Banner 4

 

Taratibu za sumu

Jumapili, Januari 16 2011 16: 18

Utangulizi na Dhana

Kimechanisti toxicology ni utafiti wa jinsi kemikali au mawakala kimwili kuingiliana na viumbe hai kusababisha sumu. Ujuzi wa utaratibu wa sumu ya dutu huongeza uwezo wa kuzuia sumu na kubuni kemikali zinazohitajika zaidi; ni msingi wa matibabu baada ya kufichuliwa kupita kiasi, na mara kwa mara huwezesha uelewa zaidi wa michakato ya kimsingi ya kibiolojia. Kwa madhumuni ya hili Encyclopaedia mkazo utawekwa kwa wanyama kutabiri sumu ya binadamu. Maeneo tofauti ya toxicology ni pamoja na mechanistic, maelezo, udhibiti, mahakama na sumu ya mazingira (Klaassen, Amdur na Doull 1991). Yote haya yanafaidika kutokana na kuelewa taratibu za msingi za sumu.

Kwa Nini Uelewe Taratibu za Sumu?

Kuelewa utaratibu ambao dutu husababisha sumu huongeza maeneo tofauti ya toxicology kwa njia tofauti. Uelewa wa kiufundi husaidia mdhibiti wa serikali kuweka vikomo vya usalama vinavyofunga kisheria kwa kufichuliwa kwa binadamu. Huwasaidia wataalamu wa sumu katika kupendekeza njia za kuchukua hatua kuhusu kusafisha au kurekebisha tovuti zilizochafuliwa na, pamoja na sifa za kimwili na kemikali za dutu au mchanganyiko, inaweza kutumika kuchagua kiwango cha vifaa vya kinga vinavyohitajika. Ujuzi wa kiufundi pia ni muhimu katika kuunda msingi wa tiba na muundo wa dawa mpya za kutibu magonjwa ya binadamu. Kwa mtaalamu wa toxicologist utaratibu wa sumu mara nyingi hutoa ufahamu wa jinsi kemikali au wakala wa kimwili anaweza kusababisha kifo au kutoweza.

Ikiwa utaratibu wa sumu unaeleweka, toxicology ya maelezo inakuwa muhimu katika kutabiri athari za sumu za kemikali zinazohusiana. Ni muhimu kuelewa, hata hivyo, kwamba ukosefu wa habari za mechanistic hauzuii wataalamu wa afya kulinda afya ya binadamu. Maamuzi ya busara kulingana na masomo ya wanyama na uzoefu wa mwanadamu hutumiwa kuweka viwango salama vya udhihirisho. Kijadi, ukingo wa usalama ulianzishwa kwa kutumia "kiwango kisicho na athari mbaya" au "kiwango cha chini cha athari mbaya" kutoka kwa masomo ya wanyama (kwa kutumia miundo ya mfiduo unaorudiwa) na kugawanya kiwango hicho kwa kipengele cha 100 kwa mfiduo wa kazi au 1,000 kwa mfiduo mwingine wa mazingira wa binadamu. Mafanikio ya mchakato huu yanaonekana kutokana na matukio machache ya madhara ya kiafya yanayotokana na mfiduo wa kemikali kwa wafanyakazi ambapo vikomo vya mfiduo vilivyofaa viliwekwa na kuzingatiwa hapo awali. Kwa kuongezea, maisha ya mwanadamu yanaendelea kuongezeka, na vile vile ubora wa maisha. Kwa ujumla matumizi ya data ya sumu yamesababisha udhibiti bora na udhibiti wa hiari. Ujuzi wa kina wa mbinu za sumu utaimarisha utabiri wa miundo mipya ya hatari inayotengenezwa kwa sasa na itasababisha uboreshaji unaoendelea.

Kuelewa taratibu za mazingira ni ngumu na inadhania ujuzi wa uharibifu wa mfumo wa ikolojia na homeostasis (usawa). Ingawa haijajadiliwa katika makala haya, uelewa ulioimarishwa wa mifumo ya sumu na matokeo yake ya mwisho katika mfumo wa ikolojia ungesaidia wanasayansi kufanya maamuzi ya busara kuhusu kushughulikia taka za manispaa na viwandani. Udhibiti wa taka ni eneo linalokua la utafiti na utaendelea kuwa muhimu sana katika siku zijazo.

Mbinu za Kusoma Mbinu za Sumu

Masomo mengi ya kiufundi huanza na uchunguzi wa kitoksini unaofafanua kwa wanyama au uchunguzi wa kimatibabu kwa wanadamu. Kimsingi, tafiti za wanyama ni pamoja na uchunguzi makini wa kitabia na kiafya, uchunguzi makini wa biokemikali wa vipengele vya damu na mkojo kwa dalili za utendakazi mbaya wa mifumo mikuu ya kibiolojia katika mwili, na tathmini ya baada ya kifo cha mifumo yote ya viungo kwa uchunguzi wa hadubini ili kuangalia jeraha (angalia miongozo ya majaribio ya OECD; maagizo ya EC kuhusu tathmini ya kemikali; sheria za majaribio za EPA za Marekani; kanuni za kemikali za Japani). Hii ni sawa na uchunguzi wa kina wa mwili wa binadamu ambao ungefanyika hospitalini kwa muda wa siku mbili hadi tatu isipokuwa uchunguzi wa baada ya maiti.

Kuelewa taratibu za sumu ni sanaa na sayansi ya uchunguzi, ubunifu katika uteuzi wa mbinu za kupima hypotheses mbalimbali, na ushirikiano wa ubunifu wa ishara na dalili katika uhusiano wa causal. Masomo ya kimitambo huanza na mfiduo, kufuata usambazaji na hatima inayohusiana na wakati katika mwili (pharmacokinetics), na kupima athari ya sumu inayosababishwa katika kiwango fulani cha mfumo na kiwango fulani cha kipimo. Dutu tofauti zinaweza kutenda katika viwango tofauti vya mfumo wa kibiolojia katika kusababisha sumu.

Yatokanayo

Njia ya mfiduo katika tafiti za mechanistic kawaida ni sawa na ya kufichua kwa binadamu. Njia ni muhimu kwa sababu kunaweza kuwa na athari zinazotokea ndani ya eneo la mfiduo pamoja na athari za kimfumo baada ya kemikali kufyonzwa ndani ya damu na kusambazwa katika mwili wote. Mfano rahisi lakini thabiti wa athari ya ndani inaweza kuwa kuwasha na hatimaye kutu ya ngozi kufuatia upakaji wa asidi kali au miyeyusho ya alkali iliyoundwa kwa ajili ya kusafisha nyuso ngumu. Vile vile, muwasho na kifo cha seli kinaweza kutokea katika seli zinazoweka pua na/au mapafu kufuatia kukabiliwa na mvuke au gesi zenye kuwasha kama vile oksidi za nitrojeni au ozoni. (Zote ni sehemu za uchafuzi wa hewa, au moshi). Kufuatia kufyonzwa kwa kemikali ndani ya damu kupitia ngozi, mapafu au njia ya utumbo, ukolezi katika chombo chochote au tishu hudhibitiwa na mambo mengi ambayo huamua pharmacokinetics ya kemikali katika mwili. Mwili una uwezo wa kuamsha na pia kuondoa sumu ya kemikali mbalimbali kama ilivyoonyeshwa hapa chini.

Jukumu la Pharmacokinetics katika sumu

Pharmacokinetics inaelezea uhusiano wa wakati wa kunyonya kwa kemikali, usambazaji, kimetaboliki (mabadiliko ya biokemikali katika mwili) na uondoaji au uondoaji kutoka kwa mwili. Kuhusiana na taratibu za sumu, vigezo hivi vya pharmacokinetic vinaweza kuwa muhimu sana na katika baadhi ya matukio huamua ikiwa sumu itatokea au haitatokea. Kwa mfano, ikiwa nyenzo haijafyonzwa kwa kiasi cha kutosha, sumu ya utaratibu (ndani ya mwili) haitatokea. Kinyume chake, kemikali tendaji sana ambayo hutolewa haraka (sekunde au dakika) na vimeng'enya vya usagaji chakula au ini inaweza kukosa muda wa kusababisha sumu. Baadhi ya vitu na michanganyiko ya polycyclic halojeni pamoja na metali fulani kama vile risasi haingesababisha sumu kali ikiwa utolewaji ungekuwa wa haraka; lakini mkusanyiko wa viwango vya juu vya kutosha huamua sumu yao kwani uondoaji sio haraka (wakati mwingine hupimwa kwa miaka). Kwa bahati nzuri, kemikali nyingi hazina uhifadhi wa muda mrefu katika mwili. Mkusanyiko wa nyenzo zisizo na hatia bado hautaleta sumu. Kiwango cha uondoaji kutoka kwa mwili na uondoaji wa sumu mara nyingi hujulikana kama nusu ya maisha ya kemikali, ambayo ni wakati wa 50% ya kemikali kutolewa au kubadilishwa kwa fomu isiyo ya sumu.

Hata hivyo, ikiwa kemikali hujilimbikiza katika seli au kiungo fulani, hiyo inaweza kuashiria sababu ya kuchunguza zaidi uwezekano wake wa sumu katika kiungo hicho. Hivi majuzi, mifano ya hisabati imetengenezwa ili kuongeza vigeu vya pharmacokinetic kutoka kwa wanyama hadi kwa wanadamu. Miundo hii ya kifamasia ni muhimu sana katika kuzalisha dhahania na kupima kama mnyama wa majaribio anaweza kuwa mwakilishi mzuri kwa wanadamu. Sura na maandiko mengi yameandikwa kuhusu somo hili (Gehring et al. 1976; Reitz et al. 1987; Nolan et al. 1995). Mfano uliorahisishwa wa modeli ya kisaikolojia unaonyeshwa kwenye mchoro 1.

Kielelezo 1. Mfano rahisi wa pharmacokinetic

TOX210F1

Viwango na Mifumo Tofauti Inaweza Kuathiriwa Vibaya

Sumu inaweza kuelezewa katika viwango tofauti vya kibiolojia. Jeraha linaweza kutathminiwa kwa mtu mzima (au mnyama), mfumo wa chombo, seli au molekuli. Mifumo ya viungo ni pamoja na kinga, kupumua, moyo na mishipa, figo, endocrine, utumbo, muscolo-skeletal, damu, uzazi na mfumo mkuu wa neva. Baadhi ya viungo muhimu ni pamoja na ini, figo, mapafu, ubongo, ngozi, macho, moyo, korodani au ovari, na viungo vingine vikuu. Katika kiwango cha seli/biokemikali, athari mbaya ni pamoja na kuingiliwa na utendakazi wa kawaida wa protini, utendakazi wa kipokezi cha endokrini, kizuizi cha nishati ya kimetaboliki, au kizuizi cha xenobiotic (dutu ya kigeni) au induction. Madhara mabaya katika kiwango cha molekuli ni pamoja na mabadiliko ya utendakazi wa kawaida wa unukuzi wa DNA-RNA, ufungaji mahususi wa saitoplazimu na vipokezi vya nyuklia, na jeni au bidhaa za jeni. Hatimaye, kutofanya kazi vizuri katika mfumo mkuu wa chombo kunawezekana kunasababishwa na mabadiliko ya molekuli katika seli fulani inayolengwa ndani ya chombo hicho. Hata hivyo, si mara zote inawezekana kufuatilia utaratibu nyuma kwa asili ya molekuli ya causation, wala si lazima. Uingiliaji kati na tiba inaweza kuundwa bila ufahamu kamili wa lengo la molekuli. Hata hivyo, ujuzi kuhusu utaratibu maalum wa sumu huongeza thamani ya utabiri na usahihi wa extrapolation kwa kemikali nyingine. Kielelezo cha 2 ni uwakilishi wa mchoro wa viwango mbalimbali ambapo kuingiliwa kwa michakato ya kawaida ya kisaikolojia inaweza kugunduliwa. Mishale hiyo inaonyesha kwamba matokeo kwa mtu binafsi yanaweza kuamuliwa kutoka juu kwenda chini (ya kufichuliwa, dawa ya kinetiki hadi sumu ya mfumo/ogani) au kutoka chini kwenda juu (mabadiliko ya molekuli, athari za seli/biokemikali hadi sumu ya mfumo/kiungo).

Kielelezo 2. Urejesho wa taratibu za sumu

TOX210F2

Mifano ya Taratibu za sumu

Taratibu za sumu zinaweza kuwa moja kwa moja au ngumu sana. Mara kwa mara, kuna tofauti kati ya aina ya sumu, utaratibu wa sumu, na kiwango cha athari, kuhusiana na ikiwa athari mbaya ni kwa sababu ya kipimo cha juu cha papo hapo (kama sumu ya bahati mbaya), au kipimo cha chini. mfiduo unaorudiwa (kutoka kwa mfiduo wa kikazi au wa mazingira). Kwa kawaida, kwa madhumuni ya kupima, kipimo cha papo hapo na cha juu hutolewa moja kwa moja kwa intubation ndani ya tumbo la panya au mfiduo wa anga ya gesi au mvuke kwa saa mbili hadi nne, yoyote ambayo inafanana vyema na mfiduo wa binadamu. Wanyama huzingatiwa kwa muda wa wiki mbili kufuatia kufichuliwa na kisha viungo kuu vya nje na vya ndani huchunguzwa kwa jeraha. Upimaji wa kipimo kinachorudiwa huanzia miezi hadi miaka. Kwa spishi za panya, miaka miwili inachukuliwa kuwa utafiti sugu (wa muda wote wa maisha) unaotosha kutathmini sumu na kasinojeni, ilhali kwa nyani wasio binadamu, miaka miwili itachukuliwa kuwa utafiti usio na muda mrefu (chini ya maisha) ili kutathmini sumu inayorudiwa ya kipimo. Kufuatia mfiduo, uchunguzi kamili wa tishu zote, viungo na maji hufanywa ili kubaini athari mbaya.

Taratibu za sumu kali

Mifano ifuatayo ni maalum kwa kiwango cha juu, madhara ya papo hapo ambayo yanaweza kusababisha kifo au kutokuwa na uwezo mkubwa. Hata hivyo, katika baadhi ya matukio, kuingilia kati kutasababisha athari za muda mfupi na zinazoweza kubadilishwa kikamilifu. Kipimo au ukali wa mfiduo ndio utakaoamua matokeo.

Asphyxiants rahisi. Utaratibu wa sumu kwa gesi za ajizi na vitu vingine visivyo na tendaji ni ukosefu wa oksijeni (anoxia). Kemikali hizi, ambazo husababisha kunyimwa kwa oksijeni kwa mfumo mkuu wa neva (CNS), huitwa asphyxiants rahisi. Ikiwa mtu huingia kwenye nafasi iliyofungwa ambayo ina nitrojeni bila oksijeni ya kutosha, upungufu wa oksijeni mara moja hutokea kwenye ubongo na husababisha kupoteza fahamu na hatimaye kifo ikiwa mtu huyo hajaondolewa haraka. Katika hali mbaya (karibu na oksijeni ya sifuri) kupoteza fahamu kunaweza kutokea kwa sekunde chache. Uokoaji hutegemea kuondolewa kwa haraka kwa mazingira yenye oksijeni. Kuishi na uharibifu usioweza kurekebishwa wa ubongo unaweza kutokea kutokana na uokoaji wa kuchelewa, kutokana na kifo cha neurons, ambacho hakiwezi kuzaliwa upya.

Asphyxiants ya kemikali. Monoxide ya kaboni (CO) hushindana na oksijeni kwa kuunganisha kwa himoglobini (katika seli nyekundu za damu) na kwa hiyo hunyima tishu za oksijeni kwa kimetaboliki ya nishati; kifo cha seli kinaweza kusababisha. Kuingilia kati ni pamoja na kuondolewa kutoka kwa chanzo cha CO na matibabu na oksijeni. Matumizi ya moja kwa moja ya oksijeni yanatokana na hatua ya sumu ya CO. Kipumuaji chenye nguvu cha kemikali ni sianidi. Ioni ya sianidi huingilia kimetaboliki ya seli na matumizi ya oksijeni kwa nishati. Matibabu na nitriti ya sodiamu husababisha mabadiliko katika hemoglobin katika seli nyekundu za damu hadi methaemoglobin. Methaemoglobin ina mshikamano mkubwa zaidi wa ioni ya sianidi kuliko shabaha ya seli ya sianidi. Kwa hivyo, methaemoglobin hufunga sianidi na kuweka sianidi mbali na seli zinazolengwa. Hii ndio msingi wa tiba ya antidotal.

Vinyozi vya mfumo mkuu wa neva (CNS).. Sumu kali hubainishwa kwa kutuliza au kupoteza fahamu kwa idadi ya nyenzo kama vile vimumunyisho ambavyo havifanyi kazi au ambavyo hubadilishwa kuwa viambatisho tendaji. Inakisiwa kuwa kutuliza/anaesthesia ni kutokana na mwingiliano wa kiyeyusho na utando wa seli katika mfumo mkuu wa neva, ambao huharibu uwezo wao wa kusambaza ishara za umeme na kemikali. Ingawa sedation inaweza kuonekana kama aina ya sumu na ilikuwa msingi wa maendeleo ya anesthetics mapema, "dozi bado hufanya sumu". Ikiwa kipimo cha kutosha kinasimamiwa kwa kumeza au kuvuta pumzi, mnyama anaweza kufa kutokana na kukamatwa kwa kupumua. Ikiwa kifo cha ganzi hakitatokea, aina hii ya sumu kwa kawaida huweza kubadilishwa kwa urahisi wakati mhusika anapoondolewa kwenye mazingira au kemikali inasambazwa upya au kuondolewa kwenye mwili.

Madhara ya ngozi. Athari mbaya kwa ngozi inaweza kuanzia kuwasha hadi kutu, kulingana na dutu inayotokea. Asidi kali na miyeyusho ya alkali haiendani na tishu hai na husababisha ulikaji, na kusababisha kuchomwa kwa kemikali na kovu linalowezekana. Kovu ni kwa sababu ya kifo cha seli za ngozi, za kina zinazohusika na kuzaliwa upya. Mkusanyiko wa chini unaweza kusababisha kuwasha kwa safu ya kwanza ya ngozi.

Utaratibu mwingine maalum wa sumu ya ngozi ni uhamasishaji wa kemikali. Kwa mfano, uhamasishaji hutokea wakati 2,4-dinitrochlorobenzene inapofungamana na protini asilia kwenye ngozi na mfumo wa kinga unatambua changamano iliyobadilishwa ya protini kama nyenzo ngeni. Katika kukabiliana na nyenzo hii ya kigeni, mfumo wa kinga huwasha seli maalum ili kuondokana na dutu ya kigeni kwa kutolewa kwa wapatanishi (cytokines) ambayo husababisha upele au ugonjwa wa ngozi (angalia "Immunotoxicology"). Hii ni majibu sawa ya mfumo wa kinga wakati yatokanayo na ivy sumu hutokea. Uhamasishaji wa kinga ni mahususi sana kwa kemikali mahususi na huchukua angalau mfiduo mara mbili kabla ya majibu kutolewa. Mfiduo wa kwanza huhisisha (huweka seli kutambua kemikali), na mfiduo unaofuata husababisha mwitikio wa mfumo wa kinga. Kuondolewa kutoka kwa mguso na tiba ya dalili kwa krimu zenye steroidi za kuzuia uchochezi kwa kawaida huwa na ufanisi katika kutibu watu waliohamasishwa. Katika hali mbaya au kinzani dawa ya kimfumo inayofanya kazi ya kuzuia kinga mwilini kama prednisone hutumiwa pamoja na matibabu ya juu.

Uhamasishaji wa mapafu. Mwitikio wa uhamasishaji wa kinga hutolewa na toluini diisocyanate (TDI), lakini tovuti inayolengwa ni mapafu. Mfiduo zaidi wa TDI kwa watu wanaohusika husababisha uvimbe wa mapafu (mkusanyiko wa maji), kubana kwa kikoromeo na kuharibika kwa kupumua. Hili ni hali mbaya na linahitaji kumwondoa mtu kutoka kwenye mfiduo unaoweza kutokea baadae. Matibabu kimsingi ni dalili. Uhamasishaji wa ngozi na mapafu hufuata majibu ya kipimo. Kuzidi kiwango kilichowekwa cha mfiduo wa kikazi kunaweza kusababisha athari mbaya.

Madhara ya macho. Majeraha ya jicho yanaanzia kwenye safu ya nje kuwa nyekundu (uwekundu wa bwawa la kuogelea) hadi uundaji wa kamba ya konea hadi uharibifu wa iris (sehemu yenye rangi ya jicho). Vipimo vya kuwasha macho vinafanywa wakati inaaminika kuwa jeraha kubwa halitatokea. Njia nyingi zinazosababisha ulikaji wa ngozi pia zinaweza kusababisha jeraha kwa macho. Nyenzo zinazoweza kutu kwenye ngozi, kama vile asidi kali (pH chini ya 2) na alkali (pH zaidi ya 11.5), hazijaribiwa machoni pa wanyama kwa sababu nyingi zitasababisha ulikaji na upofu kwa sababu ya utaratibu sawa na ule unaosababisha ulikaji wa ngozi. . Kwa kuongeza, vijenzi vinavyotumika kwenye uso kama vile sabuni na viambata vinaweza kusababisha jeraha la jicho kuanzia mwasho hadi kutu. Kikundi cha vifaa ambacho kinahitaji tahadhari ni chaji chanya (cationic) chaji, ambayo inaweza kusababisha kuchoma, opacity ya kudumu ya koni na mishipa (malezi ya mishipa ya damu). Kemikali nyingine, dinitrophenol, ina athari maalum ya malezi ya cataract. Hii inaonekana kuwa inahusiana na ukolezi wa kemikali hii kwenye jicho, ambayo ni mfano wa umaalum wa usambazaji wa kifamasia.

Ingawa uorodheshaji ulio hapo juu haujakamilika, umeundwa ili kumpa msomaji uthamini wa njia mbalimbali za sumu kali.

Mbinu za Sumu Sugu na Sugu

Zinapotolewa kwa dozi moja ya juu, kemikali zingine hazina utaratibu sawa wa sumu kama zinapotolewa mara kwa mara kama kipimo cha chini lakini bado chenye sumu. Wakati dozi moja ya juu inapotolewa, daima kuna uwezekano wa kuzidi uwezo wa mtu wa kufuta au kutoa kemikali, na hii inaweza kusababisha mwitikio wa sumu tofauti kuliko wakati kipimo cha chini cha kurudia hutolewa. Pombe ni mfano mzuri. Viwango vya juu vya pombe husababisha athari za msingi za mfumo mkuu wa neva, wakati kipimo cha chini cha kurudia husababisha kuumia kwa ini.

Uzuiaji wa anticholinesterase. Dawa nyingi za organophosphate, kwa mfano, zina sumu kidogo ya mamalia hadi zimeamilishwa kimetaboliki, haswa kwenye ini. Utaratibu wa msingi wa hatua ya organophosphates ni kizuizi cha acetylcholinesterase (AChE) katika ubongo na mfumo wa neva wa pembeni. AChE ni kimeng'enya cha kawaida ambacho hukomesha msisimko wa asetilikolini ya nyurotransmita. Kizuizi kidogo cha AChE kwa muda mrefu hakijahusishwa na athari mbaya. Katika viwango vya juu vya mfiduo, kutokuwa na uwezo wa kukomesha kichocheo hiki cha neuronal husababisha kuzidisha kwa mfumo wa neva wa cholinergic. Kusisimka kupita kiasi kwa cholinergic hatimaye husababisha dalili nyingi, ikiwa ni pamoja na kukamatwa kwa kupumua, ikifuatiwa na kifo ikiwa haitatibiwa. Matibabu ya msingi ni utawala wa atropine, ambayo huzuia athari za asetilikolini, na utawala wa kloridi ya pralidoxime, ambayo huanzisha tena AChE iliyozuiwa. Kwa hiyo, sababu zote mbili na matibabu ya sumu ya organophosphate hushughulikiwa kwa kuelewa msingi wa biochemical wa sumu.

Uanzishaji wa kimetaboliki. Kemikali nyingi, ikiwa ni pamoja na tetrakloridi kaboni, klorofomu, asetiliminofluorene, nitrosamines, na paraquati huwashwa kimetaboliki kuwa itikadi kali au viambatisho vingine tendaji ambavyo huzuia na kuingilia utendaji wa kawaida wa seli. Katika viwango vya juu vya mfiduo hii husababisha kifo cha seli (tazama "Jeraha la seli na kifo cha seli"). Ingawa mwingiliano mahususi na shabaha za seli hazijulikani, mifumo ya viungo ambayo ina uwezo wa kuwezesha kemikali hizi, kama vile ini, figo na mapafu, zote zinaweza kulengwa kwa majeraha. Hasa, seli fulani ndani ya chombo zina uwezo mkubwa au mdogo wa kuamilisha au kuondoa sumu kati hizi, na uwezo huu huamua uwezekano wa intracellular ndani ya chombo. Metabolism ni sababu moja kwa nini uelewa wa pharmacokinetics, ambayo inaelezea aina hizi za mabadiliko na usambazaji na uondoaji wa kati hizi, ni muhimu katika kutambua utaratibu wa utekelezaji wa kemikali hizi.

Taratibu za saratani. Saratani ni msururu wa magonjwa, na wakati uelewa wa aina fulani za saratani unaongezeka kwa kasi kutokana na mbinu nyingi za kibiolojia za molekuli ambazo zimetengenezwa tangu 1980, bado kuna mengi ya kujifunza. Walakini, ni wazi kuwa ukuaji wa saratani ni mchakato wa hatua nyingi, na jeni muhimu ni muhimu kwa aina tofauti za saratani. Mabadiliko katika DNA (mabadiliko ya kimaumbile) katika idadi ya jeni hizi muhimu yanaweza kusababisha uwezekano wa kuongezeka au vidonda vya saratani (ona "Sumu ya jeni"). Mfiduo wa kemikali asilia (katika vyakula vilivyopikwa kama vile nyama ya ng'ombe na samaki) au kemikali za kutengeneza (kama vile benzidine, inayotumika kama rangi) au vitu vinavyoonekana (mwanga wa urujuani kutoka kwa jua, radoni kutoka kwa udongo, mionzi ya gamma kutoka kwa taratibu za matibabu au shughuli za viwandani) wachangiaji wa mabadiliko ya jeni ya somatic. Hata hivyo, kuna vitu asilia na sintetiki (kama vile vizuia vioksidishaji) na michakato ya kutengeneza DNA ambayo ni kinga na kudumisha homeostasis. Ni wazi kwamba genetics ni jambo muhimu katika saratani, kwani syndromes za magonjwa ya maumbile kama vile xeroderma pigmentosum, ambapo kuna ukosefu wa ukarabati wa kawaida wa DNA, huongeza kwa kiasi kikubwa uwezekano wa saratani ya ngozi kutokana na kufichuliwa na mwanga wa ultraviolet kutoka jua.

Njia za uzazi. Sawa na saratani, taratibu nyingi za sumu ya uzazi na/au ukuaji zinajulikana, lakini mengi yanapaswa kujifunza. Inajulikana kuwa virusi fulani (kama vile rubela), maambukizi ya bakteria na madawa ya kulevya (kama vile thalidomide na vitamini A) yataathiri vibaya maendeleo. Hivi majuzi, kazi ya Khera (1991), iliyopitiwa upya na Carney (1994), inaonyesha ushahidi mzuri kwamba athari zisizo za kawaida za ukuaji katika majaribio ya wanyama na ethylene glikoli huhusishwa na metabolites ya asidi ya kimetaboliki ya mama. Hii hutokea wakati ethylene glikoli inapobadilishwa kuwa metabolites ya asidi ikiwa ni pamoja na asidi ya glycolic na oxalic. Madhara yanayofuata kwenye placenta na fetusi yanaonekana kutokana na mchakato huu wa sumu ya kimetaboliki.

Hitimisho

Kusudi la kifungu hiki ni kutoa mtazamo juu ya njia kadhaa zinazojulikana za sumu na hitaji la utafiti wa siku zijazo. Ni muhimu kuelewa kwamba ujuzi wa mechanistic sio lazima kabisa kulinda afya ya binadamu au mazingira. Ujuzi huu utaongeza uwezo wa mtaalamu wa kutabiri vyema na kudhibiti sumu. Mbinu halisi zinazotumiwa katika kufafanua utaratibu wowote ule hutegemea maarifa ya pamoja ya wanasayansi na mawazo ya wale wanaofanya maamuzi kuhusu afya ya binadamu.

 

Back

Jumapili, Januari 16 2011 16: 29

Jeraha la Seli na Kifo cha Seli

Takriban dawa zote zimejitolea ama kuzuia kifo cha seli, katika magonjwa kama vile infarction ya myocardial, kiharusi, kiwewe na mshtuko, au kuisababisha, kama ilivyo kwa magonjwa ya kuambukiza na saratani. Kwa hivyo, ni muhimu kuelewa asili na mifumo inayohusika. Kifo cha seli kimeainishwa kama "ajali", yaani, husababishwa na sumu, ischemia na kadhalika, au "iliyopangwa", kama inavyotokea wakati wa ukuaji wa kiinitete, ikiwa ni pamoja na uundaji wa tarakimu, na kuingizwa kwa mkia wa tadpole.

Kwa hivyo, jeraha la seli na kifo cha seli ni muhimu katika fiziolojia na pathofiziolojia. Kifo cha seli ya kisaikolojia ni muhimu sana wakati wa embryogenesis na ukuaji wa kiinitete. Utafiti wa kifo cha seli wakati wa maendeleo umesababisha habari muhimu na mpya juu ya genetics ya molekuli inayohusika, hasa kupitia utafiti wa maendeleo katika wanyama wasio na uti wa mgongo. Katika wanyama hawa, eneo sahihi na umuhimu wa seli ambazo zinakusudiwa kufa kwa seli zimesomwa kwa uangalifu na, kwa kutumia mbinu za kitamaduni za mutagenesis, jeni kadhaa zinazohusika sasa zimetambuliwa. Katika viungo vya watu wazima, usawa kati ya kifo cha seli na kuenea kwa seli hudhibiti ukubwa wa chombo. Katika baadhi ya viungo, kama vile ngozi na utumbo, kuna mabadiliko ya mara kwa mara ya seli. Katika ngozi, kwa mfano, seli hutofautiana zinapofika kwenye uso, na hatimaye hupitia utofautishaji wa mwisho na kifo cha seli huku keratini inavyoendelea na uundaji wa bahasha zilizounganishwa.

Madarasa mengi ya kemikali zenye sumu yanaweza kusababisha jeraha kali la seli ikifuatiwa na kifo. Hizi ni pamoja na anoxia na ischemia na analogi zao za kemikali kama vile sianidi ya potasiamu; kansa za kemikali, ambazo huunda electrophiles ambazo hufunga kwa ushirikiano kwa protini katika asidi ya nucleic; kemikali za kioksidishaji, na kusababisha malezi ya bure ya radical na kuumia kwa kioksidishaji; uanzishaji wa nyongeza; na aina ya ionophores ya kalsiamu. Kifo cha seli pia ni sehemu muhimu ya saratani ya kemikali; kemikali nyingi za kansa za kemikali, kwa vipimo vya kansa, hutoa nekrosisi kali na kuvimba ikifuatiwa na kuzaliwa upya na preneoplasia.

Ufafanuzi

Kuumia kwa seli

Jeraha la seli hufafanuliwa kuwa tukio au kichocheo, kama vile kemikali yenye sumu, ambayo husumbua homeostasis ya kawaida ya seli, hivyo kusababisha idadi ya matukio kutokea (takwimu 1). Malengo makuu ya jeraha hatari linaloonyeshwa ni kuzuiwa kwa usanisi wa ATP, kuvuruga uadilifu wa utando wa plasma au kuondolewa kwa vipengele muhimu vya ukuaji.

Kielelezo 1. Kuumia kwa seli

TOX060F1

Majeraha ya kuua husababisha kifo cha seli baada ya muda tofauti, kulingana na joto, aina ya seli na kichocheo; au zinaweza kuwa hatari sana au sugu—hiyo ni matokeo ya jeraha katika hali iliyobadilika ya homeostatic ambayo, ingawa si ya kawaida, haisababishi kifo cha seli (Trump na Arstila 1971; Trump na Berezesky 1992; Trump na Berezesky 1995; Trump, Berezesky na Osornio-Vargas 1981). Katika kesi ya jeraha mbaya, kuna awamu kabla ya wakati wa kifo cha seli

wakati huu, kiini kitapona; hata hivyo, baada ya kipindi fulani cha wakati (“hatua ya kutorudi tena” au sehemu ya kifo cha seli), kuondolewa kwa jeraha hakuleti kupona bali badala yake seli huharibika na hidrolisisi, hatimaye kufikia usawa wa kimwili na kemikali. mazingira. Hii ni awamu inayojulikana kama necrosis. Wakati wa awamu ya kabla ya kifo, aina kadhaa kuu za mabadiliko hutokea, kulingana na seli na aina ya kuumia. Hizi zinajulikana kama apoptosis na oncosis.

 

 

 

 

 

Apoptosis

Apoptosis inatokana na maneno ya Kigiriki hapo, ikimaanisha mbali na, na ptosis, ikimaanisha kuanguka. Muhula kuanguka mbali na inatokana na ukweli kwamba, wakati wa aina hii ya mabadiliko ya kabla ya kifo, seli hupungua na kupata alama ya blebbing kwenye pembezoni. Kisha blebs hujitenga na kuelea. Apoptosis hutokea katika aina mbalimbali za seli kufuatia aina mbalimbali za majeraha ya sumu (Wyllie, Kerr na Currie 1980). Inajulikana sana katika lymphocytes, ambapo ni utaratibu mkuu wa mauzo ya clones za lymphocyte. Vipande vinavyotokana na matokeo ya miili ya basophilic inayoonekana ndani ya macrophages katika nodi za lymph. Katika viungo vingine, apoptosisi hutokea katika seli moja ambazo huondolewa haraka kabla na baada ya kifo kwa fagosaitosisi ya vipande na seli za parenchymal zilizo karibu au kwa makrofaji. Apoptosis inayotokea katika seli moja na fagosaitosisi inayofuata kwa kawaida haisababishi uvimbe. Kabla ya kifo, seli za apoptotic zinaonyesha cytosol mnene sana na mitochondria ya kawaida au iliyofupishwa. Retikulamu ya endoplasmic (ER) ni ya kawaida au imepanuliwa kidogo tu. Kromatini ya nyuklia imejikunja kando ya bahasha ya nyuklia na kuzunguka nucleolus. Mtaro wa nyuklia pia si wa kawaida na mgawanyiko wa nyuklia hutokea. Ufupishaji wa kromatini unahusishwa na mgawanyiko wa DNA ambao, mara nyingi, hutokea kati ya nukleosomes, na kutoa mwonekano wa ngazi kwenye electrophoresis.

Katika apoptosis, iliongezeka [Ca2+]i inaweza kuchochea K+ efflux kusababisha kupungua kwa seli, ambayo pengine inahitaji ATP. Majeraha ambayo huzuia kabisa usanisi wa ATP, kwa hivyo, kuna uwezekano mkubwa wa kusababisha apoptosis. Ongezeko endelevu la [Ca2+]i ina idadi ya athari mbaya ikiwa ni pamoja na uanzishaji wa proteases, endonucleases, na phospholipases. Uanzishaji wa Endonuclease husababisha kukatika kwa uzi mmoja na mara mbili wa DNA, ambayo, kwa upande wake, huchochea viwango vya p53 na katika ribosylation ya poly-ADP, na protini za nyuklia ambazo ni muhimu katika ukarabati wa DNA. Uamilisho wa proteases hurekebisha idadi ya substrates ikiwa ni pamoja na actin na protini zinazohusiana na kusababisha uundaji wa bleb. Sehemu ndogo nyingine muhimu ni poly(ADP-ribose) polymerase (PARP), ambayo huzuia kutengeneza DNA. Imeongezeka [Ca2+]i pia inahusishwa na kuwezesha idadi ya kinasi ya protini, kama vile MAP kinase, calmodulin kinase na wengine. Kinasi kama hizo zinahusika katika kuwezesha vipengele vya unukuzi ambavyo huanzisha unukuzi wa jeni za mapema, kwa mfano, c-fos, c-jun na c-myc, na katika kuwezesha phospholipase A.2 ambayo husababisha upenyezaji wa utando wa plasma na utando wa ndani ya seli kama vile utando wa ndani wa mitochondria.

Oncosis

Oncosis, inayotokana na neno la Kigiriki onkos, kuvimba, inaitwa hivyo kwa sababu katika aina hii ya mabadiliko ya kabla ya kifo kiini huanza kuvimba mara moja baada ya kuumia (Majno na Joris 1995). Sababu ya uvimbe ni ongezeko la cations katika maji ndani ya seli. Kiunga kikuu kinachohusika ni sodiamu, ambayo kwa kawaida hudhibitiwa ili kudumisha kiasi cha seli. Hata hivyo, kwa kukosekana kwa ATP au ikiwa Na-ATPase ya plasmalemma imezuiwa, udhibiti wa kiasi hupotea kwa sababu ya protini ya ndani ya seli, na sodiamu katika maji inaendelea kuongezeka. Miongoni mwa matukio ya mapema katika oncosis ni, kwa hiyo, kuongezeka [Na+]i ambayo husababisha uvimbe wa seli na kuongezeka [Ca2+]i kutokana na kufurika kutoka kwa nafasi ya ziada ya seli au kutolewa kutoka kwa maduka ya seli. Hii inasababisha uvimbe wa cytosol, uvimbe wa retikulamu ya endoplasmic na vifaa vya Golgi, na kuundwa kwa blebs ya maji karibu na uso wa seli. Mitochondria hapo awali hupitia ufupisho, lakini baadaye pia huonyesha uvimbe wa amplitude ya juu kwa sababu ya uharibifu wa membrane ya ndani ya mitochondrial. Katika aina hii ya mabadiliko ya kabla ya kifo, chromatin inakabiliwa na condensation na hatimaye uharibifu; hata hivyo, muundo wa ngazi ya tabia ya apoptosis hauonekani.

Nekrosisi

Nekrosisi inarejelea mfululizo wa mabadiliko yanayotokea kufuatia kifo cha seli wakati seli inabadilishwa kuwa uchafu ambao kwa kawaida huondolewa na mwitikio wa uchochezi. Aina mbili zinaweza kutofautishwa: necrosis ya oncotic na necrosis ya apoptotic. Nekrosisi ya oncotic hutokea katika maeneo makubwa, kwa mfano, katika infarct ya myocardial au kanda katika chombo baada ya sumu ya kemikali, kama vile neli ya karibu ya figo kufuatia utawala wa HgCl.2. Kanda pana za chombo zinahusika na seli za necrotic huchochea haraka mmenyuko wa uchochezi, kwanza papo hapo na kisha sugu. Katika tukio ambalo viumbe huishi, katika viungo vingi vya necrosis hufuatiwa na kusafisha seli zilizokufa na kuzaliwa upya, kwa mfano, katika ini au figo kufuatia sumu ya kemikali. Kinyume chake, nekrosisi ya apoptotic hutokea kwa msingi wa seli moja na uchafu wa necrotic huundwa ndani ya phagocytes ya macrophages au seli za parenkaima zilizo karibu. Sifa za awali za seli za nekrotiki ni pamoja na kukatizwa kwa mwendelezo wa utando wa plasma na kuonekana kwa msongamano wa kuelemea, unaowakilisha protini zisizo na umbo ndani ya tumbo la mitochondrial. Katika aina fulani za jeraha ambazo haziingiliani mwanzoni na mkusanyiko wa kalsiamu ya mitochondrial, amana za fosforasi za kalsiamu zinaweza kuonekana ndani ya mitochondria. Mifumo mingine ya utando vile vile inagawanyika, kama vile ER, lysosomes na vifaa vya Golgi. Hatimaye, chromatin ya nyuklia hupitia lysis, kutokana na mashambulizi ya lysosomal hydrolases. Kufuatia kifo cha seli, lysosomal hydrolases hushiriki sehemu muhimu katika kuondoa uchafu na cathepsini, nukleolasi na lipasi kwa kuwa hizi zina pH bora ya asidi na zinaweza kustahimili pH ya chini ya seli za necrotic huku vimeng'enya vingine vya seli vikitolewa na kuamilishwa.

Utaratibu

Kichocheo cha awali

Katika kesi ya majeraha mabaya, mwingiliano wa kawaida wa awali unaosababisha jeraha linalosababisha kifo cha seli ni kuingiliwa kwa kimetaboliki ya nishati, kama vile anoxia, ischemia au vizuizi vya kupumua, na glycolysis kama vile sianidi ya potasiamu, monoksidi ya kaboni, iodo-acetate, na kadhalika. Kama ilivyoelezwa hapo juu, viwango vya juu vya misombo ambayo huzuia kimetaboliki ya nishati kawaida husababisha oncosis. Aina nyingine ya kawaida ya jeraha la awali linalosababisha kifo cha seli kali ni urekebishaji wa utendakazi wa utando wa plasma (Trump na Arstila 1971; Trump, Berezesky na Osornio-Vargas 1981). Hii inaweza kuwa uharibifu wa moja kwa moja na upenyezaji, kama katika kesi ya kiwewe au uanzishaji wa tata ya C5b-C9 inayosaidia, uharibifu wa mitambo kwa membrane ya seli au kizuizi cha sodiamu-potasiamu (Na.+-K+) pampu yenye glycosides kama vile ouabain. Ionophore za kalsiamu kama vile ionomycin au A23187, ambazo hubeba haraka [Ca2+] chini ya upinde rangi ndani ya seli, pia kusababisha jeraha papo hapo lethal. Katika baadhi ya matukio, muundo katika mabadiliko ya prelethal ni apoptosis; kwa wengine, ni oncosis.

Njia za kuashiria

Kwa aina nyingi za kuumia, kupumua kwa mitochondrial na phosphorylation ya oksidi huathiriwa haraka. Katika seli zingine, hii huchochea glycolysis ya anaerobic, ambayo ina uwezo wa kudumisha ATP, lakini kwa majeraha mengi hii imezuiwa. Ukosefu wa ATP husababisha kushindwa kutia nguvu michakato kadhaa muhimu ya homeostatic, haswa, udhibiti wa homeostasis ya ioni ya ndani ya seli (Trump na Berezesky 1992; Trump, Berezesky na Osornio-Vargas 1981). Hii inasababisha ongezeko la haraka la [Ca2+]i, na kuongezeka [Na+] na [Cl-] husababisha uvimbe wa seli. Kuongezeka kwa [Ca2+]i husababisha kuwezesha idadi ya mbinu nyingine za kuashiria zilizojadiliwa hapa chini, ikiwa ni pamoja na mfululizo wa kinasi, ambayo inaweza kusababisha kuongezeka kwa unukuzi wa mapema wa jeni. Imeongezeka [Ca2+]i pia hurekebisha utendakazi wa cytoskeletal, kwa sehemu kusababisha uundaji wa bleb na katika uanzishaji wa endonucleases, proteases na phospholipases. Haya yanaonekana kusababisha athari nyingi muhimu zilizojadiliwa hapo juu, kama vile uharibifu wa utando kupitia kuwezesha protease na lipase, uharibifu wa moja kwa moja wa DNA kutoka kwa kuwezesha endonuclease, na uanzishaji wa kinasi kama vile MAP kinase na calmodulin kinase, ambazo hufanya kama vipengele vya unukuzi.

Kupitia kazi kubwa juu ya maendeleo ya wanyama wasio na uti wa mgongo C. elegans na Drosophila, pamoja na seli za binadamu na wanyama, mfululizo wa jeni zinazounga mkono kifo zimetambuliwa. Baadhi ya jeni hizi za wanyama wasio na uti wa mgongo zimepatikana kuwa na wenzao wa mamalia. Kwa mfano, jeni la ced-3, ambalo ni muhimu kwa kifo kilichopangwa kwa seli C. elegans, ina shughuli ya protease na homolojia dhabiti iliyo na kimeng'enya kibadilishaji cha interleukin ya mamalia (ICE). Jeni inayohusiana kwa karibu inayoitwa apopain au priICE hivi majuzi imetambuliwa na homolojia ya karibu zaidi (Nicholson et al. 1995). Katika Drosophila, jeni ya mvunaji inaonekana kuhusika katika ishara inayoongoza kwenye kifo cha chembe kilichopangwa. Jeni zingine zinazounga mkono kifo ni pamoja na protini ya utando wa Fas na jeni muhimu ya kukandamiza tumor, p53, ambayo imehifadhiwa sana. p53 inasukumwa katika kiwango cha protini kufuatia uharibifu wa DNA na wakati fosforasi hufanya kazi kama kipengele cha unukuzi kwa jeni nyingine kama vile gadd45 na waf-1, ambazo huhusika katika utoaji wa ishara za kifo cha seli. Jeni zingine za mapema kama vile c-fos, c-jun, na c-myc pia zinaonekana kuhusika katika baadhi ya mifumo.

Wakati huo huo, kuna jeni za kupinga kifo ambazo zinaonekana kukabiliana na jeni zinazopinga kifo. Ya kwanza kati ya hizi kutambuliwa ilikuwa ced-9 kutoka C. elegans, ambayo ni sawa na bcl-2 kwa wanadamu. Jeni hizi hutenda kwa njia ambayo bado haijajulikana ili kuzuia kuua kwa seli kwa sumu ya kijeni au kemikali. Baadhi ya ushahidi wa hivi majuzi unaonyesha kuwa bcl-2 inaweza kufanya kama antioxidant. Hivi sasa, kuna juhudi nyingi zinazofanywa kukuza uelewa wa jeni zinazohusika na kuunda njia za kuwezesha au kuzuia jeni hizi, kulingana na hali.

 

Back

Jumapili, Januari 16 2011 16: 34

Jenetiki Toxicology

Toxiolojia ya maumbile, kwa ufafanuzi, ni utafiti wa jinsi kemikali au mawakala wa kimwili huathiri mchakato wa utata wa urithi. Kemikali za genotoxic hufafanuliwa kama misombo ambayo inaweza kurekebisha nyenzo za urithi za chembe hai. Uwezekano kwamba kemikali fulani itasababisha uharibifu wa kijenetiki bila kuepukika inategemea vigezo kadhaa, ikijumuisha kiwango cha kiumbe cha kufichuliwa na kemikali, usambazaji na uhifadhi wa kemikali mara tu inapoingia mwilini, ufanisi wa uanzishaji wa kimetaboliki na/au mifumo ya kuondoa sumu mwilini. tishu lengwa, na utendakazi upya wa kemikali au metaboliti zake zilizo na macromolecules muhimu ndani ya seli. Uwezekano wa kwamba uharibifu wa kijeni utasababisha ugonjwa hatimaye unategemea asili ya uharibifu, uwezo wa seli kurekebisha au kuongeza uharibifu wa kijeni, fursa ya kueleza mabadiliko yoyote ambayo yamesababishwa, na uwezo wa mwili kutambua na kukandamiza kuzidisha. seli zilizopotoka.

Katika viumbe vya juu, habari za urithi hupangwa katika chromosomes. Chromosomes hujumuisha nyuzi zilizobanwa sana za DNA inayohusishwa na protini. Ndani ya kromosomu moja, kila molekuli ya DNA ipo kama jozi ya minyororo mirefu, isiyo na matawi ya vijisehemu vya nukleotidi iliyounganishwa pamoja na vifungo vya phosphodiester ambavyo huunganisha kaboni 5 ya sehemu moja ya deoxyribose hadi kaboni 3 ya inayofuata (takwimu 1). Kwa kuongeza, moja ya besi nne tofauti za nyukleotidi (adenine, cytosine, guanini au thymine) imeunganishwa kwa kila kitengo cha deoxyribose kama shanga kwenye kamba. Kwa pande tatu, kila jozi ya nyuzi za DNA huunda helix mbili na besi zote zikielekezwa ndani ya ond. Ndani ya helix, kila msingi unahusishwa na msingi wake wa ziada kwenye strand ya DNA kinyume; uunganishaji wa hidrojeni huamuru kuunganisha kwa nguvu, isiyo ya kawaida ya adenine na thymini na guanini na cytosine (mchoro 1). Kwa kuwa mfuatano wa besi za nyukleotidi unakamilishana katika urefu wote wa molekuli ya DNA duplex, nyuzi zote mbili kimsingi hubeba taarifa sawa za kijeni. Kwa kweli, wakati wa urudiaji wa DNA kila uzi hutumika kama kiolezo cha utengenezaji wa uzi mpya wa mshirika.

Kielelezo 1. (a) shirika la msingi, (b) sekondari na (c) shirika la elimu ya juu la taarifa za urithi wa binadamu.

TOX090F1Kwa kutumia RNA na safu ya protini tofauti, seli hatimaye huamua maelezo yaliyosimbwa na mfuatano wa besi ndani ya maeneo mahususi ya DNA (jeni) na hutoa protini ambazo ni muhimu kwa uhai wa msingi wa seli na vile vile ukuaji wa kawaida na utofautishaji. Kimsingi, nyukleotidi hufanya kazi kama alfabeti ya kibayolojia ambayo hutumiwa kuweka nambari za amino asidi, vizuizi vya ujenzi wa protini.

Wakati nucleotides zisizo sahihi zinapoingizwa au nucleotides zinapotea, au wakati nucleotides zisizohitajika zinaongezwa wakati wa awali ya DNA, kosa linaitwa mutation. Imekadiriwa kuwa chini ya mabadiliko moja hutokea kwa kila 109 nyukleotidi zilizojumuishwa wakati wa uigaji wa kawaida wa seli. Ingawa mabadiliko ya chembe za urithi si lazima yawe na madhara, mabadiliko yanayosababisha kutofanya kazi au kuonyeshwa kwa jeni muhimu kupita kiasi kunaweza kusababisha matatizo mbalimbali, ikiwa ni pamoja na saratani, ugonjwa wa kurithi, matatizo ya ukuaji, utasa na kifo cha kiinitete au cha kuzaliwa. Mara chache sana, mabadiliko yanaweza kusababisha uboreshaji wa maisha; matukio hayo ni msingi wa uteuzi wa asili.

Ingawa kemikali zingine huguswa moja kwa moja na DNA, nyingi zinahitaji uanzishaji wa kimetaboliki. Katika hali ya mwisho, viambatanishi vya kielektroniki kama vile epoksidi au ioni za kaboniamu hatimaye huwajibika kwa kusababisha vidonda kwenye tovuti mbalimbali za nukleofili ndani ya nyenzo za kijenetiki (mchoro 2). Katika hali nyingine, sumu ya jeni hupatanishwa na bidhaa za mwingiliano wa kiwanja na lipids ndani ya seli, protini au oksijeni.

Kielelezo 2. Uanzishaji wa kibayolojia wa: a) benzo(a)pyrene; na b) N-nitrosodimethylamine

TOX090F2

Kwa sababu ya wingi wao wa jamaa katika seli, protini ndizo lengo la mara kwa mara la mwingiliano wa sumu. Hata hivyo, urekebishaji wa DNA ni wa wasiwasi mkubwa kutokana na jukumu kuu la molekuli hii katika kudhibiti ukuaji na utofautishaji kupitia vizazi vingi vya seli.

Katika ngazi ya molekuli, misombo ya electrophilic huwa na kushambulia oksijeni na nitrojeni katika DNA. Maeneo ambayo yana uwezekano mkubwa wa kurekebishwa yameonyeshwa katika mchoro wa 3. Ingawa oksijeni ndani ya vikundi vya fosfeti kwenye uti wa mgongo wa DNA pia hulengwa kwa urekebishaji wa kemikali, uharibifu wa besi unafikiriwa kuwa muhimu zaidi kibayolojia kwa kuwa vikundi hivi vinachukuliwa kuwa vya habari vya msingi. vipengele katika molekuli ya DNA.

Kielelezo 3. Maeneo ya msingi ya uharibifu wa DNA unaosababishwa na kemikali

TOX090F3

Viambatanisho vilivyo na sehemu moja ya kielektroniki kwa kawaida hutoa sumu ya jeni kwa kutoa viambajengo vya mono katika DNA. Vile vile, misombo ambayo ina sehemu mbili au zaidi tendaji inaweza kuguswa na vituo viwili tofauti vya nukleofili na kwa hivyo kutoa viunganishi vya ndani au kati ya molekuli katika nyenzo za kijenetiki (takwimu 4). Interstrand DNA-DNA na DNA-protini viunganishi vinaweza kuwa cytotoxic hasa kwa vile vinaweza kutengeneza vizuizi kamili vya urudufishaji wa DNA. Kwa sababu za wazi, kifo cha seli huondoa uwezekano kwamba itabadilishwa au kubadilishwa kwa neoplastiki. Vijenzi vya sumu vya genotoxic vinaweza pia kufanya kazi kwa kusababisha mapumziko katika uti wa mgongo wa phosphodiester, au kati ya besi na sukari (kuzalisha tovuti za abasic) katika DNA. Mapumziko hayo yanaweza kuwa matokeo ya moja kwa moja ya reactivity ya kemikali kwenye tovuti ya uharibifu, au inaweza kutokea wakati wa ukarabati wa moja ya aina zilizotajwa hapo juu za lesion ya DNA.

Mchoro 4. Aina mbalimbali za uharibifu wa tata ya protini-DNA

TOX090F4

Katika kipindi cha miaka thelathini hadi arobaini iliyopita, mbinu mbalimbali zimetengenezwa ili kufuatilia aina ya uharibifu wa kijeni unaosababishwa na kemikali mbalimbali. Vipimo kama hivyo vimeelezewa kwa kina mahali pengine katika sura hii na Encyclopaedia.

Kupotosha kwa "vidonda vidogo" kama vile adducts mono, tovuti za abasic au mapumziko ya nyuzi moja huenda hatimaye kusababisha ubadilishanaji wa jozi-msingi wa nyukleotidi, au kuingizwa au kufutwa kwa vipande vifupi vya polinukleotidi katika DNA ya kromosomu. Kinyume chake, "macrolesions," kama vile viambajengo vikubwa, viunganishi, au mipasuko ya nyuzi-mbili inaweza kusababisha faida, hasara au upangaji upya wa vipande vikubwa kiasi vya kromosomu. Kwa vyovyote vile, matokeo yanaweza kuwa mabaya kwa kiumbe kwani tukio lolote kati ya haya linaweza kusababisha kifo cha seli, kupoteza utendaji kazi au mabadiliko mabaya ya seli. Jinsi uharibifu wa DNA unavyosababisha saratani kwa kiasi kikubwa haijulikani. Kwa sasa inaaminika mchakato huo unaweza kuhusisha uanzishaji usiofaa wa proto-oncogenes kama vile myc na Ras, na/au kuzimwa kwa jeni za kukandamiza uvimbe zilizotambuliwa hivi majuzi kama vile p53. Usemi usio wa kawaida wa aina yoyote ya jeni hufuta mifumo ya kawaida ya seli kudhibiti kuenea na/au utofautishaji wa seli.

Kuongezeka kwa ushahidi wa majaribio kunaonyesha kwamba maendeleo ya saratani baada ya kuambukizwa kwa misombo ya electrophilic ni tukio la nadra sana. Hii inaweza kuelezewa, kwa kiasi, na uwezo wa ndani wa seli kutambua na kurekebisha DNA iliyoharibiwa au kushindwa kwa seli zilizo na DNA iliyoharibiwa kuishi. Wakati wa ukarabati, msingi ulioharibiwa, nyukleotidi au sehemu fupi ya nyukleotidi inayozunguka tovuti ya uharibifu huondolewa na (kwa kutumia uzi ulio kinyume kama kiolezo) kipande kipya cha DNA huunganishwa na kugawanywa mahali pake. Ili kuwa na ufanisi, ukarabati wa DNA lazima ufanyike kwa usahihi mkubwa kabla ya mgawanyiko wa seli, kabla ya fursa za uenezaji wa mabadiliko.

Uchunguzi wa kimatibabu umeonyesha kuwa watu walio na kasoro za kurithi katika uwezo wa kurekebisha DNA iliyoharibiwa mara nyingi hupata saratani na/au kasoro za ukuaji katika umri mdogo (meza 1). Mifano kama hiyo hutoa ushahidi dhabiti unaounganisha mkusanyiko wa uharibifu wa DNA kwa ugonjwa wa binadamu. Vile vile, mawakala wanaokuza kuenea kwa seli (kama vile acetate ya tetradecanoylphorbol) mara nyingi huongeza kasinojenezi. Kwa misombo hii, ongezeko la uwezekano wa mabadiliko ya neoplastiki inaweza kuwa tokeo la moja kwa moja la kupungua kwa muda unaopatikana kwa seli kufanya ukarabati wa kutosha wa DNA.

Jedwali 1. Matatizo ya kurithi, yanayokabiliwa na saratani ambayo yanaonekana kuhusisha kasoro katika kutengeneza DNA

Ugonjwa wa dalili Phenotype ya seli
Ataxia telangiectasia Uharibifu wa neva
Ukosefu wa kinga mwilini
Matukio ya juu ya lymphoma
Hypersensitivity kwa mionzi ya ionizing na mawakala fulani wa alkylating.
Urudufu usiodhibitiwa wa DNA iliyoharibiwa (inaweza kuonyesha muda mfupi wa ukarabati wa DNA)
Ugonjwa wa Bloom Ukiukaji wa maendeleo
Vidonda kwenye ngozi iliyo wazi
Matukio ya juu ya tumors ya mfumo wa kinga na njia ya utumbo
Mzunguko wa juu wa kupotoka kwa kromosomu
Kuunganisha kasoro ya mapumziko yanayohusiana na ukarabati wa DNA
Upungufu wa damu wa Fanconi Ucheleweshaji wa ukuaji
Matukio ya juu ya leukemia
Hypersensitivity kwa mawakala wa kuunganisha
Mzunguko wa juu wa kupotoka kwa kromosomu
Urekebishaji kasoro wa viunganishi kwenye DNA
Saratani ya koloni ya kurithi isiyo ya polyposis Matukio ya juu ya saratani ya koloni Kasoro katika urekebishaji wa kutolingana kwa DNA (wakati kuingizwa kwa nyukleotidi mbaya kunatokea wakati wa urudufishaji)
Xeroderma pigmentosum Matukio ya juu ya epithelioma kwenye maeneo ya wazi ya ngozi
Uharibifu wa Neurological (katika hali nyingi)
Hypersensitivity kwa mwanga wa UV na kansa nyingi za kemikali
Kasoro katika urekebishaji wa vichale na/au urudufishaji wa DNA iliyoharibika

 

Nadharia za awali kuhusu jinsi kemikali zinavyoingiliana na DNA zinaweza kufuatiliwa nyuma hadi kwenye tafiti zilizofanywa wakati wa kutengeneza gesi ya haradali kwa ajili ya matumizi ya vita. Uelewa zaidi ulikua kutokana na juhudi za kutambua mawakala wa kuzuia saratani ambao wangezuia kwa hiari urudufishaji wa seli za uvimbe zinazogawanyika kwa haraka. Kuongezeka kwa wasiwasi wa umma juu ya hatari katika mazingira yetu kumesababisha utafiti wa ziada katika mifumo na matokeo ya mwingiliano wa kemikali na nyenzo za kijeni. Mifano ya aina mbalimbali za kemikali zinazotumia sumu ya jeni imewasilishwa katika jedwali la 2.

Jedwali 2. Mifano ya kemikali zinazoonyesha sumu ya jeni katika seli za binadamu

Darasa la kemikali mfano Chanzo cha mfiduo Kidonda kinachowezekana cha genotoxic
Aflatoxins Aflatoxin B1 Chakula kilichochafuliwa Viongezeo vingi vya DNA
Amines yenye kunukia 2-Acetylaminofluorene Mazingira Viongezeo vingi vya DNA
Aziziridine quinones Mitomycin C Tiba ya saratani Mono-adducts, interstrand crosslinks na mapumziko ya kamba moja katika DNA.
Hidrokaboni za klorini Kloridi ya vinyl Mazingira Mono-adducts katika DNA
Metali na misombo ya chuma Cisplatin Tiba ya saratani Viungo vya ndani na baina ya nyuzi katika DNA
  Mchanganyiko wa nikeli Mazingira Mono-adducts na mapumziko ya kamba moja katika DNA
Haradali za nitrojeni cyclophosphamide Tiba ya saratani Mono-adducts na interstrand crosslinks katika DNA
Nitrosamines N-Nitrosodimethylamine Chakula kilichochafuliwa Mono-adducts katika DNA
Polycyclic hidrokaboni yenye kunukia Benzo (a) pyrene Mazingira Viongezeo vingi vya DNA

 

Back

Jumapili, Januari 16 2011 18: 35

Immunotoxicology

Kazi za mfumo wa kinga ni kulinda mwili dhidi ya mawakala wa kuambukiza na kutoa uchunguzi wa kinga dhidi ya seli za tumor zinazotokea. Ina safu ya kwanza ya utetezi ambayo si maalum na ambayo inaweza kuanzisha athari za athari yenyewe, na tawi maalum lililopatikana, ambalo lymphocyte na kingamwili hubeba umaalumu wa utambuzi na utendakazi unaofuata kuelekea antijeni.

Immunotoxicology imefafanuliwa kama "taaluma inayohusika na uchunguzi wa matukio ambayo yanaweza kusababisha athari zisizohitajika kama matokeo ya mwingiliano wa xenobiotics na mfumo wa kinga. Matukio haya yasiyotakikana yanaweza kusababisha kama matokeo ya (1) athari ya moja kwa moja na/au isiyo ya moja kwa moja ya xenobiotic (na/au bidhaa yake ya kubadilisha kibayolojia) kwenye mfumo wa kinga, au (2) mwitikio wa mwenyeji kulingana na kinga kwa kiwanja na/au. metabolite(s), au antijeni mwenyeji zilizorekebishwa na kiwanja au metabolites zake” (Berlin et al. 1987).

Mfumo wa kinga unapofanya kazi kama shabaha tulivu ya matusi ya kemikali, matokeo yanaweza kuwa kupungua kwa upinzani dhidi ya maambukizo na aina fulani za neoplasia, au kupunguzwa kwa kinga/uchochezi ambao unaweza kuzidisha mzio au kinga ya kiotomatiki. Iwapo mfumo wa kinga unajibu umaalumu wa antijeni wa xenobiotic au antijeni mwenyeji iliyorekebishwa na kiwanja, sumu inaweza kudhihirika kama mizio au magonjwa ya kingamwili.

Mifano ya wanyama ya kuchunguza ukandamizaji wa kinga ya mwili unaosababishwa na kemikali imetengenezwa, na idadi ya mbinu hizi zimethibitishwa (Burleson, Munson, and Dean 1995; IPCS 1996). Kwa madhumuni ya majaribio, mbinu ya viwango inafuatwa ili kufanya uteuzi wa kutosha kutoka kwa idadi kubwa ya majaribio yanayopatikana. Kwa ujumla, lengo la daraja la kwanza ni kutambua uwezekano wa immunotoxicants. Ikiwa uwezekano wa immunotoxicity umetambuliwa, safu ya pili ya kupima inafanywa ili kuthibitisha na kubainisha zaidi mabadiliko yaliyoonekana. Uchunguzi wa daraja la tatu unajumuisha masomo maalum juu ya utaratibu wa utekelezaji wa kiwanja. Dawa nyingi za xenobiotic zimetambuliwa kama immunotoxicants na kusababisha ukandamizaji wa kinga katika tafiti kama hizo na wanyama wa maabara.

Hifadhidata ya usumbufu wa utendakazi wa kinga kwa binadamu na kemikali za kimazingira ni mdogo (Descotes 1986; Kamati Ndogo ya NRC ya Immunotoxicology 1992). Matumizi ya alama za sumu ya kinga yamepokea uangalifu mdogo katika masomo ya kliniki na epidemiological kuchunguza athari za kemikali hizi kwa afya ya binadamu. Masomo kama haya hayajafanywa mara kwa mara, na tafsiri yake mara nyingi hairuhusu hitimisho lisilo na shaka kufikiwa, kwa sababu kwa mfano na hali isiyodhibitiwa ya kufichua. Kwa hiyo, kwa sasa, tathmini ya immunotoxicity katika panya, pamoja na extrapolation baadae kwa mtu, hufanya msingi wa maamuzi kuhusu hatari na hatari.

Athari za hypersensitivity, hasa pumu ya mzio na ugonjwa wa ngozi ya kuwasiliana, ni matatizo muhimu ya afya ya kazi katika nchi zilizoendelea (Vos, Younes na Smith 1995). Jambo la uhamasishaji wa mawasiliano lilichunguzwa kwanza katika nguruwe ya Guinea (Andersen na Maibach 1985). Hadi hivi majuzi hii imekuwa aina ya chaguo kwa majaribio ya kutabiri. Mbinu nyingi za mtihani wa nguruwe wa Guinea zinapatikana, zinazotumika mara nyingi zaidi ni jaribio la kuongeza idadi ya nguruwe wa Guinea na jaribio la kiraka lililofungwa la Buehler. Vipimo vya nguruwe wa Guinea na mbinu mpya zaidi zilizotengenezwa katika panya, kama vile vipimo vya uvimbe wa sikio na upimaji wa nodi za limfu, humpa mtaalamu wa sumu zana za kutathmini hatari ya uhamasishaji wa ngozi. Hali kuhusiana na uhamasishaji wa njia ya upumuaji ni tofauti sana. Bado, hakuna mbinu zilizoidhinishwa vyema au zinazokubaliwa na wengi zinazopatikana za utambuzi wa vizio vya kemikali vya kupumua ingawa maendeleo katika ukuzaji wa mifano ya wanyama kwa uchunguzi wa mzio wa kemikali wa kupumua yamepatikana katika nguruwe na panya.

Takwimu za binadamu zinaonyesha kuwa mawakala wa kemikali, hasa dawa, wanaweza kusababisha magonjwa ya kingamwili (Kammüller, Bloksma na Seinen 1989). Kuna idadi ya mifano ya majaribio ya wanyama ya magonjwa ya autoimmune ya binadamu. Magonjwa hayo yanajumuisha magonjwa ya pekee (kwa mfano lupus erithematosus ya utaratibu katika New Zealand panya) na matukio ya kinga-otomatiki yaliyochochewa na chanjo ya majaribio yenye antiantijeni mtambuka (kwa mfano ugonjwa wa adjuvant wa H37Ra katika panya wa aina ya Lewis). Mifano hizi hutumiwa katika tathmini ya awali ya dawa za kukandamiza kinga. Tafiti chache sana zimeshughulikia uwezo wa miundo hii kwa ajili ya kutathmini kama xenobiotic huzidisha kinga inayotokana na kuzaliwa au ya kuzaliwa. Mifano ya wanyama ambayo inafaa kuchunguza uwezo wa kemikali kushawishi magonjwa ya autoimmune haipo kabisa. Mfano mmoja ambao hutumiwa kwa kiwango kidogo ni upimaji wa nodi za lymph kwenye panya. Kama hali ilivyo kwa wanadamu, sababu za kijeni huchukua jukumu muhimu katika ukuzaji wa ugonjwa wa kingamwili (AD) katika wanyama wa maabara, ambayo itapunguza thamani ya ubashiri ya majaribio kama haya.

Mfumo wa Kinga

Kazi kuu ya mfumo wa kinga ni ulinzi dhidi ya bakteria, virusi, vimelea, fangasi na seli za neoplastic. Hii inafanikiwa na vitendo vya aina mbalimbali za seli na wapatanishi wao wa mumunyifu katika tamasha iliyopangwa vizuri. Ulinzi wa jeshi unaweza kugawanywa katika upinzani usio maalum au wa asili na kinga maalum au inayopatikana inayopatanishwa na lymphocytes (Roitt, Brostoff na Male 1989).

Vipengele vya mfumo wa kinga vipo katika mwili wote (Jones et al. 1990). Sehemu ya lymphocyte hupatikana ndani ya viungo vya lymphoid (takwimu 1). Uboho na thymus huainishwa kama viungo vya msingi au vya kati vya lymphoid; viungo vya lymphoid ya sekondari au ya pembeni ni pamoja na nodi za limfu, wengu na tishu za limfu kwenye sehemu za siri kama vile njia ya utumbo na upumuaji, kinachojulikana kama tishu za lymphoid zinazohusiana na mucosa (MALT). Karibu nusu ya lymphocyte za mwili ziko wakati wowote katika MALT. Aidha ngozi ni kiungo muhimu kwa ajili ya kuingiza majibu ya kinga kwa antijeni zilizopo kwenye ngozi. Muhimu katika mchakato huu ni seli za Langerhans za epidermal ambazo zina kazi ya kuwasilisha antijeni.

Kielelezo 1. Viungo vya lymphoid ya msingi na ya sekondari na tishu

TOX110F1

Seli za phagocytic za ukoo wa monocyte/macrophage, unaoitwa mfumo wa phagocyte wa mononuclear (MPS), hutokea katika viungo vya lymphoid na pia katika maeneo ya extranodal; phagocytes extranodal ni pamoja na seli za Kupffer kwenye ini, macrophages ya alveolar kwenye mapafu, macrophages ya mesangial kwenye figo na seli za glial kwenye ubongo. Leukocyte za polymorphonuclear (PMNs) zipo hasa katika damu na uboho, lakini hujilimbikiza kwenye maeneo ya kuvimba.

 

 

 

 

 

 

 

Ulinzi usio maalum

Mstari wa kwanza wa ulinzi kwa viumbe vidogo hutekelezwa na kizuizi cha kimwili na kemikali, kama vile kwenye ngozi, njia ya upumuaji na njia ya utumbo. Kizuizi hiki husaidiwa na mifumo isiyo maalum ya kinga ikijumuisha seli za phagocytic, kama vile macrophages na leukocyte za polymorphonuclear, ambazo zinaweza kuua vimelea vya magonjwa, na seli za muuaji asilia, ambazo zinaweza kusambaza seli za tumor na seli zilizoambukizwa na virusi. Mfumo wa nyongeza na vizuizi fulani vya vijidudu (kwa mfano, lisozimu) pia hushiriki katika jibu lisilo maalum.

Kinga maalum

Baada ya mawasiliano ya awali ya mwenyeji na pathojeni, majibu maalum ya kinga yanaingizwa. Alama ya mstari huu wa pili wa utetezi ni utambuzi maalum wa viashiria, kinachojulikana antijeni au epitopes, ya pathojeni na vipokezi kwenye uso wa seli ya B- na T-lymphocytes. Kufuatia mwingiliano na antijeni mahususi, seli inayobeba vipokezi huchochewa kupitia uenezaji na utofautishaji, na kutoa kisanii cha seli za vizazi ambazo ni mahususi kwa antijeni inayochangamsha. Majibu mahususi ya kinga husaidia ulinzi usio mahususi unaowasilishwa kwa vimelea vya magonjwa kwa kuchochea ufanisi wa majibu yasiyo mahususi. Tabia ya msingi ya kinga maalum ni kwamba kumbukumbu inakua. Mgusano wa pili na antijeni sawa husababisha majibu ya haraka na yenye nguvu zaidi lakini yaliyodhibitiwa vizuri.

Jenomu haina uwezo wa kubeba misimbo ya safu ya vipokezi vya antijeni vya kutosha kutambua idadi ya antijeni zinazoweza kupatikana. Repertoire ya maalum hukua na mchakato wa kupanga upya jeni. Huu ni mchakato wa nasibu, wakati ambapo sifa mbalimbali huletwa. Hii ni pamoja na maalum kwa vipengele vya kibinafsi, ambavyo havifai. Mchakato wa uteuzi unaofanyika katika tezi (seli T), au uboho (seli B) hufanya kazi ili kufuta sifa hizi zisizohitajika.

Utendakazi wa kawaida wa athari ya kinga na udhibiti wa homeostatic wa mwitikio wa kinga hutegemea aina mbalimbali za bidhaa mumunyifu, zinazojulikana kwa pamoja kama saitokini, ambazo huunganishwa na kutolewa na lymphocyte na aina nyingine za seli. Cytokines zina athari za pleiotropic kwenye majibu ya kinga na uchochezi. Ushirikiano kati ya vikundi tofauti vya seli unahitajika kwa mwitikio wa kinga-udhibiti wa majibu ya kingamwili, mkusanyiko wa seli za kinga na molekuli kwenye tovuti za uchochezi, uanzishaji wa majibu ya awamu ya papo hapo, udhibiti wa utendaji wa cytotoxic ya macrophage na michakato mingine mingi kuu ya upinzani wa mwenyeji. . Hizi huathiriwa na, na katika hali nyingi hutegemea, saitokini zinazofanya kazi kibinafsi au kwa tamasha.

Mikono miwili ya kinga maalum inatambulika—kinga ya ucheshi na kinga ya seli au ya seli:

Kinga ya ucheshi. Katika mkono wa ucheshi B-lymphocytes huchochewa kufuatia utambuzi wa antijeni na vipokezi vya uso wa seli. Vipokezi vya antijeni kwenye B-lymphocytes ni immunoglobulins (Ig). Seli za B zilizokomaa (seli za plasma) huanza utengenezaji wa immunoglobulini maalum za antijeni ambazo hufanya kama kingamwili katika seramu au kwenye nyuso za mucosal. Kuna madarasa matano makuu ya immunoglobulins: (1) IgM, pentameric Ig na uwezo bora wa agglutinating, ambayo hutolewa kwanza baada ya kusisimua antijeni; (2) IgG, Ig kuu katika mzunguko, ambayo inaweza kupitisha placenta; (3) IgA, siri Ig kwa ajili ya ulinzi wa nyuso mucosal; (4) IgE, Ig kuweka kwenye seli za mlingoti au chembechembe za basofili zinazohusika katika athari za haraka za hypersensitivity na (5) IgD, ambayo utendaji wake mkuu ni kama kipokezi kwenye B-lymphocyte.

Kinga ya upatanishi wa seli. Mkono wa seli ya mfumo maalum wa kinga hupatanishwa na T-lymphocytes. Seli hizi pia zina vipokezi vya antijeni kwenye utando wao. Zinatambua antijeni ikiwa itawasilishwa na seli zinazowasilisha antijeni katika muktadha wa antijeni za utangamano wa histoki. Kwa hivyo, seli hizi zina kizuizi kwa kuongeza maalum ya antijeni. Seli T hufanya kazi kama seli za usaidizi kwa majibu mbalimbali ya kinga (ikiwa ni pamoja na humoral), hupatanisha uandikishaji wa seli za uchochezi, na zinaweza, kama seli za cytotoxic T, kuua seli zinazolengwa baada ya utambuzi wa antijeni mahususi.

Mbinu za Immunotoxicity

Kinga

Ustahimilivu wa upinzani wa mwenyeji unategemea uadilifu wa utendaji wa mfumo wa kinga, ambao kwa upande mwingine unahitaji kwamba seli za sehemu na molekuli ambazo hupanga majibu ya kinga zipatikane kwa idadi ya kutosha na katika hali ya kufanya kazi. Upungufu wa Kinga ya kuzaliwa kwa wanadamu mara nyingi huonyeshwa na kasoro katika mistari fulani ya seli za shina, na kusababisha kuharibika au kutokuwepo kwa uzalishaji wa seli za kinga. Kwa kulinganisha na magonjwa ya kuzaliwa na yaliyopatikana ya upungufu wa kinga ya binadamu, ukandamizaji wa kinga unaosababishwa na kemikali unaweza kutokana na kupungua kwa idadi ya seli zinazofanya kazi (IPCS 1996). Kutokuwepo, au kupungua kwa idadi ya lymphocyte kunaweza kuwa na athari kubwa au chini ya hali ya kinga. Baadhi ya hali za upungufu wa kinga mwilini na ukandamizaji mkubwa wa kinga, kama inavyoweza kutokea katika upandikizaji au matibabu ya cytostatic, yamehusishwa haswa na kuongezeka kwa matukio ya magonjwa nyemelezi na magonjwa fulani ya neoplasitiki. Maambukizi yanaweza kuwa ya bakteria, virusi, fangasi au protozoa, na aina kuu ya maambukizi inategemea upungufu wa kinga mwilini. Mfiduo wa kemikali za mazingira zinazokandamiza kinga kunaweza kutarajiwa kusababisha aina fiche zaidi za ukandamizaji wa kinga, ambayo inaweza kuwa ngumu kugundua. Hizi zinaweza kusababisha, kwa mfano, kuongezeka kwa matukio ya maambukizo kama vile mafua au mafua.

Kwa kuzingatia ugumu wa mfumo wa kinga, pamoja na aina mbalimbali za seli, wapatanishi na kazi zinazounda mtandao mgumu na mwingiliano, misombo ya immunotoxic ina fursa nyingi za kutoa athari. Ingawa asili ya vidonda vya awali vilivyosababishwa na kemikali nyingi za immunotoxic bado haijafafanuliwa, kuna habari inayoongezeka inayopatikana, hasa inayotokana na tafiti za wanyama wa maabara, kuhusu mabadiliko ya kinga ya mwili ambayo husababisha kushuka kwa utendaji wa kinga (Dean et al. 1994) . Athari za sumu zinaweza kutokea katika kazi muhimu zifuatazo (na baadhi ya mifano hutolewa ya misombo ya immunotoxic inayoathiri kazi hizi):

  •  ukuzaji na upanuzi wa idadi tofauti ya seli shina (benzene hutoa athari za immunotoxic katika kiwango cha seli shina, na kusababisha lymphocytopenia)
  •  kuenea kwa seli mbalimbali za lymphoid na myeloid pamoja na tishu zinazounga mkono ambazo seli hizi hukomaa na kufanya kazi (misombo ya organotin ya immunotoxic hukandamiza shughuli ya kuenea ya lymphocytes kwenye cortex ya thymic kupitia cytotoxicity ya moja kwa moja; hatua ya thymotoxic ya 2,3,7,8-tetrachloro. -dibenzo-p-dioxin (TCDD) na misombo inayohusiana inawezekana kwa sababu ya kuharibika kwa utendaji wa seli za epithelial ya tezi, badala ya kuelekeza sumu kwa thymocytes)
  •  uchukuaji, usindikaji na uwasilishaji wa antijeni kwa kutumia macrophages na seli zingine zinazowasilisha antijeni (moja ya shabaha za 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA) na risasi ni uwasilishaji wa antijeni kwa kutumia macrophages; shabaha ya mionzi ya urujuani ni antijeni- kuwasilisha seli ya Langerhans)
  •  kazi ya udhibiti wa seli za T-saidizi na T-suppressor (utendaji wa seli za T-helper huharibika na organotins, aldicarb, biphenyls poliklorini (PCBs), TCDD na DMBA; utendakazi wa seli za T-suppressor hupunguzwa na matibabu ya kiwango cha chini cha cyclophosphamide)
  •  utengenezaji wa saitokini au interleukins mbalimbali (benzo(a)pyrene (BP) hukandamiza uzalishaji wa interleukin-1; mionzi ya urujuanimno hubadilisha utengenezwaji wa saitokini na keratinositi)
  •  usanisi wa madarasa mbalimbali ya immunoglobulini IgM na IgG hukandamizwa kufuatia matibabu ya PCB na oksidi ya tributyltin (TBT), na kuongezeka baada ya kuambukizwa kwa hexachlorobenzene (HCB).
  •  inayosaidia udhibiti na kuwezesha (iliyoathiriwa na TCDD)
  •  utendakazi wa seli za cytotoxic (3-methylcholanthrene (3-MC), DMBA, na TCDD hukandamiza shughuli za seli za cytotoxic T)
  •  utendakazi wa seli ya muuaji wa asili (NK) (shughuli ya NK ya mapafu inakandamizwa na ozoni; shughuli ya splenic NK inaharibika na nikeli)
  •  macrophage na polymorphonuclear leukocyte kemotaksi na kazi za cytotoxic (ozoni na dioksidi ya nitrojeni huharibu shughuli ya phagocytic ya macrophages ya alveolar).

 

Allergy

Allergy inaweza kufafanuliwa kama athari mbaya za kiafya zinazotokana na kuingizwa na kuanzishwa kwa majibu maalum ya kinga. Wakati athari za hypersensitivity hutokea bila ushiriki wa mfumo wa kinga neno mzio wa bandia hutumika. Katika muktadha wa immunotoxicology, mzio hutoka kwa mwitikio maalum wa kinga kwa kemikali na dawa ambazo ni za kupendeza. Uwezo wa kemikali kuhamasisha watu binafsi kwa ujumla unahusiana na uwezo wake wa kushikamana kwa ushirikiano na protini za mwili. Athari za mzio zinaweza kuchukua aina mbalimbali na hizi hutofautiana kuhusiana na mifumo ya msingi ya kinga na kasi ya mmenyuko. Aina nne kuu za athari za mzio zimetambuliwa: Miitikio ya hypersensitivity ya Aina ya I, ambayo hutekelezwa na kingamwili ya IgE na ambapo dalili hujidhihirisha ndani ya dakika chache baada ya kufichuliwa kwa mtu aliyehisiwa. Athari za hypersensitivity ya Aina ya II hutokana na uharibifu au uharibifu wa seli jeshi na kingamwili. Katika kesi hii, dalili huonekana ndani ya masaa machache. Athari za aina ya III ya hypersensitivity, au Arthus, pia hupatanishwa na kingamwili, lakini dhidi ya antijeni mumunyifu, na hutokana na hatua ya ndani au ya kimfumo ya tata za kinga. Aina ya IV, au hypersensitivity ya aina iliyocheleweshwa, athari hutekelezwa na T-lymphocytes na kwa kawaida dalili hutokea saa 24 hadi 48 baada ya kufichuliwa kwa mtu aliyehisiwa.

Aina mbili za mizio ya kemikali yenye umuhimu mkubwa kwa afya ya kazini ni hisia ya mguso au mzio wa ngozi na mizio ya njia ya upumuaji.

Kuwasiliana na hypersensitivity. Idadi kubwa ya kemikali inaweza kusababisha uhamasishaji wa ngozi. Kufuatia mfiduo wa mada wa mtu anayeshambuliwa na mzio wa kemikali, mwitikio wa T-lymphocyte huchochewa katika nodi za limfu zinazotoa maji. Katika ngozi kizio huingiliana moja kwa moja au kwa njia isiyo ya moja kwa moja na seli za epidermal za Langerhans, ambazo husafirisha kemikali hadi kwenye nodi za limfu na kuiwasilisha katika mfumo wa kingamwili kwa T-lymphocyte zinazoitikia. T-lymphocyte zilizoamilishwa na Allergen huongezeka, na kusababisha upanuzi wa clonal. Mtu huyo sasa amehamasishwa na atajibu mfiduo wa pili wa ngozi kwa kemikali sawa na mwitikio mkali zaidi wa kinga, na kusababisha mzio wa ugonjwa wa ngozi. Mmenyuko wa uchochezi wa ngozi ambayo ni sifa ya ugonjwa wa ngozi ya mzio ni ya pili kwa utambuzi wa allergen kwenye ngozi na T-lymphocytes maalum. Lymphocyte hizi huwashwa, hutoa cytokines na kusababisha mkusanyiko wa ndani wa leukocytes nyingine za nyuklia. Dalili hujitokeza kati ya saa 24 hadi 48 baada ya kufichuliwa kwa mtu aliyehisiwa, na ugonjwa wa ngozi wa mguso kwa hiyo huwakilisha aina ya unyeti uliochelewa. Sababu za kawaida za dermatitis ya mguso wa mzio ni pamoja na kemikali za kikaboni (kama vile 2,4-dinitrochlorobenzene), metali (kama vile nikeli na chromium) na bidhaa za mimea (kama vile urushiol kutoka ivy sumu).

Hypersensitivity ya kupumua. Hypersensitivity ya kupumua kwa kawaida huchukuliwa kuwa aina ya athari ya hypersensitivity ya Aina ya I. Hata hivyo, athari za awamu ya marehemu na dalili za kudumu zaidi zinazohusiana na pumu zinaweza kuhusisha michakato ya kinga ya seli (Aina ya IV). Dalili za papo hapo zinazohusiana na mizio ya upumuaji husababishwa na kingamwili ya IgE, ambayo hukasirishwa baada ya mtu kuathiriwa na mzio wa kemikali unaowashawishi. Kingamwili cha IgE husambaza kimfumo na kufunga, kupitia vipokezi vya utando, kwa seli za mlingoti ambazo zinapatikana katika tishu zenye mishipa, ikiwa ni pamoja na njia ya upumuaji. Kufuatia kuvuta pumzi ya kemikali hiyo, mmenyuko wa hypersensitivity wa kupumua utatokea. Alejeni huhusishwa na protini na hufunga na, na viungo mtambuka, kingamwili ya IgE inayofungamana na seli za mlingoti. Hii husababisha kuharibika kwa seli za mlingoti na kutolewa kwa wapatanishi wa uchochezi kama vile histamini na leukotrienes. Wapatanishi vile husababisha bronchoconstriction na vasodilation, na kusababisha dalili za mzio wa kupumua; pumu na/au rhinitis. Kemikali zinazojulikana kusababisha unyeti mkubwa wa kupumua kwa mwanadamu ni pamoja na anhidridi ya asidi (kama vile anhidridi trimelitiki), baadhi ya diisosianati (kama vile toluini diisocyanate), chumvi za platinamu na baadhi ya rangi tendaji. Pia, mfiduo sugu kwa berili inajulikana kusababisha ugonjwa wa mapafu wa hypersensitivity.

Autoimmunity

Autoimmunity inaweza kufafanuliwa kuwa kichocheo cha mwitikio maalum wa kinga dhidi ya antijeni asilia za "binafsi". Kingamwili kiotomatiki kinachosababishwa kinaweza kutokana na mabadiliko katika usawa wa T-lymphocyte za udhibiti au kutokana na uhusiano wa xenobiotic na vijenzi vya kawaida vya tishu kama vile kuzifanya kuwa za kingamwili ("kujibadilisha"). Madawa ya kulevya na kemikali zinazojulikana kusababisha au kuzidisha athari kama zile za ugonjwa wa kingamwili (AD) kwa watu wanaoathiriwa ni misombo yenye uzito wa chini wa molekuli (uzito wa Masi 100 hadi 500) ambayo kwa ujumla huchukuliwa kuwa sio kinga yenyewe. Utaratibu wa AD kwa mfiduo wa kemikali haujulikani zaidi. Ugonjwa unaweza kuzalishwa moja kwa moja kwa njia ya mzunguko wa kingamwili, kwa njia isiyo ya moja kwa moja kupitia uundaji wa mifumo ya kinga, au kama matokeo ya kinga ya seli, lakini uwezekano wa kutokea kwa mchanganyiko wa mifumo. Pathogenesis inajulikana zaidi katika shida za kinga za hemolytic zinazosababishwa na dawa:

  •  Dawa hiyo inaweza kushikamana na membrane ya seli nyekundu na kuingiliana na kingamwili maalum ya dawa.
  •  Dawa hiyo inaweza kubadilisha utando wa seli nyekundu ili mfumo wa kinga uchukue seli kama ngeni.
  •  Dawa ya kulevya na kingamwili yake maalum huunda mifumo ya kinga ambayo inaambatana na utando wa seli nyekundu ili kutoa jeraha.
  •  Uhamasishaji wa seli nyekundu hutokea kutokana na uzalishaji wa seli nyekundu za kingamwili.

 

Aina mbalimbali za kemikali na dawa, hasa zile za mwisho, zimepatikana kushawishi majibu kama ya kingamwili (Kamüller, Bloksma na Seinen 1989). Mfiduo wa kemikali kazini unaweza kusababisha magonjwa yanayofanana na AD. Mfiduo wa kloridi ya vinyl ya monomeri, trikloroethilini, perkloroethilini, resini za epoksi na vumbi la silika huweza kusababisha dalili zinazofanana na scleroderma. Ugonjwa unaofanana na utaratibu wa lupus erythematosus (SLE) umeelezwa baada ya kuathiriwa na hidrazini. Mfiduo wa toluini diisocyanate umehusishwa na kuingizwa kwa thrombocytopenic purpura. Metali nzito kama vile zebaki zimehusishwa katika baadhi ya matukio ya glomerulonefriti changamano ya kinga.

Tathmini ya Hatari ya Binadamu

Tathmini ya hali ya kinga ya binadamu hufanywa hasa kwa kutumia damu ya pembeni kwa uchanganuzi wa dutu za ugiligili kama vile immunoglobulini na kijalizo, na lukosaiti za damu kwa muundo na utendakazi wa idadi ndogo. Mbinu hizi kwa kawaida ni sawa na zile zinazotumiwa kuchunguza kinga ya ucheshi na upatanishi wa seli pamoja na upinzani usio maalum wa wagonjwa walio na ugonjwa unaoshukiwa wa kuzaliwa na upungufu wa kinga mwilini. Kwa masomo ya epidemiological (kwa mfano, ya idadi ya watu walio wazi kazini) vigezo vinapaswa kuchaguliwa kwa msingi wa thamani yao ya ubashiri katika idadi ya watu, mifano ya wanyama iliyoidhinishwa, na biolojia ya msingi ya vialamisho (tazama jedwali 1). Mkakati wa kuchunguza athari za kingamwili baada ya (ajali) kuathiriwa na vichafuzi vya mazingira au sumu nyingine hutegemea sana hali, kama vile aina ya upungufu wa kinga mwilini inayotarajiwa, muda kati ya mfiduo na tathmini ya hali ya kinga, kiwango cha mfiduo na idadi ya watu walioathiriwa. Mchakato wa kutathmini hatari ya immunotoxic ya xenobiotic fulani kwa wanadamu ni ngumu sana na mara nyingi haiwezekani, kwa sababu kwa kiasi kikubwa kuwepo kwa mambo mbalimbali ya kutatanisha ya asili ya asili au ya nje ambayo huathiri mwitikio wa watu binafsi kwa uharibifu wa sumu. Hii ni kweli hasa kwa tafiti zinazochunguza dhima ya mfiduo wa kemikali katika magonjwa ya kingamwili, ambapo sababu za kijeni huchukua jukumu muhimu.

Jedwali 1. Uainishaji wa vipimo kwa alama za kinga

Aina ya mtihani tabia Vipimo maalum
Msingi-jumla
Inapaswa kujumuishwa na paneli za jumla
Viashiria vya hali ya jumla ya afya na mfumo wa chombo Nitrojeni ya urea ya damu, sukari ya damu, nk.
Msingi-kinga
Inapaswa kujumuishwa na paneli za jumla
Viashiria vya jumla vya hali ya kinga
Gharama ya chini kiasi
Mbinu za upimaji ni sanifu kati ya maabara
Matokeo nje ya safu za marejeleo yanaweza kufasiriwa kitabibu
Hesabu kamili za damu
Viwango vya Serum IgG, IgA, IgM
Phenotypes za alama za uso kwa seti ndogo za lymphocyte
Imezingatia / reflex
Inapaswa kujumuishwa inapoonyeshwa na matokeo ya kliniki, uwezekano wa kushukiwa, au matokeo ya awali ya mtihani
Viashiria vya kazi/matukio maalum ya kinga
Gharama inatofautiana
Mbinu za upimaji ni sanifu kati ya maabara
Matokeo nje ya safu za marejeleo yanaweza kufasiriwa kitabibu
Histocompatibility genotype
Antibodies kwa mawakala wa kuambukiza
Jumla ya serum IgE
IgE maalum ya Allergen
Autoantibodies
Vipimo vya ngozi kwa hypersensitivity
Granulocyte oxidative kupasuka
Histopatholojia (biopsy ya tishu)
Utafiti
Inapaswa kujumuishwa tu na idadi ya watu wa udhibiti na muundo wa uangalifu wa masomo
Viashiria vya utendaji/matukio ya jumla au mahususi ya kinga
Gharama inatofautiana; mara nyingi ni ghali
Mbinu za upimaji kawaida hazijasanifishwa kati ya maabara
Matokeo nje ya safu za marejeleo mara nyingi hayafasiriki kiafya
Majaribio ya kusisimua ya vitro
Alama za uso za kuwezesha kisanduku
Mkusanyiko wa seramu ya cytokine
Vipimo vya ulinganifu (kingamwili, seli, maumbile)
Vipimo vya Cytotoxicity

 

Kwa kuwa data ya kutosha ya binadamu haipatikani mara chache, tathmini ya hatari ya ukandamizaji wa kinga mwilini unaosababishwa na kemikali kwa binadamu mara nyingi inategemea masomo ya wanyama. Utambulisho wa xenobiotics inayoweza kuwa na sumu hufanywa hasa katika tafiti zinazodhibitiwa katika panya. Masomo ya mfiduo katika vivo yanawasilisha, katika suala hili, mbinu mwafaka ya kukadiria uwezo wa kingamwili wa kiwanja. Hii ni kutokana na hali ya multifactoral na ngumu ya mfumo wa kinga na majibu ya kinga. Masomo ya in vitro yana thamani ya kuongezeka katika ufafanuzi wa mifumo ya immunotoxicity. Kwa kuongeza, kwa kuchunguza madhara ya kiwanja kwa kutumia seli za asili ya wanyama na binadamu, data inaweza kuzalishwa kwa kulinganisha aina, ambayo inaweza kutumika katika mbinu ya "parallelogram" ili kuboresha mchakato wa tathmini ya hatari. Ikiwa data inapatikana kwa mawe matatu ya pembeni ya parallelogramu (mnyama aliye hai, na mnyama aliye hai na mwanadamu) inaweza kuwa rahisi kutabiri matokeo kwenye jiwe la msingi lililobaki, ambayo ni, hatari kwa wanadamu.

Wakati tathmini ya hatari ya ukandamizaji wa kinga inayotokana na kemikali inatakiwa kutegemea data kutoka kwa tafiti za wanyama pekee, mbinu inaweza kufuatwa katika uwasilishaji kwa mwanadamu kwa kutumia sababu za kutokuwa na uhakika kwa kiwango cha athari mbaya isiyozingatiwa (NOAEL). Kiwango hiki kinaweza kutegemea vigezo vilivyobainishwa katika miundo husika, kama vile vipimo vya ustahimilivu wa wapangishi na tathmini ya hali ya juu ya athari za hypersensitivity na uzalishaji wa kingamwili. Kwa hakika, umuhimu wa mbinu hii ya tathmini ya hatari inahitaji uthibitisho na tafiti kwa wanadamu. Masomo kama haya yanapaswa kuchanganya kitambulisho na kipimo cha data ya sumu, epidemiological na tathmini za hali ya kinga.

Ili kutabiri hypersensitivity ya mawasiliano, mifano ya nguruwe ya Guinea inapatikana na imetumika katika tathmini ya hatari tangu miaka ya 1970. Ingawa ni nyeti na inaweza kuzaliana tena, majaribio haya yana mapungufu kwani yanategemea tathmini inayojitegemea; hii inaweza kuondokana na mbinu mpya zaidi na za kiasi zilizotengenezwa kwenye panya. Kuhusu unyeti mkubwa unaosababishwa na kemikali unaosababishwa na kuvuta pumzi au kumeza vizio, vipimo vinapaswa kutayarishwa na kutathminiwa kulingana na thamani ya ubashiri kwa mwanadamu. Linapokuja suala la kuweka viwango salama vya mfiduo wa kazini vya vizio vinavyoweza kutokea, uzingatiaji unapaswa kuzingatiwa kwa asili ya mara mbili ya mzio: awamu ya uhamasishaji na awamu ya kusisimua. Mkusanyiko unaohitajika ili kusababisha athari ya mzio kwa mtu aliyehamasishwa hapo awali ni wa chini sana kuliko ukolezi unaohitajika ili kuamsha uhamasishaji kwa mtu asiye na kinga ya mwili lakini anayeathiriwa.

Kwa vile mifano ya wanyama ya kutabiri kinga ya mwili inayotokana na kemikali inakosekana, mkazo unapaswa kutolewa kwa ukuzaji wa miundo kama hii. Kwa ajili ya uundaji wa miundo kama hii, ujuzi wetu wa kinga ya mwili inayotokana na kemikali kwa binadamu unapaswa kuendelezwa, ikiwa ni pamoja na utafiti wa vialamisho vya kijeni na mfumo wa kinga ili kutambua watu wanaoathiriwa. Wanadamu ambao wanakabiliwa na madawa ya kulevya ambayo huchochea kinga ya mwili hutoa fursa kama hiyo.

 

Back

Jumapili, Januari 16 2011 18: 43

Lengo la Toxicology ya Organ

Utafiti na sifa za kemikali na mawakala wengine kwa mali ya sumu mara nyingi hufanywa kwa misingi ya viungo maalum na mifumo ya chombo. Katika sura hii, malengo mawili yamechaguliwa kwa majadiliano ya kina: mfumo wa kinga na jeni. Mifano hii ilichaguliwa kuwakilisha mfumo changamano wa viungo lengwa na lengwa la molekuli ndani ya seli. Kwa majadiliano ya kina zaidi ya sumu ya viungo vinavyolengwa, msomaji hurejelewa kwa maandishi ya kawaida ya sumu kama vile Casarett na Doull, na Hayes. Mpango wa Kimataifa wa Usalama wa Kemikali (IPCS) pia umechapisha nyaraka za vigezo kadhaa juu ya sumu ya viungo vinavyolengwa, kwa mfumo wa chombo.

Masomo ya sumu ya viungo vinavyolengwa kwa kawaida hufanywa kwa msingi wa habari inayoonyesha uwezekano wa athari mahususi za sumu ya dutu, ama kutoka kwa data ya epidemiological au kutoka kwa masomo ya jumla ya papo hapo au sugu ya sumu, au kwa msingi wa maswala maalum ya kulinda kazi fulani za chombo. kama uzazi au ukuaji wa fetasi. Katika baadhi ya matukio, vipimo mahususi vya sumu ya viungo vinavyolengwa vinaagizwa waziwazi na mamlaka za kisheria, kama vile kupima sumu ya nyuro chini ya sheria ya Marekani ya viua wadudu (ona "Njia ya Marekani ya kutathmini hatari ya sumu ya uzazi na mawakala wa neurotoxic," na kupima mutajeni chini ya Kemikali ya Kijapani. Sheria ya Kudhibiti Madawa (tazama "Kanuni za utambuzi wa hatari: Mbinu ya Kijapani").

Kama ilivyojadiliwa katika "Kiungo kinacholengwa na athari muhimu," utambuzi wa kiungo muhimu unategemea ugunduzi wa chombo au mfumo wa chombo ambao hujibu vibaya kwanza au kwa viwango vya chini zaidi au mifichuo. Taarifa hii kisha hutumika kubuni uchunguzi mahususi wa sumukuvu au vipimo vilivyobainishwa zaidi vya sumu ambavyo vimeundwa ili kuibua dalili nyeti zaidi za ulevi katika kiungo kinacholengwa. Masomo ya sumu ya viungo vinavyolengwa pia yanaweza kutumika kubainisha mbinu za utendaji, za matumizi katika tathmini ya hatari (ona "Njia ya Marekani ya kutathmini hatari ya sumu ya uzazi na mawakala wa neurotoxic").

Mbinu za Mafunzo ya Sumu ya Kiungo Lengwa

Viungo vinavyolengwa vinaweza kuchunguzwa kwa kufichuliwa kwa viumbe vilivyobakia na uchanganuzi wa kina wa utendakazi na histopatholojia katika kiungo kinacholengwa, au kwa kufichua seli, vipande vya tishu, au viungo vyote vilivyodumishwa kwa muda mfupi au mrefu katika tamaduni (ona "Taratibu za toxicology: Utangulizi na dhana"). Katika baadhi ya matukio, tishu kutoka kwa masomo ya binadamu zinaweza pia kupatikana kwa masomo ya sumu ya viungo vinavyolengwa, na hizi zinaweza kutoa fursa za kuthibitisha mawazo ya ziada ya aina mbalimbali. Hata hivyo, ni lazima ikumbukwe kwamba tafiti hizo hazitoi taarifa juu ya toxicokinetics ya jamaa.

Kwa ujumla, masomo ya sumu ya viungo vinavyolengwa hushirikisha sifa zifuatazo za kawaida: uchunguzi wa kina wa histopathological wa chombo kinacholengwa, ikiwa ni pamoja na uchunguzi wa baada ya kifo, uzito wa tishu, na uchunguzi wa tishu zisizohamishika; masomo ya biokemikali ya njia muhimu katika chombo kinacholengwa, kama vile mifumo muhimu ya enzyme; masomo ya kazi ya uwezo wa chombo na vipengele vya seli kufanya kazi inayotarajiwa ya kimetaboliki na nyingine; na uchanganuzi wa viambulisho vya viumbe vya mfiduo na athari za mapema katika seli za kiungo kinacholengwa.

Maarifa ya kina ya fiziolojia ya kiungo kinacholengwa, baiolojia na baiolojia ya molekuli yanaweza kujumuishwa katika masomo ya viungo lengwa. Kwa mfano, kwa sababu usanisi na utolewaji wa protini zenye uzito mdogo wa Masi ni kipengele muhimu cha utendakazi wa figo, tafiti za nephrotoxicity mara nyingi hujumuisha uangalizi maalum kwa vigezo hivi (IPCS 1991). Kwa sababu mawasiliano kati ya seli hadi seli ni mchakato wa kimsingi wa utendakazi wa mfumo wa neva, tafiti za kiungo kinacholengwa katika sumu ya nyuro zinaweza kujumuisha vipimo vya kina vya niurokemikali na kibiofizikia vya usanisi wa nyurotransmita, uchukuaji, uhifadhi, utolewaji na ufungaji wa vipokezi, pamoja na kipimo cha kielekrofiziolojia cha mabadiliko katika utando. uwezekano unaohusishwa na matukio haya.

Kiwango cha juu cha msisitizo kinawekwa juu ya uundaji wa mbinu za ndani kwa sumu ya chombo kinacholengwa, kuchukua nafasi au kupunguza matumizi ya wanyama wote. Maendeleo makubwa katika njia hizi yamepatikana kwa sumu za uzazi (Heindel na Chapin 1993).

Kwa muhtasari, tafiti za sumu ya viungo vinavyolengwa kwa ujumla hufanywa kama mtihani wa hali ya juu wa kubaini sumu. Uteuzi wa vyombo maalum vinavyolengwa kwa tathmini zaidi hutegemea matokeo ya majaribio ya kiwango cha uchunguzi, kama vile majaribio ya papo hapo au yasiyo ya kudumu yanayotumiwa na OECD na Umoja wa Ulaya; baadhi ya viungo vinavyolengwa na mifumo ya viungo vinaweza kuwa vitahiniwa vya kipaumbele kwa uchunguzi maalum kwa sababu ya wasiwasi wa kuzuia aina fulani za athari mbaya za kiafya.

 

Back

" KANUSHO: ILO haiwajibikii maudhui yanayowasilishwa kwenye tovuti hii ya tovuti ambayo yanawasilishwa kwa lugha yoyote isipokuwa Kiingereza, ambayo ndiyo lugha inayotumika katika utayarishaji wa awali na ukaguzi wa wenza wa maudhui asili. Takwimu fulani hazijasasishwa tangu wakati huo. utayarishaji wa toleo la 4 la Encyclopaedia (1998).

Yaliyomo