Madhumuni ya kipaumbele ya sumu ya kazini na mazingira ni kuboresha uzuiaji au kizuizi kikubwa cha athari za kiafya za kufichuliwa na mawakala hatari katika mazingira ya jumla na ya kazini. Kwa ajili hiyo mifumo imetengenezwa kwa ajili ya tathmini ya kiasi cha hatari inayohusiana na mfiduo fulani (angalia sehemu ya “Toxiolojia ya Udhibiti”).

Madhara ya kemikali kwenye mifumo na viungo fulani yanahusiana na ukubwa wa mfiduo na kama mfiduo ni wa papo hapo au sugu. Kwa kuzingatia utofauti wa athari za sumu hata ndani ya mfumo au chombo kimoja, falsafa inayofanana kuhusu kiungo muhimu na athari muhimu imependekezwa kwa madhumuni ya tathmini ya hatari na ukuzaji wa vikomo vya viwango vya sumu vinavyopendekezwa kwa afya katika vyombo vya habari tofauti vya mazingira. .

Kwa mtazamo wa dawa ya kinga, ni muhimu sana kutambua athari mbaya za mapema, kwa kuzingatia dhana ya jumla kwamba kuzuia au kupunguza athari za mapema kunaweza kuzuia athari mbaya zaidi za kiafya kutoka kwa maendeleo.

Njia kama hiyo imetumika kwa metali nzito. Ingawa metali nzito, kama vile risasi, cadmium na zebaki, ni ya kikundi fulani cha vitu vyenye sumu ambapo athari sugu ya shughuli inategemea mkusanyiko wao kwenye viungo, ufafanuzi uliowasilishwa hapa chini ulichapishwa na Kikundi Task juu ya sumu ya Metal (Nordberg). 1976).

Ufafanuzi wa kiungo muhimu kama ilivyopendekezwa na Kikundi Kazi juu ya Sumu ya Metali imepitishwa kwa marekebisho kidogo: neno. chuma imebadilishwa na usemi vitu vinavyoweza kuwa na sumu (Duffus 1993).

Iwapo chombo au mfumo fulani unachukuliwa kuwa muhimu hautegemei tu mbinu za sumu za wakala hatari bali pia njia ya kunyonya na idadi ya watu iliyo wazi.

• Mkazo muhimu kwa seli: mkusanyiko ambapo mabadiliko mabaya ya utendaji, yanayoweza kutenduliwa au yasiyoweza kutenduliwa, hutokea katika seli.
• Mkusanyiko muhimu wa chombo: Mkusanyiko wa wastani katika kiungo wakati ambapo aina nyeti zaidi ya seli katika kiungo hufikia mkusanyiko muhimu.
• Chombo muhimu: chombo mahususi ambacho kwanza hupata mkusanyiko muhimu wa chuma chini ya hali maalum ya mfiduo na kwa idadi fulani.
• Athari muhimu: hatua iliyofafanuliwa katika uhusiano kati ya kipimo na athari kwa mtu binafsi, yaani mahali ambapo athari mbaya hutokea katika kazi ya seli ya chombo muhimu. Katika kiwango cha mfiduo chini ya kile kinachotoa mkusanyiko muhimu wa chuma katika chombo muhimu, athari zingine zinaweza kutokea ambazo hazitatiza utendakazi wa seli kwa kila sekunde, lakini zinaweza kutambulika kwa kutumia biokemikali na majaribio mengine. Athari kama hizo hufafanuliwa kama athari ndogo muhimu.

Maana ya kibayolojia ya athari ndogo wakati mwingine haijulikani; inaweza kuwakilisha alama ya viumbe hai, kielezo cha urekebishaji au kitangulizi cha athari muhimu (angalia "Mbinu za majaribio ya Toxicology: Biomarkers"). Uwezekano wa mwisho unaweza kuwa muhimu hasa kwa mtazamo wa shughuli za prophylactic.

Jedwali la 1 linaonyesha mifano ya viungo muhimu na athari kwa kemikali tofauti. Katika mfiduo sugu wa mazingira kwa cadmium, ambapo njia ya kunyonya haina umuhimu mdogo (viwango vya hewa ya cadmium ni kati ya 10 hadi 20μg/m.³ katika mijini na 1 hadi 2 μg/m³ katika maeneo ya vijijini), kiungo muhimu ni figo. Katika mazingira ya kazi ambapo TLV hufikia 50μg/m³ na kuvuta pumzi kunajumuisha njia kuu ya mfiduo, viungo viwili, mapafu na figo, vinachukuliwa kuwa muhimu.

Jedwali 1. Mifano ya viungo muhimu na madhara muhimu

Kwa risasi, viungo muhimu kwa watu wazima ni mifumo ya neva ya hemopoietic na ya pembeni, ambapo athari muhimu (kwa mfano, kuongezeka kwa ukolezi wa erithrositi ya protoporphyrin (FEP), kuongezeka kwa utolewaji wa asidi ya delta-aminolevulinic kwenye mkojo, au upitishaji wa neva wa pembeni ulioharibika) huonekana. kiwango cha risasi cha damu (kielelezo cha ngozi ya risasi katika mfumo) kinakaribia 200 hadi 300μg / l. Kwa watoto wadogo kiungo muhimu ni mfumo mkuu wa neva (CNS), na dalili za kutofanya kazi vizuri zinazogunduliwa kwa kutumia betri ya kipimo cha kisaikolojia zimeonekana kuonekana katika idadi iliyochunguzwa hata katika viwango vya takriban 100μg/l Pb. katika damu.

Idadi ya fasili zingine zimeundwa ambazo zinaweza kuonyesha vyema maana ya dhana hiyo. Kulingana na WHO (1989), athari mbaya imefafanuliwa kama "athari mbaya ya kwanza ambayo inaonekana wakati ukolezi wa kizingiti (muhimu) au kipimo kinafikiwa katika kiungo muhimu. Madhara mabaya, kama vile saratani, bila mkusanyiko uliobainishwa wa kizingiti mara nyingi huchukuliwa kuwa muhimu. Uamuzi wa kama athari ni muhimu ni suala la uamuzi wa kitaalam. Katika Mpango wa Kimataifa wa Usalama wa Kemikali (IPCS) miongozo ya kuendeleza Nyaraka za Vigezo vya Afya ya Mazingira, athari muhimu inaelezwa kuwa "athari mbaya inayozingatiwa kuwa inafaa zaidi kwa kuamua ulaji unaoweza kuvumiliwa". Ufafanuzi wa mwisho umeundwa moja kwa moja kwa madhumuni ya kutathmini vikomo vya mfiduo kulingana na afya katika mazingira ya jumla. Katika muktadha huu muhimu zaidi inaonekana kuwa kuamua ni athari gani inaweza kuzingatiwa kama athari mbaya. Kufuatia istilahi za sasa, athari mbaya ni “mabadiliko ya mofolojia, fiziolojia, ukuaji, ukuaji au maisha ya kiumbe ambayo husababisha kuharibika kwa uwezo wa kufidia mkazo wa ziada au kuongezeka kwa uwezekano wa athari mbaya za athari zingine za mazingira. Uamuzi wa iwapo athari yoyote ni mbaya au la inahitaji uamuzi wa kitaalam."

Kielelezo cha 1 kinaonyesha mikondo ya dhahania ya majibu ya dozi kwa athari tofauti. Katika kesi ya kufichuliwa na risasi, A inaweza kuwakilisha athari ndogo (kizuizi cha erythrocyte ALA-dehydratase), B athari muhimu (ongezeko la erythrocyte zinki protoporphyrin au kuongezeka kwa utando wa asidi ya delta-aminolevulinic, C athari ya kliniki (anemia) na D athari mbaya (kifo). Kuna ushahidi mwingi unaoonyesha jinsi athari mahususi za mfiduo hutegemea ukolezi wa madini ya risasi katika damu (sawa na dozi inayotumika), iwe katika mfumo wa uhusiano wa mwitikio wa kipimo au kuhusiana na vigezo tofauti (jinsia, umri, n.k. .). Kuamua athari muhimu na uhusiano wa kujibu kipimo kwa athari kama hizo kwa wanadamu hufanya iwezekane kutabiri marudio ya athari fulani kwa kipimo fulani au mlinganisho wake (mkusanyiko katika nyenzo za kibaolojia) katika idadi fulani ya watu.

Kielelezo 1. Mikondo ya dhahania ya majibu ya kipimo kwa athari mbalimbali

Madhara muhimu yanaweza kuwa ya aina mbili: yale yanayozingatiwa kuwa na kizingiti na yale ambayo kunaweza kuwa na hatari fulani katika kiwango chochote cha mfiduo (yasiyo ya kizingiti, kansa za genotoxic na mutajeni za vijidudu). Wakati wowote inapowezekana, data inayofaa ya kibinadamu inapaswa kutumika kama msingi wa tathmini ya hatari. Ili kubaini athari za kizingiti kwa idadi ya watu kwa ujumla, mawazo kuhusu kiwango cha mfiduo (ulaji unaovumilika, alama za mfiduo) lazima zifanywe ili marudio ya athari muhimu katika idadi ya watu iliyoonyeshwa kwa wakala wa hatari inalingana na frequency. athari hiyo kwa wananchi kwa ujumla. Katika mfiduo wa risasi, kiwango cha juu kinachopendekezwa cha ukolezi wa risasi katika damu kwa idadi ya watu kwa ujumla (200μg/l, wastani chini ya 100μg/l) (WHO 1987) ni kivitendo chini ya thamani ya kizingiti cha athari inayodhaniwa kuwa—kiwango cha juu cha erithrositi ya bure ya protoporphyrin, ingawa sio chini ya kiwango kinachohusishwa na athari kwenye mfumo mkuu wa neva kwa watoto au shinikizo la damu kwa watu wazima. Kwa ujumla, ikiwa data kutoka kwa tafiti za idadi ya watu zilizofanywa vyema zinazofafanua kiwango cha athari mbaya ambacho hakijazingatiwa ndio msingi wa tathmini ya usalama, basi sababu ya kutokuwa na uhakika ya kumi imezingatiwa inafaa. Katika kesi ya mfiduo wa kazini athari mbaya zinaweza kurejelea sehemu fulani ya idadi ya watu (km 10%). Ipasavyo, katika mfiduo wa risasi ya kazini kiwango kilichopendekezwa cha risasi katika damu kimekubaliwa kuwa 400mg/l kwa wanaume ambapo kiwango cha mwitikio cha 10% kwa ALA-U cha 5mg/l kilitokea katika viwango vya PbB vya takriban 300 hadi 400mg/l. . Kwa mfiduo wa kiafya wa cadmium (ikizingatiwa kuwa ongezeko la utolewaji wa protini kwenye mkojo wa protini zenye uzito mdogo ndio athari kubwa), kiwango cha 200ppm cadmium kwenye gamba la figo kimezingatiwa kuwa thamani inayokubalika, kwa athari hii imeonekana katika 10% ya idadi ya watu wazi. Maadili haya yote mawili yanazingatiwa ili kupunguzwa, katika nchi nyingi, kwa wakati huu (yaani, 1996).

Hakuna maafikiano ya wazi juu ya mbinu mwafaka kwa ajili ya tathmini ya hatari ya kemikali ambayo athari muhimu inaweza kuwa na kizingiti, kama vile kansa genotoxic. Mbinu kadhaa kulingana na uainishaji wa uhusiano wa majibu ya kipimo zimepitishwa kwa tathmini ya athari kama hizo. Kwa sababu ya kutokubalika kwa kijamii na kisiasa kwa hatari ya kiafya inayosababishwa na kansa katika hati kama vile Miongozo ya Ubora wa Hewa kwa Ulaya (WHO 1987), tu maadili kama vile hatari ya maisha ya kila kitengo (yaani, hatari inayohusishwa na kukabiliwa na 1μg/m maisha yote.³ ya wakala wa hatari) huwasilishwa kwa athari zisizo za kizingiti (angalia "Toxiology ya Udhibiti").

Kwa sasa, hatua ya msingi katika kufanya shughuli za tathmini ya hatari ni kuamua kiungo muhimu na athari muhimu. Ufafanuzi wa athari muhimu na mbaya huonyesha jukumu la kuamua ni athari gani ndani ya chombo au mfumo fulani inapaswa kuzingatiwa kuwa muhimu, na hii inahusiana moja kwa moja na uamuzi uliofuata wa maadili yaliyopendekezwa kwa kemikali fulani katika mazingira ya jumla. -kwa mfano, Miongozo ya Ubora wa Hewa kwa Ulaya (WHO 1987) au mipaka ya kiafya katika mfiduo wa kazi (WHO 1980). Kuamua athari muhimu kutoka ndani ya anuwai ya athari ndogo kunaweza kusababisha hali ambapo vikomo vilivyopendekezwa vya ukolezi wa kemikali zenye sumu katika mazingira ya jumla au ya kazini inaweza kuwa ngumu kudumisha. Kuhusu athari muhimu ambayo inaweza kuingiliana na athari za mapema za kliniki inaweza kuleta kupitishwa kwa maadili ambayo athari mbaya zinaweza kutokea katika sehemu fulani ya idadi ya watu. Uamuzi ikiwa athari fulani inapaswa kuzingatiwa kuwa muhimu au la inasalia kuwa jukumu la vikundi vya wataalam waliobobea katika tathmini ya sumu na hatari.

Back

Mara nyingi kuna tofauti kubwa kati ya wanadamu katika kiwango cha mwitikio kwa kemikali zenye sumu, na tofauti za kuathiriwa na mtu katika maisha yote. Hizi zinaweza kuhusishwa na sababu mbalimbali zinazoweza kuathiri kiwango cha kunyonya, usambazaji katika mwili, mabadiliko ya kibayolojia na/au kiwango cha utolewaji wa kemikali fulani. Kando na sababu zinazojulikana za urithi ambazo zimethibitishwa kwa uwazi kuhusishwa na kuongezeka kwa uwezekano wa sumu ya kemikali kwa wanadamu (tazama "Viainisho vya kijeni vya mwitikio wa sumu"), mambo mengine ni pamoja na: sifa za kikatiba zinazohusiana na umri na jinsia; majimbo ya ugonjwa wa awali au kupunguzwa kwa kazi ya chombo (isiyo ya urithi, yaani, iliyopatikana); tabia ya chakula, sigara, matumizi ya pombe na matumizi ya dawa; mfiduo sanjari wa sumu za kibayolojia (viumbe vidogo mbalimbali) na mambo ya kimwili (mionzi, unyevunyevu, halijoto ya chini sana au ya juu sana au mikandamizo ya kibayometri inayohusiana hasa na shinikizo la sehemu ya gesi), pamoja na mazoezi ya viungo au hali zenye mkazo wa kisaikolojia; mfiduo wa awali wa kazi na/au mazingira kwa kemikali fulani, na haswa mfiduo unaofuata wa kemikali zingine; isiyozidi lazima sumu (kwa mfano, metali muhimu). Michango inayowezekana ya mambo yaliyotajwa katika kuongeza au kupunguza uwezekano wa athari mbaya za kiafya, pamoja na mifumo ya hatua yao, ni maalum kwa kemikali fulani. Kwa hivyo ni mambo ya kawaida tu, mifumo ya msingi na mifano michache ya tabia itawasilishwa hapa, ambapo habari maalum kuhusu kila kemikali inaweza kupatikana mahali pengine katika hii. Encyclopaedia.

Kulingana na hatua ambayo mambo haya hutenda (kunyonya, usambazaji, mabadiliko ya kibayolojia au uondoaji wa kemikali fulani), mifumo inaweza kugawanywa takriban kulingana na matokeo mawili ya msingi ya mwingiliano: (1) mabadiliko ya wingi wa kemikali katika chombo kinacholengwa, ambayo ni, kwenye tovuti ya athari yake katika kiumbe (mwingiliano wa toxicokinetic), au (2) mabadiliko katika ukubwa wa mwitikio maalum kwa wingi wa kemikali katika chombo kinacholengwa (mwingiliano wa toxicodynamic) . Mbinu za kawaida za mwingiliano wa aina yoyote ile zinahusiana na ushindani na kemikali nyingine za kufungamana na misombo ile ile inayohusika katika usafirishaji wao kwenye kiumbe (kwa mfano, protini mahususi za seramu) na/au kwa njia sawa ya kubadilisha kibayolojia (km. vimeng'enya maalum) kusababisha mabadiliko katika kasi au mlolongo kati ya mmenyuko wa awali na athari mbaya ya afya ya mwisho. Hata hivyo, mwingiliano wa toxicokinetic na toxicodynamic unaweza kuathiri uwezekano wa mtu binafsi kwa kemikali fulani. Ushawishi wa mambo kadhaa sanjari unaweza kusababisha: (a) athari za nyongeza- Nguvu ya athari iliyojumuishwa ni sawa na jumla ya athari zinazozalishwa na kila sababu tofauti, (b) athari za synergistic- Nguvu ya athari iliyojumuishwa ni kubwa kuliko jumla ya athari zinazozalishwa na kila sababu tofauti, au (c) athari za kupinga-kiwango cha athari iliyojumuishwa ni ndogo kuliko jumla ya athari zinazozalishwa na kila sababu tofauti.

Kiasi cha kemikali fulani yenye sumu au metabolite maalum kwenye tovuti ya athari yake katika mwili wa binadamu inaweza kutathminiwa zaidi au kidogo kwa ufuatiliaji wa kibiolojia, yaani, kwa kuchagua kielelezo sahihi cha kibayolojia na muda mwafaka wa sampuli za sampuli, kuchukua. kwa kuzingatia nusu ya maisha ya kibayolojia kwa kemikali fulani katika kiungo muhimu na katika sehemu iliyopimwa ya kibiolojia. Hata hivyo, maelezo ya kuaminika kuhusu mambo mengine yanayoweza kuathiri uwezekano wa mtu binafsi kwa binadamu hayapo kwa ujumla, na kwa hivyo ujuzi mwingi kuhusu ushawishi wa mambo mbalimbali unatokana na data ya majaribio ya wanyama.

Inapaswa kusisitizwa kwamba katika baadhi ya matukio kuna tofauti kubwa kiasi kati ya binadamu na mamalia wengine katika kiwango cha mwitikio kwa kiwango sawa na/au muda wa kuathiriwa na kemikali nyingi za sumu; kwa mfano, wanadamu wanaonekana kuwa nyeti zaidi kwa athari mbaya za kiafya za metali kadhaa za sumu kuliko panya (hutumiwa sana katika majaribio ya wanyama). Baadhi ya tofauti hizi zinaweza kuhusishwa na ukweli kwamba njia za usafirishaji, usambazaji na mabadiliko ya kibayolojia ya kemikali anuwai hutegemea sana mabadiliko ya hila katika pH ya tishu na usawa wa redoksi katika kiumbe (kama vile shughuli za vimeng'enya mbalimbali), na kwamba. mfumo wa redox wa binadamu hutofautiana sana na ule wa panya.

Hii ni dhahiri kesi kuhusu vioksidishaji muhimu kama vile vitamini C na glutathione (GSH), ambazo ni muhimu kwa kudumisha usawa wa redox na ambazo zina jukumu la kinga dhidi ya athari mbaya za radicals bure zinazotokana na oksijeni- au xenobiotic ambazo zinahusika katika hali mbalimbali za kiafya (Kehrer 1993). Binadamu hawezi kusanisi vitamini C kiotomatiki, kinyume na panya, na viwango pamoja na kiwango cha mauzo ya erithrositi GSH kwa binadamu ni cha chini sana kuliko cha panya. Binadamu pia hawana baadhi ya vimeng'enya vya kinga ya antioxidant, ikilinganishwa na panya au mamalia wengine (kwa mfano, GSH-peroxidase inachukuliwa kuwa haifanyi kazi vizuri katika manii ya binadamu). Mifano hii inaonyesha uwezekano mkubwa wa kuathiriwa na mkazo wa vioksidishaji kwa wanadamu (hasa katika seli nyeti, kwa mfano, uwezekano mkubwa wa kuathiriwa kwa shahawa ya binadamu na athari za sumu kuliko ile ya panya), ambayo inaweza kusababisha mwitikio tofauti au uwezekano mkubwa wa kuathiriwa. mambo mbalimbali kwa binadamu ikilinganishwa na mamalia wengine (Telišman 1995).

Ushawishi wa Umri

Ikilinganishwa na watu wazima, watoto wadogo mara nyingi huathirika zaidi na sumu ya kemikali kwa sababu ya kiasi kikubwa cha kuvuta pumzi na kiwango cha kunyonya kwa utumbo kwa sababu ya upenyezaji mkubwa wa epitheliamu ya utumbo, na kwa sababu ya mifumo ya kimeng'enya ya kuondoa sumu mwilini na kiwango kidogo cha utolewaji wa kemikali zenye sumu. . Mfumo mkuu wa neva unaonekana kuathiriwa hasa katika hatua ya awali ya maendeleo kuhusiana na neurotoxicity ya kemikali mbalimbali, kwa mfano, risasi na methylmercury. Kwa upande mwingine, wazee wanaweza kuathiriwa kwa sababu ya historia ya kuathiriwa na kemikali na kuongezeka kwa hifadhi ya baadhi ya xenobiotiki, au utendakazi uliokuwepo hapo awali wa viungo vinavyolengwa na/au vimeng'enya vinavyohusika na kusababisha kupungua kwa uondoaji sumu na kiwango cha utolewaji. Kila moja ya mambo haya yanaweza kuchangia kudhoofisha ulinzi wa mwili-kupungua kwa uwezo wa hifadhi, na kusababisha kuongezeka kwa uwezekano wa kuathiriwa na hatari nyingine. Kwa mfano, enzymes za cytochrome P450 (zinazohusika katika njia za mabadiliko ya kibayolojia ya karibu kemikali zote zenye sumu) zinaweza kushawishiwa au kupunguza shughuli kwa sababu ya ushawishi wa mambo anuwai katika maisha yote (pamoja na tabia ya lishe, sigara, pombe, matumizi ya dawa na yatokanayo na xenobiotics ya mazingira).

Ushawishi wa Jinsia

Tofauti zinazohusiana na jinsia katika kuathiriwa zimeelezwa kwa idadi kubwa ya kemikali za sumu (takriban 200), na tofauti hizo zinapatikana katika aina nyingi za mamalia. Inaonekana kwamba wanaume kwa ujumla huathirika zaidi na sumu ya figo na wanawake kwa sumu ya ini. Sababu za mwitikio tofauti kati ya wanaume na wanawake zimehusishwa na tofauti katika michakato mbalimbali ya kisaikolojia (kwa mfano, wanawake wanaweza kutoa ziada ya baadhi ya kemikali za sumu kwa kupoteza damu ya hedhi, maziwa ya mama na / au uhamisho kwa fetusi, lakini wanapata msongo wa ziada wakati wa ujauzito, kuzaa na kunyonyesha), shughuli za kimeng'enya, mifumo ya kurekebisha chembe za urithi, sababu za homoni, au uwepo wa ghala kubwa la mafuta kwa wanawake, na kusababisha mrundikano mkubwa wa baadhi ya kemikali zenye sumu ya lipophilic, kama vile vimumunyisho vya kikaboni na baadhi ya dawa. .

Ushawishi wa Tabia za Chakula

Mazoea ya lishe yana ushawishi muhimu juu ya uwezekano wa sumu ya kemikali, haswa kwa sababu lishe ya kutosha ni muhimu kwa utendaji wa mfumo wa ulinzi wa kemikali wa mwili katika kudumisha afya njema. Ulaji wa kutosha wa metali muhimu (ikiwa ni pamoja na metalloidi) na protini, hasa asidi ya amino iliyo na salfa, ni muhimu kwa biosynthesis ya Enzymes mbalimbali za detoxificating na utoaji wa glycine na glutathione kwa athari za kuunganisha na misombo ya endogenous na exogenous. Lipids, hasa phospholipids, na lipotropes (wafadhili wa kikundi cha methyl) ni muhimu kwa ajili ya usanisi wa utando wa kibiolojia. Wanga hutoa nishati inayohitajika kwa michakato mbalimbali ya detoxification na kutoa asidi glucuronic kwa kuunganisha kemikali za sumu na metabolites zao. Selenium (metaloidi muhimu), glutathione, na vitamini kama vile vitamini C (mumunyifu wa maji), vitamini E na vitamini A (mumunyifu wa lipid), vina jukumu muhimu kama vioksidishaji (kwa mfano, katika kudhibiti uharibifu wa lipid na kudumisha uadilifu wa membrane za seli). na free-radical scavengers kwa ajili ya ulinzi dhidi ya kemikali za sumu. Aidha, vipengele mbalimbali vya lishe (yaliyomo protini na nyuzinyuzi, madini, fosfeti, asidi citric, n.k.) pamoja na kiasi cha chakula kinachotumiwa kinaweza kuathiri sana kiwango cha kunyonya kwa njia ya utumbo wa kemikali nyingi zenye sumu (kwa mfano, wastani wa kiwango cha kunyonya kwa mumunyifu). chumvi za risasi zinazochukuliwa pamoja na milo ni takriban asilimia nane, kinyume na takriban 60% katika masomo ya kufunga). Hata hivyo, chakula chenyewe kinaweza kuwa chanzo cha ziada cha mtu kuathiriwa na kemikali mbalimbali zenye sumu (kwa mfano, kuongezeka kwa ulaji wa kila siku na mkusanyiko wa arseniki, zebaki, cadmium na/au risasi kwa watu wanaotumia dagaa zilizochafuliwa).

Ushawishi wa Kuvuta Sigara

Tabia ya kuvuta sigara inaweza kuathiri uwezekano wa mtu binafsi kwa kemikali nyingi za sumu kwa sababu ya mwingiliano unaowezekana unaohusisha idadi kubwa ya misombo iliyopo katika moshi wa sigara (hasa hidrokaboni zenye kunukia za polycyclic, monoksidi ya kaboni, benzini, nikotini, akrolini, baadhi ya dawa za kuua wadudu, cadmium na , kwa kiasi kidogo, risasi na metali nyingine zenye sumu, n.k.), ambazo baadhi yake zinaweza kujilimbikiza katika mwili wa binadamu kwa maisha yote, ikiwa ni pamoja na maisha ya kabla ya kuzaliwa (kwa mfano, risasi na cadmium). Mwingiliano hutokea hasa kwa sababu kemikali mbalimbali zenye sumu hushindana kwa tovuti sawa ya kumfunga kwa usafiri na usambazaji katika kiumbe na/au kwa njia sawa ya ubadilishaji wa kibiolojia inayohusisha vimeng'enya fulani. Kwa mfano, viambajengo vingi vya moshi wa sigara vinaweza kushawishi vimeng'enya vya saitokromu P450, ilhali vingine vinaweza kudidimiza shughuli zao, na hivyo kuathiri njia za kawaida za mabadiliko ya kibayolojia ya kemikali nyingine nyingi zenye sumu, kama vile vimumunyisho vya kikaboni na baadhi ya dawa. Uvutaji sigara kwa wingi kwa muda mrefu unaweza kupunguza kwa kiasi kikubwa mifumo ya ulinzi ya mwili kwa kupunguza uwezo wa akiba ili kukabiliana na ushawishi mbaya wa mambo mengine ya mtindo wa maisha.

Ushawishi wa Pombe

Unywaji wa pombe (ethanol) unaweza kuathiri uwezekano wa kemikali nyingi za sumu kwa njia kadhaa. Inaweza kuathiri kasi ya ufyonzwaji na usambazaji wa kemikali fulani mwilini—kwa mfano, kuongeza kiwango cha ufyonzaji wa risasi kwenye utumbo mpana, au kupunguza kiwango cha ufyonzaji wa mvuke wa zebaki katika mapafu kwa kuzuia oxidation ambayo ni muhimu ili kuhifadhi mvuke wa zebaki iliyovutwa. Ethanoli pia inaweza kuathiri urahisi wa kemikali mbalimbali kupitia mabadiliko ya muda mfupi ya pH ya tishu na kuongezeka kwa uwezekano wa redoksi kutokana na kimetaboliki ya ethanoli, kwa vile ethanoli oxidizing hadi asetaldehidi na asetaldehidi vioksidishaji kwa asetate huzalisha sawa na kupunguzwa kwa nikotinamidi adenine dinucleotide na NADH (NADH). hidrojeni (H⁺) Kwa sababu mshikamano wa metali muhimu na zenye sumu na metalloidi kwa kuunganisha kwa misombo na tishu mbalimbali huathiriwa na pH na mabadiliko ya uwezo wa redox (Telišman 1995), hata unywaji wa wastani wa ethanol unaweza kusababisha mfululizo wa matokeo kama vile: 1) ugawaji upya wa risasi iliyokusanywa kwa muda mrefu katika kiumbe cha binadamu kwa ajili ya sehemu ya risasi inayotumika kibiolojia, (2) uingizwaji wa zinki muhimu na risasi katika vimeng'enya vilivyo na zinki, hivyo kuathiri shughuli za kimeng'enya, au ushawishi wa mobil- ized risasi juu ya usambazaji wa metali nyingine muhimu na metalloids katika viumbe kama vile kalsiamu, chuma, shaba na selenium, (3) kuongezeka kwa mkojo excretion ya zinki na kadhalika. Athari za matukio yanayoweza kutajwa hapo juu yanaweza kuongezwa kutokana na ukweli kwamba vileo vinaweza kuwa na kiasi kinachokubalika cha risasi kutoka kwa vyombo au usindikaji (Prpic-Majic et al. 1984; Telišman et al. 1984; 1993).

Sababu nyingine ya kawaida ya mabadiliko yanayohusiana na ethanol katika kuathiriwa ni kwamba kemikali nyingi za sumu, kwa mfano, vimumunyisho mbalimbali vya kikaboni, hushiriki njia sawa ya mabadiliko ya kibaolojia inayohusisha vimeng'enya vya saitokromu P450. Kulingana na ukubwa wa mfiduo wa vimumunyisho vya kikaboni na vile vile wingi na marudio ya unywaji wa ethanoli (yaani, unywaji wa pombe kali au sugu), ethanoli inaweza kupunguza au kuongeza viwango vya ubadilishaji wa kibaolojia wa vimumunyisho mbalimbali vya kikaboni na hivyo kuathiri sumu yao (Sato 1991) .

Ushawishi wa Dawa

Matumizi ya kawaida ya dawa mbalimbali yanaweza kuathiri uwezekano wa kemikali zenye sumu hasa kwa sababu dawa nyingi hufungamana na protini za seramu na hivyo kuathiri kiwango cha usafirishaji, usambazaji au utolewaji wa kemikali mbalimbali zenye sumu, au kwa sababu dawa nyingi zina uwezo wa kushawishi vimeng'enya vinavyoondoa sumu au kudidimiza shughuli zao. (kwa mfano, vimeng'enya vya saitokromu P450), hivyo kuathiri sumu ya kemikali zilizo na njia sawa ya kubadilisha kibayolojia. Tabia ya mojawapo ya mifumo hiyo ni kuongezeka kwa utando wa mkojo wa asidi ya trikloroasetiki (kimetaboliki ya hidrokaboni kadhaa za klorini) wakati wa kutumia salicylate, sulfonamide au phenylbutazone, na kuongezeka kwa hepato-nephrotoxicity ya tetrakloridi kaboni wakati wa kutumia phenobarbital. Kwa kuongezea, baadhi ya dawa zina kiasi kikubwa cha kemikali inayoweza kuwa na sumu, kwa mfano, antacids zilizo na alumini au maandalizi yanayotumiwa kwa matibabu ya hyperphosphataemia inayotokana na kushindwa kwa figo kwa muda mrefu.

Ushawishi wa Mfiduo Sambamba na Kemikali Nyingine

Mabadiliko ya kukabiliwa na athari mbaya za kiafya kutokana na mwingiliano wa kemikali mbalimbali (yaani, uwezekano wa kuongeza, athari za synergistic au pinzani) yamechunguzwa kwa pekee katika wanyama wa majaribio, wengi wao wakiwa kwenye panya. Masomo husika ya epidemiological na kliniki hayapo. Hili linatia wasiwasi hasa ikizingatiwa kiwango kikubwa zaidi cha mwitikio au aina mbalimbali za athari za kiafya za kemikali kadhaa za sumu kwa binadamu ikilinganishwa na panya na mamalia wengine. Kando na data iliyochapishwa katika uwanja wa dawa, data nyingi zinahusiana tu na mchanganyiko wa kemikali mbili tofauti ndani ya vikundi maalum, kama vile viuatilifu mbalimbali, vimumunyisho vya kikaboni, au metali muhimu na/au sumu na metalloids.

Mfiduo wa pamoja wa vimumunyisho mbalimbali vya kikaboni unaweza kusababisha athari mbalimbali za kuongeza, synergistic au pinzani (kulingana na mchanganyiko wa baadhi ya vimumunyisho vya kikaboni, ukubwa wao na muda wa kufichuliwa), hasa kutokana na uwezo wa kuathiri biotransformation ya kila mmoja (Sato 1991).

Mfano mwingine wa tabia ni mwingiliano wa metali muhimu na/au sumu na metalloidi, kwani hizi zinahusika katika ushawishi unaowezekana wa umri (kwa mfano, mkusanyiko wa maisha ya mwili wa risasi na cadmium), jinsia (kwa mfano, upungufu wa kawaida wa chuma kwa wanawake. ), tabia za ulaji (kwa mfano, kuongezeka kwa ulaji wa madini yenye sumu na metalloidi na/au upungufu wa ulaji wa madini muhimu na metalloidi), tabia ya kuvuta sigara na unywaji pombe (kwa mfano, kuathiriwa zaidi na cadmium, risasi na metali nyingine zenye sumu), na matumizi. ya dawa (kwa mfano, dozi moja ya antacid inaweza kusababisha ongezeko la 50 la wastani wa ulaji wa kila siku wa alumini kupitia chakula). Uwezekano wa athari mbalimbali za kuongeza, synergistic au pinzani za kufichuliwa kwa metali mbalimbali na metalloidi kwa binadamu zinaweza kuonyeshwa kwa mifano ya kimsingi inayohusiana na vipengele vikuu vya sumu (tazama jedwali 1), mbali na ambayo mwingiliano zaidi unaweza kutokea kwa sababu vipengele muhimu vinaweza pia kuathiri. moja kwa nyingine (kwa mfano, athari inayojulikana ya pinzani ya shaba kwenye kiwango cha kunyonya kwa utumbo na ubadilishanaji wa zinki, na kinyume chake). Sababu kuu ya mwingiliano huu wote ni ushindani wa metali mbalimbali na metalloids kwa tovuti sawa ya kuunganisha (hasa kundi la sulphhydryl, -SH) katika vimeng'enya mbalimbali, metalloproteini (hasa metallothionein) na tishu (kwa mfano, utando wa seli na vikwazo vya chombo). Mwingiliano huu unaweza kuwa na jukumu muhimu katika ukuzaji wa magonjwa kadhaa sugu ambayo hupatanishwa kupitia hatua ya radicals huru na mkazo wa oksidi (Telišman 1995).

Jedwali 1. Athari za kimsingi za mwingiliano unaowezekana kuhusu sumu na/au metali muhimu na mataloidi katika mamalia.

Kumbuka: Data inahusiana zaidi na tafiti za majaribio katika panya, ilhali data muhimu ya kiafya na epidemiological (haswa kuhusu uhusiano wa kiasi cha mwitikio wa kipimo) kwa ujumla haipo (Elsenhans et al. 1991; Fergusson 1990; Telišman et al. 1993).

Back

Imejulikana kwa muda mrefu kuwa majibu ya kila mtu kwa kemikali za mazingira ni tofauti. Mlipuko wa hivi majuzi katika baiolojia ya molekuli na jenetiki umeleta uelewa wazi zaidi kuhusu msingi wa molekuli wa utofauti huo. Viamuzi kuu vya mwitikio wa mtu binafsi kwa kemikali ni pamoja na tofauti muhimu kati ya zaidi ya familia kumi na mbili za vimeng'enya, vinavyoitwa kwa pamoja. xenobiotic- (kigeni kwa mwili) au dawa-metabolizing vimeng'enya. Ijapokuwa dhima ya vimeng'enya hivi kimsingi imekuwa ikizingatiwa kama uondoaji sumu, vimeng'enya hivihivi pia hubadilisha misombo kadhaa ya ajizi kuwa viambatisho vyenye sumu kali. Hivi majuzi, tofauti nyingi za hila na za jumla katika jeni zinazosimba vimeng'enya hivi zimetambuliwa, ambazo zimeonyeshwa kusababisha tofauti kubwa katika shughuli za kimeng'enya. Sasa ni wazi kwamba kila mtu ana kijalizo tofauti cha shughuli za kimetaboliki ya xenobiotic-metabolizing; utofauti huu unaweza kufikiriwa kama "alama ya vidole vya kimetaboliki". Ni mwingiliano changamano wa hizi familia nyingi tofauti za kimeng'enya ambazo hatimaye huamua sio tu hatima na uwezekano wa sumu ya kemikali kwa mtu yeyote, lakini pia tathmini ya kufichua. Katika makala haya tumechagua kutumia kimeng'enya cha cytochrome P450 superfamily ili kuonyesha maendeleo ya ajabu yaliyopatikana katika kuelewa mwitikio wa mtu binafsi kwa kemikali. Uundaji wa majaribio rahisi kiasi kulingana na DNA iliyoundwa kutambua mabadiliko mahususi ya jeni katika vimeng'enya hivi, sasa unatoa utabiri sahihi zaidi wa mwitikio wa mtu binafsi kwa kukaribiana na kemikali. Tunatarajia matokeo yatakuwa toxicology ya kuzuia. Kwa maneno mengine, kila mtu anaweza kujifunza kuhusu kemikali hizo ambazo yeye ni nyeti sana kwake, na hivyo kuepuka sumu au saratani ambayo haitabiriki hapo awali.

Ingawa haijathaminiwa kwa ujumla, wanadamu huwekwa wazi kila siku kwa wingi wa kemikali tofauti zisizohesabika. Kemikali nyingi hizi ni sumu kali, na zinatokana na vyanzo anuwai vya mazingira na lishe. Uhusiano kati ya mfiduo kama huo na afya ya binadamu umekuwa, na unaendelea kuwa, lengo kuu la juhudi za utafiti wa matibabu ulimwenguni kote.

Je! ni baadhi ya mifano ya mlipuko huu wa kemikali? Zaidi ya kemikali 400 kutoka kwa divai nyekundu zimetengwa na kutambuliwa. Angalau kemikali 1,000 zinakadiriwa kuzalishwa na sigara iliyowashwa. Kuna kemikali nyingi katika vipodozi na sabuni za manukato. Chanzo kingine kikubwa cha kuathiriwa na kemikali ni kilimo: nchini Marekani pekee, mashamba hupokea zaidi ya kemikali 75,000 kila mwaka kwa njia ya dawa za kuua wadudu, dawa za kuulia wadudu na mawakala wa kutia mbolea; baada ya kuchukuliwa na mimea na wanyama wa malisho, pamoja na samaki katika njia za maji zilizo karibu, wanadamu (mwisho wa mlolongo wa chakula) humeza kemikali hizi. Vyanzo vingine viwili vya viwango vikubwa vya kemikali zinazoingizwa mwilini ni pamoja na (a) dawa zinazotumiwa kwa muda mrefu na (b) kuathiriwa na vitu hatari mahali pa kazi katika maisha yote ya kazi.

Sasa imethibitishwa kuwa mfiduo wa kemikali unaweza kuathiri vibaya nyanja nyingi za afya ya binadamu, na kusababisha magonjwa sugu na ukuaji wa saratani nyingi. Katika miaka kumi hivi iliyopita, msingi wa molekuli wa mengi ya mahusiano haya umeanza kufumuliwa. Kwa kuongezea, utambuzi umeibuka kuwa wanadamu wanatofautiana sana katika kukabiliwa na athari mbaya za mfiduo wa kemikali.

Jitihada za sasa za kutabiri mwitikio wa binadamu kwa kukaribiana na kemikali huchanganya mbinu mbili za kimsingi (kielelezo 1): kufuatilia kiwango cha mfiduo wa binadamu kupitia vialama vya kibayolojia (alama za viumbe), na kutabiri uwezekano wa mwitikio wa mtu kwa kiwango fulani cha mfiduo. Ingawa njia hizi zote mbili ni muhimu sana, inapaswa kusisitizwa kuwa hizi mbili ni tofauti kabisa kutoka kwa kila mmoja. Makala hii itazingatia sababu za maumbile uwezekano wa mtu binafsi kwa mfiduo wowote wa kemikali. Sehemu hii ya utafiti inaitwa kwa upana ikolojia, Au maduka ya dawa (tazama Kalow 1962 na 1992). Maendeleo mengi ya hivi majuzi katika kubainisha uwezekano wa mtu binafsi kwa sumu ya kemikali yametokana na kuthamini zaidi michakato ambayo binadamu na mamalia wengine huondoa sumu ya kemikali, na utata wa ajabu wa mifumo ya kimeng'enya inayohusika.

Kielelezo 1. Uhusiano kati ya tathmini ya kuambukizwa, tofauti za kikabila, umri, lishe, lishe na tathmini ya kuathiriwa na maumbile - yote haya yana jukumu katika hatari ya mtu binafsi ya sumu na saratani.

Kwanza tutaelezea kutofautiana kwa majibu ya sumu kwa wanadamu. Kisha tutaanzisha baadhi ya vimeng'enya vinavyohusika na utofauti huo katika kukabiliana, kutokana na tofauti za kimetaboliki ya kemikali za kigeni. Ifuatayo, historia na nomenclature ya cytochrome P450 superfamily itakuwa ya kina. Polimafimu tano za binadamu za P450 pamoja na polima nyingi zisizo za P450 zitaelezwa kwa ufupi; haya yanawajibika kwa tofauti za binadamu katika mwitikio wa sumu. Kisha tutajadili mfano ili kusisitiza hoja kwamba tofauti za kijeni katika watu binafsi zinaweza kuathiri tathmini ya mfiduo, kama inavyoamuliwa na ufuatiliaji wa mazingira. Hatimaye, tutajadili jukumu la vimeng'enya hivi vya xenobiotic-metabolizing katika utendaji muhimu wa maisha.

Tofauti katika Mwitikio wa Sumu Miongoni mwa Idadi ya Watu

Madaktari wa sumu na wataalam wa dawa kwa kawaida huzungumza juu ya wastani wa kipimo hatari kwa 50% ya watu (LD).₅₀), kiwango cha juu cha wastani kinachovumiliwa kwa 50% ya idadi ya watu (MTD₅₀), na wastani wa kipimo cha ufanisi cha dawa fulani kwa 50% ya watu (ED₅₀) Hata hivyo, ni jinsi gani dozi hizi zinaathiri kila mmoja wetu kwa misingi ya mtu binafsi? Kwa maneno mengine, mtu nyeti sana anaweza kuathiriwa mara 500 zaidi au uwezekano wa kuathiriwa mara 500 zaidi kuliko mtu anayestahimili zaidi katika idadi ya watu; kwa watu hawa, LD₅₀ (na MTD₅₀ na ED₅₀) maadili hayatakuwa na maana kidogo. LD₅₀, MTD₅₀ na ED₅₀ maadili yanafaa tu wakati wa kurejelea idadi ya watu kwa ujumla.

Kielelezo 2 huonyesha uhusiano wa kidhahania wa mwitikio wa dozi kwa mwitikio wenye sumu na watu binafsi katika idadi fulani ya watu. Mchoro huu wa kawaida unaweza kuwakilisha saratani ya bronchogenic kulingana na idadi ya sigara zinazovuta sigara, klorini kama kazi ya viwango vya dioxin mahali pa kazi, pumu kama kazi ya viwango vya hewa vya ozoni au aldehyde, kuchomwa na jua kwa kukabiliana na mwanga wa ultraviolet, kupungua kwa muda wa kuganda kama kazi ya ulaji wa aspirini, au shida ya utumbo katika kukabiliana na idadi ya jalapeno pilipili zinazotumiwa. Kwa ujumla, katika kila moja ya matukio haya, kadiri mfiduo unavyoongezeka, ndivyo mwitikio wa sumu unavyoongezeka. Idadi kubwa ya watu itaonyesha mkengeuko wa wastani na wa kawaida wa mwitikio wa sumu kama utendaji wa kipimo. "Kiuzaji sugu" (chini kulia katika mchoro 2) ni mtu ambaye ana jibu kidogo katika viwango vya juu au mfiduo. "Nyeti nyeti" (juu kushoto) ni mtu ambaye ana jibu la kupita kiasi kwa kipimo kidogo au mfiduo. Wauzaji hawa, wenye tofauti kubwa sana katika mwitikio ikilinganishwa na idadi kubwa ya watu katika idadi ya watu, wanaweza kuwakilisha vibadala muhimu vya kijeni ambavyo vinaweza kusaidia wanasayansi katika kujaribu kuelewa mifumo ya kimsingi ya molekuli ya majibu yenye sumu. 

Mchoro 2. Uhusiano wa jumla kati ya mwitikio wowote wa sumu na kipimo cha wakala wowote wa kimazingira, kemikali au kimwili

Kwa kutumia viambajengo hivi katika masomo ya familia, wanasayansi katika maabara kadhaa wameanza kufahamu umuhimu wa urithi wa Mendelian kwa majibu fulani yenye sumu. Baadaye, mtu anaweza kisha kugeukia baiolojia ya molekuli na masomo ya maumbile ili kubainisha utaratibu wa msingi katika kiwango cha jeni (genotype) kuwajibika kwa ugonjwa unaosababishwa na mazingira (phenotype).

Xenobiotic- au Dawa-metabolizing Enzymes

Je, mwili hujibu vipi kwa maelfu ya kemikali za kigeni ambazo tunakabiliana nazo? Binadamu na mamalia wengine wameunda mifumo changamano ya kimetaboliki ya kimetaboliki inayojumuisha zaidi ya familia kuu kumi na mbili tofauti za vimeng'enya. Takriban kila kemikali ambayo binadamu huathiriwa nayo itarekebishwa na vimeng'enya hivi, ili kuwezesha kuondolewa kwa dutu ya kigeni kutoka kwa mwili. Kwa pamoja, enzymes hizi mara nyingi hujulikana kama vimeng'enya vya kimetaboliki ya dawa or vimeng'enya vya xenobiotic-metabolizing. Kwa kweli, maneno yote mawili ni majina yasiyo sahihi. Kwanza, vingi vya vimeng'enya hivi sio tu vinatengeneza dawa lakini mamia ya maelfu ya kemikali za mazingira na lishe. Pili, vimeng'enya hivi vyote pia vina misombo ya kawaida ya mwili kama substrates; hakuna vimeng'enya hivi vinavyotengeneza kemikali za kigeni pekee.

Kwa zaidi ya miongo minne, michakato ya kimetaboliki inayopatanishwa na vimeng'enya hivi kwa kawaida imeainishwa kama athari za Awamu ya I au Awamu ya II (takwimu 3).). Athari za Awamu ya I (“utendakazi”) kwa ujumla huhusisha urekebishaji mdogo kiasi wa kimuundo wa kemikali kuu kupitia uoksidishaji, upunguzaji au hidrolisisi ili kutokeza metabolite inayoweza kuyeyuka zaidi katika maji. Mara kwa mara, athari za Awamu ya I hutoa "mpini" kwa urekebishaji zaidi wa kiwanja na athari za Awamu ya II zinazofuata. Athari za Awamu ya I kimsingi hupatanishwa na familia kuu ya vimeng'enya vingi vingi, kwa pamoja huitwa saitokromu P450, ingawa familia kuu za vimeng'enya pia zinaweza kuhusika (mchoro 4).

Mchoro wa 3. Uteuzi wa kitamaduni wa vimeng'enya vya Awamu ya I na Awamu ya II ya xenobiotic- au dawa-kimetaboli.

Kielelezo 4. Mifano ya vimeng'enya vya metabolizing ya madawa ya kulevya

Matendo ya Awamu ya II yanahusisha kuunganishwa kwa molekuli endojeni ya mumunyifu katika maji na kemikali (kemikali kuu au metabolite ya Awamu ya I) ili kuwezesha utolewaji. Matendo ya Awamu ya II mara kwa mara huitwa miitikio ya "mnyambuliko" au "derivatization". Vimeng'enya vya kichocheo cha Awamu ya II kwa ujumla hupewa jina kulingana na sehemu ya muunganiko ya asili inayohusika: kwa mfano, acetylation na N-acetyltransferasi, sulphation na sulphotransferases, muunganisho wa glutathione kwa uhamisho wa glutathione, na glucuronidation ya glucuronidation na UDP . Ingawa kiungo kikuu cha kimetaboliki ya madawa ya kulevya ni ini, viwango vya baadhi ya vimeng'enya vinavyotengeneza dawa viko juu kabisa katika njia ya utumbo, gonadi, mapafu, ubongo na figo, na vimeng'enya hivyo bila shaka vipo kwa kiasi fulani katika kila seli hai.

Enzymes za Xenobiotic-metabolizing Inawakilisha yenye ncha mbili Upanga

Tunapojifunza zaidi kuhusu michakato ya kibayolojia na kemikali inayosababisha kupotoka kwa afya ya binadamu, imezidi kudhihirika kuwa vimeng'enya vya kimetaboliki ya dawa hufanya kazi kwa njia isiyoeleweka (takwimu 3). Katika hali nyingi, kemikali za mumunyifu wa lipid hubadilishwa kuwa metabolites za mumunyifu wa maji zinazotolewa kwa urahisi zaidi. Hata hivyo, ni wazi kwamba mara nyingi vimeng'enya vile vile vinaweza kubadilisha kemikali zingine ajizi kuwa molekuli tendaji sana. Vianzi hivi vinaweza kuingiliana na macromolecules za seli kama vile protini na DNA. Kwa hivyo, kwa kila kemikali ambayo wanadamu wanaonyeshwa, kuna uwezekano wa njia zinazoshindana za uanzishaji wa kimetaboliki na detoxification.

Mapitio Mafupi ya Jenetiki

Katika jeni za binadamu, kila jeni (loci) iko kwenye mojawapo ya jozi 23 za kromosomu. Wawili hao aleli (moja iliyopo kwenye kila kromosomu ya jozi) inaweza kuwa sawa, au inaweza kuwa tofauti kutoka kwa nyingine. Kwa mfano, B na b alleles, ambayo B (macho ya kahawia) inatawala juu b (macho ya bluu): watu binafsi wa phenotype yenye macho ya kahawia wanaweza kuwa na BB or Bb genotypes, ambapo watu binafsi wa phenotype yenye macho ya bluu wanaweza tu kuwa na bb genotype.

A polymorphism hufafanuliwa kuwa phenotypes (sifa) mbili au zaidi zilizorithiwa kwa uthabiti—zinazotokana na jeni sawa—ambazo hudumishwa katika idadi ya watu, mara nyingi kwa sababu zisizo dhahiri. Ili jeni liwe polimorphic, bidhaa ya jeni lazima isiwe muhimu kwa ukuaji, nguvu ya uzazi au michakato mingine muhimu ya maisha. Kwa hakika, "polimifu iliyosawazishwa," ambapo heterozigoti ina faida tofauti ya kuishi kuliko homozigoti (kwa mfano, upinzani dhidi ya malaria, na aleli ya himoglobini ya mundu) ni maelezo ya kawaida ya kudumisha aleli katika idadi ya watu kwa kiwango cha juu kisichoelezeka. masafa (tazama Gonzalez na Nebert 1990).

Polymorphisms ya Binadamu ya Enzymes za xenobiotic-metabolizing

Tofauti za kimaumbile katika kimetaboliki ya dawa mbalimbali na kemikali za kimazingira zimejulikana kwa zaidi ya miongo minne (Kalow 1962 na 1992). Tofauti hizi mara nyingi hujulikana kama pharmacogenetic au, kwa upana zaidi, polymorphisms ya kiikolojia. Polima hizi huwakilisha aleli lahaja zinazotokea kwa masafa ya juu kiasi katika idadi ya watu na kwa ujumla huhusishwa na ukiukaji wa usemi au utendakazi wa kimeng'enya. Kihistoria, polymorphisms kawaida zilitambuliwa kufuatia majibu yasiyotarajiwa kwa mawakala wa matibabu. Hivi majuzi, teknolojia ya upatanishi wa DNA imewawezesha wanasayansi kutambua mabadiliko sahihi ya jeni ambayo yanawajibika kwa baadhi ya polima hizi. Polymorphisms sasa imeainishwa katika vimeng'enya vingi vya kutengeneza dawa---ikiwa ni pamoja na vimeng'enya vya Awamu ya I na Awamu ya II. Kadiri upolimishaji zaidi na zaidi unavyotambuliwa, inazidi kudhihirika kuwa kila mtu anaweza kuwa na kijalizo tofauti cha vimeng'enya vya metaboli ya dawa. Utofauti huu unaweza kuelezewa kama "alama ya vidole vya kimetaboliki". Ni mwingiliano changamano wa familia kuu mbalimbali za kimetaboliki ya kimetaboliki ya dawa ndani ya mtu yeyote ambayo hatimaye itaamua mwitikio wake mahususi kwa kemikali fulani (Kalow 1962 na 1992; Nebert 1988; Gonzalez na Nebert 1990; Nebert na Weber 1990).

Kuonyesha Enzymes za Kibinadamu za Xenobiotic-metabolizing kwenye Seli utamaduni

Tunawezaje kukuza vitabiri bora vya majibu ya sumu ya binadamu kwa kemikali? Maendeleo katika kufafanua wingi wa vimeng'enya vinavyotengeneza dawa lazima yaambatane na maarifa sahihi kuhusu ni vimeng'enya gani huamua hatima ya kimetaboliki ya kemikali za kibinafsi. Data iliyokusanywa kutoka kwa uchunguzi wa panya wa maabara kwa hakika imetoa taarifa muhimu. Hata hivyo, tofauti kubwa za spishi mbalimbali katika vimeng'enya vya xenobiotic-metabolizing zinahitaji tahadhari katika kuongeza data kwa idadi ya binadamu. Ili kuondokana na ugumu huu, maabara nyingi zimetengeneza mifumo ambayo mistari mbalimbali ya seli katika utamaduni inaweza kutengenezwa ili kuzalisha vimeng'enya vinavyofanya kazi vya binadamu ambavyo ni thabiti na vilivyo katika viwango vya juu (Gonzalez, Crespi na Gelboin 1991). Uzalishaji wenye mafanikio wa vimeng'enya vya binadamu umepatikana katika safu mbalimbali za seli kutoka kwa vyanzo ikiwa ni pamoja na bakteria, chachu, wadudu na mamalia.

Ili kufafanua kimetaboliki ya kemikali kwa usahihi zaidi, Enzymes nyingi pia zimetolewa kwa mafanikio katika mstari wa seli moja (Gonzalez, Crespi na Gelboin 1991). Mistari kama hiyo ya seli hutoa maarifa muhimu katika vimeng'enya sahihi vinavyohusika katika uchakataji wa kimetaboliki ya kiwanja chochote na uwezekano wa kuwa na sumu. Ikiwa maelezo haya yanaweza kuunganishwa na ujuzi kuhusu uwepo na kiwango cha kimeng'enya katika tishu za binadamu, data hizi zinapaswa kutoa vitabiri muhimu vya majibu.

Cytochrome P450

Historia na majina

Familia kuu ya saitokromu P450 ni mojawapo ya familia kuu za kimetaboliki za kimetaboliki za dawa zilizosomwa zaidi, ikiwa na tofauti kubwa ya mtu binafsi katika kukabiliana na kemikali. Cytochrome P450 ni neno la kawaida linalotumika kuelezea familia kubwa zaidi ya vimeng'enya muhimu katika ubadilishanaji wa substrates zisizohesabika na za nje. Muhula saitokromu P450 iliundwa kwa mara ya kwanza mnamo 1962 kuelezea haijulikani rangi katika seli ambazo, zinapopunguzwa na kufungwa na monoksidi kaboni, zilitoa kilele cha kunyonya cha tabia kwa 450 nm. Tangu mwanzoni mwa miaka ya 1980, teknolojia ya uundaji wa cDNA imesababisha maarifa ya ajabu kuhusu wingi wa vimeng'enya vya saitokromu P450. Hadi sasa, zaidi ya jeni 400 tofauti za cytochrome P450 zimetambuliwa katika wanyama, mimea, bakteria na chachu. Imekadiriwa kuwa aina yoyote ya mamalia, kama vile binadamu, inaweza kuwa na jeni 60 au zaidi tofauti za P450 (Nebert na Nelson 1991). Msururu wa jeni za P450 umefanya ulazima wa kutengenezwa kwa mfumo sanifu wa majina (Nebert et al. 1987; Nelson et al. 1993). Ilipendekezwa kwa mara ya kwanza mnamo 1987 na kusasishwa kwa msingi wa kila mwaka, mfumo wa majina unategemea mabadiliko tofauti ya ulinganisho wa mfuatano wa asidi ya amino kati ya protini za P450. Jeni za P450 zimegawanywa katika familia na familia ndogo: vimeng'enya ndani ya familia huonyesha zaidi ya 40% kufanana kwa asidi ya amino, na zile zilizo ndani ya familia ndogo zinaonyesha kufanana kwa 55%. Jeni za P450 zinaitwa na alama ya mizizi CYP ikifuatwa na nambari ya Kiarabu inayotaja familia ya P450, barua inayoashiria familia ndogo, na nambari zaidi ya Kiarabu inayotaja jeni binafsi (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991). Hivyo, CYP1A1 inawakilisha P450 jeni 1 katika familia 1 na ndogo ya A.

Kufikia Februari 1995, kuna 403 CYP jeni katika hifadhidata, inayojumuisha familia 59 na familia ndogo 105. Hizi ni pamoja na familia nane za chini za yukariyoti, familia 15 za mimea, na familia 19 za bakteria. Familia 15 za jeni za P450 za binadamu zinajumuisha familia ndogo 26, 22 kati yake zimechorwa kwa maeneo ya kromosomu katika sehemu kubwa ya jenomu. Baadhi ya mfuatano ni wazi katika spishi nyingi—kwa mfano, moja tu CYP17 (steroid 17α-hydroxylase) jeni imepatikana katika wanyama wote wenye uti wa mgongo waliochunguzwa hadi sasa; mfuatano mwingine ndani ya familia ndogo umenakiliwa sana, na hivyo kufanya utambuzi wa jozi halisi usiwezekane (kwa mfano, CYP2C familia ndogo). Inafurahisha, mwanadamu na chachu hushiriki jeni la kawaida katika CYP51 familia. Mapitio mengi ya kina yanapatikana kwa wasomaji wanaotafuta maelezo zaidi kuhusu familia kuu ya P450 (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991; Nebert na McKinnon 1994; Guengerich 1993; Gonzalez 1992).

Mafanikio ya mfumo wa nomino wa P450 yamesababisha mifumo sawa ya istilahi kutengenezwa kwa UDP glucuronosyltransferases (Burchell et al. 1991) na mono-oksijeni iliyo na flavin (Lawton et al. 1994). Mifumo sawa ya majina kulingana na mageuzi tofauti pia inaendelezwa kwa ajili ya familia nyingine kuu kadhaa za kimetaboliki za kimetaboliki za dawa (km, salphotransferasi, epoxide hidrolasi na aldehyde dehydrogenases).

Hivi majuzi, tuligawanya familia kuu ya jeni ya mamalia ya P450 katika vikundi vitatu (Nebert na McKinnon 1994) - wale wanaohusika hasa na kimetaboliki ya kemikali ya kigeni, wale wanaohusika katika usanisi wa homoni mbalimbali za steroid, na zinazoshiriki katika kazi nyingine muhimu za asili. Ni vimeng'enya vya xenobiotic-metabolizing P450 ambavyo huchukua umuhimu zaidi kwa utabiri wa sumu.

Enzymes za Xenobiotic-metabolizing P450

Enzymes za P450 zinazohusika katika kimetaboliki ya misombo ya kigeni na madawa ya kulevya karibu kila mara hupatikana ndani ya familia CYP1, CYP2, CYP3 na CYP4. Enzymes hizi za P450 huchochea aina mbalimbali za athari za kimetaboliki, na P450 moja ambayo mara nyingi huwa na uwezo wa kutengenezea misombo mingi tofauti. Kwa kuongeza, vimeng'enya vingi vya P450 vinaweza kutengeneza kiwanja kimoja kwenye tovuti tofauti. Pia, kiwanja kinaweza kutengenezewa kimetaboliki kwenye tovuti moja, kwa P450 kadhaa, ingawa kwa viwango tofauti.

Sifa muhimu zaidi ya kimetaboliki ya kimetaboliki ya P450 ya vimeng'enya ni kwamba nyingi za jeni hizi zinaweza kuathiriwa na vitu ambavyo hutumika kama substrates zao. Kwa upande mwingine, jeni zingine za P450 huchochewa na nonsubstrates. Jambo hili la kuingizwa kwa kimeng'enya huchangia mwingiliano mwingi wa dawa na dawa za umuhimu wa matibabu.

Ingawa ziko kwenye tishu nyingi, vimeng'enya hivi vya P450 hupatikana katika viwango vya juu kiasi kwenye ini, mahali pa msingi pa ubadilishanaji wa dawa. Baadhi ya vimeng'enya vya xenobiotic-metabolizing P450 huonyesha shughuli kuelekea substrates fulani endogenous (km, arachidonic acid). Hata hivyo, kwa ujumla inaaminika kuwa nyingi ya vimeng'enya hivi vya xenobiotic-metabolizing P450 havifanyii majukumu muhimu ya kisaikolojia-ingawa hii bado haijaanzishwa kimajaribio. Usumbufu uliochaguliwa wa homozigosi, au "kuondoa," jeni za P450 zinazopunguza xenobiotic kwa njia ya mbinu za kulenga jeni katika panya kuna uwezekano wa kutoa taarifa zisizo na shaka hivi karibuni kuhusu majukumu ya kisaikolojia ya P450 ya xenobiotic-metabolizing (kwa ukaguzi wa ulengaji wa jeni, tazama Capecchi 1994).

Kinyume na familia za P450 zinazosimba vimeng'enya vinavyohusika hasa katika michakato ya kisaikolojia, familia zinazosimba vimetaboliki ya xenobiotic-metabolizing P450 huonyesha umaalum wa spishi na mara nyingi huwa na jeni nyingi hai kwa kila familia ndogo (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991). Kwa kuzingatia ukosefu dhahiri wa substrates za kisaikolojia, inawezekana kwamba enzymes za P450 katika familia. CYP1, CYP2, CYP3 na CYP4 ambayo yameonekana katika miaka milioni mia kadhaa iliyopita yameibuka kama njia ya kuondoa sumu ya kemikali za kigeni zinazopatikana katika mazingira na lishe. Kwa wazi, mageuzi ya P450 ya xenobiotic-metabolizing ingekuwa ilitokea kwa muda ambao unatangulia kwa kiasi kikubwa usanisi wa kemikali nyingi za syntetisk ambazo wanadamu sasa wanaonyeshwa. Jeni katika familia hizi nne za jeni zinaweza kuwa zimebadilika na kutofautiana kwa wanyama kutokana na kuathiriwa na metabolites za mimea katika miaka bilioni 1.2 iliyopita-mchakato unaojulikana kama "vita vya wanyama na mimea" (Gonzalez na Nebert 1990). Vita vya wanyama na mimea ni jambo ambalo mimea ilitengeneza kemikali mpya (phytoalexins) kama njia ya ulinzi ili kuzuia kumeza kwa wanyama, na wanyama, kwa upande wake, waliitikia kwa kuunda jeni mpya za P450 ili kuchukua substrates za aina mbalimbali. Inayotoa msukumo zaidi kwa pendekezo hili ni mifano iliyoelezwa hivi majuzi ya vita vya kemikali vya wadudu wa mimea na mimea na kuvu inayohusisha uondoaji wa sumu wa P450 wa viambata vya sumu (Nebert 1994).

Ufuatao ni utangulizi mfupi wa polima nyingi za kimetaboliki ya xenobiotic-metabolizing ya P450 ya binadamu ambamo viashirio vya kijeni vya mwitikio wa sumu huaminika kuwa na umuhimu mkubwa. Hadi hivi majuzi, polima za P450 kwa ujumla zilipendekezwa na tofauti zisizotarajiwa katika mwitikio wa mgonjwa kwa mawakala wa matibabu wanaosimamiwa. Polimofimu nyingi za P450 kwa hakika zimepewa jina kulingana na dawa ambayo upolimishaji ulitambuliwa kwa mara ya kwanza. Hivi majuzi, juhudi za utafiti zimezingatia utambuzi wa vimeng'enya sahihi vya P450 vinavyohusika katika ubadilishanaji wa kemikali ambazo tofauti zake huzingatiwa na sifa sahihi za jeni za P450 zinazohusika. Kama ilivyoelezwa hapo awali, shughuli inayoweza kupimika ya kimeng'enya cha P450 kuelekea kemikali ya mfano inaweza kuitwa phenotype. Tofauti za mzio katika jeni la P450 kwa kila mtu huitwa jenotipu ya P450. Uchunguzi zaidi na zaidi unavyotumika kwa uchanganuzi wa jeni za P450, msingi sahihi wa molekuli wa tofauti za phenotypic zilizoandikwa hapo awali unakuwa wazi zaidi.

Familia ndogo ya CYP1A

The CYP1A jamii ndogo inajumuisha vimeng'enya viwili kwa binadamu na mamalia wengine wote: hizi zimeteuliwa CYP1A1 na CYP1A2 chini ya nomenclature ya kawaida ya P450. Enzymes hizi ni za kupendeza sana, kwa sababu zinahusika katika uanzishaji wa kimetaboliki ya procarcinojeni nyingi na pia huchochewa na misombo kadhaa ya wasiwasi wa kitoksini, pamoja na dioxin. Kwa mfano, CYP1A1 huwezesha kimetaboliki misombo mingi inayopatikana katika moshi wa sigara. CYP1A2 huwezesha kimetaboliki arylamines nyingi-zinazohusishwa na saratani ya kibofu cha mkojo-zinazopatikana katika tasnia ya rangi ya kemikali. CYP1A2 pia huwezesha kimetaboliki 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK), nitrosamine inayotokana na tumbaku. CYP1A1 na CYP1A2 pia hupatikana katika viwango vya juu katika mapafu ya wavuta sigara, kutokana na kuingizwa na hidrokaboni za polycyclic zilizopo kwenye moshi. Viwango vya shughuli za CYP1A1 na CYP1A2 kwa hivyo huchukuliwa kuwa viashiria muhimu vya mwitikio wa mtu binafsi kwa kemikali nyingi zinazoweza kuwa na sumu.

Nia ya toxicological katika CYP1A jamii ndogo iliimarishwa sana na ripoti ya 1973 inayohusiana na kiwango cha CYP1A1 inducibility katika wavuta sigara na uwezekano wa mtu binafsi kwa saratani ya mapafu (Kellermann, Shaw na Luyten-Kellermann 1973). Msingi wa molekuli ya CYP1A1 na CYP1A2 induction imekuwa lengo kuu la maabara nyingi. Mchakato wa utangulizi hupatanishwa na protini inayoitwa kipokezi cha Ah ambacho dioksini na kemikali zinazohusiana na muundo hufunga. Jina Ah imetokana na aryl hasili ya ydrocarbon ya vishawishi vingi vya CYP1A. Jambo la kufurahisha ni kwamba, tofauti za jeni zinazosimba kipokezi cha Ah kati ya aina za panya husababisha tofauti kubwa katika mwitikio wa kemikali na sumu. Polymorphism katika jeni ya kipokezi cha Ah pia inaonekana kutokea kwa wanadamu: takriban moja ya kumi ya idadi ya watu huonyesha uingizaji wa juu wa CYP1A1 na inaweza kuwa katika hatari zaidi kuliko sehemu nyingine tisa ya kumi ya idadi ya watu kwa maendeleo ya baadhi ya saratani zinazosababishwa na kemikali. Jukumu la kipokezi cha Ah katika udhibiti wa vimeng'enya katika CYP1A jamii ndogo, na jukumu lake kama kiashiria cha mwitikio wa binadamu kwa mfiduo wa kemikali, imekuwa mada ya hakiki kadhaa za hivi karibuni (Nebert, Petersen na Puga 1991; Nebert, Puga na Vasiliou 1993).

Kuna polima zingine ambazo zinaweza kudhibiti kiwango cha protini za CYP1A kwenye seli? Polymorphism katika CYP1A1 jeni pia imetambuliwa, na hii inaonekana kuathiri hatari ya saratani ya mapafu miongoni mwa wavutaji sigara wa Kijapani, ingawa upolimishaji huu hauonekani kuathiri hatari katika makabila mengine (Nebert na McKinnon 1994).

CYP2C19

Tofauti katika kiwango ambacho watu humeta dawa ya anticonvulsant (S)-mephenytoin zimethibitishwa kwa miaka mingi (Guengerich 1989). Kati ya 2% na 5% ya Wacaucasia na kama 25% ya Waasia hawana shughuli hii na wanaweza kuwa katika hatari kubwa ya sumu kutoka kwa dawa. Kasoro hii ya kimeng'enya imejulikana kwa muda mrefu kuhusisha mwanachama wa mwanadamu CYP2C jamii ndogo, lakini msingi sahihi wa Masi wa upungufu huu umekuwa mada ya utata mkubwa. Sababu kuu ya ugumu huu ilikuwa jeni sita au zaidi katika mwanadamu CYP2C familia ndogo. Ilionyeshwa hivi karibuni, hata hivyo, kwamba mabadiliko ya msingi mmoja katika CYP2C19 jeni ndio chanzo kikuu cha upungufu huu (Goldstein na de Morais 1994). Jaribio rahisi la DNA, kulingana na mmenyuko wa mnyororo wa polimerasi (PCR), pia limetengenezwa ili kutambua mabadiliko haya kwa haraka katika idadi ya watu (Goldstein na de Morais 1994).

CYP2D6

Labda tofauti inayojulikana sana katika jeni la P450 ni ile inayohusisha CYP2D6 jeni. Zaidi ya mifano kumi na mbili ya mabadiliko, upangaji upya na ufutaji unaoathiri jeni hii imeelezewa (Meyer 1994). Upolimishaji huu ulipendekezwa kwa mara ya kwanza miaka 20 iliyopita kwa kutofautiana kimatibabu katika mwitikio wa wagonjwa kwa debrisoquine ya wakala wa antihypertensive. Mabadiliko katika CYP2D6 jeni zinazosababisha mabadiliko ya shughuli ya kimeng'enya kwa hiyo kwa pamoja huitwa debrisoquine polymorphism.

Kabla ya ujio wa tafiti zenye msingi wa DNA, watu walikuwa wameainishwa kama viboreshaji duni au vya kina (PMs, EMs) za debrisoquine kulingana na viwango vya metabolite katika sampuli za mkojo. Sasa ni wazi kuwa mabadiliko katika CYP2D6 Jeni inaweza kusababisha watu kuonyesha sio tu umetaboli mbaya au wa kina wa debrisoquine, lakini pia kimetaboliki ya ultrarapid. Mabadiliko mengi katika CYP2D6 jeni huhusishwa na upungufu wa sehemu au jumla ya kazi ya enzyme; hata hivyo, watu binafsi katika familia mbili wameelezewa hivi karibuni ambao wana nakala nyingi za kazi za CYP2D6 jeni, na kusababisha kimetaboliki ya ultrarapid ya substrates za CYP2D6 (Meyer 1994). Uchunguzi huu wa ajabu hutoa maarifa mapya katika wigo mpana wa shughuli za CYP2D6 zilizozingatiwa hapo awali katika tafiti za idadi ya watu. Mabadiliko katika utendakazi wa CYP2D6 ni ya umuhimu fulani, ikizingatiwa zaidi ya dawa 30 zinazoagizwa kwa kawaida zilizobadilishwa na kimeng'enya hiki. Kwa hivyo, kazi ya CYP2D6 ya mtu binafsi ndiyo kigezo kikuu cha majibu ya matibabu na sumu kwa tiba inayosimamiwa. Hakika, hivi karibuni imekuwa hoja kwamba kuzingatia hali ya CYP2D6 ya mgonjwa ni muhimu kwa matumizi salama ya dawa za akili na moyo na mishipa.

Jukumu la CYP2D6 polymorphism kama kiashiria cha uwezekano wa mtu binafsi kwa magonjwa ya binadamu kama vile saratani ya mapafu na ugonjwa wa Parkinson pia imekuwa mada ya uchunguzi wa kina (Nebert na McKinnon 1994; Meyer 1994). Ingawa hitimisho ni vigumu kufafanua kutokana na aina mbalimbali za itifaki za utafiti zilizotumiwa, tafiti nyingi zinaonekana kuashiria uhusiano kati ya viambatanisho vya kina vya debrisoquine (EM phenotype) na saratani ya mapafu. Sababu za ushirika kama huo hazijaeleweka kwa sasa. Hata hivyo, kimeng'enya cha CYP2D6 kimeonyeshwa kumetaboli NNK, nitrosamine inayotokana na tumbaku.

Kadiri majaribio ya msingi wa DNA yanavyoboreka-kuwezesha tathmini sahihi zaidi ya hali ya CYP2D6-inatarajiwa kwamba uhusiano sahihi wa CYP2D6 na hatari ya ugonjwa utafafanuliwa. Ingawa metabolizer ya kina inaweza kuhusishwa na uwezekano wa saratani ya mapafu, metabolizer duni (PM phenotype) inaonekana kuhusishwa na ugonjwa wa Parkinson wa sababu isiyojulikana. Ingawa tafiti hizi pia ni ngumu kulinganisha, inaonekana kuwa watu walio na uwezo mdogo wa kutengenezea substrates za CYP2D6 (kwa mfano, debrisoquine) wana ongezeko la mara 2 hadi 2.5 la hatari ya kupata ugonjwa wa Parkinson.

CYP2E1

The CYP2E1 jeni husimba kimeng'enya ambacho hubadilisha kemikali nyingi, ikiwa ni pamoja na dawa za kulevya na kansajeni nyingi zenye uzito mdogo wa Masi. Kimeng'enya hiki pia kinavutia kwa sababu kinaweza kushawishiwa na pombe na kinaweza kuchangia katika kuumia kwa ini kutokana na kemikali kama vile klorofomu, kloridi ya vinyl na tetrakloridi kaboni. Kimeng’enya kinapatikana hasa kwenye ini, na kiwango cha kimeng’enya hutofautiana sana kati ya watu binafsi. Uchunguzi wa karibu wa CYP2E1 jeni imesababisha kutambuliwa kwa polima nyingi (Nebert na McKinnon 1994). Uhusiano umeripotiwa kati ya kuwepo kwa tofauti fulani za kimuundo katika CYP2E1 jeni na dhahiri ilipunguza hatari ya saratani ya mapafu katika tafiti zingine; hata hivyo, kuna tofauti za wazi za kimakabila ambazo zinahitaji ufafanuzi wa uhusiano huu unaowezekana.

Familia ndogo ya CYP3A

Kwa wanadamu, vimeng'enya vinne vimetambuliwa kama washiriki wa CYP3A jamii ndogo kwa sababu ya kufanana kwao katika mlolongo wa asidi ya amino. Vimeng'enya vya CYP3A hutengeneza dawa nyingi zinazoagizwa kwa kawaida kama vile erythromycin na cyclosporin. Aflatoksini B ya chakula inayosababisha kansa₁ pia ni substrate ya CYP3A. Mwanachama mmoja wa mwanadamu CYP3A familia ndogo, iliyoteuliwa CYP3A4, ni P450 kuu katika ini ya binadamu na pia kuwepo katika njia ya utumbo. Kama ilivyo kwa vimeng'enya vingine vingi vya P450, kiwango cha CYP3A4 ni tofauti sana kati ya watu binafsi. Enzyme ya pili, iliyoteuliwa CYP3A5, inapatikana katika takriban 25% tu ya ini; msingi wa kijeni wa ugunduzi huu haujafafanuliwa. Umuhimu wa kubadilika kwa CYP3A4 au CYP3A5 kama sababu ya viambishi vya kijeni vya mwitikio wa sumu bado haujabainishwa (Nebert na McKinnon 1994).

Polymorphisms zisizo za P450

Polymorphisms nyingi pia zipo ndani ya familia kuu nyingine za kimetaboliki ya xenobiotic (kwa mfano, uhamisho wa glutathione, UDP glucuronosyltransferasi, para-oxonasi, dehydrogenases, N-asetilitransferasi na mono-oksijeni iliyo na flavin). Kwa sababu sumu ya mwisho ya aina yoyote ya kati inayozalishwa na P450 inategemea ufanisi wa athari za Uondoaji wa sumu ya Awamu ya II inayofuata, jukumu la pamoja la upolimishaji wa vimeng'enya vingi ni muhimu katika kubainisha uwezekano wa magonjwa yanayotokana na kemikali. Usawa wa kimetaboliki kati ya athari za Awamu ya I na Awamu ya II (takwimu ya 3) kwa hivyo ina uwezekano wa kuwa sababu kuu katika magonjwa ya binadamu yanayotokana na kemikali na viambishi vya kijeni vya mwitikio wa sumu.

Upolimishaji wa jeni wa GSTM1

Mfano uliosomwa vyema wa upolimishaji katika kimeng'enya cha Awamu ya Pili ni ule unaohusisha mwanachama wa superfamily ya kimeng'enya cha glutathione S-transferase, iliyoteuliwa GST mu au GSTM1. Kimeng'enya hiki mahususi kina maslahi makubwa ya kitoksini kwa sababu inaonekana kuhusika katika uondoaji wa sumu wa metabolites zinazozalishwa kutoka kwa kemikali katika moshi wa sigara na kimeng'enya cha CYP1A1. Upolimishaji uliotambuliwa katika jeni hili la uhamishaji wa glutathione unahusisha kutokuwepo kabisa kwa kimeng'enya tendaji katika takriban nusu ya watu wote wa Caucasia waliochunguzwa. Ukosefu huu wa kimeng'enya cha Awamu ya Pili unaonekana kuhusishwa na kuongezeka kwa uwezekano wa kupata saratani ya mapafu. Kwa kupanga watu binafsi kwa misingi ya lahaja zote mbili CYP1A1 jeni na ufutaji au uwepo wa kitendakazi GSTM1 jeni, imeonyeshwa kuwa hatari ya kupata saratani ya mapafu inayosababishwa na uvutaji sigara inatofautiana sana (Kawajiri, Watanabe na Hayashi 1994). Hasa, watu binafsi kuonyesha moja nadra CYP1A1 mabadiliko ya jeni, pamoja na kutokuwepo kwa GSTM1 jeni, walikuwa katika hatari kubwa (kama mara tisa) ya kupata saratani ya mapafu wanapokabiliwa na kiwango kidogo cha moshi wa sigara. Inashangaza, kunaonekana kuwa na tofauti za kikabila katika umuhimu wa jeni lahaja ambazo zinahitaji utafiti zaidi ili kufafanua dhima sahihi ya mabadiliko hayo katika uwezekano wa ugonjwa (Kalow 1962; Nebert na McKinnon 1994; Kawajiri, Watanabe na Hayashi 1994).

Athari ya ulinganifu ya polimofimu mbili au zaidi kwenye sumu majibu

Mwitikio wa sumu kwa wakala wa mazingira unaweza kuzidishwa sana na mchanganyiko wa kasoro mbili za kifamasia katika mtu yule yule, kwa mfano, athari za pamoja za upolimishaji wa N-acetyltransferase (NAT2) na upolimishaji wa glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) .

Mfiduo wa kazi wa arylamines ni hatari kubwa ya saratani ya kibofu cha mkojo. Tangu tafiti za kifahari za Cartwright mnamo 1954, imekuwa wazi kuwa hali ya N-acetylator ni kiashiria cha saratani ya kibofu cha azo-dye-ikiwa. Kuna uwiano mkubwa sana kati ya phenotype ya polepole ya acetylator na kutokea kwa saratani ya kibofu, pamoja na kiwango cha uvamizi wa saratani hii katika ukuta wa kibofu. Kinyume chake, kuna uhusiano mkubwa kati ya phenotype ya kasi-asetili na matukio ya saratani ya colorectal. N-acetyltransferase (NAT1, NAT2) jeni zimeundwa na kupangwa, na majaribio yanayotegemea DNA sasa yanaweza kutambua zaidi ya vibadala kumi na viwili vya aleli ambayo huchangia phenotype ya asetili polepole. The NAT2 jeni ni ya aina nyingi na inawajibika kwa tofauti nyingi za mwitikio wa sumu kwa kemikali za mazingira (Weber 1987; Grant 1993).

Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) ni kimeng'enya muhimu katika uzalishaji na matengenezo ya NADPH. Shughuli ya chini au kutokuwepo kwa G6PD inaweza kusababisha hemolysis kali ya madawa ya kulevya au xenobiotic, kutokana na kukosekana kwa viwango vya kawaida vya glutathione (GSH) iliyopunguzwa katika seli nyekundu ya damu. Upungufu wa G6PD huathiri angalau watu milioni 300 duniani kote. Zaidi ya 10% ya wanaume wa Kiafrika-Amerika huonyesha phenotype isiyo kali, wakati jamii fulani za Sardini zinaonyesha "aina ya Mediterania" kali zaidi katika masafa ya juu kama mtu mmoja kati ya watu watatu. The G6PD jeni imeundwa na kuwekwa ndani kwa kromosomu ya X, na mabadiliko mengi ya nukta tofauti yanachangia kiwango kikubwa cha heterogeneity ya phenotypic inayoonekana katika watu wenye upungufu wa G6PD (Beutler 1992).

Thiozalsulphone, dawa ya salfa ya arylamine, ilipatikana kusababisha usambazaji wa pande mbili wa anemia ya haemolytic katika watu waliotibiwa. Wanapotibiwa na baadhi ya dawa, watu walio na mchanganyiko wa upungufu wa G6PD pamoja na phenotipu ya acetylata polepole huathirika zaidi kuliko wale walio na upungufu wa G6PD pekee au phenotipu ya acetylata polepole pekee. Acetylator polepole yenye upungufu wa G6PD huathirika angalau mara 40 kuliko acetylata ya kasi ya kawaida ya G6PD kwa haemolysis inayotokana na thiozalsulfoni.

Athari za upolimishaji kijeni kwenye tathmini ya kukaribia aliyeambukizwa

Tathmini ya mfiduo na uchunguzi wa viumbe (takwimu 1) pia inahitaji maelezo juu ya muundo wa kijeni wa kila mtu. Kwa kuzingatia kukaribiana sawa kwa kemikali hatari, kiwango cha viambajengo vya himoglobini (au vialama vingine vya kibayolojia) kinaweza kutofautiana kwa oda mbili au tatu za ukubwa kati ya watu binafsi, kutegemeana na alama ya vidole ya kila mtu.

Pharmacogenetics sawa ya pamoja imesomwa katika wafanyakazi wa kiwanda cha kemikali nchini Ujerumani (meza 1). Viongezeo vya hemoglobini miongoni mwa wafanyakazi wanaoathiriwa na anilini na acetanilide ni vya juu zaidi katika acetylator zenye upungufu wa G6PD, ikilinganishwa na phenotypes nyingine za kifamasia zilizounganishwa. Utafiti huu una athari muhimu kwa tathmini ya mfiduo. Data hizi zinaonyesha kwamba, ingawa watu wawili wanaweza kukabiliwa na kiwango sawa cha kemikali hatari katika eneo la kazi, kiasi cha mfiduo (kupitia vialama vya kibayolojia kama vile viambajengo vya hemoglobin) kinaweza kukadiriwa kuwa viwango viwili au zaidi vya ukubwa mdogo, kutokana na kwa uwezekano wa kimsingi wa maumbile ya mtu binafsi. Vivyo hivyo, hatari inayotokana ya athari mbaya ya kiafya inaweza kutofautiana kwa maagizo mawili au zaidi ya ukubwa.

Jedwali la 1: Viongezeo vya Hemoglobini katika wafanyikazi walio wazi kwa anilini na acetanilide

Chanzo: Imetolewa kutoka kwa Lewalter na Korallus 1985.

Tofauti za kimaumbile katika kumfunga pamoja na kimetaboliki

Inapaswa kusisitizwa kuwa kesi hiyo hiyo iliyofanywa hapa kwa meta-bolism pia inaweza kufanywa kwa kufungwa. Tofauti za urithi katika kumfunga mawakala wa mazingira zitaathiri sana majibu ya sumu. Kwa mfano, tofauti katika panya CDM Jeni inaweza kuathiri pakubwa usikivu wa mtu binafsi kwa nekrosisi ya tezi dume inayosababishwa na cadmium (Taylor, Heiniger na Meier 1973). Tofauti katika mshikamano wa kisheria wa kipokezi cha Ah huenda zikaathiri sumu na saratani inayosababishwa na dioksini (Nebert, Petersen na Puga 1991; Nebert, Puga na Vasiliou 1993).

Kielelezo cha 5 ni muhtasari wa jukumu la kimetaboliki na kumfunga katika sumu na saratani. Ajenti za sumu, kwa vile zipo katika mazingira au kufuata kimetaboliki au kufungana, husababisha athari zake kwa njia ya jeni (ambapo uharibifu wa DNA hutokea) au njia isiyo ya jeni (ambayo uharibifu wa DNA na mutagenesis hauhitaji kutokea). Jambo la kufurahisha ni kwamba hivi majuzi imebainika kuwa mawakala wa kuharibu DNA wa "classical" wanaweza kufanya kazi kupitia njia iliyopunguzwa ya upitishaji wa ishara ya nongenotoxic inayotegemea glutathione (GSH), ambayo huanzishwa kwenye uso wa seli au karibu na uso wa seli kwa kukosekana kwa DNA na nje ya kiini cha seli. (Devary na wenzake 1993). Tofauti za kijenetiki katika kimetaboliki na kufungamana zimesalia, hata hivyo, kama viashirio kuu katika kudhibiti miitikio tofauti ya sumu ya mtu binafsi.

Mchoro 5. Njia ya jumla ambayo sumu hutokea

Jukumu la Umetaboli wa Kiini cha Enzymesin cha Dawa

Tofauti za vinasaba katika utendakazi wa kimetaboliki ya dawa ni muhimu sana katika kubainisha mwitikio wa mtu binafsi kwa kemikali. Vimeng'enya hivi ni muhimu katika kubainisha hatima na mwendo wa muda wa kemikali ya kigeni baada ya kukaribiana.

Kama inavyoonyeshwa kwenye mchoro wa 5, umuhimu wa vimeng'enya vya kutengeneza dawa katika kuathiriwa na mtu mmoja mmoja kwa kuathiriwa na kemikali kwa kweli unaweza kuwasilisha suala tata zaidi kuliko inavyoonekana kutokana na mjadala huu rahisi wa kimetaboliki ya xenobiotic. Kwa maneno mengine, katika kipindi cha miongo miwili iliyopita, taratibu za genotoxic (vipimo vya viambajengo vya DNA na viambajengo vya protini) vimesisitizwa sana. Hata hivyo, vipi ikiwa njia zisizo na sumu ni muhimu angalau kama njia za genotoxic katika kusababisha majibu ya sumu?

Kama ilivyotajwa hapo awali, majukumu ya kisaikolojia ya vimeng'enya vingi vya metaboli ya dawa vinavyohusika katika kimetaboliki ya xenobiotic haijafafanuliwa kwa usahihi. Nebert (1994) amependekeza kwamba, kwa sababu ya uwepo wao kwenye sayari hii kwa zaidi ya miaka bilioni 3.5, vimeng'enya vya metaboli ya dawa vilikuwa na jukumu la kudhibiti viwango vya seli za ligandi nyingi zisizo za peptidi muhimu katika uanzishaji wa maandishi. ya jeni zinazoathiri ukuaji, utofautishaji, apoptosis, homeostasis na kazi za neuroendocrine. Zaidi ya hayo, sumu ya wengi, ikiwa sio wote, mawakala wa mazingira hutokea kwa njia ya agonist or mpinzani hatua kwenye njia hizi za upitishaji ishara (Nebert 1994). Kulingana na dhana hii, utofauti wa kimaumbile katika vimeng'enya vinavyotengeneza dawa kunaweza kuwa na athari kubwa sana kwa michakato mingi muhimu ya kibiokemikali ndani ya seli, na hivyo kusababisha tofauti muhimu katika mwitikio wa sumu. Inawezekana kwamba hali kama hiyo pia inaweza kusababisha athari nyingi mbaya zinazopatikana kwa wagonjwa wanaotumia dawa zinazoagizwa kawaida.

Hitimisho

Muongo uliopita umeona maendeleo ya ajabu katika uelewa wetu wa msingi wa kijeni wa mwitikio tofauti wa kemikali katika dawa, vyakula na vichafuzi vya mazingira. Vimeng'enya vinavyotengeneza dawa vina ushawishi mkubwa juu ya jinsi wanadamu wanavyoitikia kemikali. Kadiri ufahamu wetu wa wingi wa kimetaboliki ya dawa za kulevya unavyoendelea kubadilika, tunazidi kuwa na uwezo wa kufanya tathmini bora za hatari ya sumu kwa dawa nyingi na kemikali za mazingira. Hii labda inaonyeshwa kwa uwazi zaidi katika kesi ya kimeng'enya cha CYP2D6 saitokromu P450. Kwa kutumia vipimo rahisi kiasi vinavyotegemea DNA, inawezekana kutabiri uwezekano wa mwitikio wa dawa yoyote ambayo kwa kiasi kikubwa imechomwa na kimeng'enya hiki; utabiri huu utahakikisha matumizi salama ya dawa zenye thamani, lakini zinazoweza kuwa na sumu.

Wakati ujao bila shaka utaona mlipuko katika utambuzi wa polimafimu zaidi (phenotypes) zinazohusisha vimeng'enya vya metaboli ya dawa. Taarifa hii itaambatana na majaribio yaliyoboreshwa, yenye uvamizi mdogo wa DNA ili kutambua aina za jeni katika idadi ya watu.

Masomo kama haya yanapaswa kuwa ya kuelimisha hasa katika kutathmini jukumu la kemikali katika magonjwa mengi ya mazingira ya asili isiyojulikana kwa sasa. Uzingatiaji wa upolimishaji nyingi za kimetaboliki ya kimetaboliki ya dawa, kwa kuchanganya (km, jedwali 1), pia kuna uwezekano wa kuwakilisha eneo la utafiti lenye rutuba. Masomo kama haya yatafafanua jukumu la kemikali katika visababishi vya saratani. Kwa pamoja, maelezo haya yanafaa kuwezesha uundaji wa ushauri unaoongezeka wa mtu mmoja mmoja juu ya uepukaji wa kemikali ambazo zinaweza kuwa za wasiwasi wa mtu binafsi. Hii ni uwanja wa toxicology ya kuzuia. Bila shaka ushauri huo utasaidia sana watu wote kukabiliana na mzigo unaoongezeka wa kemikali ambao tunakabili.

Back

Kimechanisti toxicology ni utafiti wa jinsi kemikali au mawakala kimwili kuingiliana na viumbe hai kusababisha sumu. Ujuzi wa utaratibu wa sumu ya dutu huongeza uwezo wa kuzuia sumu na kubuni kemikali zinazohitajika zaidi; ni msingi wa matibabu baada ya kufichuliwa kupita kiasi, na mara kwa mara huwezesha uelewa zaidi wa michakato ya kimsingi ya kibiolojia. Kwa madhumuni ya hili Encyclopaedia mkazo utawekwa kwa wanyama kutabiri sumu ya binadamu. Maeneo tofauti ya toxicology ni pamoja na mechanistic, maelezo, udhibiti, mahakama na sumu ya mazingira (Klaassen, Amdur na Doull 1991). Yote haya yanafaidika kutokana na kuelewa taratibu za msingi za sumu.

Kwa Nini Uelewe Taratibu za Sumu?

Kuelewa utaratibu ambao dutu husababisha sumu huongeza maeneo tofauti ya toxicology kwa njia tofauti. Uelewa wa kiufundi husaidia mdhibiti wa serikali kuweka vikomo vya usalama vinavyofunga kisheria kwa kufichuliwa kwa binadamu. Huwasaidia wataalamu wa sumu katika kupendekeza njia za kuchukua hatua kuhusu kusafisha au kurekebisha tovuti zilizochafuliwa na, pamoja na sifa za kimwili na kemikali za dutu au mchanganyiko, inaweza kutumika kuchagua kiwango cha vifaa vya kinga vinavyohitajika. Ujuzi wa kiufundi pia ni muhimu katika kuunda msingi wa tiba na muundo wa dawa mpya za kutibu magonjwa ya binadamu. Kwa mtaalamu wa toxicologist utaratibu wa sumu mara nyingi hutoa ufahamu wa jinsi kemikali au wakala wa kimwili anaweza kusababisha kifo au kutoweza.

Ikiwa utaratibu wa sumu unaeleweka, toxicology ya maelezo inakuwa muhimu katika kutabiri athari za sumu za kemikali zinazohusiana. Ni muhimu kuelewa, hata hivyo, kwamba ukosefu wa habari za mechanistic hauzuii wataalamu wa afya kulinda afya ya binadamu. Maamuzi ya busara kulingana na masomo ya wanyama na uzoefu wa mwanadamu hutumiwa kuweka viwango salama vya udhihirisho. Kijadi, ukingo wa usalama ulianzishwa kwa kutumia "kiwango kisicho na athari mbaya" au "kiwango cha chini cha athari mbaya" kutoka kwa masomo ya wanyama (kwa kutumia miundo ya mfiduo unaorudiwa) na kugawanya kiwango hicho kwa kipengele cha 100 kwa mfiduo wa kazi au 1,000 kwa mfiduo mwingine wa mazingira wa binadamu. Mafanikio ya mchakato huu yanaonekana kutokana na matukio machache ya madhara ya kiafya yanayotokana na mfiduo wa kemikali kwa wafanyakazi ambapo vikomo vya mfiduo vilivyofaa viliwekwa na kuzingatiwa hapo awali. Kwa kuongezea, maisha ya mwanadamu yanaendelea kuongezeka, na vile vile ubora wa maisha. Kwa ujumla matumizi ya data ya sumu yamesababisha udhibiti bora na udhibiti wa hiari. Ujuzi wa kina wa mbinu za sumu utaimarisha utabiri wa miundo mipya ya hatari inayotengenezwa kwa sasa na itasababisha uboreshaji unaoendelea.

Kuelewa taratibu za mazingira ni ngumu na inadhania ujuzi wa uharibifu wa mfumo wa ikolojia na homeostasis (usawa). Ingawa haijajadiliwa katika makala haya, uelewa ulioimarishwa wa mifumo ya sumu na matokeo yake ya mwisho katika mfumo wa ikolojia ungesaidia wanasayansi kufanya maamuzi ya busara kuhusu kushughulikia taka za manispaa na viwandani. Udhibiti wa taka ni eneo linalokua la utafiti na utaendelea kuwa muhimu sana katika siku zijazo.

Mbinu za Kusoma Mbinu za Sumu

Masomo mengi ya kiufundi huanza na uchunguzi wa kitoksini unaofafanua kwa wanyama au uchunguzi wa kimatibabu kwa wanadamu. Kimsingi, tafiti za wanyama ni pamoja na uchunguzi makini wa kitabia na kiafya, uchunguzi makini wa biokemikali wa vipengele vya damu na mkojo kwa dalili za utendakazi mbaya wa mifumo mikuu ya kibiolojia katika mwili, na tathmini ya baada ya kifo cha mifumo yote ya viungo kwa uchunguzi wa hadubini ili kuangalia jeraha (angalia miongozo ya majaribio ya OECD; maagizo ya EC kuhusu tathmini ya kemikali; sheria za majaribio za EPA za Marekani; kanuni za kemikali za Japani). Hii ni sawa na uchunguzi wa kina wa mwili wa binadamu ambao ungefanyika hospitalini kwa muda wa siku mbili hadi tatu isipokuwa uchunguzi wa baada ya maiti.

Kuelewa taratibu za sumu ni sanaa na sayansi ya uchunguzi, ubunifu katika uteuzi wa mbinu za kupima hypotheses mbalimbali, na ushirikiano wa ubunifu wa ishara na dalili katika uhusiano wa causal. Masomo ya kimitambo huanza na mfiduo, kufuata usambazaji na hatima inayohusiana na wakati katika mwili (pharmacokinetics), na kupima athari ya sumu inayosababishwa katika kiwango fulani cha mfumo na kiwango fulani cha kipimo. Dutu tofauti zinaweza kutenda katika viwango tofauti vya mfumo wa kibiolojia katika kusababisha sumu.

Yatokanayo

Njia ya mfiduo katika tafiti za mechanistic kawaida ni sawa na ya kufichua kwa binadamu. Njia ni muhimu kwa sababu kunaweza kuwa na athari zinazotokea ndani ya eneo la mfiduo pamoja na athari za kimfumo baada ya kemikali kufyonzwa ndani ya damu na kusambazwa katika mwili wote. Mfano rahisi lakini thabiti wa athari ya ndani inaweza kuwa kuwasha na hatimaye kutu ya ngozi kufuatia upakaji wa asidi kali au miyeyusho ya alkali iliyoundwa kwa ajili ya kusafisha nyuso ngumu. Vile vile, muwasho na kifo cha seli kinaweza kutokea katika seli zinazoweka pua na/au mapafu kufuatia kukabiliwa na mvuke au gesi zenye kuwasha kama vile oksidi za nitrojeni au ozoni. (Zote ni sehemu za uchafuzi wa hewa, au moshi). Kufuatia kufyonzwa kwa kemikali ndani ya damu kupitia ngozi, mapafu au njia ya utumbo, ukolezi katika chombo chochote au tishu hudhibitiwa na mambo mengi ambayo huamua pharmacokinetics ya kemikali katika mwili. Mwili una uwezo wa kuamsha na pia kuondoa sumu ya kemikali mbalimbali kama ilivyoonyeshwa hapa chini.

Jukumu la Pharmacokinetics katika sumu

Pharmacokinetics inaelezea uhusiano wa wakati wa kunyonya kwa kemikali, usambazaji, kimetaboliki (mabadiliko ya biokemikali katika mwili) na uondoaji au uondoaji kutoka kwa mwili. Kuhusiana na taratibu za sumu, vigezo hivi vya pharmacokinetic vinaweza kuwa muhimu sana na katika baadhi ya matukio huamua ikiwa sumu itatokea au haitatokea. Kwa mfano, ikiwa nyenzo haijafyonzwa kwa kiasi cha kutosha, sumu ya utaratibu (ndani ya mwili) haitatokea. Kinyume chake, kemikali tendaji sana ambayo hutolewa haraka (sekunde au dakika) na vimeng'enya vya usagaji chakula au ini inaweza kukosa muda wa kusababisha sumu. Baadhi ya vitu na michanganyiko ya polycyclic halojeni pamoja na metali fulani kama vile risasi haingesababisha sumu kali ikiwa utolewaji ungekuwa wa haraka; lakini mkusanyiko wa viwango vya juu vya kutosha huamua sumu yao kwani uondoaji sio haraka (wakati mwingine hupimwa kwa miaka). Kwa bahati nzuri, kemikali nyingi hazina uhifadhi wa muda mrefu katika mwili. Mkusanyiko wa nyenzo zisizo na hatia bado hautaleta sumu. Kiwango cha uondoaji kutoka kwa mwili na uondoaji wa sumu mara nyingi hujulikana kama nusu ya maisha ya kemikali, ambayo ni wakati wa 50% ya kemikali kutolewa au kubadilishwa kwa fomu isiyo ya sumu.

Hata hivyo, ikiwa kemikali hujilimbikiza katika seli au kiungo fulani, hiyo inaweza kuashiria sababu ya kuchunguza zaidi uwezekano wake wa sumu katika kiungo hicho. Hivi majuzi, mifano ya hisabati imetengenezwa ili kuongeza vigeu vya pharmacokinetic kutoka kwa wanyama hadi kwa wanadamu. Miundo hii ya kifamasia ni muhimu sana katika kuzalisha dhahania na kupima kama mnyama wa majaribio anaweza kuwa mwakilishi mzuri kwa wanadamu. Sura na maandiko mengi yameandikwa kuhusu somo hili (Gehring et al. 1976; Reitz et al. 1987; Nolan et al. 1995). Mfano uliorahisishwa wa modeli ya kisaikolojia unaonyeshwa kwenye mchoro 1.

Kielelezo 1. Mfano rahisi wa pharmacokinetic

Viwango na Mifumo Tofauti Inaweza Kuathiriwa Vibaya

Sumu inaweza kuelezewa katika viwango tofauti vya kibiolojia. Jeraha linaweza kutathminiwa kwa mtu mzima (au mnyama), mfumo wa chombo, seli au molekuli. Mifumo ya viungo ni pamoja na kinga, kupumua, moyo na mishipa, figo, endocrine, utumbo, muscolo-skeletal, damu, uzazi na mfumo mkuu wa neva. Baadhi ya viungo muhimu ni pamoja na ini, figo, mapafu, ubongo, ngozi, macho, moyo, korodani au ovari, na viungo vingine vikuu. Katika kiwango cha seli/biokemikali, athari mbaya ni pamoja na kuingiliwa na utendakazi wa kawaida wa protini, utendakazi wa kipokezi cha endokrini, kizuizi cha nishati ya kimetaboliki, au kizuizi cha xenobiotic (dutu ya kigeni) au induction. Madhara mabaya katika kiwango cha molekuli ni pamoja na mabadiliko ya utendakazi wa kawaida wa unukuzi wa DNA-RNA, ufungaji mahususi wa saitoplazimu na vipokezi vya nyuklia, na jeni au bidhaa za jeni. Hatimaye, kutofanya kazi vizuri katika mfumo mkuu wa chombo kunawezekana kunasababishwa na mabadiliko ya molekuli katika seli fulani inayolengwa ndani ya chombo hicho. Hata hivyo, si mara zote inawezekana kufuatilia utaratibu nyuma kwa asili ya molekuli ya causation, wala si lazima. Uingiliaji kati na tiba inaweza kuundwa bila ufahamu kamili wa lengo la molekuli. Hata hivyo, ujuzi kuhusu utaratibu maalum wa sumu huongeza thamani ya utabiri na usahihi wa extrapolation kwa kemikali nyingine. Kielelezo cha 2 ni uwakilishi wa mchoro wa viwango mbalimbali ambapo kuingiliwa kwa michakato ya kawaida ya kisaikolojia inaweza kugunduliwa. Mishale hiyo inaonyesha kwamba matokeo kwa mtu binafsi yanaweza kuamuliwa kutoka juu kwenda chini (ya kufichuliwa, dawa ya kinetiki hadi sumu ya mfumo/ogani) au kutoka chini kwenda juu (mabadiliko ya molekuli, athari za seli/biokemikali hadi sumu ya mfumo/kiungo).

Kielelezo 2. Urejesho wa taratibu za sumu

Mifano ya Taratibu za sumu

Taratibu za sumu zinaweza kuwa moja kwa moja au ngumu sana. Mara kwa mara, kuna tofauti kati ya aina ya sumu, utaratibu wa sumu, na kiwango cha athari, kuhusiana na ikiwa athari mbaya ni kwa sababu ya kipimo cha juu cha papo hapo (kama sumu ya bahati mbaya), au kipimo cha chini. mfiduo unaorudiwa (kutoka kwa mfiduo wa kikazi au wa mazingira). Kwa kawaida, kwa madhumuni ya kupima, kipimo cha papo hapo na cha juu hutolewa moja kwa moja kwa intubation ndani ya tumbo la panya au mfiduo wa anga ya gesi au mvuke kwa saa mbili hadi nne, yoyote ambayo inafanana vyema na mfiduo wa binadamu. Wanyama huzingatiwa kwa muda wa wiki mbili kufuatia kufichuliwa na kisha viungo kuu vya nje na vya ndani huchunguzwa kwa jeraha. Upimaji wa kipimo kinachorudiwa huanzia miezi hadi miaka. Kwa spishi za panya, miaka miwili inachukuliwa kuwa utafiti sugu (wa muda wote wa maisha) unaotosha kutathmini sumu na kasinojeni, ilhali kwa nyani wasio binadamu, miaka miwili itachukuliwa kuwa utafiti usio na muda mrefu (chini ya maisha) ili kutathmini sumu inayorudiwa ya kipimo. Kufuatia mfiduo, uchunguzi kamili wa tishu zote, viungo na maji hufanywa ili kubaini athari mbaya.

Taratibu za sumu kali

Mifano ifuatayo ni maalum kwa kiwango cha juu, madhara ya papo hapo ambayo yanaweza kusababisha kifo au kutokuwa na uwezo mkubwa. Hata hivyo, katika baadhi ya matukio, kuingilia kati kutasababisha athari za muda mfupi na zinazoweza kubadilishwa kikamilifu. Kipimo au ukali wa mfiduo ndio utakaoamua matokeo.

Asphyxiants rahisi. Utaratibu wa sumu kwa gesi za ajizi na vitu vingine visivyo na tendaji ni ukosefu wa oksijeni (anoxia). Kemikali hizi, ambazo husababisha kunyimwa kwa oksijeni kwa mfumo mkuu wa neva (CNS), huitwa asphyxiants rahisi. Ikiwa mtu huingia kwenye nafasi iliyofungwa ambayo ina nitrojeni bila oksijeni ya kutosha, upungufu wa oksijeni mara moja hutokea kwenye ubongo na husababisha kupoteza fahamu na hatimaye kifo ikiwa mtu huyo hajaondolewa haraka. Katika hali mbaya (karibu na oksijeni ya sifuri) kupoteza fahamu kunaweza kutokea kwa sekunde chache. Uokoaji hutegemea kuondolewa kwa haraka kwa mazingira yenye oksijeni. Kuishi na uharibifu usioweza kurekebishwa wa ubongo unaweza kutokea kutokana na uokoaji wa kuchelewa, kutokana na kifo cha neurons, ambacho hakiwezi kuzaliwa upya.

Asphyxiants ya kemikali. Monoxide ya kaboni (CO) hushindana na oksijeni kwa kuunganisha kwa himoglobini (katika seli nyekundu za damu) na kwa hiyo hunyima tishu za oksijeni kwa kimetaboliki ya nishati; kifo cha seli kinaweza kusababisha. Kuingilia kati ni pamoja na kuondolewa kutoka kwa chanzo cha CO na matibabu na oksijeni. Matumizi ya moja kwa moja ya oksijeni yanatokana na hatua ya sumu ya CO. Kipumuaji chenye nguvu cha kemikali ni sianidi. Ioni ya sianidi huingilia kimetaboliki ya seli na matumizi ya oksijeni kwa nishati. Matibabu na nitriti ya sodiamu husababisha mabadiliko katika hemoglobin katika seli nyekundu za damu hadi methaemoglobin. Methaemoglobin ina mshikamano mkubwa zaidi wa ioni ya sianidi kuliko shabaha ya seli ya sianidi. Kwa hivyo, methaemoglobin hufunga sianidi na kuweka sianidi mbali na seli zinazolengwa. Hii ndio msingi wa tiba ya antidotal.

Vinyozi vya mfumo mkuu wa neva (CNS).. Sumu kali hubainishwa kwa kutuliza au kupoteza fahamu kwa idadi ya nyenzo kama vile vimumunyisho ambavyo havifanyi kazi au ambavyo hubadilishwa kuwa viambatisho tendaji. Inakisiwa kuwa kutuliza/anaesthesia ni kutokana na mwingiliano wa kiyeyusho na utando wa seli katika mfumo mkuu wa neva, ambao huharibu uwezo wao wa kusambaza ishara za umeme na kemikali. Ingawa sedation inaweza kuonekana kama aina ya sumu na ilikuwa msingi wa maendeleo ya anesthetics mapema, "dozi bado hufanya sumu". Ikiwa kipimo cha kutosha kinasimamiwa kwa kumeza au kuvuta pumzi, mnyama anaweza kufa kutokana na kukamatwa kwa kupumua. Ikiwa kifo cha ganzi hakitatokea, aina hii ya sumu kwa kawaida huweza kubadilishwa kwa urahisi wakati mhusika anapoondolewa kwenye mazingira au kemikali inasambazwa upya au kuondolewa kwenye mwili.

Madhara ya ngozi. Athari mbaya kwa ngozi inaweza kuanzia kuwasha hadi kutu, kulingana na dutu inayotokea. Asidi kali na miyeyusho ya alkali haiendani na tishu hai na husababisha ulikaji, na kusababisha kuchomwa kwa kemikali na kovu linalowezekana. Kovu ni kwa sababu ya kifo cha seli za ngozi, za kina zinazohusika na kuzaliwa upya. Mkusanyiko wa chini unaweza kusababisha kuwasha kwa safu ya kwanza ya ngozi.

Utaratibu mwingine maalum wa sumu ya ngozi ni uhamasishaji wa kemikali. Kwa mfano, uhamasishaji hutokea wakati 2,4-dinitrochlorobenzene inapofungamana na protini asilia kwenye ngozi na mfumo wa kinga unatambua changamano iliyobadilishwa ya protini kama nyenzo ngeni. Katika kukabiliana na nyenzo hii ya kigeni, mfumo wa kinga huwasha seli maalum ili kuondokana na dutu ya kigeni kwa kutolewa kwa wapatanishi (cytokines) ambayo husababisha upele au ugonjwa wa ngozi (angalia "Immunotoxicology"). Hii ni majibu sawa ya mfumo wa kinga wakati yatokanayo na ivy sumu hutokea. Uhamasishaji wa kinga ni mahususi sana kwa kemikali mahususi na huchukua angalau mfiduo mara mbili kabla ya majibu kutolewa. Mfiduo wa kwanza huhisisha (huweka seli kutambua kemikali), na mfiduo unaofuata husababisha mwitikio wa mfumo wa kinga. Kuondolewa kutoka kwa mguso na tiba ya dalili kwa krimu zenye steroidi za kuzuia uchochezi kwa kawaida huwa na ufanisi katika kutibu watu waliohamasishwa. Katika hali mbaya au kinzani dawa ya kimfumo inayofanya kazi ya kuzuia kinga mwilini kama prednisone hutumiwa pamoja na matibabu ya juu.

Uhamasishaji wa mapafu. Mwitikio wa uhamasishaji wa kinga hutolewa na toluini diisocyanate (TDI), lakini tovuti inayolengwa ni mapafu. Mfiduo zaidi wa TDI kwa watu wanaohusika husababisha uvimbe wa mapafu (mkusanyiko wa maji), kubana kwa kikoromeo na kuharibika kwa kupumua. Hili ni hali mbaya na linahitaji kumwondoa mtu kutoka kwenye mfiduo unaoweza kutokea baadae. Matibabu kimsingi ni dalili. Uhamasishaji wa ngozi na mapafu hufuata majibu ya kipimo. Kuzidi kiwango kilichowekwa cha mfiduo wa kikazi kunaweza kusababisha athari mbaya.

Madhara ya macho. Majeraha ya jicho yanaanzia kwenye safu ya nje kuwa nyekundu (uwekundu wa bwawa la kuogelea) hadi uundaji wa kamba ya konea hadi uharibifu wa iris (sehemu yenye rangi ya jicho). Vipimo vya kuwasha macho vinafanywa wakati inaaminika kuwa jeraha kubwa halitatokea. Njia nyingi zinazosababisha ulikaji wa ngozi pia zinaweza kusababisha jeraha kwa macho. Nyenzo zinazoweza kutu kwenye ngozi, kama vile asidi kali (pH chini ya 2) na alkali (pH zaidi ya 11.5), hazijaribiwa machoni pa wanyama kwa sababu nyingi zitasababisha ulikaji na upofu kwa sababu ya utaratibu sawa na ule unaosababisha ulikaji wa ngozi. . Kwa kuongeza, vijenzi vinavyotumika kwenye uso kama vile sabuni na viambata vinaweza kusababisha jeraha la jicho kuanzia mwasho hadi kutu. Kikundi cha vifaa ambacho kinahitaji tahadhari ni chaji chanya (cationic) chaji, ambayo inaweza kusababisha kuchoma, opacity ya kudumu ya koni na mishipa (malezi ya mishipa ya damu). Kemikali nyingine, dinitrophenol, ina athari maalum ya malezi ya cataract. Hii inaonekana kuwa inahusiana na ukolezi wa kemikali hii kwenye jicho, ambayo ni mfano wa umaalum wa usambazaji wa kifamasia.

Ingawa uorodheshaji ulio hapo juu haujakamilika, umeundwa ili kumpa msomaji uthamini wa njia mbalimbali za sumu kali.

Mbinu za Sumu Sugu na Sugu

Zinapotolewa kwa dozi moja ya juu, kemikali zingine hazina utaratibu sawa wa sumu kama zinapotolewa mara kwa mara kama kipimo cha chini lakini bado chenye sumu. Wakati dozi moja ya juu inapotolewa, daima kuna uwezekano wa kuzidi uwezo wa mtu wa kufuta au kutoa kemikali, na hii inaweza kusababisha mwitikio wa sumu tofauti kuliko wakati kipimo cha chini cha kurudia hutolewa. Pombe ni mfano mzuri. Viwango vya juu vya pombe husababisha athari za msingi za mfumo mkuu wa neva, wakati kipimo cha chini cha kurudia husababisha kuumia kwa ini.

Uzuiaji wa anticholinesterase. Dawa nyingi za organophosphate, kwa mfano, zina sumu kidogo ya mamalia hadi zimeamilishwa kimetaboliki, haswa kwenye ini. Utaratibu wa msingi wa hatua ya organophosphates ni kizuizi cha acetylcholinesterase (AChE) katika ubongo na mfumo wa neva wa pembeni. AChE ni kimeng'enya cha kawaida ambacho hukomesha msisimko wa asetilikolini ya nyurotransmita. Kizuizi kidogo cha AChE kwa muda mrefu hakijahusishwa na athari mbaya. Katika viwango vya juu vya mfiduo, kutokuwa na uwezo wa kukomesha kichocheo hiki cha neuronal husababisha kuzidisha kwa mfumo wa neva wa cholinergic. Kusisimka kupita kiasi kwa cholinergic hatimaye husababisha dalili nyingi, ikiwa ni pamoja na kukamatwa kwa kupumua, ikifuatiwa na kifo ikiwa haitatibiwa. Matibabu ya msingi ni utawala wa atropine, ambayo huzuia athari za asetilikolini, na utawala wa kloridi ya pralidoxime, ambayo huanzisha tena AChE iliyozuiwa. Kwa hiyo, sababu zote mbili na matibabu ya sumu ya organophosphate hushughulikiwa kwa kuelewa msingi wa biochemical wa sumu.

Uanzishaji wa kimetaboliki. Kemikali nyingi, ikiwa ni pamoja na tetrakloridi kaboni, klorofomu, asetiliminofluorene, nitrosamines, na paraquati huwashwa kimetaboliki kuwa itikadi kali au viambatisho vingine tendaji ambavyo huzuia na kuingilia utendaji wa kawaida wa seli. Katika viwango vya juu vya mfiduo hii husababisha kifo cha seli (tazama "Jeraha la seli na kifo cha seli"). Ingawa mwingiliano mahususi na shabaha za seli hazijulikani, mifumo ya viungo ambayo ina uwezo wa kuwezesha kemikali hizi, kama vile ini, figo na mapafu, zote zinaweza kulengwa kwa majeraha. Hasa, seli fulani ndani ya chombo zina uwezo mkubwa au mdogo wa kuamilisha au kuondoa sumu kati hizi, na uwezo huu huamua uwezekano wa intracellular ndani ya chombo. Metabolism ni sababu moja kwa nini uelewa wa pharmacokinetics, ambayo inaelezea aina hizi za mabadiliko na usambazaji na uondoaji wa kati hizi, ni muhimu katika kutambua utaratibu wa utekelezaji wa kemikali hizi.

Taratibu za saratani. Saratani ni msururu wa magonjwa, na wakati uelewa wa aina fulani za saratani unaongezeka kwa kasi kutokana na mbinu nyingi za kibiolojia za molekuli ambazo zimetengenezwa tangu 1980, bado kuna mengi ya kujifunza. Walakini, ni wazi kuwa ukuaji wa saratani ni mchakato wa hatua nyingi, na jeni muhimu ni muhimu kwa aina tofauti za saratani. Mabadiliko katika DNA (mabadiliko ya kimaumbile) katika idadi ya jeni hizi muhimu yanaweza kusababisha uwezekano wa kuongezeka au vidonda vya saratani (ona "Sumu ya jeni"). Mfiduo wa kemikali asilia (katika vyakula vilivyopikwa kama vile nyama ya ng'ombe na samaki) au kemikali za kutengeneza (kama vile benzidine, inayotumika kama rangi) au vitu vinavyoonekana (mwanga wa urujuani kutoka kwa jua, radoni kutoka kwa udongo, mionzi ya gamma kutoka kwa taratibu za matibabu au shughuli za viwandani) wachangiaji wa mabadiliko ya jeni ya somatic. Hata hivyo, kuna vitu asilia na sintetiki (kama vile vizuia vioksidishaji) na michakato ya kutengeneza DNA ambayo ni kinga na kudumisha homeostasis. Ni wazi kwamba genetics ni jambo muhimu katika saratani, kwani syndromes za magonjwa ya maumbile kama vile xeroderma pigmentosum, ambapo kuna ukosefu wa ukarabati wa kawaida wa DNA, huongeza kwa kiasi kikubwa uwezekano wa saratani ya ngozi kutokana na kufichuliwa na mwanga wa ultraviolet kutoka jua.

Njia za uzazi. Sawa na saratani, taratibu nyingi za sumu ya uzazi na/au ukuaji zinajulikana, lakini mengi yanapaswa kujifunza. Inajulikana kuwa virusi fulani (kama vile rubela), maambukizi ya bakteria na madawa ya kulevya (kama vile thalidomide na vitamini A) yataathiri vibaya maendeleo. Hivi majuzi, kazi ya Khera (1991), iliyopitiwa upya na Carney (1994), inaonyesha ushahidi mzuri kwamba athari zisizo za kawaida za ukuaji katika majaribio ya wanyama na ethylene glikoli huhusishwa na metabolites ya asidi ya kimetaboliki ya mama. Hii hutokea wakati ethylene glikoli inapobadilishwa kuwa metabolites ya asidi ikiwa ni pamoja na asidi ya glycolic na oxalic. Madhara yanayofuata kwenye placenta na fetusi yanaonekana kutokana na mchakato huu wa sumu ya kimetaboliki.

Hitimisho

Kusudi la kifungu hiki ni kutoa mtazamo juu ya njia kadhaa zinazojulikana za sumu na hitaji la utafiti wa siku zijazo. Ni muhimu kuelewa kwamba ujuzi wa mechanistic sio lazima kabisa kulinda afya ya binadamu au mazingira. Ujuzi huu utaongeza uwezo wa mtaalamu wa kutabiri vyema na kudhibiti sumu. Mbinu halisi zinazotumiwa katika kufafanua utaratibu wowote ule hutegemea maarifa ya pamoja ya wanasayansi na mawazo ya wale wanaofanya maamuzi kuhusu afya ya binadamu.

Back