 1. Вашингтон, ДЦ: Комисија за нуклеарну регулацију

Цаммоцк, Р. 1981. Зграде примарне здравствене заштите: водич за брифинг и дизајн за архитекте и њихове клијенте. Лондон: Арцхитецтурал Пресс.

Цардо, Д, П Сривастава, Ц Циесиелски, Р Марцус, П МцКиббен, Д Цулвер и Д Белл. 1995. Студија случаја и контроле сероконверзије ХИВ-а код здравствених радника након перкутане изложености крви инфицираној ХИВ-ом (сажетак). Инфецт Цонтрол Хосп Епидемиол 16 суппл:20.

Царилло, Т, Ц Бланцо, Ј Куиралте, Р Цастилло, М Цуевас и Ф Родригуез де Цастро. 1995. Преваленција алергије на латекс међу радницима у стакленицима. Ј Аллерги Цлин Иммунол 96(5/1):699-701.

Цатананти, Ц и А Цамбиери. 1990. Игиене е Тецница Оспедалиера (Хигијена и организација болнице). Рома: ИИ Пенсиеро Сциентифицо Едиторе.

Цатананти, Ц, Г Дамиани, Г Цапелли и Г Манара. 1993. Пројектовање зграда и избор материјала и намештаја у болници: Преглед међународних смерница. Индоор Аир '93, Зборник радова 6. међународне конференције о квалитету ваздуха и клими у затвореном простору КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Цатананти, Ц, Г Цапелли, Г Дамиани, М Волпе и ГЦ Ванини. 1994. Вишекритеријумска евалуација у планирању избора материјала за здравствене установе. Прелиминарна идентификација критеријума и варијабли. Ин Здраве зграде '94, Зборник радова 3. међународне конференције КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Цатс-Барил, ВЛ и ЈВ Фримоиер. 1991. Економија кичмених поремећаја. У Одрасла кичма, приредио ЈВ Фримоиер. Њујорк: Равен Пресс.

Центри за контролу болести (ЦДЦ). 1982. Синдром стечене имунодефицијенције (АИДС): Мере опреза за особље клиничких лабораторија. Морб Мортал Веекли Реп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1983. Синдром стечене имунодефицијенције (АИДС): Мере опреза за здравствене раднике и сродне професионалце. Морб Мортал Веекли Реп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1987а. Инфекција вирусом хумане имунодефицијенције код здравствених радника изложених крви заражених пацијената. Морб Мортал Веекли Реп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1987б. Препоруке за превенцију преношења ХИВ-а у здравственим установама. Морб Мортал Веекли Рипс 36 суппл 2:3С-18С.

—. 1988а. Универзалне мере предострожности за превенцију преношења вируса хумане имунодефицијенције, вируса хепатитиса Б и других патогена који се преносе крвљу у здравственим установама. Морб Мортал Веекли Реп 37:377-382,387-388.

—. 1988б. Смернице за превенцију преношења вируса хумане имунодефицијенције и вируса хепатитиса Б на здравствене раднике и раднике јавне безбедности. Морб Мортал Веекли Реп 37 Суппл 6:1-37.

—. 1989. Смернице за превенцију преношења вируса хумане имунодефицијенције и вируса хепатитиса Б на здравствене раднике и раднике јавне безбедности. Морб Мортал Веекли Реп 38 додатак 6.

—. 1990. Изјава јавне здравствене службе о управљању професионалном изложеношћу вирусу хумане имунодефицијенције, укључујући разматрања у вези са употребом после излагања. Морб Мортал Веекли Реп 39 (бр. РР-1).

—. 1991а. Вирус хепатитиса Б: Свеобухватна стратегија за елиминисање трансмисије у Сједињеним Државама кроз универзалну вакцинацију у детињству: Препоруке Саветодавног одбора за праксу имунизације (АЦИП). Морб Мортал Веекли Реп 40 (бр. РР-13).

—. 1991б. Препоруке за спречавање преношења вируса хумане имунодефицијенције и вируса хепатитиса Б на пацијенте током инвазивних процедура склоних излагању. Морб Мортал Веекли Реп 40 (бр. РР-8).

—. 1993а. Препоручене праксе контроле инфекција у стоматологији. Морб Мортал Веекли Реп 42 (бр. РР-8): 1-12.

—. 1993б. Биосигурност у микробним и биомедицинским лабораторијама, 3. издање. ДХХС (ЦДЦ) публикација бр. 93-8395. Атланта, Џорџија: ЦДЦ.

—. 1994а. Извештај о надзору ХИВ/АИДС-а. Вол. 5(4). Атланта, Џорџија: ЦДЦ.

—. 1994б. Билтен о превенцији ХИВ/АИДС-а. Вол. 5(4). Атланта, Џорџија: ЦДЦ.

—. 1994ц. Вирус људске имунодефицијенције у домаћинству—Сједињене Државе. Морб Мортал Веекли Реп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1994д. Извештај о надзору ХИВ/АИДС-а. Вол. 6(1). Атланта, Џорџија: ЦДЦ.

—. 1994е. Смернице за спречавање преношења Мицобацтериум туберцулосис у здравственим установама. Морб Мортал Веекли Реп 43 (бр. РР-13): 5-50.

—. 1995. Студија случаја и контроле сероконверзије ХИВ-а код здравствених радника након перкутаног излагања крви инфицираној ХИВ-ом—Француска, Уједињено Краљевство и Сједињене Државе. Морб Мортал Веекли Реп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1996а. Извештај о надзору ХИВ/АИДС-а. Вол 8(2). Атланта, Џорџија: ЦДЦ.

—. 1996б. Ажурирање: Препоруке Привремене службе јавног здравља за хемопрофилаксију након професионалне изложености ХИВ-у. Морб Мортал Веекли Реп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Цхарнеи, В (ур.). 1994. Основе безбедности у савременој болници. Боца Ратон, ФЛ: Левис Публисхерс.

Цхоу, Т, Д Веил и П Арнмов. 1986. Преваленција антитела на морбиле код болничког особља. Инфец Цонтр Хосп Епид КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Цхриске, Х и А Росса. 1991. Хепатитис-Ц-Инфектионсгефахрдунг дес медизинисцхен Персоналс. Ин Арбеитсмедизин им Гесундхеитсдиенст, Банд 5, приредили Ф Хофманн и У Стоссел. Штутгарт: Гентнер Верлаг.

Цларк, ДЦ, Е Салазар-Груесцо, П Граблер, Ј Фавцетт. 1984. Предиктори депресије током првих 6 месеци стажирања. Ам Ј Псицхиатри КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Цлеменс, Р, Ф Хофманн, Х Бертхолд и Г Стеинерт. 1992. Праваленз вон Хепатитис, А, Б унд Ц беи Бевохерн еинер Еинрицхтунг фур геистиг Бехиндерте. Созиалпадиатрие КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Цохен, ЕН. 1980. Изложеност анестезији на радном месту. Литлтон, МА: ПСГ Публисхинг Цо.

Цохен, ЕН, ЈВ Беллвилле и БВ Бровн, Јр. 1971. Анестезија, трудноћа и побачај: Студија операционих медицинских сестара и анестезиолога. Анестхесиологи КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1974. Професионалне болести међу особљем у операционој сали: национална студија. Анестхесиологи КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1975. Истраживање опасности по здравље анестетика међу стоматолозима. Ј Ам Дент изв КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Комисија Европских заједница. 1990. Препорука Комисије од 21. фебруара 1990. о заштити људи од изложености радону у затвореним срединама. 90/143/Еуратом (превод на италијански).

Купер, ЈБ. 1984. Ка превенцији несрећа са анестезијом. Међународне анестезиолошке клинике КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Цоопер, ЈБ, РС Невбовер и РЈ Китз. 1984. Анализа великих грешака и кварова опреме у управљању анестезијом: Разматрања за превенцију и детекцију. Анестхесиологи КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Коста, Г, Р Тринцо и Г Шаленберг. 1992. Проблеми топлотног комфора у операционој сали опремљеној ламинарним системом струјања ваздуха Ин Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар М, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

Цристофари, МФ, М Естрин-Бехар, М Камински, анд Е Пеигне. 1989. Ле траваил дес феммес а л'хопитал. Информатионс Хоспиталерес КСНУМКС / КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Савет европских заједница. 1988. Директива од 21. децембра 1988. о приближавању закона земаља чланица о грађевинским производима. 89/106/ЕЕЦ (превод на италијански).

де Цхамбост, М. 1994. Алармес соннантес, соигнантес требуцхантес. Објецтиф соинс КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

де Кеисер, В и АС Ниссен. 1993. Лес ерреурс хумаинес ен анестхесиес. Ле Траваил хуман 56(2/3):243-266.

Уредба предсједника Савјета министара. 1986. Директива регионима о захтевима за приватне здравствене установе. 27. јун.

Дехлин, О, С Берг, ГБС Андерссон и Г Гримби. 1981. Утицај физичког тренинга и ергономског саветовања на психосоцијалну перцепцију рада и на субјективну процену инсуфицијенције доњег дела леђа. Сцанд Ј Рехаб КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Делапорте, МФ, М Естрин-Бехар, Г Бруцкер, Е Пеигне и А Пеллетиер. 1990. Патхологие дерматологикуе ет екерцице профессионнел ен милиеу хоспиталиер. Арцх Мал Проф КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Денисцо, РА, ЈН Друммонд и ЈС Гравенстеин. 1987. Ефекат замора на извођење симулираног задатка праћења анестетика. Ј Цлин Монит КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Девиенне, А, Д Легер, М Паиллард, А Домонт. 1995. Троублес ду соммеил ет де ла вигиланце цхез дес генералистес де гарде ен регион парисиенне. Арцх Мал Проф 56(5):407-409.

Донован, Р, ПА Курзман и Ц Ротман. 1993. Побољшање живота радника кућне неге: Партнерство социјалног рада и рада. Соц Ворк 38(5):579-585..

Едлинг, Ц. 1980. Анестетички гасови као професионална опасност. Преглед. Сцанд Ј Ворк Енвирон Хеалтх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Ехренгут, В анд Т Клетт. 1981. Ротелниммунстатус вон Сцхвестернсцхулериннен у Хамбергер Кранкенхаусерн им Јахре 1979. Монатссцхрифт Киндерхеилкдунде КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Елиас, Ј, Д Вилие, А Иасси и Н Тран. 1993. Елиминација изложености радника етилен оксиду из болничких стерилизатора: Процена трошкова и ефикасности система за изолацију. Аппл Оццуп Енвирон Хиг КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Енгелс, Ј, ТХ Сенден и К Хертог. 1993. Радни положаји медицинских сестара у старачким домовима. Ин Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Енгладе Ј, Е Бадет и Г Бецкуе. 1994. Вигиланце ет куалите де соммеил дес соигнантс де нуит. Ревуе де л'инфирмиере КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Ернст, Е и В Фиалка. 1994. Идиопатски бол у леђима: садашњи утицај, будући правци. Европски часопис за физикалну медицину и рехабилитацију КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Есцриба Агуир, В. 1992. Ставови медицинских сестара према сменском раду и квалитету живота, Сцанд Ј Соц Мед КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Есцриба Агуир В, С Перез, Ф Болумар и Ф Лерт. 1992. Ретентиссемент дес хораирес де траваил сур ле соммеил дес инфирмиерс. У Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

Естрин-Бехар, М. 1990. Лес гроупес де пароле: Уне стратегие д'амелиоратион дес релатионс авец лес маладес. Ле цонцоурс медицал КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1991. Гуиде дес рискуес профессионнелс ду персоннел дес сервицес де соинс. Парис: Едитионс Ламарре.

Естрин-Бехар, М и Н Боннет. 1992. Ле траваил де нуит а л'хопитал. Куелкуес цонстатс а миеук прендре ен цомпте. Арцх Мал Проф КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Естрин-Бехар, М и Ф Фонцхаин. 1986. Лес невољс ду соммеил ду персоннел хоспиталиер еффецтуант ун траваил де нуит ен цонтину. Арцх Мал Проф 47(3):167-172;47(4):241.

Естрин-Бехар, М и ЈП Фоуиллот. 1990а. Етуде де ла цхарге пхисикуе ду персоннел соигнант, Доцументс поур ле медецин ду траваил. ИНРС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1990б. Етуде де ла цхарге ментале ет аппроцхе де ла цхарге псицхикуе ду персоннел соигнант. Анализирајте траваил дес инфирмиерес ет аидес-соигнантес данс 10 сервицес де соинс. Доцументс поур ле медецин ду траваил ИНРС КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Естрин-Бехар, М и Ц Хаким-Серфати. 1990. Организатион де л'еспаце хоспиталиер. Тецхн хосп КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Естрин-Бехар, М и Г Миланини. 1992. Цонцевоир лес еспацес де траваил ен сервицес де соинс. Тецхникуе Хоспиталере КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Естрин-Бехар, М и Х Поинсигнон. 1989. Траваиллер а л'хопитал. Париз: Бергер Левраулт.

Естрин-Бехар, М, Ц Гадбоис и Е Ваицхере. 1978. Еффетс ду траваил де нуит ен екуипес фикес сур уне популатион феминине. Ресултатс д'уне енкуете данс ле сецтеур хоспиталиер. Арцх Мал Проф КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Естрин-Бехар, М, Ц Гадбоис, Е Пеигне, А Массон и В Ле Галл. 1989б. Утицај ноћних смена на мушко и женско болничко особље, у Рад у сменама: здравље и учинак, уредник Г Цоста, Г Цесана, К Коги и А Веддербурн. Зборник радова Међународног симпозијума о ноћном и сменском раду. Франкфурт: Петер Ланг.

Естрин-Бехар, М, М Камински и Е Пеигне. 1990. Тешки услови рада и мускулоскелетни поремећаји међу болничким радницама. Инт Арцх Оццуп Енвирон Хеалтх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Естрин-Бехар, М, М Камински, М Франц, С Ферманд и Ф Герстле Ф. 1978. Гроссессе ер цондитионс де траваил ен милиеу хоспиталиер. Ревуе франц гинец 73 (10) 625-631.

Естрин-Бехар, М, М Камински, Е Пеигне, Н Боннет, Е Ваицхере, Ц Гозлан, С Азоулаи и М Гиорги. 1990. Стрес на послу и стање менталног здравља. Бр Ј Инд Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Естрин-Бехар, М, Б Капитаниак, МЦ Паоли, Е Пеигне и А Массон. 1992. Способност за физичко вежбање у популацији болничких радница. Инт Арцх Оццуп Енвирон Хеалтх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Естрин Бехар, М, Г Миланини, Т Битот, М Бодет и МЦ Ростен. 1994. Ла сецторисатион дес соинс: Уне органисатион, ун еспаце. Гестион хоспиталиере КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Естрин-Бехар, М, Г Миланини, ММ Цантел, П Поириер, П Абриоу и студијска група ИЦУ. 1995а. Интерес партиципативне ергономске методологије за побољшање јединице интензивне неге. Ин Здравље на раду за здравствене раднике, 2. издање, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

—. 1995б. Партиципативна ергономска методологија за ново опремање кардиолошке јединице интензивне неге. У Здравље на раду за здравствене раднике, 2. издање, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Естрин-Бехар, М, Е Пеигне, А Массон, Ц Гириер-Деспортес, ЈЈ Гуаи, Д Саурел, ЈЦ Пицхенот и Ј Цаваре. 1989а. Лес феммес траваиллант а л'хопитал аук дифферентс хораирес, куи сонт-еллес? Куе децривент-еллес цомме цондитионс де траваил? Куе соухаитент-еллес? Арцх Мал Проф КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Фалк, СА и НФ Воодс. 1973. Нивои болничке буке и потенцијалне опасности по здравље, Нев Енгланд Ј Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Фангер, ПО. 1973. Процена топлотног комфора човека у пракси. Бр Ј Инд Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1992. Сензорна карактеризација квалитета ваздуха и извора загађења. У Хемијски, микробиолошки, здравствени и комфорни аспекти квалитета ваздуха у затвореном простору—Најсавременије у СБС, уредили Х Кнопел и П Волкоф. Дордрецхт, НЛ: Клувер Ацадемиц Публисхерс.

Фаврот-Лауренс. 1992. Напредне технологије и организација рада болничких тимова. У Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

—. 1992. Сензорна карактеризација квалитета ваздуха и извора загађења. У Хемијски, микробиолошки, здравствени и комфорни аспекти квалитета ваздуха у затвореном простору — стање технике у синдрому болесне зграде, уредили Х Копел и П Волкоф. Брисел и Луксембург: ЕЕЗ.

Ферстандиг, ЛЛ. 1978. Концентрације у траговима анестетичких гасова: Критички преглед њиховог потенцијала болести. Анестх Аналг КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Финлеи, ГА и АЈ Цохен. 1991. Уочена хитност и анестезиолог: Одговори на аларме праћења уобичајених операционих сала. Цан Ј Анаестх 38 (8): 958-964

Форд, ЦВ и ДК Вентз. 1984. Година стажирања: Студија спавања, стања расположења и психофизиолошких параметара. Соутх Мед Ј КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Фриедман, РЦ, ДС Корнфелд, и ТЈ Биггер. 1971. Психолошки проблеми повезани са депривацијом сна код приправника. Часопис за медицинско образовање КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Фриеле, РД и ЈЈ Книббе. 1993. Праћење баријера коришћењем лифтова за пацијенте у кућној нези према мишљењу медицинског особља. У Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. ЛандсбергЛецх: Ецомед Верлаг.

Гадбоис, ЦХ. 1981. Аидес-соигнантес ет инфирмиерес де нуит. У Цондитионс де траваил ет вие куотидиенне. Монтроугс: Агенце Натионале поур л'Амелиоратион дес Цондитионс де Траваил.

Гадбоис, Ц, П Боургеоис, ММ Гоех-Акуе-Гад, Ј Гуиллауме, анд МА Урбаин. 1992. Цонтраинтес темпореллес ет струцтуре де л'еспаце данс ле процессус де траваил дес екуипес де соинс. У Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

Гамес, ВП и В Таттон-Браен. 1987. Дизајн и развој болница. Лондон: Арцхитецтурал Пресс.

Гарднер, ЕР и РЦ Халл. 1981. Синдром професионалног стреса. Псицхосоматицс КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гаубе, Ј, Х Феуцхт, Р Лауфс, Д Поливка, Е Фингсцхеидт и ХЕ Муллер. 1993. Хепатитис А, Б унд Ц алс десмотерисцхе Инфецктионен. Гессундхеитвесен унд Десинфектион КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гербердинг, ЈЛ. Нд Отворено испитивање постекспозиционе хемопрофилаксе Зидовудина код здравствених радника са професионалним изложеностима вирусу хумане имунодефицијенције. Скрипт СФГХ.

—. 1995. Менаџмент професионалне изложености вирусима који се преносе крвљу. Нови Енгл Ј Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гинеста, Ј. 1989. Гасес анестесицос. У Риесгос дел Трабајо дел Персонал Санитарио, приредио ЈЈ Гестал. Мадрид: Едиториал Интерамерицана МцГрав-Хилл.

Голд, ДР, С Рогацз, Н Боцк, ТД Тостесон, ТМ Баум, ФЕ Спеизер и ЦА Цзеилер. 1992. Ротациони сменски рад, спавање и незгоде везане за поспаност болничких медицинских сестара. Ј Ј Публиц Хеалтх КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Голдман, ЛИ, МТ МцДоноугх и ГП Росемонд. 1972. Стресови који утичу на хируршки учинак и учење: Корелација срчане фреквенције, електрокардиограма и операције истовремено снимљени на видео касетама. Ј Сург Рес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Грахам, Ц, Ц Хавкинс и В Блау. 1983. Иновативна пракса социјалног рада у здравству: Управљање стресом. У Социјални рад у турбулентном свету, приредио М Динерман. Вашингтон, ДЦ: Национално удружење социјалних радника.

Греен, А. 1992. Како медицинске сестре могу осигурати да звуци које пацијенти чују имају позитиван, а не негативан ефекат на опоравак и квалитет живота. Часопис за интензивну и критичну негу КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Гриффин, ВВ. 1995. Безбедност социјалних радника и агенција. Ин Енциклопедија социјалног рада, 19. издање. Вашингтон, ДЦ: Национално удружење социјалних радника.

Гроб, ПЈ. 1987. Кластер преноса хепатитиса Б од стране лекара. Ланцета КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Гуардино, Кс и МГ Роселл. 1985. Екпосицион лаборал а гасес анестесицос. У Нотас Тецницас де Превенцион. бр. 141. Барселона: ИНСХТ.

—. 1992. Изложеност на раду анестетичким гасовима. Контролисани ризик? Јанус КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1995. Мониторинг изложености анестетичким гасовима. Ин Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагбург, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Солна: Национални институт за медицину рада.

Хагберг, М, Ф Хофманн, У Стоссел и Г Вестландер (ур.). 1993. Здравље на раду за здравствене раднике. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Хагберг, М, Ф Хофманн, У Стоссел и Г Вестландер (ур.). 1995. Здравље на раду за здравствене раднике. Сингапур: Међународна комисија за здравље на раду.

Хаигх, Р. 1992. Примена ергономије на дизајн радног места у здравственим зградама у УК Ин Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

Халм, МА и МА Алпен, 1993. Утицај технологије на пацијента и породице. Клинике за медицинске сестре Северне Америке КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Харбер, П, Л Пена и П Хсу. 1994. Лична историја, обука и радно место као предиктори болова у леђима медицинских сестара. Ам Ј Инд Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Хасселхорн, ХМ. 1994. Антиретровирусна профилакса нацх контакт мит ХИВ-јонтаминиертен. Ин Флуссигкеитен ин Инфектиологие, приредио Ф Хофман. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Хасселхорн, ХМ и Е Сеидлер.1993. Терминална нега у Шведској—Нови аспекти професионалне неге умирања. Ин Здравље рада за здравствену заштиту Воркерс, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стоссел У и Г Вестландер. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Хептонсталл, Ј, К Портер и Н Гилл. 1993. Професионални пренос ХИВ-а: сажетак објављених извештаја. Лондон: Центар за надзор заразних болести Центар за АИДС.

Хессе, А, Лацхер А, ХУ Коцх, Ј Кублосцх, В Гхане и КФ Петерс. 1996. Ажурирање на тему алергије на латекс. Хаузарзт КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Хо, ДД, Т Моудгил и М Алам. 1989. Квантификација вируса хумане имунодефицијенције типа 1 у крви заражених особа. Нови Енгл Ј Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Ходге, Б и ЈФ Тхомпсон. 1990. Загађење буком у операционој сали. Ланцета КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Хофманн, Ф анд Х Бертхолд. 1989. Зур Хепатитис-Б-Гефахрдунг дес Кранкенхаусперсоналс-Моглицхкеитен дер прае-унд постекпоситионеллен Профилаке. Медизинисцхе Велт КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Хофманн, Ф анд У Стоссел. 1995. Здравље животне средине у здравственим професијама: Биолошке, физичке, психичке и социјалне опасности по здравље. Рецензије о здрављу животне средине КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Хофманн, Ф, Х Бертхолд и Г Вехрле. 1992. Имунитет на хепатитис А код болничког особља. Еур Ј Цлин Мицробиол Инфецт Дис КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС.

Хофманн, Ф, У Стоссел и Ј Клима. 1994. Бол у доњем делу леђа код медицинских сестара (И). Европски часопис за физичку и медицинску рехабилитацију КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Хофманн, Ф, Б Сидов и М Мицхаелис. 1994а. Заушке—беруфлицхе Гефахрдунг унд Аспекте дер епидемиологисцхен Ентвицклунг. Гессундхеитвесен унд Десинфектион КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1994б. Зур епидемиологисцхен Бедеутунг дер Варизеллен. Гессундхеитвесен унд Десинфектион КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Хофманн, Ф, Г Вехрле, К Бертхолд и Д Костер. 1992. Хепатитис А као професионална опасност. вакцина 10 Суппл 1:82-84.

Хофманн, Ф, У Стоссел, М Мицхаелис, анд А Сиегел. 1993. Туберкулоза—Професионални ризик за здравствене раднике? Ин Здравље на раду за здравствене раднике, приредио М Хагберг. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Хофманн, Ф, М Мицхаелис, А Сиегел и У Стоссел. 1994. Вирбелсауленеркранкунген им Пфлегеберуф. Медизинисцхе Грундлаген унд Правентион. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Хофманн, Ф, М Мицхаелис, М Нублинг и ФВ Тиллер. 1995. Европски хепатитис—Студија. Публикација у Воререитунг.

Хофманн, Х и Ц Кунз. 1990. Низак ризик здравствених радника за инфекцију вирусом хепатитиса Ц. Инфекција КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Холброок, ТЛ, К Гразиер, ЈЛ Келсеи и РН Стауффер. 1984. Учесталост појављивања, утицаја и цене одабраних мишићно-скелетних стања у Сједињеним Државама. Парк Риџ, Ил: Америчка академија ортопедских хирурга.

Холингер, ФБ. 1990. Вирус хепатитиса Б. У Вирологи, уредили БН Фиедлес и ДМ Книпе. Њујорк: Равен Пресс.

Хоппс, Ј анд П Цоллинс. 1995. Преглед струке социјалног рада. Ин Енциклопедија социјалног рада, 19. издање. Вашингтон, ДЦ: Национално удружење социјалних радника.

Хубацова, Л, И Борски и Ф Стрелка. 1992. Проблеми физиологије рада медицинских сестара на стационарима. У Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

Хунт, ЛВ, АФ Франсваи, ЦЕ Реед, ЛК Миллер, РТ Јонес, МЦ Свансон и ЈВ Иунгингер. 1995. Епидемија професионалне алергије на латекс која укључује здравствене раднике. Ј Оццуп Енвирон Мед КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Јацобсон, СФ и ХК МацГратх. 1983. Медицинске сестре под стресом. Њујорк: Џон Вили и синови.

Јацкуес, ЦХМ, МС Линцх и ЈС Самкофф. 1990. Ефекти губитка сна на когнитивне перформансе сталних лекара. Ј Фам Працт КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Јаггер, Ј, ЕХ Хунт, Ј Бранд-Елнаггер и РД Пеарсон. 1988. Стопе повреда убодом игле узрокованих разним уређајима у универзитетској болници. Нови Енгл Ј Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Јохнсон, ЈА, РМ Буцхан и ЈС Реиф. 1987. Ефекат изложености отпадном анестетичком гасу и пари на репродуктивни исход код ветеринарског особља. Ам Инд Хиг Ассоц Ј КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Јонассон, Г, ЈО Холм и Ј Леегард. Алергија на гуму: све већи здравствени проблем? Туидсскр Нор Лаегефорен КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Кандолин, И. 1993. Изгарање медицинских сестара и медицинских сестара у сменском раду. Ергономија 36(1/3):141-147.

Каплан, РМ и РА Деио. 1988. Бол у леђима код здравствених радника. Ин Бол у леђима код радника, приредио РА Деио. Филаделфија, Пенсилванија: Ханли и Белфус.

Катз, Р. 1983. Узроци смрти међу медицинским сестрама. Оццуп Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Кемпе, П, М Саутер и И Линднер. 1992. Посебне карактеристике медицинских сестара за старије особе које су користиле програм обуке у циљу смањења симптома сагоревања и првих резултата о исходу лечења. У Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

Керр, ЈХ. 1985. Уређаји за упозорење. Бр Ј Анаестх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Кестин, ИГ, РБ Миллер и ЦЈ Лоцкхарт. 1988. Аудитивни аларми током праћења анестезије. Анестхесиологи КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Кинлоцх-де-лос, С, БЈ Хирсцхел, Б Хоен, ДА Цоопер, Б Тиндалл, А Царр, Х Саурет, Н Цлумецк, А Лаззарин и Е Матхиесен. 1995. Контролисано испитивање Зидовудина код примарне инфекције вирусом хумане имунодефицијенције. Нев Енгл Ј Мед 333:408-413.

Кивимаки, М анд К Линдстром. 1995. Пресудна улога главне сестре на болничком одељењу. У Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Клабер Моффет, ЈА, СМ Цхасе, И Портек, анд ЈР Еннис. 1986. Контролисана студија за процену ефикасности школе болова у леђима у ублажавању хроничног бола у доњем делу леђа. Кичма КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Клецзковски, БМ, Ц Монтоиа-Агуилар и НО Нилссон. 1985. Приступи планирању и пројектовању здравствених установа у подручјима у развоју. Вол. 5. Женева: СЗО.

Клеин, БР и АЈ Платт. 1989. Планирање и изградња здравствених установа. Њујорк: Ван Ностранд Рајнхолд.

Келин, Р, К Фриман, П Тејлор, Ц Стивенс. 1991. Професионални ризик за инфекцију вирусом хепатитиса Ц међу стоматолозима у Њујорку. Ланцета КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Краус, Х. 1970. Клинички третман бола у леђима и врату. Нев Иорк: МцГрав-Хилл.

Кујала, ВМ и КЕ Реилула. 1995. Кожни и респираторни симптоми изазвани рукавицама међу здравственим радницима у једној финској болници. Ам Ј Инд Мед КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Куруматани, Н, С Кода, С Накагири, К Сакаи, И Саито, Х Аоиама, М Дејима и Т Морииама. 1994. Ефекти често ротирајућих смена на сан и породични живот болничких медицинских сестара. Ергономија КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Лагерлоф, Е и Е Броберг. 1989. Повреде и професионалне болести. У Професионалне опасности у здравственим професијама, уредили ДК Бруне и Ц Едлинг. Боца Ратон, ФЛ: ЦРЦ Пресс.

Лахаие, Д, П Јацкуес, Г Моенс и Б Виаене. 1993. Регистрација медицинских података добијених превентивним прегледима здравствених радника. Ин Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, Ф, У Стосел и Г Вестландер. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Лампхер, БП, ЦЦ Линнеман, ЦГ Цаннон, ММ ДеРонде, Л Пенди и ЛМ Керлеи. 1994. Инфекција вирусом хепатитиса Ц код здравствених радника: Ризик од изложености и инфекције. Инфецт Цонтрол Хосп Епидемиол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Ландау, Ц, С Халл, СА Вартман и МБ Мацко. 1986. Стрес у друштвеним и породичним односима током специјализације. Часопис за медицинско образовање КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Ландау, К. 1992. Психо-физички напори и феномен сагоревања међу здравственим радницима. Ин Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

Ландеве, МБМ и ХТ Сцхроер. 1993. Развој новог, интегрисаног програма обуке за трансфер пацијената—Примарна превенција бола у доњем делу леђа. Ин Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Ланге, М. 1931. Дие Мускелхартен (Миогелосен). Минхен: ЈФ Лехман Верлаг.

Ланге, В и КН Масихи. 1986. Дурцхсеуцхунг мит Хепатитис-А- унд Б-Вирус беи медизинисцхем Персонал. Бундесгесундхеитсол 29; 183-87.

Лее, КА. 1992. Поремећаји сна који су сами пријавили код запослених жена. СпаватиКСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Лемпереур, ЈЈ. 1992. Превентион дес дорсо-ломбалгиес. Инфлуенце ду ветемент де траваил сур ле цомпортемент гестуел. Специфицатионс ергономикуес. Цах Кинеситхер 156,:4.

Леппанен, РА и МА Олкинуора. 1987. Психолошки стрес који доживљава здравствено особље. Сцанд Ј Ворк Енвирон Хеалтх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Лерт, Ф, МЈ Марне и А Гуегуен. 1993. Еволутион дес цондитионс де траваил дес инфирмиерес дес хопитаук публицс од 1980. до 1990. године. Ревуе де л'Епидемиологие ет де санте публикуе КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Леслие, ПЈ, ЈА Виллиамс, Ц МцКенна, Г Смитх и РЦ Хеадинг. 1990. Сати, обим и врста рада службеника за предрегистрацију. Брит Мед Ј КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Леттау, ЛА, ХЈ Алфред, РХ Глев, ХА Фиелдс, МЈ Алтер, Р Меиер, СЦ Хадлер и ЈЕ Маинард. 1986. Нозокомијални пренос делта хепатитиса. Анн Интерн Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Левин, Х. 1992. Здраве зграде — где стојимо, где идемо? У Хемијски, микробиолошки, здравствени и комфорни аспекти квалитета ваздуха у затвореном простору: стање технике у синдрому болесне зграде, уредили Х Кнопел и П Волкоф. Брисел и Луксембург: ЕЕЗ.

Левиттес, ЛР и ВВ Марсхалл. 1989. Умор и забринутост за квалитет неге међу стажистима и штићеницима Онтарија. Цан Мед Ассоц Ј КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Леви, Р. 1990. Запослени у ризику: заштита и здравље здравствених радника. Њујорк: Ван Ностранд Рајнхолд.

Линдстром, А и М Зацхриссон. 1973. Риггбесвар оцх арбетссоформага Рииггсколан. Етт Форсок тилл мер ратионели фисикалист терапи. Социалмет Т КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Липперт. 1971. Путовање у сестринским јединицама. Људски фактори КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Љунгберг, АС, А Килбом, и МХ Горан. 1989. Професионално подизање од стране медицинских сестара и радника у магацину. Ергономија КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Ллевелин-Давиес, Р анд Ј Вецкс. 1979. Стационари. Ин Приступи планирању и пројектовању здравствених установа у подручјима у развоју, приредили БМ Клецзковски и Р Пиболеау. Женева: СЗО.

Лоеб, РГ, БР Јонес, КХ Бехрман и РЈ Леонард. 1990. Анестезиолози не могу да идентификују звучне аларме. Анестхесиологи 73(3А):538.

Лотас, МЈ. 1992. Ефекти светлости и звука у окружењу неонаталне јединице интензивне неге на новорођенче са малом тежином. НААЦОГС клиничка питања у перинаталним и здравственим сестрама жена КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Лурие, ХЕ, Б Ранк, Ц Паренти, Т Воолеи и В Сноке. 1989. Како кућни службеници проводе ноћи? Временска студија особља интерне медицине на позив. Нови Енгл Ј Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Луттман, А, М Јагер, Ј Сокеланд и В Лауриг. 1996. Електромиографска студија о хирурзима у урологији ИИ. Одређивање мишићног умора. Ергономија КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Макино, С. 1995. Здравствени проблеми код здравствених радника у Јапану. У Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Ландсбег/Лех: Ецомед Верлаг.

Малцхаире, ЈБ. 1992. Анализа оптерећења медицинских сестара. Ин Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

Мануаба, А. 1992. Социјално-културни приступ је неопходан у пројектовању болница у земљама у развоју, Индонезија као студија случаја. Ин Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

Маруна, Х. 1990. Зур Хепатитис-Б-Дурцхсеуцхунг ин ден Беруфен дес Гесундхеитс унд Фурсоргевесенс дер Републик Остерреицхс, Арбеитсмед. Правентивмед. Созиалмед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Матсуда, А. 1992. Ергономски приступ сестринској нези у Јапану. Ин Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

МцЦалл, Т. 1988. Утицај дугог радног времена на лекаре. Нови Енгл Ј Мед КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

МцЦлои, Е. 1994. Хепатитис и Директива ЕЕЦ. Представљен на 2. међународној конференцији о здрављу на раду за здравствене раднике, Стокхолм.

МцЦормицк, РД, МГ Меуцх, ИГ Ирунк и ДГ Маки. 1991. Епидемиологија болничких оштрих повреда: 14-годишња проспективна студија у ери пре АИДС-а и АИДС-а. Ам Ј Мед 3Б:3015-3075.

МцЦуе, ЈД. 1982. Ефекти стреса на лекаре и њихову медицинску праксу. Нови Енгл Ј Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

МцИнтире, ЈВР. 1985. Ергономија: употреба слушних аларма од стране анестетичара у операционој сали. Инт Ј Цлин Монит Цомпут КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС

МцКиннеи, ПВ, ММ Хоровитз и РЈ Бактиола. 1989. Осетљивост болничког здравственог особља на инфекцију вирусом варичела зостер. Ам Ј Инфецт Цонтрол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Меллеби, А. 1988. Програм вежби за здрава леђа. У Дијагноза и лечење болова у мишићима. Чикаго, ИЛ: Куинтессенце Боокс.

Меиер, ТЈ, СЕ Евелофф, МС Бауер, ВА Сцхвартз, НС Хилл и ПР Миллман. 1994. Неповољни услови животне средине у установама респираторне и медицинске интензивне неге. Груди КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Миллер, Е, Ј Вурдиен и П Фаррингтон. 1993. Промена старости код варичеле. Ланцета КСНУМКС: КСНУМКС.

Миллер, ЈМ. 1982. Виллиам Стеварт Халстед и употреба хируршке гумене рукавице. Хирургија КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Митсуи, Т, К Ивано, К Маскуко, Ц Ианазаки, Х Окамото, Ф Тсуда, Т Танака и С Мисхирос. 1992. Инфекција вирусом хепатитиса Ц код медицинског особља након незгода убодом игле. Хепатологија КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Модиг, Б. 1992. Ергономија болнице у биопсихосоцијалној перспективи. У Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

Момтахан, К, Р Хету и Б Танслеи. 1993. Чујност и идентификација слушних аларма у операционој сали и јединици интензивне неге. Ергономија КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Момтахан, КЛ и БВ Танслеи. 1989. Ергономска анализа звучних алармних сигнала у операционој сали и сали за опоравак. Представљен на годишњем састанку Канадске акустичке асоцијације, 18. октобра, Халифакс, НС.

Монтолиу, МА, В Гонзалез, Б Родригуез, ЈФ Куинтана, анд Л Паленциано.1992. Цондитионс де траваил данс ла бланцхиссерие централе дес грандс хопитаук де Мадрид. У Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

Мооре, РМ, ИМ Давис и РГ Кацзмарек. 1993. Преглед професионалних опасности међу ветеринарима, са посебним освртом на труднице. Ам Ј Инд Хиг Ассоц КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Морел, О. 1994. Лес агентс дес сервицес хоспиталиерс. Вецу ет санте ау траваил. Арх мал проф КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Нацхемсон, АЛ и ГБЈ Андерсон. 1982. Класификација бола у доњем делу леђа. Сцанд Ј Ворк Енвирон Хеалтх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Национална здравствена служба (НХС). 1991а. Водич за дизајн. Дизајн болница у заједници. Лондон: Канцеларија њеног величанства.

—. 1991б. Здравствена зграда Напомена 46: Просторије опште медицинске праксе за пружање услуга примарне здравствене заштите. Лондон: Канцеларија њеног величанства.

Национални институт за безбедност и здравље на раду (НИОСХ). 1975. Развој и евалуација метода за елиминацију отпадних анестетичких гасова и пара у болницама. ДХЕВ (НИОСХ) публикација бр. 75-137. Синсинати, ОХ: НИОСХ.

—. 1997а. Контрола професионалне изложености Н2О у стоматолошкој ординацији. ДХЕВ (НИОСХ) публикација бр. 77-171. Синсинати, ОХ: НИОСХ.

—. 1977б. Критеријуми за препоручени стандард: професионална изложеност отпадним анестетичким гасовима и парама. ДХЕВ (НИОСХ) публикација бр. 77-1409. Синсинати, ОХ: НИОСХ.

—. 1988. Смернице за заштиту безбедности и здравља здравствених радника. ДХХС (НИОСХ) Публикација бр. 88-119. Синсинати, ОХ: НИОСХ.

—. 1994. Упозорење НИОСХ: Захтев за помоћ у контроли изложености азотном оксиду током давања анестезије. ДХХС (НИОСХ) Публикација бр. 94-100. Синсинати, ОХ: НИОСХ.

Ниу, МТ, ДС Стеин и СМ Сцхниттманн. 1993. Инфекција вирусом примарне хумане имунодефицијенције типа 1: Преглед патогенезе и раних интервенција у лечењу ретровирусних инфекција људи и животиња. Ј Инфецт Дис КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Новеир, МХ и МС ал-Јиффри. 1991. Студија загађења буком у болницама у Џеди. Часопис Египатског удружења за јавно здравље 66 (3/4):291-303.

Најман, ја и А Кнутсон. 1995. Психосоцијално благостање и квалитет сна у болничким ноћним и дневним радницима. У Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Објецтиф Превентион Нo специјалне. 1994. Ле леве персонне сур раил ау плафонд: Оутил де траваил индиспенсабле. Објецтиф Превентион КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

О'Царролл, ТМ. 1986. Преглед аларма у јединици интензивне терапије. Анестезија КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Управа за безбедност и здравље на раду (ОСХА). 1991. Професионална изложеност патогенима који се преносе крвљу: коначно правило. 29 ЦФР део 1910.1030. Вашингтон, ДЦ: ОСХА.

Оелер, ЈМ. 1993. Развојна нега дојенчади мале порођајне тежине. Клинике за медицинске сестре Северне Америке КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Охлинг, П и Б Естлунд. 1995. Техника рада здравствених радника. Ин Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер Г. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Оллагниер, Е и Ламарцхе МЈ. 1993. Уне интервентион ергономикуе данс ун хопитал суиссе: Импацт сур ла санте де л'органисатион ду персоннел ет дес пацијената. Ин Ергономие ет санте, приредили Д Рамациоти и А Буске. Ацтес ду КСКСВИИИe цонгрес де ла СЕЛФ. Женева: СЕЛФ.

Отт, Ц, М Естрин-Бехар, Ц Бланпаин, А Астиер и Г Хазеброуцк. 1991. Цондитионнемент ду медицамент ет ерреурс де медицатион. Ј Пхарм Цлин КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Паткин, М. 1992. Архитектура болнице: ергономски дебакл. У Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

Паиер, Л. 1988. Медицина и култура: Разноликост лечења у Сједињеним Државама, Енглеској, Западној Немачкој и Француској. Њујорк: Х. Холт.

Паине, Р анд Ј Фиртх-Цозенс (ур.). 1987. Стрес у здравственим професијама. Њујорк: Џон Вили и синови.

—. 1995. Одређивање азот-оксида (Н2О) у урину као контрола изложености анестетику. У Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Солна: Национални институт за медицину рада.

Пеликан, ЈМ. 1993. Унапређење здравља на раду за здравствене раднике у болници која промовише здравље: Искуства из бечког модела пројекта СЗО „здравље и болница“. У Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Перез, Л, Р Де Андрес, К. Фитцх и Р Најера. 1994. Сероцонверсионес а ВИХ трас Санитариос ен Еуропа. Представљен на 2. Реунион Национал собре ел СИДА Цацерес.

Пхилип, РН, КРТ Реинхард и ДБ Лацкман. 1959. Запажања о епидемији заушњака у „девичанској” популацији. Ам Ј Хиг КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Поттиер, М. 1992. Ергономие а л'хопитал-хоспитал ергономицс. У Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

Поултон, ЕЦ, ГМ Хунт, А Царпентер и РС Едвардс. 1978. Учинак млађих болничких лекара након смањеног сна и дугог рада. Ергономија КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Поихонен, Т анд М Јокинен. 1980. Стресс и други здравствени проблеми на раду који утичу на болничке сестре. Вантаа, Финска: Туткимуксиа.

Раффраи, М. 1994. Етуде де ла цхарге пхисикуе дес АС пар месуре де ла фрекуенце цардиакуе. Објецтиф соинс КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Рамациотти, Д, С Блаире, А Боускует, Е Цонне, В Гоник, Е Оллагниер, Ц Зуммерманн и Л Зоганас. 1990. Процессус де регулатион дес цонтраинтес ецономикуес пхисиологикуес ет социалес поур дифферентс гроупес де траваил ен хораирес иррегулиерс ет де нуит. Ле траваил хуман КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Рубен, ДБ. 1985. Симптоми депресије код службеника лекарске куће: Ефекти нивоа обучености и радне ротације. Арцх Интерн Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Резницк, РК и ЈР Фолсе. 1987. Ефекат депривације сна на перформансе хируршких специјализаната. Ам Ј Сург КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Рхоадс, ЈМ.1977. Оверворк. ЈАМА КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Родари, Ц анд А Гауваин-Пикуард 1993. Стресс ет епуисемент профессионнел. Објецтиф соинс КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Рокуелауре, И, А Поттиер, анд М Поттиер. 1992. Аппроцхе ергономикуе цомпаративе де деук енрегистреурс елецтроенцепхалограпхикуес. Ин Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

Роселл, МГ, П Луна и Кс Гуардино. 1989. Евалуацион и Цонтрол де Цонтаминантес КуПмицос ен Хоспиталес. Технички документ бр. 57. Барселона: ИНСХТ.

Рубин, Р, П Оррис, СЛ Лау, ДО Хрихорцзук, С Фурнер и Р Летз. 1991. Неуробихејвиорални ефекти дежурног искуства код лекара кућног особља. Ј Оццуп Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Саинт-Арнауд, Л, С Гинграс, Р Боулард., М Везина и Х Лее-Госселин. 1992. Лес симптомес псицхологикуес ен милиеу хоспиталиер. У Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

Самкофф, ЈС, ЦХМ Јацкуес. 1991. Преглед студија о ефектима депривације сна и умора на перформансе штићеника. Ацад Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Сартори, М, Г Ла Терра, М Аглиетта, А Манзин, Ц Навино и Г Верзетти. 1993. Пренос хепатитиса Ц путем прскања крви у коњуктиву. Сцанд Ј Инфецт Дис КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Саурел, Д. 1993. ЦХСЦТ Централ, Енкуете “Рацхиалгиес” Ресултатс. Париз: Публицикуе Ассистанце-Хопитаук де Парис, Дирецтион ду персоннел ет дес социал социалес.

Саурел-Цубизоллес, МЈ, М Хаи и М Естрин-Бехар. 1994. Рад у операционим салама и исход трудноће међу медицинским сестрама. Инт Арцх Оццуп Енвирон Хеалтх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Саурел-Цубизоллес, МЈ, МКамински, Ј Ллхадо-Аркхипофф, Ц Ду Мазаубрум, М Естрин-Бехар, Ц Бертхиер, М Моуцхет и Ц Келфа. 1985. Трудноћа и њен исход код болничког особља према занимању и радном стању. Часопис за епидемиологију и здравље заједнице КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Сцхроер, ЦАП, Л Де Витте и Х Пхилипсен. 1993. Ефекти сменског рада на квалитет сна, здравствене тегобе и медицинску потрошњу медицинских сестара. Ин Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Сеневиране, СР, Де А и ДН Фернандо. 1994. Утицај рада на исход трудноће. Инт Ј Гинецол Обстет ВОЛ: 35-40.

Схапиро, ЕТ, Х Пинскер и ЈХ Схале. 1975. Душевно болесни лекар као практичар. ЈАМА КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Схапиро, РА и Т Берланд. 1972. Бука у операционој сали. Нови Енгл Ј Мед КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Схиндо, Е. 1992. Садашње стање ергономије сестара у Јапану. У Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

Сиегел, А, М Мицхаелис, Ф Хофманн, У Стоссел и В Пеинецке. 1993. Употреба и прихватање помагала за дизање у болницама и геријатријским домовима. У Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Смитх, МЈ, МЈ Цоллиган, ИЈ Фроцки и ДЛ Тасто. 1979. Стопе повреда на раду међу медицинским сестрама у функцији распореда смена. Јоурнал оф Сафети Ресеарцх КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Смитх-Цоггинс, Р, МР Росекинд, С Хурд, анд КР Буццино. 1994. Однос дневног наспрам ноћног сна са учинком и расположењем лекара. Анн Емерге Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Сноок, СХ. 1988а. Приступи контроли болова у леђима у индустрији. У Бол у леђима код радника, приредио РА Деио. Филаделфија: Ханли и Белфус.

—. 1988б. Трошкови болова у леђима у индустрији. Ин Бол у леђима код радника, приредио РА Деио. Филаделфија: Ханли и Белфус.

Соутх, МА, ЈЛ Север и Л Тератоген. 1985. Ажурирање: Синдром конгениталне рубеоле. Тератологија КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Спенце, АА. 1987. Загађење животне средине инхалационим анестетицима. Бр Ј Анаестх КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Стеллман, ЈМ. 1976. Женски рад, здравље жена: митови и стварност. Њујорк: Пантеон.

Степпацхер, РЦ и ЈС Мауснер. 1974. Самоубиство код лекара и лекара. ЈАМА КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Стерлинг, ДА. 1994. Преглед здравља и безбедности у здравственој средини. У Основе безбедности у савременој болници, приредио В Цхарнеи. Боца Ратон, ФЛ: Левис Публисхерс.

Стоклов, М, П Троуиллер, П Стиеглитз, И Ламалле, Ф Винцент, А Пердрик, Ц Марка, Р де Гаудемарис, ЈМ Маллион и Ј Фауре. 1983. Л'екпоситион аук газ анетхесикуес: Рискуес ет превентион. Сем Хос 58(29/39):2081-2087.

Сторер, ЈС, ХХ Флоид, ВЛ Гилл, ЦВ Гиусти и Х Гинсберг. 1989. Ефекти депривације сна на когнитивне способности и вештине специјализанта педијатрије. Ацад Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Стуббс, ДА, ПВ Буцкле и ПМ Худсон. 1983. Бол у леђима у сестринској професији; И Епидемиологија и пилот методологија. Ергономија КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Сундстром-Фриск Ц и М Хеллстром.1995. Ризик од грешака у лечењу, стресор на послу. Ин Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Сванн-Д'Емилиа, Б, ЈЦХ Цху и Ј Даивалт. 1990. Погрешна примена прописане дозе зрачења. Медицинска дозиметрија КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Сидов, Б и Ф Хофманн. 1994. Необјављени резултати.

Танненбаум, ТН и РЈ Голдберг. 1985. Изложеност анестетичким гасовима и репродуктивни исход: Преглед епидемиолошке литературе. Ј Оццуп Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Теиссиер-Цотте, Ц, М Роцхер и П Мереау. 1987. Лес литс данс лес етаблиссементс де соинс. Доцументс поур ле медецин ду траваил. ИНРС КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Тхеорелл, Т. 1989. Психосоцијално радно окружење. Ин Професионалне опасности у здравственим професијама, уредили ДК Бруне и Ц Едлинг. Боца Ратон, ФЛ: ЦРЦ Пресс.

Тхеорелл Т. 1993. О психосоцијалном окружењу у нези. У Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Ландсберг/Лецх : Ецомед Верлаг.

Тинтори, Р анд М Естрин-Бехар. 1994. Комуникација: Оу, куанд, цоммент? Цритеррес ергономикуес поур амелиорер ла цоммуницатион данс лес сервицес де соинс. Гестионс Хоспиталерес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Тинтори, Р, М Естрин-Бехар, Ј Де Фремонт, Т Бессе, П Јацкуенот, А Ле Вот и Б Капитаниак. 1994. Евалуатион дес литс а хаутеур варијабла. Уне демарцхе де рецхерцхе ен соинс инфирмиерс. Гестионс Хоспиталерес КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Токарс, ЈИ, Р Марцус, ДХ Цулвер, ЦА Сцхабле, ПС МцКиббен, ЦЛ Бандеа и ДМ Белл. 1993. Надзор над ХИВ инфекцијом и употребом зидовудина међу здравственим радницима након професионалне изложености крви зараженој ХИВ-ом. Анн Интерн Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Тоомингас, А. 1993. Здравствена ситуација међу шведским здравственим радницима. Ин Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Топф, М. 1992. Ефекти личне контроле над болничком буком на сан. Истраживање у нези и здрављу КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Торнкуист, А и П Уллмарк. 1992. Корпоративни простор и архитектура, актери и процедуре. Париз: Министере де л'екуипемент ду логемент ет дес транспортс.

Товнсенд, М. 1994. Само рукавица? Бр Ј Тхеатре Нурс КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Тран, Н, Ј Елиас, Т Росенбер, Д Вилие, Д Габориеау и А Иасси. 1994. Евалуација отпадних анестетичких гасова, стратегије праћења и корелације између нивоа азот-оксида и здравствених симптома. Ам Инд Хиг Ассоц Ј КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Турнер, АГ, ЦХ Кинг и Г Цраддоцк. 1975. Мерење и смањење буке. Профил буке болнице показује да су чак и „мирна“ подручја превише бучна. Болница ЈАХА КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Радна група за превентивне услуге САД. 1989. Водич за клиничке превентивне услуге: Процена ефикасности 169 интервенција. Балтимор: Виллиамс & Вилкинс.

Ваиллант, ГЕ, НЦ Сорбовале и Ц МцАртхур. 1972. Неке психолошке рањивости лекара. Нови Енгл Ј Мед КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Ваисман, АИ. 1967. Услови рада у хирургији и њихови утицаји на здравље анестезиолога. Ескп Кхир Анестезиол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Валентино, М, МА Пиззицхини, Ф Монако, и М Говерна. 1994. Астма изазвана латексом код четири здравствена радника у регионалној болници. Окупирај мед (Окф) КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Валко, РЈ и ПЈ Цлаитон. 1975. Депресија у стажирању. Дис Нерв Сист КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Ван Дамме, П и ГА Торманнс. 1993. Европски модел ризика. Ин Процеедингс оф тхе Еуропеан Цонференце он Хепатитис Б ас ан Оццупатиоонал Хазард. КСНУМКС-КСНУМКС.

Ван Дамме, П, Р Вранцкк, А Сафари, ФЕ Андре и А Мехевс. 1989. Заштитна ефикасност вакцине против хепатитиса Б рекомбинантне деоксирибонуклеинске киселине код институционализованих ментално хендикепираних клијената. Ам Ј Мед 87(3А):265-295.

Ван дер Стар, А и М Воогд. 1992. Учешће корисника у пројектовању и евалуацији новог модела болничког кревета. У Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

Ван Деурсен, ЦГЛ, ЦАМ Мул, ПГВ Смулдерс и ЦР Де Винтер. 1993. Здравствена и радна ситуација дневних сестара у поређењу са одговарајућом групом медицинских сестара на ротационом сменском раду. У Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Ван Хогдалем, Х. 1990. Смернице за дизајн за архитекте и кориснике. У Зграда за људе у болницама, раднике и потрошаче. Луксембург: Европска фондација за побољшање услова живота и рада.

Ван Вагонер, Р анд Н Магуире. 1977. Студија о губитку слуха међу запосленима у великој градској болници. Канадски часопис за јавно здравље КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Верхаеген, П, Р Цобер, ДЕ Смедт, Ј Диркк, Ј Керстенс, Д Риверс и П Ван Даеле. 1987. Прилагођавање ноћних медицинских сестара различитим распоредима рада. Ергономија КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Вилленеуве, Ј. 1992. Уне демарцхе д'ергономие партиципативе данс ле сецтеур хоспиталиер. У Ергономие а л'хопитал (ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

—. 1994. ПАРЦ: Дес фондатионс солидес поур ун пројет де реноватион или де цонструцтион Објецтиф превентион (Монтреал) 17(5):14-16.

Ваде, ЈГ и ВЦ Стевенс. 1981. Изофлуран: анестезија за осамдесете? Анестх Аналг КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Вахлен, Л. 1992. Бука у окружењу интензивне неге. Цанадиан Цритицал Царе Нурсинг Јоурнал, 8/9(4/1):9-10.

Валз, Т, Г Аскероотх и М Линцх. 1983. Нова наопако окренута социјална држава. У Социјални рад у турбулентном свету, приредио М Динерман. Вашингтон, ДЦ: Национално удружење социјалних радника.

Вандс, СЕ и А Иасси. 1993. Модернизација погона за прераду веша: да ли је то заиста побољшање? Аппл Ергон КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Веидо, АЈ и ТЦ Сим. 1995. Растући проблем осетљивости на латекс. Хируршке рукавице су само почетак. Постград Мед 98(3):173-174,179-182,184.

Виесел, СВ, ХЛ Феффер и РХ Ротхманн. 1985. Индустријски бол у доњем делу леђа. Шарлотсвил, ВА: Мичи.

Вигаеус Хјелм, Е, М Хагберг и С Хеллстром. 1993. Превенција мишићно-коштаних поремећаја код медицинских сестара физичким тренингом. Ин Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Ландсберг/Лех: Ецомед Верлаг.

Виганд, Р и И Греннер. 1988. Персоналунтерсуцхунген ауф Иммунитат геген Масерн, Варизеллен унд Ротелн, Саарланд. Арзтебл КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Вилкинсон, РТ, ПД Тилер и ЦА Вареи. 1975. Дежурства младих болничких лекара: Утицаји на квалитет рада. Ј Оццуп Псицхол КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Виллет, КМ. 1991. Губитак слуха изазван буком код ортопедског особља. Ј Боне Јоинт Сург КСНУМКС: КСНУМКС-КСНУМКС.

Виллиамс, М и ЈД Мурпхи. 1991. Бука у јединицама интензивне неге: приступ обезбеђењу квалитета. Јоурнал оф Нурсинг Царе Куалити КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Светска здравствена организација (СЗО). 1990. Смернице о сиди и првој помоћи на радном месту. ВХО АИДС Серија бр. 7. Женева: СЗО.

—. 1991. Смернице о биолошкој безбедности за дијагностичке и истраживачке лабораторије које раде са ХИВ-ом. ВХО АИДС Серија бр. 9. Женева: СЗО.

—. 1995. Недељни епидемиолошки извештај (13. јануара).

Вугофски, Л. 1995. Несрећа на раду код здравствених радника—Епидемиологија и превенција. Ин Здравље на раду за здравствене раднике, уредили М Хагберг, Ф Хофман, У Стосел и Г Вестландер. Сингапур: Међународна комисија за здравље на раду.

Иасси, А. 1994. Напад и злостављање здравствених радника у великој наставној болници. Цан Мед Ассоц Ј КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Иасси, А и М МцГилл. 1991. Одреднице изложености крви и телесним течностима у великој наставној болници: опасности од интермитентне интравенске процедуре. Амерички часопис за контролу инфекције КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

—. 1995. Ефикасност и исплативост система за интравенски приступ без игле. Амерички часопис за контролу инфекције КСНУМКС (КСНУМКС): КСНУМКС-КСНУМКС.

Иасси, А, Ј Габориеау, Ј Елиас и Д Виллие. 1992. Идентификација и контрола нивоа опасне буке у болничком комплексу. У Ергономие а л'хопитал (Ергономија болнице), уредили М. Естрин-Бехар, Ц Гадбоис и М Поттиер. Међународни симпозијум Париз 1991. Тоулоусе: Едитионс Оцтарес.

Иасси, А, Д Габориеау, И Ги