Banner 4

 

Kanuni za Jumla za Toxicology

Jumatatu, Desemba 20 2010 19: 16

Ufafanuzi na Dhana

Mfiduo, Kipimo na Majibu

Sumu ni uwezo wa ndani wa wakala wa kemikali kuathiri kiumbe vibaya.

Xenobiotics ni neno la "vitu vya kigeni", yaani, kigeni kwa viumbe. Kinyume chake ni misombo endogenous. Xenobiotics ni pamoja na dawa, kemikali za viwandani, sumu za asili na uchafuzi wa mazingira.

Hatari ni uwezekano wa sumu kutokea katika mazingira au hali maalum.

Hatari ni uwezekano wa athari mahususi mbaya kutokea. Mara nyingi huonyeshwa kama asilimia ya kesi katika idadi fulani ya watu na katika muda maalum. Makadirio ya hatari yanaweza kutegemea kesi halisi au makadirio ya kesi zijazo, kulingana na maelezo ya ziada.

Ukadiriaji wa sumu na uainishaji wa sumu inaweza kutumika kwa madhumuni ya udhibiti. Ukadiriaji wa sumu ni upangaji wa vipimo kiholela au viwango vya kukaribiana na kusababisha athari za sumu. Ukadiriaji unaweza kuwa "sumu kali," "sumu kali," "sumu ya wastani" na kadhalika. Ukadiriaji wa kawaida unahusu sumu kali. Uainishaji wa sumu unahusu upangaji wa kemikali katika vikundi vya jumla kulingana na athari yao muhimu zaidi ya sumu. Makundi hayo yanaweza kujumuisha allergenic, neurotoxic, kansa na kadhalika. Uainishaji huu unaweza kuwa wa thamani ya kiutawala kama onyo na kama taarifa.

The uhusiano wa athari ya kipimo ni uhusiano kati ya kipimo na athari kwa kiwango cha mtu binafsi. Kuongezeka kwa kipimo kunaweza kuongeza kiwango cha athari, au athari mbaya zaidi inaweza kusababisha. Curve ya athari ya kipimo inaweza kupatikana katika kiwango cha kiumbe kizima, seli au molekuli inayolengwa. Baadhi ya athari za sumu, kama vile kifo au saratani, hazijaorodheshwa lakini ni athari "zote au hakuna".

The uhusiano wa majibu ya kipimo ni uhusiano kati ya kipimo na asilimia ya watu binafsi kuonyesha athari maalum. Kwa kuongezeka kwa kipimo idadi kubwa ya watu katika watu walio katika hatari ya kuambukizwa kwa kawaida wataathirika.

Ni muhimu kwa toxicology kuanzisha uhusiano wa athari ya kipimo na majibu ya kipimo. Katika tafiti za kimatibabu (epidemiological) kigezo ambacho mara nyingi hutumika kukubali uhusiano wa sababu kati ya wakala na ugonjwa ni kwamba athari au majibu yanalingana na kipimo.

Mikondo kadhaa ya majibu ya kipimo inaweza kuchorwa kwa kemikali-moja kwa kila aina ya athari. Mviringo wa kujibu kipimo kwa athari nyingi za sumu (unaposomwa katika idadi kubwa) una umbo la sigmoid. Kwa kawaida kuna kiwango cha chini cha dozi ambapo hakuna majibu yaliyogunduliwa; kadri kipimo kinavyoongezeka, jibu hufuata mkunjo unaopanda ambao kwa kawaida utafikia uwanda kwa jibu la 100%. Kiwango cha mwitikio wa kipimo kinaonyesha tofauti kati ya watu binafsi katika idadi ya watu. Mteremko wa curve hutofautiana kutoka kemikali hadi kemikali na kati ya aina tofauti za athari. Kwa baadhi ya kemikali zilizo na athari mahususi (kasinojeni, vianzilishi, mutajeni) mkondo wa mwitikio wa kipimo unaweza kuwa mstari kutoka kwa kipimo cha sufuri ndani ya masafa fulani ya kipimo. Hii ina maana kwamba hakuna kizingiti kilichopo na kwamba hata dozi ndogo huwakilisha hatari. Zaidi ya safu hiyo ya kipimo, hatari inaweza kuongezeka kwa zaidi ya kiwango cha mstari.

Tofauti ya kukaribia aliyeambukizwa wakati wa mchana na urefu wa jumla wa kukaribia aliyeambukizwa wakati wa maisha ya mtu inaweza kuwa muhimu kwa matokeo (mwitikio) kama wastani au wastani au kiwango cha kipimo kilichounganishwa. Mifichuo ya kilele cha juu inaweza kuwa na madhara zaidi kuliko kiwango cha mfiduo zaidi. Hii ndio kesi kwa vimumunyisho vingine vya kikaboni. Kwa upande mwingine, kwa baadhi ya visababisha kansa, imeonyeshwa kimajaribio kwamba ugawaji wa dozi moja katika mfiduo kadhaa na kipimo sawa cha jumla unaweza kuwa na ufanisi zaidi katika kuzalisha tumors.

A dozi mara nyingi huonyeshwa kama kiasi cha xenobiotic inayoingia kwenye kiumbe (katika vitengo kama vile uzito wa mg/kg). Kipimo kinaweza kuonyeshwa kwa njia tofauti (zaidi au chini ya taarifa): kipimo cha mfiduo, ambayo ni mkusanyiko wa hewa wa uchafuzi unaovutwa wakati fulani (katika usafi wa kazi kwa kawaida saa nane), au kubakia or kipimo cha kufyonzwa (katika usafi wa viwanda pia huitwa mzigo wa mwili), ambayo ni kiasi kilichopo katika mwili kwa wakati fulani wakati au baada ya kuambukizwa. The dozi ya tishu ni kiasi cha dutu katika tishu maalum na kipimo cha lengo ni kiasi cha dutu (kawaida metabolite) kinachofungamana na molekuli muhimu. Kiwango kinacholengwa kinaweza kuonyeshwa kama mg kemikali inayofungamana kwa kila mg ya macromolecule maalum kwenye tishu. Ili kutumia wazo hili, habari juu ya utaratibu wa hatua ya sumu kwenye kiwango cha Masi inahitajika. Kiwango cha lengo kinahusishwa zaidi na athari ya sumu. Kipimo cha kukaribia aliyeambukizwa au mzigo wa mwili unaweza kupatikana kwa urahisi zaidi, lakini haya hayahusiani kwa usahihi na athari.

Katika dhana ya kipimo kipengele cha muda mara nyingi hujumuishwa, hata kama hakionyeshwa kila mara. Kipimo cha kinadharia kulingana na sheria ya Haber ni D = ct, ambapo D ni dozi, c ni mkusanyiko wa xenobiotic katika hewa na t muda wa mfiduo wa kemikali. Dhana hii ikitumiwa katika kiungo kinacholengwa au kiwango cha molekuli, kiasi cha kila mg tishu au molekuli kwa muda fulani kinaweza kutumika. Kipengele cha muda kwa kawaida ni muhimu zaidi kwa kuelewa mfiduo unaorudiwa na athari sugu kuliko mfiduo mmoja na athari za papo hapo.

Madhara ya ziada hutokea kama matokeo ya kufichuliwa na mchanganyiko wa kemikali, ambapo sumu ya mtu binafsi huongezwa kwa kila mmoja (1+1= 2). Kemikali zinapofanya kazi kupitia utaratibu uleule, nyongeza ya athari zake huchukuliwa ingawa si mara zote hali halisi. Mwingiliano kati ya kemikali unaweza kusababisha kizuizi (uhasama), yenye athari ndogo kuliko ile inayotarajiwa kutokana na kuongezwa kwa athari za kemikali za kibinafsi (1+1 2). Vinginevyo, mchanganyiko wa kemikali unaweza kutoa athari iliyotamkwa zaidi kuliko inavyotarajiwa kwa kuongeza (kuongezeka kwa mwitikio kati ya watu binafsi au kuongezeka kwa mzunguko wa mwitikio katika idadi ya watu), hii inaitwa. ushirikiano (1+1 >2).

Muda wa kusubiri ni wakati kati ya mfiduo wa kwanza na kuonekana kwa athari inayoweza kutambulika au jibu. Neno hili mara nyingi hutumiwa kwa madhara ya kansa, ambapo tumors inaweza kuonekana kwa muda mrefu baada ya kuanza kwa mfiduo na wakati mwingine kwa muda mrefu baada ya kusitishwa kwa mfiduo.

A kizingiti cha kipimo ni kiwango cha dozi chini ambayo hakuna athari inayoonekana hutokea. Vizingiti hufikiriwa kuwepo kwa athari fulani, kama vile athari za sumu kali; lakini si kwa wengine, kama athari za kusababisha kansa (kwa waanzilishi wa kutengeneza DNA-adduct-forming). Kutokuwepo tu kwa jibu katika idadi fulani ya watu haipaswi, hata hivyo, kuchukuliwa kama ushahidi wa kuwepo kwa kizingiti. Kutokuwepo kwa jibu kunaweza kutokana na matukio rahisi ya takwimu: athari mbaya inayotokea kwa masafa ya chini huenda isitambuliwe katika idadi ndogo ya watu.

LD50 (dozi inayofaa) ni kipimo kinachosababisha vifo vya 50% kwa idadi ya wanyama. LD50 mara nyingi hutolewa katika fasihi ya zamani kama kipimo cha sumu kali ya kemikali. Kiwango cha juu cha LD50, chini ni sumu kali. Kemikali yenye sumu kali (iliyo na LD ya chini50) inasemekana kuwa nguvu. Hakuna uhusiano wa lazima kati ya sumu kali na sugu. ED50 (kipimo kinachofaa) ni kipimo kinachosababisha athari maalum isipokuwa kuua kwa 50% ya wanyama.

NOEL (NOAEL) inamaanisha kiwango cha athari kisichozingatiwa (kibaya), au kipimo cha juu ambacho hakisababishi athari ya sumu. Ili kuanzisha NOEL kunahitaji vipimo vingi, idadi kubwa ya watu na maelezo ya ziada ili kuhakikisha kuwa kutokuwepo kwa jibu si jambo la kitakwimu tu. LOEL ni kipimo cha chini kabisa kinachoonekana kwenye mkondo wa mwitikio wa kipimo, au kipimo cha chini kabisa kinachosababisha athari.

A sababu ya usalama ni nambari rasmi, ya kiholela ambayo mtu hutenganisha NOEL au LOEL inayotokana na majaribio ya wanyama ili kupata kipimo cha majaribio kinachoruhusiwa kwa wanadamu. Hii mara nyingi hutumiwa katika eneo la sumu ya chakula, lakini inaweza kutumika pia katika toxicology ya kazi. Kipengele cha usalama kinaweza pia kutumika kwa uwasilishaji wa data kutoka kwa idadi ndogo hadi idadi kubwa zaidi. Vipengele vya usalama ni kati ya 100 kwa 103. Kipengele cha usalama cha mbili kinaweza kutosha kulinda dhidi ya athari mbaya (kama vile kuwasha) na sababu kubwa kama 1,000 inaweza kutumika kwa athari mbaya sana (kama vile saratani). Muhula sababu ya usalama inaweza kubadilishwa vyema na neno ulinzi sababu au, hata, sababu ya kutokuwa na uhakika. Matumizi ya neno la mwisho yanaonyesha kutokuwa na uhakika wa kisayansi, kama vile ikiwa data kamili ya majibu ya kipimo inaweza kutafsiriwa kutoka kwa wanyama hadi kwa wanadamu kwa kemikali mahususi, athari ya sumu au hali ya kukaribia.

Kuongezewa ni makadirio ya kinadharia ya ubora au kiasi cha sumu (ziada za hatari) inayotokana na tafsiri ya data kutoka kwa spishi moja hadi nyingine au kutoka kwa seti moja ya data ya majibu ya kipimo (kawaida katika kiwango cha juu cha kipimo) hadi maeneo ya mwitikio wa kipimo ambapo hakuna data. Nyongeza kwa kawaida lazima zifanywe ili kutabiri majibu yenye sumu nje ya masafa ya uchunguzi. Muundo wa hisabati hutumiwa kwa maelezo ya ziada kulingana na uelewa wa tabia ya kemikali katika kiumbe (muundo wa toxicokinetic) au kulingana na uelewa wa uwezekano wa takwimu kwamba matukio mahususi ya kibayolojia yatatokea (miundo ya kibiolojia au kikanikastiki). Baadhi ya mashirika ya kitaifa yamebuni mifano ya hali ya juu ya uongezaji data kama njia rasmi ya kutabiri hatari kwa madhumuni ya udhibiti. (Angalia mjadala wa tathmini ya hatari baadaye katika sura.)

Athari za kimfumo ni athari za sumu katika tishu zilizo mbali na njia ya kunyonya.

Chombo cha lengo ni kiungo cha msingi au nyeti zaidi kinachoathiriwa baada ya kufichuliwa. Kemikali ile ile inayoingia mwilini kwa njia tofauti za kipimo cha mfiduo, kiwango cha kipimo, jinsia na spishi inaweza kuathiri viungo tofauti vinavyolengwa. Mwingiliano kati ya kemikali, au kati ya kemikali na mambo mengine inaweza kuathiri viungo tofauti vya lengo pia.

Athari kali hutokea baada ya mfiduo mdogo na muda mfupi (saa, siku) baada ya kukaribiana na inaweza kubadilishwa au kubatilishwa.

Athari sugu hutokea baada ya mfiduo wa muda mrefu (miezi, miaka, miongo) na/au kuendelea baada ya kukaribiana kukoma.

Papo hapo yatokanayo ni mfiduo wa muda mfupi, wakati mfiduo wa muda mrefu ni mfiduo wa muda mrefu (wakati mwingine maisha marefu).

Kuvumiliana kwa kemikali kunaweza kutokea wakati mfiduo unaorudiwa husababisha mwitikio wa chini kuliko kile ambacho kingetarajiwa bila matibabu ya mapema.

Kuchukua na Kuweka

Michakato ya usafiri

Tofauti. Ili kuingia ndani ya viumbe na kufikia tovuti ambapo uharibifu huzalishwa, dutu ya kigeni inapaswa kupitisha vikwazo kadhaa, ikiwa ni pamoja na seli na utando wao. Dutu nyingi za sumu hupita kwenye utando bila kueneza. Hii inaweza kutokea kwa molekuli ndogo mumunyifu katika maji kwa kupita kwenye mikondo ya maji au, kwa zile zenye mumunyifu-mafuta, kwa kuyeyuka ndani na kueneza kupitia sehemu ya lipid ya membrane. Ethanoli, molekuli ndogo ambayo ni mumunyifu wa maji na mafuta, huenea haraka kupitia utando wa seli.

Usambazaji wa asidi dhaifu na besi. Asidi na besi dhaifu zinaweza kupitisha utando kwa urahisi katika umbo lao lisilo na ioni, mumunyifu wa mafuta ilhali maumbo ya ioni ni polar kupita kiasi. Kiwango cha ionization ya vitu hivi inategemea pH. Ikiwa kipenyo cha pH kinapatikana kwenye utando, basi watajilimbikiza upande mmoja. Utoaji wa mkojo wa asidi dhaifu na besi unategemea sana pH ya mkojo. PH ya fetasi au kiinitete ni ya juu kwa kiasi fulani kuliko pH ya mama, na kusababisha mkusanyiko kidogo wa asidi dhaifu katika fetasi au kiinitete.

Usambazaji uliowezeshwa. Kifungu cha dutu kinaweza kuwezeshwa na wabebaji kwenye membrane. Usambazaji uliowezeshwa ni sawa na michakato ya kimeng'enya kwa kuwa inapatanishwa na protini, huchagua sana, na hushiba. Dutu zingine zinaweza kuzuia usafirishaji rahisi wa xenobiotics.

Usafiri ulio hai. Baadhi ya dutu husafirishwa kwa bidii kwenye utando wa seli. Usafirishaji huu unapatanishwa na protini za wabebaji katika mchakato unaofanana na ule wa vimeng'enya. Usafiri amilifu ni sawa na usambaaji uliowezeshwa, lakini unaweza kutokea dhidi ya gradient ya ukolezi. Inahitaji pembejeo ya nishati na kizuizi cha kimetaboliki kinaweza kuzuia mchakato. Vichafuzi vingi vya mazingira havisafirishwi kikamilifu. Isipokuwa moja ni usiri wa neli hai na urejeshaji wa metabolites ya asidi kwenye figo.

Phagocytosis ni mchakato ambapo seli maalum kama vile macrophages humeza chembe kwa usagaji chakula unaofuata. Utaratibu huu wa usafiri ni muhimu, kwa mfano, kwa ajili ya kuondolewa kwa chembe katika alveoli.

Mtiririko wa wingi. Dutu pia husafirishwa katika mwili pamoja na harakati ya hewa katika mfumo wa kupumua wakati wa kupumua, na harakati za damu, lymph au mkojo.

Usogeleaji. Kutokana na shinikizo la hydrostatic au osmotic maji hutiririka kwa wingi kupitia pores kwenye endothelium. Kimumunyisho chochote ambacho ni kidogo cha kutosha kitachujwa pamoja na maji. Uchujaji hutokea kwa kiasi fulani katika kitanda cha capilari katika tishu zote lakini ni muhimu hasa katika uundaji wa mkojo wa msingi katika glomeruli ya figo.

Ufonzaji

Kunyonya ni uchukuaji wa dutu kutoka kwa mazingira hadi kwa kiumbe. Neno kawaida hujumuisha sio tu mlango wa tishu za kizuizi lakini pia usafiri zaidi katika damu inayozunguka.

Kunyonya kwa mapafu. Mapafu ndiyo njia kuu ya utuaji na ufyonzaji wa chembe ndogo zinazopeperuka hewani, gesi, mvuke na erosoli. Kwa gesi nyingi mumunyifu wa maji na mvuke sehemu kubwa ya kunyonya hutokea kwenye pua na mti wa kupumua, lakini kwa vitu vidogo vya mumunyifu hasa hufanyika katika alveoli ya mapafu. Alveoli ina eneo kubwa sana la uso (kama 100m2 katika wanadamu). Kwa kuongeza, kizuizi cha uenezi ni kidogo sana, na tabaka mbili nyembamba za seli na umbali katika utaratibu wa micrometers kutoka hewa ya alveolar hadi mzunguko wa damu wa utaratibu. Hii inafanya mapafu kuwa na ufanisi sana si tu katika kubadilishana oksijeni na dioksidi kaboni lakini pia ya gesi nyingine na mivuke. Kwa ujumla, uenezi kwenye ukuta wa alveolar ni wa haraka sana kwamba hauzuii uchukuaji. Kiwango cha kunyonya badala yake kinategemea mtiririko (uingizaji hewa wa mapafu, pato la moyo) na umumunyifu (damu: mgawo wa kizigeu cha hewa). Sababu nyingine muhimu ni kuondolewa kwa kimetaboliki. Umuhimu wa jamaa wa mambo haya kwa kunyonya kwa mapafu hutofautiana sana kwa vitu tofauti. Shughuli ya kimwili husababisha kuongezeka kwa uingizaji hewa wa mapafu na pato la moyo, na kupungua kwa mtiririko wa damu ya ini (na, kwa hiyo, kiwango cha biotransformation). Kwa vitu vingi vya kuvuta pumzi hii husababisha ongezeko kubwa la kunyonya kwa mapafu.

Unyonyaji wa percutaneous. Ngozi ni kizuizi cha ufanisi sana. Mbali na jukumu lake la udhibiti wa joto, imeundwa kulinda viumbe kutoka kwa viumbe vidogo, mionzi ya ultraviolet na mawakala mengine mabaya, na pia dhidi ya kupoteza maji mengi. Umbali wa kueneza katika dermis ni juu ya utaratibu wa kumi ya milimita. Kwa kuongeza, safu ya keratin ina upinzani mkubwa sana wa kuenea kwa vitu vingi. Hata hivyo, ufyonzwaji mkubwa wa ngozi unaosababisha sumu unaweza kutokea kwa baadhi ya vitu—sumu nyingi, dutu mumunyifu kwa mafuta kama vile wadudu wa oganophosphorous na vimumunyisho vya kikaboni, kwa mfano. Kunyonya kwa kiasi kikubwa kunawezekana kutokea baada ya kufichuliwa na vitu vya kioevu. Ufyonzwaji wa mvuke kwa njia ya percutaneous unaweza kuwa muhimu kwa vimumunyisho vyenye shinikizo la chini sana la mvuke na mshikamano wa juu wa maji na ngozi.

Kunyonya kwa utumbo hutokea baada ya kumeza kwa bahati mbaya au kwa makusudi. Chembe kubwa zaidi zilizovutwa na kuwekwa kwenye njia ya upumuaji zinaweza kumezwa baada ya usafiri wa mucociliary hadi kwenye koromeo. Kivitendo vitu vyote vya mumunyifu vinafyonzwa kwa ufanisi katika njia ya utumbo. pH ya chini ya utumbo inaweza kuwezesha ufyonzaji, kwa mfano, wa metali.

Njia zingine. Katika upimaji wa sumu na majaribio mengine, njia maalum za usimamizi hutumiwa mara nyingi kwa urahisi, ingawa hizi ni nadra na kwa kawaida hazifai katika mazingira ya kazi. Njia hizi ni pamoja na sindano za intravenous (IV), chini ya ngozi (sc), intraperitoneal (ip) na intramuscular (im). Kwa ujumla, vitu vinafyonzwa kwa kiwango cha juu na kikamilifu zaidi na njia hizi, hasa baada ya sindano ya IV. Hii husababisha kilele cha muda mfupi lakini cha juu cha mkusanyiko ambacho kinaweza kuongeza sumu ya kipimo.

Usambazaji

Usambazaji wa dutu ndani ya viumbe ni mchakato wa nguvu ambao unategemea viwango vya uchukuaji na uondoaji, pamoja na mtiririko wa damu kwa tishu tofauti na uhusiano wao kwa dutu. Molekuli zinazoyeyushwa na maji, ndogo, zisizochajiwa, cations zisizo za kawaida, na anions nyingi huenea kwa urahisi na hatimaye zitafikia usambazaji sawa katika mwili.

Kiasi cha usambazaji ni kiasi cha dutu katika mwili kwa wakati fulani, kugawanywa na ukolezi katika damu, plasma au serum wakati huo. Thamani haina maana kama ujazo halisi, kwani vitu vingi havijasambazwa sawasawa katika kiumbe. Kiasi cha usambazaji wa chini ya l/kg ya uzito wa mwili huonyesha usambazaji wa upendeleo katika damu (au seramu au plasma), ilhali thamani iliyo juu ya moja inaonyesha mapendeleo kwa tishu za pembeni kama vile tishu za adipose kwa dutu mumunyifu wa mafuta.

Kukusanya ni mrundikano wa dutu katika tishu au kiungo hadi viwango vya juu kuliko katika damu au plazima. Inaweza pia kurejelea kuongezeka kwa taratibu kwa muda katika kiumbe. Xenobiotics nyingi ni mumunyifu wa mafuta na huwa na kujilimbikiza kwenye tishu za adipose, wakati wengine wana mshikamano maalum kwa mfupa. Kwa mfano, kalsiamu katika mfupa inaweza kubadilishwa kwa kasheni za risasi, strontium, bariamu na radiamu, na vikundi vya haidroksili kwenye mfupa vinaweza kubadilishwa na floridi.

Vikwazo. Mishipa ya damu kwenye ubongo, korodani na kondo la nyuma ina sifa maalum za kianatomia ambazo huzuia kupita kwa molekuli kubwa kama vile protini. Vipengele hivi, ambavyo mara nyingi hujulikana kama damu-ubongo, majaribio ya damu, na vizuizi vya damu-placenta, vinaweza kutoa maoni ya uwongo kwamba vinazuia kupita kwa dutu yoyote. Vizuizi hivi havina umuhimu mdogo au havina umuhimu wowote kwa xenobiotics ambazo zinaweza kusambaa kupitia utando wa seli.

Kufunga damu. Dutu zinaweza kushikamana na seli nyekundu za damu au vijenzi vya plasma, au kutokea bila kufungwa katika damu. Monoxide ya kaboni, arseniki, zebaki kikaboni na chromium hexavalent zina mshikamano wa juu kwa seli nyekundu za damu, wakati zebaki isokaboni na chromium trivalent zinaonyesha upendeleo kwa protini za plasma. Idadi ya vitu vingine pia hufunga kwa protini za plasma. Sehemu tu isiyofungwa inapatikana kwa kuchujwa au kueneza katika viungo vya kuondoa. Kufunga damu kwa hiyo kunaweza kuongeza muda wa kukaa ndani ya kiumbe lakini kupunguza utumiaji wa viungo vinavyolengwa.

Kuondoa

Kuondoa ni kutoweka kwa dutu katika mwili. Uondoaji unaweza kuhusisha utoaji kutoka kwa mwili au mabadiliko ya dutu nyingine ambayo haijachukuliwa na mbinu maalum ya kipimo. Kiwango cha kutoweka kinaweza kuonyeshwa kwa kiwango cha uondoaji mara kwa mara, wakati wa nusu ya kibaolojia au kibali.

Mzunguko wa wakati wa kuzingatia. Mviringo wa ukolezi katika damu (au plasma) dhidi ya wakati ni njia rahisi ya kuelezea uchukuaji na uwekaji wa xenobiotic.

Eneo chini ya curve (AUC) ni kiungo cha ukolezi katika damu (plasma) kwa muda. Wakati kueneza kwa kimetaboliki na michakato mingine isiyo ya mstari haipo, AUC inalingana na kiasi cha kufyonzwa cha dutu.

Muda wa nusu ya kibaolojia (au nusu ya maisha) ni wakati unaohitajika baada ya mwisho wa mfiduo ili kupunguza kiasi katika viumbe hadi nusu moja. Kwa vile mara nyingi ni vigumu kutathmini jumla ya kiasi cha dutu, vipimo kama vile ukolezi katika damu (plasma) hutumiwa. Muda wa nusu unapaswa kutumiwa kwa tahadhari, kwani inaweza kubadilika, kwa mfano, na kipimo na urefu wa mfiduo. Kwa kuongeza, vitu vingi vina curves ngumu za kuoza na nusu-mara kadhaa.

bioavailability ni sehemu ya kipimo kinachosimamiwa kinachoingia kwenye mzunguko wa utaratibu. Kwa kukosekana kwa kibali cha kimfumo, au kimetaboliki ya kwanza, sehemu ni moja. Katika mfiduo wa mdomo, kibali cha kimfumo kinaweza kuwa kwa sababu ya kimetaboliki ndani ya yaliyomo kwenye utumbo, ukuta wa utumbo au ini. Kimetaboliki ya kupita kwanza itapunguza unyonyaji wa kimfumo wa dutu na badala yake kuongeza unyonyaji wa metabolites. Hii inaweza kusababisha muundo tofauti wa sumu.

kibali ni kiasi cha damu (plasma) kwa kila kitengo cha muda kilichoondolewa kabisa kwenye dutu. Ili kutofautisha kutoka kwa kibali cha figo, kwa mfano, jumla ya kiambishi awali, kimetaboliki au damu (plasma) mara nyingi huongezwa.

Kibali cha ndani ni uwezo wa vimeng'enya endojeni kubadilisha dutu, na pia huonyeshwa kwa ujazo kwa kila kitengo cha wakati. Ikiwa kibali cha ndani katika chombo ni cha chini sana kuliko mtiririko wa damu, kimetaboliki inasemekana kuwa na uwezo mdogo. Kinyume chake, ikiwa kibali cha ndani ni cha juu zaidi kuliko mtiririko wa damu, kimetaboliki ni mdogo.

Utoaji

Excretion ni exit ya dutu na bidhaa zake za biotransformation kutoka kwa viumbe.

Excretion katika mkojo na bile. Figo ni viungo muhimu zaidi vya excretory. Dutu zingine, haswa asidi zilizo na uzani wa juu wa Masi, hutolewa na bile. Sehemu ya vitu vilivyotolewa kwenye biliary inaweza kufyonzwa tena ndani ya matumbo. Utaratibu huu, mzunguko wa enterohepatic, ni kawaida kwa vitu vilivyounganishwa kufuatia hidrolisisi ya matumbo ya conjugate.

Njia zingine za uondoaji. Baadhi ya vitu, kama vile vimumunyisho vya kikaboni na bidhaa za kuvunjika kama vile asetoni, ni tete vya kutosha ili sehemu kubwa inaweza kutolewa kwa kuvuta pumzi baada ya kuvuta pumzi. Molekuli ndogo mumunyifu katika maji na vile vile mumunyifu wa mafuta hutolewa kwa fetusi kupitia placenta, na ndani ya maziwa katika mamalia. Kwa mama, unyonyeshaji unaweza kuwa njia muhimu ya utomvu kwa kemikali zinazoweza kuyeyushwa na mafuta. Watoto wanaweza kuonyeshwa mara ya pili kupitia mama wakati wa ujauzito na vile vile wakati wa kunyonyesha. Misombo ya mumunyifu katika maji inaweza kwa kiasi fulani kutolewa kwa jasho na mate. Njia hizi kwa ujumla hazina umuhimu mdogo. Hata hivyo, kiasi kikubwa cha mate kinapozalishwa na kumezwa, utolewaji wa mate unaweza kuchangia kufyonzwa tena kwa kiwanja. Baadhi ya metali kama vile zebaki hutolewa kwa kufungamana kabisa na vikundi vya sulphydryl vya keratini kwenye nywele.

Mifano ya Toxicokinetic

Miundo ya hisabati ni zana muhimu za kuelewa na kuelezea uchukuaji na uwekaji wa dutu za kigeni. Mifano nyingi ni compartmental, yaani, viumbe vinawakilishwa na sehemu moja au zaidi. Chumba ni ujazo wa kinadharia wa kemikali na kimwili ambamo dutu hii inachukuliwa kuwa inasambazwa sawasawa na papo hapo. Miundo rahisi inaweza kuonyeshwa kama jumla ya masharti ya ufafanuzi, wakati yale magumu zaidi yanahitaji taratibu za nambari kwenye kompyuta kwa ufumbuzi wao. Mifano zinaweza kugawanywa katika makundi mawili, ya maelezo na ya kisaikolojia.

In maelezo mifano ya, kufaa kwa data iliyopimwa hufanywa kwa kubadilisha maadili ya nambari ya vigezo vya mfano au hata muundo wa mfano yenyewe. Muundo wa mfano kawaida hauhusiani kidogo na muundo wa kiumbe. Manufaa ya mbinu ya maelezo ni kwamba mawazo machache yanafanywa na kwamba hakuna haja ya data ya ziada. Hasara ya mifano ya maelezo ni manufaa yao machache kwa maelezo ya ziada.

Mifano ya kisaikolojia hujengwa kutoka kwa data ya kisaikolojia, ya anatomiki na nyingine huru. Kisha mfano huo husafishwa na kuthibitishwa kwa kulinganisha na data ya majaribio. Faida ya mifano ya kisaikolojia ni kwamba inaweza kutumika kwa madhumuni ya ziada. Kwa mfano, ushawishi wa shughuli za kimwili juu ya uchukuaji na uwekaji wa vitu vilivyovutwa unaweza kutabiriwa kutokana na marekebisho yanayojulikana ya kisaikolojia katika uingizaji hewa na pato la moyo. Hasara ya mifano ya kisaikolojia ni kwamba wanahitaji kiasi kikubwa cha data huru.

Mabadiliko ya kibayolojia

Mabadiliko ya kibayolojia ni mchakato unaosababisha ubadilishaji wa kimetaboliki ya misombo ya kigeni (xenobiotics) katika mwili. Mchakato huo mara nyingi hujulikana kama kimetaboliki ya xenobiotics. Kama kanuni ya jumla, kimetaboliki hubadilisha xenobiotics mumunyifu wa lipid hadi metabolites kubwa, mumunyifu wa maji ambayo inaweza kutolewa kwa ufanisi.

Ini ni tovuti kuu ya biotransformation. Dawa zote za xenobiotiki zinazochukuliwa kutoka kwenye utumbo husafirishwa hadi kwenye ini na mshipa mmoja wa damu (porta ya vena) Ikiwa inachukuliwa kwa kiasi kidogo, dutu ya kigeni inaweza kuwa metabolized kabisa katika ini kabla ya kufikia mzunguko wa jumla na viungo vingine (athari ya kwanza ya kupitisha). Xenobiotics ya kuvuta pumzi inasambazwa kupitia mzunguko wa jumla kwenye ini. Katika kesi hiyo tu sehemu ya kipimo ni metabolized katika ini kabla ya kufikia viungo vingine.

Seli za ini zina vimeng'enya kadhaa vinavyoweza kuongeza oxidize xenobiotics. Oxidation hii kwa ujumla huwasha kiwanja-inakuwa tendaji zaidi kuliko molekuli kuu. Katika hali nyingi metabolite iliyooksidishwa hubadilishwa zaidi na vimeng'enya vingine katika awamu ya pili. Enzymes hizi huunganisha metabolite na substrate endogenous, ili molekuli inakuwa kubwa na zaidi ya polar. Hii inawezesha excretion.

Enzymes ambazo hubadilisha xenobiotic pia ziko kwenye viungo vingine kama vile mapafu na figo. Katika viungo hivi wanaweza kucheza majukumu maalum na ya ubora katika kimetaboliki ya xenobiotics fulani. Metaboli zinazoundwa katika chombo kimoja zinaweza kubadilishwa zaidi katika chombo cha pili. Bakteria kwenye utumbo wanaweza pia kushiriki katika mabadiliko ya kibayolojia.

Metabolites ya xenobiotics inaweza kutolewa na figo au kupitia bile. Wanaweza pia kutolewa hewa kupitia mapafu, au kufungwa kwa molekuli asilia mwilini.

Uhusiano kati ya biotransformation na sumu ni ngumu. Ubadilishaji wa kibaolojia unaweza kuonekana kama mchakato muhimu kwa ajili ya kuishi. Inalinda kiumbe dhidi ya sumu kwa kuzuia mkusanyiko wa vitu vyenye madhara katika mwili. Hata hivyo, metabolites tendaji za kati zinaweza kuundwa katika mabadiliko ya kibayolojia, na hizi zinaweza kuwa na madhara. Hii inaitwa uanzishaji wa kimetaboliki. Hivyo, biotransformation inaweza pia kusababisha sumu. Metaboli za oksidi, za kati ambazo hazijaunganishwa zinaweza kushikamana na kuharibu miundo ya seli. Ikiwa, kwa mfano, metabolite ya xenobiotic inafunga kwa DNA, mabadiliko yanaweza kushawishiwa (tazama "Toxiology ya maumbile"). Ikiwa mfumo wa biotransformation umejaa, uharibifu mkubwa wa protini muhimu au utando wa lipid unaweza kutokea. Hii inaweza kusababisha kifo cha seli (angalia "Jeraha la seli na kifo cha seli").

Kimetaboliki ni neno linalotumika mara nyingi kwa kubadilishana na biotransformation. Inaashiria kuvunjika kwa kemikali au athari za usanisi zinazochochewa na vimeng'enya mwilini. Virutubisho kutoka kwa chakula, misombo endogenous, na xenobiotics zote zimetengenezwa katika mwili.

Uanzishaji wa kimetaboliki inamaanisha kuwa kiwanja tendaji kidogo hubadilishwa kuwa molekuli tendaji zaidi. Hii kawaida hutokea wakati wa athari za Awamu ya 1.

Uamilisho wa kimetaboliki inamaanisha kuwa molekuli hai au yenye sumu inabadilishwa kuwa metabolite isiyofanya kazi sana. Hii kawaida hutokea wakati wa athari za Awamu ya 2. Katika hali fulani metabolite ambayo haijaamilishwa inaweza kuwashwa tena, kwa mfano kwa kupasuka kwa enzymatic.

Hatua ya 1 ya majibu inahusu hatua ya kwanza katika kimetaboliki ya xenobiotic. Kwa kawaida ina maana kwamba kiwanja ni oxidized. Oxidation kawaida hufanya kiwanja zaidi maji mumunyifu na kuwezesha athari zaidi.

Cytochrome P450 enzymes ni kundi la vimeng'enya ambavyo kwa upendeleo huongeza oksidi ya xenobiotiki katika athari za Awamu ya 1. Enzymes tofauti ni maalum kwa kushughulikia vikundi maalum vya xenobiotics na sifa fulani. Molekuli za asili pia ni substrates. Vimeng'enya vya Cytochrome P450 huchochewa na xenobiotics kwa mtindo maalum. Kupata data ya utangulizi kwenye saitokromu P450 kunaweza kuarifu kuhusu hali ya udhihirisho wa awali (angalia "Viainisho vya kinasaba vya mwitikio wa sumu").

Hatua ya 2 ya majibu inarejelea hatua ya pili katika metaboli ya xenobiotic. Kwa kawaida inamaanisha kuwa kiwanja kilichooksidishwa kimeunganishwa na (pamoja na) molekuli endogenous. Mmenyuko huu huongeza umumunyifu wa maji zaidi. Metabolites nyingi zilizounganishwa hutolewa kikamilifu kupitia figo.

Uhamisho ni kundi la vimeng'enya vinavyochochea athari za Awamu ya 2. Huunganisha xenobiotiki na misombo ya asili kama vile glutathione, amino asidi, asidi ya glucuronic au sulphate.

Glutathione ni molekuli endogenous, tripeptidi, ambayo imeunganishwa na xenobiotics katika athari za Awamu ya 2. Inapatikana katika seli zote (na katika seli za ini katika viwango vya juu), na kwa kawaida hulinda kutoka kwa xenobiotics iliyoamilishwa. Wakati glutathione imepungua, athari za sumu kati ya metabolites ya xenobiotic iliyoamilishwa na protini, lipids au DNA inaweza kutokea.

Induction ina maana kwamba vimeng'enya vinavyohusika katika mabadiliko ya kibayolojia huongezeka (katika shughuli au kiasi) kama jibu la mfiduo wa xenobiotic. Katika baadhi ya matukio ndani ya siku chache shughuli ya enzyme inaweza kuongezeka mara kadhaa. Induction mara nyingi husawazishwa ili athari zote za Awamu ya 1 na Awamu ya 2 ziongezwe kwa wakati mmoja. Hii inaweza kusababisha mabadiliko ya haraka zaidi ya kibayolojia na inaweza kuelezea uvumilivu. Kwa kulinganisha, induction isiyo na usawa inaweza kuongeza sumu.

Uzuiaji ya biotransformation inaweza kutokea kama xenobiotics mbili ni metabolized na enzyme sawa. Vipande viwili vinapaswa kushindana, na kwa kawaida moja ya substrates inapendekezwa. Katika kesi hiyo substrate ya pili haijatengenezwa, au imetengenezwa polepole tu. Kama ilivyo kwa induction, kizuizi kinaweza kuongezeka na kupunguza sumu.

Uanzishaji wa oksijeni inaweza kuanzishwa na metabolites ya xenobiotics fulani. Zinaweza kuongeza oksidi kiotomatiki chini ya utengenezaji wa spishi zilizoamilishwa za oksijeni. Spishi hizi zinazotokana na oksijeni, ambazo ni pamoja na superoxide, peroxide ya hidrojeni na radical hidroksili, zinaweza kuharibu DNA, lipids na protini katika seli. Uanzishaji wa oksijeni pia unahusika katika michakato ya uchochezi.

Tofauti ya maumbile kati ya watu binafsi inaonekana katika jeni nyingi za usimbaji wa vimeng'enya vya Awamu ya 1 na Awamu ya 2. Tofauti za kijeni zinaweza kueleza ni kwa nini watu fulani huathirika zaidi na athari za sumu za xenobiotics kuliko wengine.

 

Back

Jumatatu, Desemba 20 2010 19: 18

Dawa za sumu

Kiumbe cha binadamu kinawakilisha mfumo mgumu wa kibaolojia katika viwango mbalimbali vya shirika, kutoka ngazi ya molekuli-seli hadi tishu na viungo. Kiumbe hiki ni mfumo wazi, unaobadilishana maada na nishati na mazingira kupitia athari nyingi za kibayolojia katika usawa wa nguvu. Mazingira yanaweza kuchafuliwa, au kuchafuliwa na sumu mbalimbali.

Kupenya kwa molekuli au ioni za sumu kutoka kwa kazi au mazingira ya kuishi ndani ya mfumo kama huo wa kibayolojia ulioratibiwa kwa nguvu kunaweza kuvuruga kwa njia mbadala au kwa njia isiyoweza kurekebishwa michakato ya kawaida ya kibaolojia ya seli, au hata kuumiza na kuharibu seli (angalia "Jeraha la seli na kifo cha seli").

Kupenya kwa sumu kutoka kwa mazingira kwenda kwa tovuti ya athari yake ya sumu ndani ya kiumbe kunaweza kugawanywa katika hatua tatu:

  1. Awamu ya mfiduo inajumuisha michakato yote inayotokea kati ya sumu mbalimbali na/au ushawishi juu yake wa mambo ya mazingira (mwanga, joto, unyevu, n.k.). Mabadiliko ya kemikali, uharibifu, uharibifu wa viumbe (na viumbe vidogo) pamoja na kutengana kwa sumu inaweza kutokea.
  2. Awamu ya toxicokinetic inajumuisha kunyonya kwa sumu ndani ya kiumbe na taratibu zote zinazofuata usafiri na maji ya mwili, usambazaji na mkusanyiko katika tishu na viungo, biotransformation kwa metabolites na kuondoa (excretion) ya sumu na / au metabolites kutoka kwa viumbe.
  3. Awamu ya toxicodynamic inarejelea mwingiliano wa sumu (molekuli, ayoni, koloidi) na tovuti maalum za kutenda ndani au ndani ya seli-vipokezi-hatimaye hutokeza athari ya sumu.

 

Hapa tutazingatia tu michakato ya toxicokinetic ndani ya kiumbe cha binadamu kufuatia kuathiriwa na sumu katika mazingira.

Molekuli au ioni za sumu zilizopo katika mazingira zitapenya ndani ya viumbe kupitia ngozi na mucosa, au seli za epithelial za njia ya kupumua na ya utumbo, kulingana na hatua ya kuingia. Hiyo ina maana kwamba molekuli na ayoni za sumu lazima zipenye kupitia utando wa seli za mifumo hii ya kibaolojia, na pia kupitia mfumo mgumu wa endembranes ndani ya seli.

Michakato yote ya toxicokinetic na toxicodynamic hutokea kwenye ngazi ya molekuli-seli. Sababu nyingi huathiri michakato hii na zinaweza kugawanywa katika vikundi viwili vya msingi:

  • katiba ya kemikali na mali ya physicochemical ya sumu
  • muundo wa seli hasa mali na kazi ya utando karibu na seli na organelles yake ya ndani.

 

Sifa za Kifizikia-Kemikali za Vinywaji vya sumu

Mnamo 1854, mtaalam wa sumu wa Urusi EV Pelikan alianza masomo juu ya uhusiano kati ya muundo wa kemikali wa dutu na shughuli zake za kibaolojia - uhusiano wa shughuli za muundo (SAR). Muundo wa kemikali huamua moja kwa moja mali ya physico-kemikali, ambayo baadhi yao huwajibika kwa shughuli za kibiolojia.

Ili kufafanua muundo wa kemikali, vigezo vingi vinaweza kuchaguliwa kama maelezo, ambayo yanaweza kugawanywa katika vikundi anuwai:

1. Kemikali ya kifizikia:

  • jumla - kiwango myeyuko, kiwango cha mchemko, shinikizo la mvuke, utengano wa mara kwa mara (pKa)
  • uwezo wa umeme-ionization, mara kwa mara dielectric, dipole moment, molekuli: uwiano wa malipo, nk.
  • kemikali ya quantum—chaji ya atomiki, nishati ya dhamana, nishati ya resonance, msongamano wa elektroni, utendakazi tena wa molekuli, n.k.

 

 2. Steric: kiasi cha molekuli, umbo na eneo la uso, sura ya muundo, utendakazi wa molekuli, nk.
 3. Miundo: idadi ya vifungo idadi ya pete (katika misombo ya polycyclic), kiwango cha matawi, nk.

 

Kwa kila toxicant ni muhimu kuchagua seti ya maelezo kuhusiana na utaratibu fulani wa shughuli. Walakini, kwa mtazamo wa toxicokinetic vigezo viwili ni vya umuhimu wa jumla kwa sumu zote:

  • Mgawo wa kizigeu cha Nernst (P) huanzisha umumunyifu wa molekuli za sumu katika mfumo wa maji wa oktanoli (mafuta) wa awamu mbili, unaohusiana na lipo- au umumunyifu wao wa maji. Kigezo hiki kitaathiri sana usambazaji na mkusanyiko wa molekuli za sumu katika viumbe.
  • Kutengana mara kwa mara (pKa) hufafanua kiwango cha ionization (utengano wa electrolytic) wa molekuli za sumu katika cations na anions zilizoshtakiwa kwa pH fulani. Hii mara kwa mara inawakilisha pH ambayo ionization 50% hupatikana. Molekuli zinaweza kuwa lipophilic au hydrophilic, lakini ayoni huyeyushwa pekee katika maji ya maji ya mwili na tishu. Kujua pKa inawezekana kuhesabu kiwango cha ionization ya dutu kwa kila pH kwa kutumia equation ya Henderson-Hasselbach.

 

Kwa vumbi na erosoli za kuvuta pumzi, saizi ya chembe, umbo, eneo la uso na msongamano pia huathiri toxicokinetics yao na toxico- mienendo.

Muundo na Sifa za Utando

Seli ya yukariyoti ya viumbe vya binadamu na wanyama imezungukwa na utando wa cytoplasmic unaodhibiti usafirishaji wa vitu na kudumisha homeostasis ya seli. Oganeli za seli (nucleus, mitochondria) zina utando pia. Saitoplazimu ya seli imeunganishwa na miundo tata ya utando, retikulamu ya endo-plasmic na Golgi complex (endomembranes). Utando huu wote ni sawa kimuundo, lakini hutofautiana katika maudhui ya lipids na protini.

Mfumo wa kimuundo wa membrane ni bilayer ya molekuli za lipid (phospholipids, sphyngolipids, cholesterol). Uti wa mgongo wa molekuli ya phospholipid ni glycerol na vikundi viwili vyake vya -OH vilivyoimarishwa na asidi ya mafuta ya aliphatic na atomi za kaboni 16 hadi 18, na kundi la tatu lililowekwa na kikundi cha phosphate na kiwanja cha nitrojeni (choline, ethanolamine, serine). Katika sphyngolipids, sphyngosine ni msingi.

Molekuli ya lipid ni amphipatic kwa sababu inajumuisha "kichwa" cha hydrophilic polar (alkoholi ya amino, phosphate, glycerol) na "mkia" wa mapacha yasiyo ya polar (asidi ya mafuta). Bilayer ya lipid imepangwa ili vichwa vya hydrophilic vitengeneze uso wa nje na wa ndani wa membrane na mikia ya lipophilic imeinuliwa kuelekea mambo ya ndani ya membrane, ambayo ina maji, ioni mbalimbali na molekuli.

Protini na glycoproteins huingizwa ndani ya lipid bilayer (protini za ndani) au kushikamana na uso wa membrane (protini za nje). Protini hizi huchangia katika uadilifu wa muundo wa utando, lakini pia zinaweza kufanya kama vimeng'enya, wabebaji, kuta za pore au vipokezi.

Utando unawakilisha muundo unaobadilika ambao unaweza kutenganishwa na kujengwa upya kwa uwiano tofauti wa lipids na protini, kulingana na mahitaji ya utendaji.

Udhibiti wa usafirishaji wa vitu ndani na nje ya seli huwakilisha moja ya kazi kuu za utando wa nje na wa ndani.

Baadhi ya molekuli za lipophilic hupita moja kwa moja kupitia bilayer ya lipid. Molekuli za haidrofili na ioni husafirishwa kupitia pores. Utando hujibu mabadiliko ya hali kwa kufungua au kuziba pores fulani za ukubwa mbalimbali.

Taratibu na taratibu zifuatazo zinahusika katika usafirishaji wa vitu, pamoja na sumu, kupitia utando:

  • kuenea kwa lipid bilayer
  • kuenea kwa pores
  • usafiri na carrier (kuwezesha kuenea).

 

Michakato inayotumika:

  • usafiri amilifu na mtoa huduma
  • endocytosis (pinocytosis).

 

Tofauti

Hii inawakilisha mwendo wa molekuli na ayoni kupitia lipid bilayer au tundu kutoka eneo la mkusanyiko wa juu, au uwezo wa juu wa umeme, hadi eneo la mkusanyiko wa chini au uwezo ("kuteremka"). Tofauti katika mkusanyiko au chaji ya umeme ni nguvu inayoendesha inayoathiri ukubwa wa mtiririko katika pande zote mbili. Katika hali ya usawa, kufurika itakuwa sawa na efflux. Kasi ya usambaaji hufuata sheria ya Ficke, inayosema kwamba inawiana moja kwa moja na uso unaopatikana wa utando, tofauti ya ukolezi (chaji) gradient na mgawo wa uenezi wa tabia, na inawiana kinyume na unene wa utando.

Molekuli ndogo za lipofili hupita kwa urahisi kupitia safu ya lipid ya utando, kulingana na mgawo wa kizigeu cha Nernst.

Molekuli kubwa za lipophilic, molekuli za mumunyifu wa maji na ioni zitatumia njia za pore za maji kwa njia yao. Ukubwa na usanidi wa stereo utaathiri kifungu cha molekuli. Kwa ions, badala ya ukubwa, aina ya malipo itakuwa maamuzi. Molekuli za protini za kuta za pore zinaweza kupata malipo chanya au hasi. Matundu membamba huwa ya kuchagua—mishipa yenye chaji hasi itaruhusu kupita kwa milio pekee, na kano zenye chaji chanya zitaruhusu kupitisha kwa anions pekee. Pamoja na ongezeko la kipenyo cha pore mtiririko wa hydrodynamic hutawala, kuruhusu upitishaji wa bure wa ioni na molekuli, kulingana na sheria ya Poiseuille. Uchujaji huu ni matokeo ya gradient ya osmotic. Katika baadhi ya matukio ayoni yanaweza kupenya kupitia molekuli changamano maalum—ionophores-ambayo inaweza kuzalishwa na viumbe vidogo vilivyo na athari za antibiotic (nonactin, valinomycin, gramacidin, nk).

Usambazaji uliowezeshwa au uliochochewa

Hii inahitaji uwepo wa carrier katika membrane, kwa kawaida molekuli ya protini (permease). Mtoa huduma hufunga vitu kwa hiari, vinavyofanana na tata ya enzyme ya substrate. Molekuli zinazofanana (pamoja na sumu) zinaweza kushindana kwa mtoa huduma mahususi hadi kiwango chake cha kueneza kifikiwe. Dawa za sumu zinaweza kushindana kwa mtoa huduma na wakati zimefungwa kwa njia isiyoweza kutenduliwa, usafiri umezuiwa. Kiwango cha usafiri ni tabia kwa kila aina ya carrier. Ikiwa usafiri unafanywa kwa njia zote mbili, inaitwa kuenea kwa kubadilishana.

Usafiri ulio hai

Kwa usafiri wa baadhi ya vitu muhimu kwa seli, aina maalum ya carrier hutumiwa, kusafirisha dhidi ya gradient ya mkusanyiko au uwezo wa umeme ("kupanda"). Mtoa huduma ni stereospecific sana na inaweza kujaa.

Kwa usafiri wa kupanda, nishati inahitajika. Nishati inayohitajika hupatikana kwa kupasuka kwa kichocheo cha molekuli za ATP hadi ADP kwa kimeng'enya cha adenosine triphosphatase (ATP-ase).

Dawa za sumu zinaweza kuingilia usafiri huu kwa kizuizi cha ushindani au kisicho na ushindani cha mtoa huduma au kwa kuzuia shughuli za ATP-ase.

Endocytosis

Endocytosis hufafanuliwa kama utaratibu wa usafiri ambapo utando wa seli huzingira nyenzo kwa kukunja ili kuunda vesicle inayoisafirisha kupitia seli. Wakati nyenzo ni kioevu, mchakato unaitwa pinocytosis. Katika baadhi ya matukio nyenzo zimefungwa kwa kipokezi na tata hii husafirishwa na vesicle ya membrane. Aina hii ya usafiri hutumiwa hasa na seli za epithelial za njia ya utumbo, na seli za ini na figo.

Unyonyaji wa Madawa ya sumu

Watu wanakabiliwa na sumu nyingi zilizopo katika mazingira ya kazi na maisha, ambazo zinaweza kupenya ndani ya mwili wa binadamu kwa njia tatu kuu za kuingia:

  • kupitia njia ya upumuaji kwa kuvuta hewa chafu
  • kupitia njia ya utumbo kwa kumeza chakula, maji na vinywaji vichafu
  • kupitia ngozi kwa kupenya kwa ngozi, kwa ngozi.

 

Katika kesi ya mfiduo katika sekta, kuvuta pumzi inawakilisha njia kuu ya kuingia kwa sumu, ikifuatiwa na kupenya kwa ngozi. Katika kilimo, mfiduo wa viuatilifu kupitia ufyonzaji wa ngozi ni karibu sawa na matukio ya kuvuta pumzi kwa pamoja na kupenya kwa ngozi. Idadi ya watu kwa ujumla huathiriwa zaidi na kumeza chakula, maji na vinywaji vichafu, kisha kwa kuvuta pumzi na mara chache kwa kupenya kwa ngozi.

Kunyonya kupitia njia ya upumuaji

Kunyonya kwenye mapafu inawakilisha njia kuu ya kuchukua sumu nyingi za hewa (gesi, mivuke, mafusho, ukungu, moshi, vumbi, erosoli, n.k.).

Njia ya upumuaji (RT) inawakilisha mfumo bora wa kubadilishana gesi unao na utando wenye uso wa 30m.2 (kumalizika muda) hadi 100m2 (msukumo wa kina), nyuma ambayo mtandao wa takriban 2,000km ya capillaries iko. Mfumo huo, uliotengenezwa kwa njia ya mageuzi, umewekwa katika nafasi ndogo (cavity ya kifua) iliyohifadhiwa na mbavu.

Anatomically na physiologically RT inaweza kugawanywa katika sehemu tatu:

  • sehemu ya juu ya RT, au nasopharingeal (NP), kuanzia kwenye pua ya pua na kupanuliwa kwa pharynx na larynx; sehemu hii hutumika kama mfumo wa kiyoyozi
  • mti wa tracheo-bronchial (TB), unaojumuisha mirija mingi ya ukubwa tofauti, ambayo huleta hewa kwenye mapafu.
  • sehemu ya mapafu (P), ambayo ina mamilioni ya alveoli (mifuko ya hewa) iliyopangwa katika makundi ya gabuduke.

 

Sumu za hidrofili huingizwa kwa urahisi na epithelium ya eneo la nasopharingeal. Epithelium nzima ya mikoa ya NP na TB inafunikwa na filamu ya maji. Sumu za lipofili hufyonzwa kwa kiasi katika NP na TB, lakini zaidi kwenye alveoli kwa kueneza kupitia kwa membrane ya alveolo-capilari. Kiwango cha kunyonya hutegemea uingizaji hewa wa mapafu, pato la moyo (mtiririko wa damu kupitia mapafu), umumunyifu wa sumu katika damu na kiwango chake cha metabolic.

Katika alveoli, kubadilishana gesi hufanyika. Ukuta wa alveoli huundwa na epithelium, kiunzi cha unganishi cha membrane ya chini ya ardhi, tishu-unganishi na endothelium ya capillary. Usambazaji wa sumu ni haraka sana kupitia tabaka hizi, ambazo zina unene wa karibu 0.8 μm. Katika alveoli, sumu huhamishwa kutoka kwa awamu ya hewa hadi awamu ya kioevu (damu). Kiwango cha kunyonya (usambazaji hewa kwa damu) wa sumu hutegemea ukolezi wake katika hewa ya tundu la mapafu na mgawo wa kizigeu cha Nernst cha damu (mgawo wa umumunyifu).

Katika damu, sumu inaweza kufutwa katika awamu ya kioevu kwa michakato rahisi ya kimwili au kufungwa kwa seli za damu na / au vipengele vya plasma kulingana na mshikamano wa kemikali au kwa adsorption. Maudhui ya maji ya damu ni 75% na, kwa hiyo, gesi za hydrophilic na mvuke zinaonyesha umumunyifu wa juu katika plasma (kwa mfano, alkoholi). Sumu za lipophilic (kwa mfano, benzene) kawaida hufungamana na seli au molekuli kuu kama vile albin.

Kuanzia mwanzo wa mfiduo kwenye mapafu, michakato miwili inayopingana hufanyika: kunyonya na kunyonya. Usawa kati ya michakato hii inategemea mkusanyiko wa sumu katika hewa ya alveolar na damu. Mwanzoni mwa mfiduo mkusanyiko wa sumu katika damu ni 0 na uhifadhi katika damu ni karibu 100%. Pamoja na kuendelea kwa mfiduo, usawa kati ya kunyonya na desorption hupatikana. Sumu za haidrofili zitapata usawa haraka, na kiwango cha kunyonya kinategemea uingizaji hewa wa mapafu badala ya mtiririko wa damu. Sumu za lipophilic zinahitaji muda mrefu zaidi ili kufikia usawa, na hapa mtiririko wa damu isiyojaa hutawala kiwango cha kunyonya.

Uwekaji wa chembe na erosoli katika RT inategemea mambo ya kimwili na ya kisaikolojia, pamoja na ukubwa wa chembe. Kwa kifupi, chembe ndogo zaidi itapenya ndani ya RT.

Uhifadhi mdogo wa mara kwa mara wa chembe za vumbi kwenye mapafu ya watu walio wazi sana (kwa mfano, wachimbaji) unapendekeza kuwapo kwa mfumo mzuri sana wa uondoaji wa chembe. Katika sehemu ya juu ya RT (tracheo-bronchial) blanketi ya mucociliary hufanya kibali. Katika sehemu ya mapafu, taratibu tatu tofauti zinafanya kazi.: (1) blanketi ya mucociliary, (2) phagocytosis na (3) kupenya kwa moja kwa moja kwa chembe kupitia ukuta wa alveolar.

Matawi 17 ya kwanza kati ya 23 ya mti wa tracheo-bronchial yana seli za epithelial za ciliated. Kwa mapigo yao cilia hizi daima husogeza blanketi ya mucous kuelekea mdomoni. Chembe zilizowekwa kwenye blanketi hii ya mucociliary zitamezwa mdomoni (kumeza). Blanketi ya mucous pia hufunika uso wa epithelium ya alveolar, ikisonga kuelekea blanketi ya mucociliary. Zaidi ya hayo, seli maalum zinazosonga-phagocytes-zingulf chembe na viumbe vidogo kwenye alveoli na huhamia pande mbili zinazowezekana:

  • kuelekea blanketi ya mucociliary, ambayo huwapeleka kwenye kinywa
  • kupitia nafasi za intercellular za ukuta wa alveolar kwa mfumo wa lymphatic ya mapafu; pia chembe zinaweza kupenya moja kwa moja kwa njia hii.

 

Kunyonya kupitia njia ya utumbo

Dawa za sumu zinaweza kumezwa katika kesi ya kumeza kwa bahati mbaya, ulaji wa chakula na vinywaji vilivyochafuliwa, au kumeza chembe zilizoondolewa kutoka kwa RT.

Njia nzima ya utumbo, kutoka kwa umio hadi mkundu, kimsingi imejengwa kwa njia ile ile. Safu ya mucous (epithelium) inasaidiwa na tishu zinazojumuisha na kisha kwa mtandao wa capillaries na misuli laini. Epithelium ya uso wa tumbo imekunjamana sana ili kuongeza eneo la uso wa ngozi / usiri. Sehemu ya matumbo ina makadirio mengi madogo (villi), ambayo yanaweza kunyonya nyenzo kwa "kusukuma ndani". Eneo la kazi la kunyonya kwenye matumbo ni karibu 100m2.

Katika njia ya utumbo (GIT) michakato yote ya kunyonya ni kazi sana:

  •  usafirishaji wa seli kwa kueneza kupitia safu ya lipid na/au vinyweleo vya utando wa seli, pamoja na uchujaji wa vinyweleo.
  •  kuenea kwa paracellular kupitia makutano kati ya seli
  •  kuwezesha uenezaji na usafiri amilifu
  •  endocytosis na utaratibu wa kusukuma wa villi.

 

Baadhi ya ayoni za chuma zenye sumu hutumia mifumo maalum ya usafirishaji kwa vitu muhimu: thallium, cobalt na manganese hutumia mfumo wa chuma, wakati risasi inaonekana kutumia mfumo wa kalsiamu.

Sababu nyingi huathiri kiwango cha kunyonya kwa sumu katika sehemu mbalimbali za GIT:

  • sifa za kemikali za sumu, hasa mgawo wa kizigeu cha Nernst na utengano wa mara kwa mara; kwa chembe, ukubwa wa chembe ni muhimu—kadiri ukubwa unavyopungua, ndivyo umumunyifu unavyoongezeka
  • kiasi cha chakula kilichopo kwenye GIT (athari ya diluting)
  • muda wa kukaa katika kila sehemu ya GIT (kutoka dakika chache kwenye kinywa hadi saa moja kwenye tumbo hadi saa nyingi kwenye matumbo.
  • eneo la kunyonya na uwezo wa kunyonya wa epitheliamu
  • pH ya ndani, ambayo inasimamia unyonyaji wa sumu iliyotenganishwa; katika pH ya asidi ya tumbo, misombo ya asidi isiyotenganishwa itafyonzwa haraka zaidi
  • peristalsis (mwendo wa matumbo na misuli) na mtiririko wa damu wa ndani
  • usiri wa tumbo na matumbo hubadilisha sumu kuwa bidhaa zaidi au chini ya mumunyifu; bile ni wakala wa emulsifying huzalisha complexes zaidi mumunyifu (hydrotrophy)
  • mfiduo wa pamoja wa sumu zingine, ambazo zinaweza kutoa athari za usawa au pinzani katika michakato ya kunyonya.
  • uwepo wa mawakala wa kuchanganya / chelating
  • hatua ya microflora ya RT (kuhusu 1.5kg), kuhusu aina 60 za bakteria tofauti ambazo zinaweza kufanya biotransformation ya sumu.

 

Pia ni lazima kutaja mzunguko wa enterohepatic. Polar toxicants na / au metabolites (glucuronides na conjugates nyingine) hutolewa na bile ndani ya duodenum. Hapa vimeng'enya vya microflora hufanya hidrolisisi na bidhaa zilizokombolewa zinaweza kufyonzwa tena na kusafirishwa na mshipa wa mlango kwenye ini. Utaratibu huu ni hatari sana katika kesi ya vitu vya hepatotoxic, vinavyowezesha mkusanyiko wao wa muda katika ini.

Katika kesi ya sumu ya biotransformed kwenye ini hadi metabolites yenye sumu kidogo au zisizo na sumu, kumeza kunaweza kuwakilisha mlango usio hatari sana wa kuingia. Baada ya kunyonya kwenye GIT, sumu hizi zitasafirishwa kwa mshipa wa mlango hadi kwenye ini, na huko zinaweza kuondolewa kwa kiasi na biotransformation.

Kunyonya kupitia ngozi (dermal, percutaneous)

Ngozi (1.8 m2 ya uso katika mtu mzima) pamoja na kiwamboute ya orifices ya mwili, inashughulikia uso wa mwili. Inawakilisha kizuizi dhidi ya mawakala wa kimwili, kemikali na kibaolojia, kudumisha uadilifu wa mwili na homeostasis na kufanya kazi nyingine nyingi za kisaikolojia.

Kimsingi ngozi ina tabaka tatu: epidermis, ngozi ya kweli (dermis) na tishu chini ya ngozi (hypodermis). Kutoka kwa mtazamo wa toxicological epidermis ni ya riba zaidi hapa. Imejengwa kwa tabaka nyingi za seli. Uso wa pembe wa seli zilizo bapa, zilizokufa (stratum corneum) ni safu ya juu, ambayo safu inayoendelea ya seli hai (stratum corneum compactum) iko, ikifuatiwa na membrane ya kawaida ya lipid, na kisha kwa stratum lucidum, stratum gramulosum na stratum. mucosum. Utando wa lipid unawakilisha kizuizi cha kinga, lakini katika sehemu zenye nywele za ngozi, follicles zote za nywele na njia za jasho hupenya kupitia hiyo. Kwa hivyo, ngozi ya ngozi inaweza kutokea kwa njia zifuatazo:

  • ufyonzaji wa transepidermal kwa kueneza kupitia membrane ya lipid (kizuizi), haswa na vitu vya lipophilic (vimumunyisho vya kikaboni, dawa za wadudu, n.k.) na kwa kiwango kidogo na baadhi ya dutu haidrofili kupitia pores.
  • kunyonya transfollicular kuzunguka bua ya nywele kwenye follicle ya nywele, kupita kizuizi cha membrane; unyonyaji huu hutokea tu katika maeneo yenye nywele ya ngozi
  • kunyonya kupitia mirija ya tezi za jasho, ambazo zina eneo la sehemu mtambuka la takribani 0.1 hadi 1% ya jumla ya eneo la ngozi (kufyonzwa kwa jamaa iko katika sehemu hii)
  • kunyonya kupitia ngozi wakati wa kujeruhiwa kwa mitambo, joto, kemikali au magonjwa ya ngozi; hapa tabaka za ngozi, ikiwa ni pamoja na kizuizi cha lipid, zinavunjwa na njia imefunguliwa kwa sumu na mawakala hatari kuingia.

 

Kiwango cha kunyonya kupitia ngozi kitategemea mambo mengi:

  • mkusanyiko wa sumu, aina ya gari (kati), uwepo wa vitu vingine
  • maudhui ya maji ya ngozi, pH, joto, mtiririko wa damu wa ndani, jasho, eneo la uso wa ngozi iliyoambukizwa, unene wa ngozi
  • sifa za anatomiki na kisaikolojia za ngozi kutokana na jinsia, umri, tofauti za mtu binafsi, tofauti zinazotokea katika makabila mbalimbali na rangi, nk.

Usafirishaji wa Sumu kwa Damu na Limfu

Baada ya kufyonzwa na lango lolote kati ya hizi za kuingilia, sumu itafikia damu, limfu au maji maji mengine ya mwili. Damu inawakilisha chombo kikuu cha usafirishaji wa sumu na metabolites zao.

Damu ni chombo kinachozunguka maji, kusafirisha oksijeni muhimu na vitu muhimu kwa seli na kuondoa bidhaa za taka za kimetaboliki. Damu pia ina vipengele vya seli, homoni, na molekuli nyingine zinazohusika katika kazi nyingi za kisaikolojia. Damu inapita ndani ya mfumo uliofungwa vizuri, wa shinikizo la juu la mishipa ya damu, inayosukumwa na shughuli za moyo. Kutokana na shinikizo la juu, uvujaji wa maji hutokea. Mfumo wa limfu huwakilisha mfumo wa mifereji ya maji, kwa namna ya mesh nzuri ya kapilari ndogo za limfu zenye kuta nyembamba zinazopitia tishu laini na viungo.

Damu ni mchanganyiko wa awamu ya kioevu (plasma, 55%) na seli za damu imara (45%). Plasma ina protini (albumins, globulins, fibrinogen), asidi za kikaboni (lactic, glutamic, citric) na vitu vingine vingi (lipids, lipoproteins, glycoproteins, enzymes, chumvi, xenobiotics, nk). Vipengele vya seli za damu ni pamoja na erythrocytes (Er), leukocytes, reticulocytes, monocytes, na sahani.

Sumu hufyonzwa kama molekuli na ioni. Baadhi ya sumu katika pH ya damu huunda chembe za colloid kama fomu ya tatu katika kioevu hiki. Molekuli, ioni na colloids ya sumu zina uwezekano tofauti wa kusafirisha katika damu:

  •  kuunganishwa kimwili au kemikali na chembechembe za damu, hasa Er
  •  kufutwa kimwili katika plasma katika hali ya bure
  •  kuunganishwa na aina moja au zaidi ya protini za plasma, iliyochanganywa na asidi za kikaboni au kushikamana na sehemu nyingine za plasma.

 

Sumu nyingi katika damu zipo kwa sehemu katika hali ya bure katika plasma na kwa sehemu zimefungwa kwa erithrositi na viunga vya plasma. Usambazaji unategemea mshikamano wa sumu kwa vipengele hivi. Sehemu zote ziko katika usawa unaobadilika.

Baadhi ya sumu husafirishwa na vipengele vya damu-hasa kwa erythrocytes, mara chache sana na leukocytes. Dawa za sumu zinaweza kutangazwa kwenye uso wa Er, au zinaweza kushikamana na mishipa ya stroma. Zikipenya ndani ya Er zinaweza kushikamana na haem (km kaboni monoksidi na selenium) au kwa globin (Sb).111, Po210) Baadhi ya sumu zinazosafirishwa na Er ni arseniki, cesium, thorium, radoni, risasi na sodiamu. Chromium ya hexavalent inafungamana pekee na Er na chromium trivalent kwa protini za plasma. Kwa zinki, ushindani kati ya Er na plasma hutokea. Takriban 96% ya risasi husafirishwa na Er. Zebaki ya kikaboni mara nyingi hufungamana na Er na zebaki isokaboni hubebwa zaidi na albin ya plasma. Sehemu ndogo za berili, shaba, tellurium na uranium hubebwa na Er.

Wengi wa sumu husafirishwa na protini za plasma au plasma. Elektroliti nyingi zipo kama ayoni katika msawazo na molekuli zisizotenganishwa bila malipo au zilizofungamana na sehemu za plasma. Sehemu hii ya ionic ya sumu huenea sana, hupenya kupitia kuta za capillaries ndani ya tishu na viungo. Gesi na mvuke zinaweza kufutwa katika plasma.

Protini za plasma zina jumla ya eneo la takriban 600 hadi 800km2 inayotolewa kwa ajili ya kunyonya sumu. Molekuli za albin zina takriban ligandi 109 za cationic na 120 za anionic zinazopatikana na ayoni. Ioni nyingi hubebwa kwa sehemu na albin (km, shaba, zinki na cadmium), kama vile misombo kama dinitro- na ortho-cresols, nitro- na derivatives ya halojeni ya hidrokaboni yenye kunukia, na fenoli.

Molekuli za globulini (alpha na beta) husafirisha molekuli ndogo za sumu na vile vile ioni za metali (shaba, zinki na chuma) na chembe za koloidi. Fibrinogen inaonyesha mshikamano kwa molekuli fulani ndogo. Aina nyingi za vifungo zinaweza kuhusishwa katika kumfunga sumu kwa protini za plasma: Vikosi vya Van der Waals, mvuto wa malipo, ushirikiano kati ya vikundi vya polar na zisizo za polar, madaraja ya hidrojeni, vifungo vya ushirikiano.

Lipoproteini za plasma husafirisha sumu za lipophilic kama vile PCB. Sehemu nyingine za plasma hutumika kama chombo cha usafiri pia. Mshikamano wa sumu kwa protini za plasma unaonyesha mshikamano wao kwa protini katika tishu na viungo wakati wa usambazaji.

Asidi za kikaboni (lactic, glutaminic, citric) huunda mchanganyiko na baadhi ya sumu. Ardhi ya alkali na ardhi adimu, pamoja na vitu vingine vizito katika mfumo wa cations, vimechanganywa pia na oksidi ya kikaboni na asidi ya amino. Mchanganyiko huu wote kawaida huenea na husambazwa kwa urahisi katika tishu na viungo.

Ajenti za chelate za kisaikolojia katika plazima kama vile transferrin na metallothionein hushindana na asidi za kikaboni na amino asidi ili kanio kuunda chelate thabiti.

Ioni za bure zinazoweza kusambazwa, baadhi ya tata na molekuli za bure huondolewa kwa urahisi kutoka kwa damu hadi kwenye tishu na viungo. Sehemu ya bure ya ioni na molekuli iko katika usawa unaobadilika na sehemu iliyofungwa. Mkusanyiko wa sumu katika damu itasimamia kiwango cha usambazaji wake katika tishu na viungo, au uhamasishaji wake kutoka kwao ndani ya damu.

Usambazaji wa sumu katika viumbe

Kiumbe cha binadamu kinaweza kugawanywa katika zifuatazo vitengo. (1) viungo vya ndani, (2) ngozi na misuli, (3) tishu za adipose, (4) tishu-unganishi na mifupa. Uainishaji huu unategemea zaidi kiwango cha utiririshaji wa mishipa (damu) kwa utaratibu unaopungua. Kwa mfano viungo vya ndani (ikiwa ni pamoja na ubongo), ambavyo vinawakilisha 12% tu ya uzito wa jumla wa mwili, hupokea karibu 75% ya jumla ya kiasi cha damu. Kwa upande mwingine, tishu zinazounganishwa na mifupa (15% ya jumla ya uzito wa mwili) hupokea asilimia moja tu ya jumla ya kiasi cha damu.

Viungo vya ndani vilivyojaa vizuri kwa ujumla hupata mkusanyiko wa juu zaidi wa sumu katika muda mfupi zaidi, pamoja na usawa kati ya damu na chumba hiki. Unywaji wa sumu kwa tishu zilizo na manukato kidogo ni polepole zaidi, lakini uhifadhi ni wa juu na muda wa kukaa kwa muda mrefu zaidi (mkusanyiko) kutokana na upenyezaji mdogo.

Vipengele vitatu vina umuhimu mkubwa kwa usambazaji wa intracellular wa sumu: maudhui ya maji, lipids na protini katika seli za tishu na viungo mbalimbali. Mpangilio uliotajwa hapo juu wa vyumba pia unafuata kwa karibu kupungua kwa kiwango cha maji katika seli zao. Vioo vya haidrofili vitasambazwa kwa haraka zaidi kwenye viowevu vya mwili na seli zilizo na maji mengi, na sumu za lipophilic kwa seli zilizo na kiwango cha juu cha lipid (tishu zenye mafuta).

Kiumbe hiki kina vizuizi kadhaa ambavyo huzuia kupenya kwa vikundi fulani vya sumu, haswa haidrofili, kwa viungo na tishu fulani, kama vile:

  • kizuizi cha damu-ubongo (kizuizi cha cerebrospinal), ambacho huzuia kupenya kwa molekuli kubwa na sumu za hydrophilic kwa ubongo na CNS; kizuizi hiki kinajumuisha safu iliyounganishwa kwa karibu ya seli za endothelial; kwa hivyo, sumu za lipophilic zinaweza kupenya kupitia hiyo
  • kizuizi cha placenta, ambacho kina athari sawa juu ya kupenya kwa sumu ndani ya fetasi kutoka kwa damu ya mama.
  • kizuizi cha histohematologic katika kuta za kapilari, ambacho kinaweza kupenyeza kwa molekuli ndogo na za kati, na kwa molekuli kubwa zaidi, na ioni.

 

Kama ilivyoonyeshwa hapo awali, ni aina tu za bure za sumu katika plasma (molekuli, ioni, colloids) zinapatikana kwa kupenya kupitia kuta za capilari zinazoshiriki katika usambazaji. Sehemu hii isiyolipishwa iko katika msawazo unaobadilika na sehemu iliyofungamana. Mkusanyiko wa sumu katika damu iko katika usawa wa nguvu na ukolezi wao katika viungo na tishu, kudhibiti uhifadhi (mkusanyiko) au uhamasishaji kutoka kwao.

Hali ya viumbe, hali ya kazi ya viungo (hasa udhibiti wa neuro-humoral), usawa wa homoni na mambo mengine yana jukumu katika usambazaji.

Uhifadhi wa sumu katika sehemu fulani kwa ujumla ni ya muda na ugawaji tena katika tishu nyingine unaweza kutokea. Uhifadhi na mkusanyiko unatokana na tofauti kati ya viwango vya unyonyaji na uondoaji. Muda wa uhifadhi katika compartment unaonyeshwa na nusu ya maisha ya kibaolojia. Huu ni muda ambao 50% ya sumu huondolewa kutoka kwa tishu au chombo na kusambazwa tena, kuhamishwa au kuondolewa kutoka kwa kiumbe.

Michakato ya biotransformation hutokea wakati wa usambazaji na uhifadhi katika viungo mbalimbali na tishu. Biotransformation hutoa polar zaidi, metabolites zaidi ya hydrophilic, ambayo huondolewa kwa urahisi zaidi. Kiwango cha chini cha mabadiliko ya kibayolojia ya sumu ya lipofili kwa ujumla itasababisha mkusanyiko wake katika chumba.

Dawa za sumu zinaweza kugawanywa katika vikundi vinne kuu kulingana na mshikamano wao, uhifadhi mkubwa na mkusanyiko katika chumba fulani:

  1. Sumu mumunyifu katika viowevu vya mwili husambazwa sawasawa kulingana na maudhui ya maji ya vyumba. Kesheni nyingi za monovalent (kwa mfano, lithiamu, sodiamu, potasiamu, rubidium) na anions fulani (kwa mfano, klorini, bromini), husambazwa kulingana na muundo huu.
  2. Sumu za lipophilic zinaonyesha mshikamano mkubwa kwa viungo vya lipid-tajiri (CNS) na tishu (mafuta, adipose).
  3. Sumu zinazounda chembe za colloid hunaswa na seli maalum za mfumo wa reticuloendothelial (RES) wa viungo na tishu. Tatu na quadrivalent cations (lanthanum, cesium, hafnium) ni kusambazwa katika RES ya tishu na viungo.
  4. Sumu zinazoonyesha mshikamano wa juu kwa mifupa na tishu-unganishi (vipengele vya osteotropiki, wanaotafuta mifupa) ni pamoja na cations divalent (kwa mfano, kalsiamu, bariamu, strontium, radoni, berili, alumini, cadmium, risasi).

 

Mkusanyiko katika tishu zenye lipid

"Mtu wa kawaida" wa uzito wa kilo 70 ana karibu 15% ya uzani wa mwili katika mfumo wa tishu za adipose, akiongezeka kwa fetma hadi 50%. Walakini, sehemu hii ya lipid haijagawanywa kwa usawa. Ubongo (CNS) ni chombo chenye lipid, na mishipa ya pembeni imefungwa kwa shehe ya myelini yenye lipid na seli za Schwann. Tishu hizi zote hutoa uwezekano wa mkusanyiko wa sumu ya lipophilic.

Vimumunyisho vingi visivyo vya elektroliti na visivyo vya polar vilivyo na mgawo unaofaa wa kizigeu cha Nernst vitasambazwa kwenye chumba hiki, pamoja na vimumunyisho vingi vya kikaboni (pombe, aldehidi, ketoni, n.k.), hidrokaboni za klorini (pamoja na wadudu wa organochlorine kama vile DDT), baadhi ya gesi ajizi (radon), nk.

Tissue za Adipose zitajilimbikiza sumu kutokana na mishipa yake ya chini na kiwango cha chini cha biotransformation. Hapa mkusanyiko wa sumu inaweza kuwakilisha aina ya "kutoweka" kwa muda kwa sababu ya ukosefu wa malengo ya athari ya sumu. Walakini, hatari inayowezekana kwa kiumbe huwa iko kila wakati kwa sababu ya uwezekano wa uhamasishaji wa sumu kutoka kwa chumba hiki kurudi kwenye mzunguko.

Uwekaji wa sumu kwenye ubongo (CNS) au tishu zilizo na lipid nyingi za sheath ya myelin ya mfumo wa neva wa pembeni ni hatari sana. Dawa za neurotoxic huwekwa hapa moja kwa moja karibu na malengo yao. Sumu zilizohifadhiwa katika tishu zenye lipid za tezi za endocrine zinaweza kusababisha usumbufu wa homoni. Licha ya kizuizi cha ubongo-damu, neurotoxicants nyingi za asili ya lipophilic hufikia ubongo (CNS): anesthetics, vimumunyisho vya kikaboni, dawa za kuulia wadudu, risasi ya tetraethyl, organomercurials, nk.

Uhifadhi katika mfumo wa reticuloendothelial

Katika kila tishu na chombo asilimia fulani ya seli ni maalumu kwa ajili ya shughuli phagocytic, engulfing viumbe vidogo, chembe, chembe colloid, na kadhalika. Mfumo huu unaitwa mfumo wa reticuloendothelial (RES), unaojumuisha seli zisizohamishika pamoja na seli zinazohamia (phagocytes). Seli hizi zipo katika umbo lisilotumika. Kuongezeka kwa vijiumbe na chembe zilizotajwa hapo juu kutawasha seli hadi kufikia kiwango cha kueneza.

Sumu kwa namna ya colloids itakamatwa na RES ya viungo na tishu. Usambazaji hutegemea saizi ya chembe ya colloid. Kwa chembe kubwa, uhifadhi kwenye ini utapendelewa. Kwa chembe ndogo za colloid, usambazaji wa sare zaidi au chini utatokea kati ya wengu, uboho na ini. Uondoaji wa colloids kutoka kwa RES ni polepole sana, ingawa chembe ndogo huondolewa kwa haraka zaidi.

Mkusanyiko katika mifupa

Takriban vipengele 60 vinaweza kutambuliwa kama vipengele vya osteotropiki, au watafutaji wa mifupa.

Vipengele vya Osteotropic vinaweza kugawanywa katika vikundi vitatu:

  1. Vipengele vinavyowakilisha au kuchukua nafasi ya viambajengo vya kisaikolojia vya mfupa. Vipengele ishirini kama hivyo vipo kwa idadi kubwa zaidi. Nyingine huonekana kwa wingi. Chini ya hali ya mfiduo sugu, metali zenye sumu kama vile risasi, alumini na zebaki pia zinaweza kuingia kwenye tumbo la madini ya seli za mfupa.
  2. Ardhi ya alkali na vipengele vingine vinavyotengeneza miunganisho yenye kipenyo cha ioni sawa na kile cha kalsiamu vinaweza kubadilishana nayo katika madini ya mfupa. Pia, anions zingine zinaweza kubadilishwa na anions (phosphate, hydroxyl) ya madini ya mfupa.
  3. Vipengele vinavyotengeneza microcolloids (ardhi adimu) vinaweza kutangazwa kwenye uso wa madini ya mfupa.

 

Mifupa ya mwanamume wa kawaida huchukua 10 hadi 15% ya jumla ya uzito wa mwili, ikiwakilisha ghala kubwa la kuhifadhi sumu za osteotropiki. Mfupa ni tishu maalumu inayojumuisha kiasi cha 54% ya madini na 38% ya tumbo hai. Matrix ya madini ya mfupa ni hydroxyapatite, Ca10(PO.)4)6(oh)2 , ambayo uwiano wa Ca hadi P ni karibu 1.5 hadi moja. Eneo la uso la madini linalopatikana kwa adsorption ni kama 100m2 kwa g ya mfupa.

Shughuli ya kimetaboliki ya mifupa ya mifupa inaweza kugawanywa katika makundi mawili:

  • hai, mfupa wa kimetaboliki, ambapo michakato ya kufyonzwa tena na uundaji mpya wa mfupa, au urekebishaji wa mfupa uliopo, ni mkubwa sana.
  • mfupa thabiti na kiwango cha chini cha urekebishaji au ukuaji.

 

Katika fetasi, mfupa wa kimetaboliki wa mtoto mchanga na mtoto mdogo (tazama "mifupa inayopatikana") huwakilisha karibu 100% ya mifupa. Kwa umri asilimia hii ya mfupa wa kimetaboliki hupungua. Uingizaji wa sumu wakati wa mfiduo huonekana kwenye mfupa wa kimetaboliki na katika sehemu za kugeuza polepole zaidi.

Kuingizwa kwa sumu kwenye mifupa hufanyika kwa njia mbili:

  1. Kwa ioni, ubadilishanaji wa ioni hutokea kwa cations ya sasa ya kalsiamu ya kisaikolojia, au anions (phosphate, hidroksili).
  2. Kwa toxicants kutengeneza chembe za colloid, adsorption juu ya uso wa madini hutokea.

 

Athari za kubadilishana ion

Madini ya mfupa, hydroxyapatite, inawakilisha mfumo mgumu wa kubadilishana ion. Kalsiamu zinaweza kubadilishwa na cations mbalimbali. Anions zilizopo kwenye mfupa pia zinaweza kubadilishwa na anions: phosphate na citrate na carbonates, hydroxyl na fluorine. Ioni ambazo hazibadiliki zinaweza kutangazwa kwenye uso wa madini. Wakati ioni zenye sumu zinapoingizwa kwenye madini, safu mpya ya madini inaweza kufunika uso wa madini, na kuzika sumu kwenye muundo wa mfupa. Kubadilishana kwa ioni ni mchakato unaoweza kubadilishwa, kulingana na mkusanyiko wa ioni, pH na kiasi cha maji. Kwa hivyo, kwa mfano, kuongezeka kwa kalsiamu ya lishe kunaweza kupunguza uwekaji wa ioni za sumu kwenye kimiani ya madini. Imetajwa kuwa kwa umri asilimia ya mfupa wa kimetaboliki hupungua, ingawa ubadilishaji wa ioni unaendelea. Kwa kuzeeka, resorption ya madini ya mfupa hutokea, ambayo wiani wa mfupa hupungua kweli. Katika hatua hii, sumu katika mfupa inaweza kutolewa (kwa mfano, risasi).

Takriban 30% ya ayoni zinazoingizwa kwenye madini ya mfupa hufungamana kwa urahisi na zinaweza kubadilishwa, kunaswa na mawakala wa chelating asilia na kutolewa nje, na nusu ya maisha ya kibaolojia ya siku 15. 70% nyingine imefungwa kwa nguvu zaidi. Uhamasishaji na uondoaji wa sehemu hii unaonyesha nusu ya maisha ya kibaolojia ya miaka 2.5 na zaidi kulingana na aina ya mfupa (michakato ya kurekebisha).

Wakala wa chelea (Ca-EDTA, penicillamine, BAL, n.k.) wanaweza kukusanya kiasi kikubwa cha baadhi ya metali nzito, na utolewaji wao katika mkojo kuongezeka sana.

Colloid adsorption

Chembe za koloidi hutangazwa kama filamu kwenye uso wa madini (100m2 per g) na vikosi vya Van der Waals au chemisorption. Safu hii ya colloids kwenye nyuso za madini inafunikwa na safu inayofuata ya madini yaliyoundwa, na sumu huzikwa zaidi kwenye muundo wa mfupa. Kiwango cha uhamasishaji na uondoaji hutegemea michakato ya urekebishaji.

Mkusanyiko wa nywele na kucha

Nywele na kucha zina keratini, pamoja na vikundi vya sulphydryl vinavyoweza kutengenezea miundo ya metali kama vile zebaki na risasi.

Usambazaji wa sumu ndani ya seli

Hivi majuzi, usambazaji wa sumu, haswa metali nzito, ndani ya seli za tishu na viungo umekuwa muhimu. Kwa mbinu za ultracentrifugation, sehemu mbalimbali za seli zinaweza kutenganishwa ili kuamua maudhui yao ya ioni za chuma na sumu nyingine.

Uchunguzi wa wanyama umefunua kwamba baada ya kupenya ndani ya seli, ioni za chuma hufungwa kwa protini maalum, metallothionein. Protini hii ya chini ya uzito wa Masi iko kwenye seli za ini, figo na viungo vingine na tishu. Vikundi vyake vya sulphydryl vinaweza kuunganisha ioni sita kwa molekuli. Kuongezeka kwa uwepo wa ioni za chuma husababisha biosynthesis ya protini hii. Ioni za cadmium ni kishawishi chenye nguvu zaidi. Metallothionein hutumikia pia kudumisha homeostasis ya ioni muhimu za shaba na zinki. Metallothionein inaweza kuunganisha zinki, shaba, cadmium, zebaki, bismuth, dhahabu, cobalt na cations nyingine.

Ubadilishaji wa kibayolojia na Uondoaji wa sumu

Wakati wa uhifadhi katika seli za tishu na viungo mbalimbali, sumu huwekwa wazi kwa enzymes ambazo zinaweza biotransform (metabolize) yao, kuzalisha metabolites. Kuna njia nyingi za kuondoa sumu na/au metabolites: kwa hewa inayotolewa kupitia mapafu, mkojo kupitia figo, nyongo kupitia GIT, jasho kupitia ngozi, mate kupitia mucosa ya mdomo, na maziwa kupitia njia ya utumbo. tezi za mammary, na kwa nywele na kucha kupitia ukuaji wa kawaida na mabadiliko ya seli.

Kuondolewa kwa sumu iliyoingizwa inategemea lango la kuingilia. Katika mapafu mchakato wa kunyonya / kunyonya huanza mara moja na sumu hutolewa kwa sehemu na hewa iliyotolewa. Kuondolewa kwa toxicants kufyonzwa na njia nyingine za kuingia ni muda mrefu na huanza baada ya kusafirishwa kwa damu, hatimaye kukamilika baada ya usambazaji na biotransformation. Wakati wa kunyonya, kuna usawa kati ya mkusanyiko wa sumu katika damu na katika tishu na viungo. Utoaji wa kinyesi hupunguza mkusanyiko wa sumu katika damu na inaweza kusababisha uhamasishaji wa sumu kutoka kwa tishu hadi kwenye damu.

Sababu nyingi zinaweza kuathiri kiwango cha uondoaji wa sumu na metabolites zao kutoka kwa mwili:

  • sifa za kifizikia-kemikali za sumu, haswa mgawo wa kizigeu cha Nernst (P), utengano wa mara kwa mara (pKa), polarity, muundo wa molekuli, umbo na uzito
  • kiwango cha mfiduo na wakati wa kuondolewa baada ya mfiduo
  • portal ya kuingia
  • usambazaji katika sehemu za mwili, ambazo hutofautiana katika kiwango cha ubadilishaji na damu na uingizaji wa damu
  • kiwango cha mabadiliko ya kibayolojia ya sumu ya lipophilic kwa metabolites zaidi za hidrofili
  • hali ya jumla ya afya ya viumbe na, hasa, viungo vya excretory (mapafu, figo, GIT, ngozi, nk).
  • uwepo wa sumu zingine ambazo zinaweza kuingiliana na uondoaji.

 

Hapa tunatofautisha makundi mawili ya vyumba: (1) the mfumo wa kubadilishana haraka - katika vyumba hivi, mkusanyiko wa tishu wa sumu ni sawa na ile ya damu; na (2) ya mfumo wa kubadilishana polepole, ambapo mkusanyiko wa sumu kwenye tishu ni kubwa kuliko katika damu kutokana na kuunganishwa na mlundikano—tishu za adipose, mifupa na figo zinaweza kuhifadhi baadhi ya sumu, kwa mfano, arseniki na zinki kwa muda.

Sumu inaweza kutolewa kwa wakati mmoja kwa njia mbili au zaidi za uondoaji. Walakini, kawaida njia moja ndio inayotawala.

Wanasayansi wanaunda mifano ya hisabati inayoelezea uondoaji wa sumu fulani. Mifano hizi zinatokana na harakati kutoka kwa sehemu moja au zote mbili (mifumo ya kubadilishana), biotransformation na kadhalika.

Kuondolewa kwa hewa exhaled kupitia mapafu

Kuondoa kupitia mapafu (desorption) ni kawaida kwa sumu na tete ya juu (kwa mfano, vimumunyisho vya kikaboni). Gesi na mvuke zilizo na umumunyifu mdogo katika damu zitaondolewa haraka kwa njia hii, wakati sumu yenye umumunyifu mkubwa wa damu itaondolewa na njia zingine.

Vimumunyisho vya kikaboni vinavyofyonzwa na GIT au ngozi hutolewa kwa sehemu na hewa iliyotolewa katika kila kifungu cha damu kupitia mapafu, ikiwa wana shinikizo la kutosha la mvuke. Kipimo cha Breathalyser kinachotumiwa kwa madereva wanaoshukiwa kuwa walevi kinatokana na ukweli huu. Mkusanyiko wa CO-Hb katika hewa inayotolewa ni sawa na kiwango cha CO-Hb katika damu. Radoni ya gesi ya mionzi inaonekana katika hewa iliyotolewa kwa sababu ya kuoza kwa radiamu iliyokusanywa kwenye mifupa.

Uondoaji wa sumu kwa hewa inayotolewa kuhusiana na kipindi cha muda baada ya mfiduo kawaida huonyeshwa na curve ya awamu tatu. Awamu ya kwanza inawakilisha kuondolewa kwa sumu kutoka kwa damu, kuonyesha nusu ya maisha mafupi. Awamu ya pili, polepole inawakilisha uondoaji kutokana na kubadilishana damu na tishu na viungo (mfumo wa kubadilishana haraka). Awamu ya tatu, polepole sana ni kutokana na kubadilishana damu na tishu za mafuta na mifupa. Ikiwa sumu haijakusanywa katika sehemu kama hizo, curve itakuwa ya awamu mbili. Katika baadhi ya matukio curve ya awamu nne pia inawezekana.

Uamuzi wa gesi na mivuke katika hewa iliyotolewa katika kipindi cha baada ya mfiduo wakati mwingine hutumiwa kwa tathmini ya mfiduo kwa wafanyikazi.

Utoaji wa figo

Figo ni chombo maalumu katika uondoaji wa sumu na metabolites nyingi za mumunyifu katika maji, kudumisha homeostasis ya viumbe. Kila figo ina nephroni milioni moja zinazoweza kutoa kinyesi. Utoaji wa figo huwakilisha tukio tata sana linalojumuisha njia tatu tofauti:

  • uchujaji wa glomerular na kibonge cha Bowman
  • usafiri wa kazi katika tubule ya karibu
  • usafiri wa passiv katika tubule ya mbali.

 

Utoaji wa sumu kupitia figo hadi mkojo hutegemea mgawo wa kizigeu cha Nernst, utengano wa mara kwa mara na pH ya mkojo, saizi ya Masi na umbo, kiwango cha kimetaboliki kwa metabolites zaidi za hydrophilic, na vile vile hali ya afya ya figo.

Kinetiki ya utaftaji wa figo ya sumu au metabolite yake inaweza kuonyeshwa na mkondo wa uondoaji wa awamu mbili, tatu au nne, kulingana na usambazaji wa sumu fulani katika sehemu mbali mbali za mwili zinazotofautiana katika kiwango cha ubadilishaji na damu.

Sali

Dawa zingine na ions za metali zinaweza kutolewa kwa njia ya mucosa ya kinywa na mate-kwa mfano, risasi ("line ya risasi"), zebaki, arsenic, shaba, pamoja na bromidi, iodidi, pombe ya ethyl, alkaloids, na kadhalika. Kisha sumu hizo humezwa hadi kufikia GIT, ambapo zinaweza kufyonzwa tena au kuondolewa na kinyesi.

Funika

Mengi yasiyo ya elektroliti yanaweza kuondolewa kwa sehemu kupitia ngozi kwa jasho: pombe ya ethyl, asetoni, phenoli, disulfidi kaboni na hidrokaboni za klorini.

Maziwa

Metali nyingi, vimumunyisho vya kikaboni na baadhi ya dawa za oganochlorine (DDT) hutolewa kupitia tezi ya matiti kwenye maziwa ya mama. Njia hii inaweza kuwakilisha hatari kwa watoto wachanga wanaonyonyesha.

nywele

Uchambuzi wa nywele unaweza kutumika kama kiashiria cha homeostasis ya vitu vingine vya kisaikolojia. Pia mfiduo wa baadhi ya sumu, hasa metali nzito, unaweza kutathminiwa na aina hii ya uchunguzi wa kibayolojia.

Uondoaji wa sumu kutoka kwa mwili unaweza kuongezeka kwa:

  • uhamisho wa mitambo kupitia uoshaji wa tumbo, utiaji damu mishipani au dialysis
  • kuunda hali ya kisaikolojia ambayo huhamasisha sumu kwa lishe, mabadiliko ya usawa wa homoni, kuboresha kazi ya figo kwa kutumia diuretics.
  • utawala wa mawakala wa magumu (citrates, oxalates, salicilates, phosphates), au mawakala wa chelating (Ca-EDTA, BAL, ATA, DMSA, penicillamine); njia hii inaonyeshwa tu kwa watu chini ya udhibiti mkali wa matibabu. Utumiaji wa mawakala wa chelating mara nyingi hutumiwa kuondoa metali nzito kutoka kwa mwili wa wafanyikazi walio wazi wakati wa matibabu yao. Njia hii pia hutumika kutathmini jumla ya mzigo wa mwili na kiwango cha mfiduo uliopita.

 

Maamuzi ya Mfiduo

Uamuzi wa sumu na metabolites katika damu, hewa iliyotolewa, mkojo, jasho, kinyesi na nywele hutumiwa zaidi na zaidi kwa ajili ya tathmini ya mfiduo wa binadamu (vipimo vya mfiduo) na/au tathmini ya kiwango cha ulevi. Kwa hivyo vikomo vya udhihirisho wa kibayolojia (Thamani za MAC za Kibiolojia, Fahirisi za Mfiduo wa Kibiolojia—BEI) vimeanzishwa hivi karibuni. Uchunguzi huu wa kibayolojia unaonyesha "mfiduo wa ndani" wa kiumbe, yaani, kufichuliwa kwa jumla kwa mwili katika mazingira ya kazi na ya kuishi kwa njia zote za kuingilia (angalia "Njia za majaribio ya Toxicology: Biomarkers").

Athari Zilizounganishwa Kutokana na Mfichuo Mara Nyingi

Watu katika kazi na/au mazingira ya kuishi kwa kawaida huwekwa wazi kwa wakati mmoja au mtawalia kwa mawakala mbalimbali wa kimwili na kemikali. Pia ni muhimu kuzingatia kwamba baadhi ya watu hutumia dawa, kuvuta sigara, kunywa pombe na chakula kilicho na viungio na kadhalika. Hiyo ina maana kwamba kwa kawaida mfiduo nyingi hutokea. Wakala wa kimwili na kemikali wanaweza kuingiliana katika kila hatua ya michakato ya toxicokinetic na/au toxicodynamic, na kutoa athari tatu zinazowezekana:

  1. Independent. Kila wakala hutoa athari tofauti kwa sababu ya utaratibu tofauti wa hatua,
  2. Ushirikiano. Athari iliyojumuishwa ni kubwa kuliko ile ya kila wakala mmoja. Hapa tunatofautisha aina mbili: (a) nyongeza, ambapo athari iliyojumuishwa ni sawa na jumla ya athari zinazozalishwa na kila wakala kando na (b) kuwezesha, ambapo athari iliyojumuishwa ni kubwa kuliko nyongeza.
  3. Mpinzani. Athari ya pamoja ni ya chini kuliko nyongeza.

 

Walakini, masomo juu ya athari za pamoja ni nadra. Utafiti wa aina hii ni changamano sana kutokana na mchanganyiko wa mambo mbalimbali na mawakala.

Tunaweza kuhitimisha kwamba wakati kiumbe cha binadamu kinakabiliwa na sumu mbili au zaidi kwa wakati mmoja au mfululizo, ni muhimu kuzingatia uwezekano wa baadhi ya madhara ya pamoja, ambayo yanaweza kuongeza au kupunguza kasi ya michakato ya toxicokinetic.

 

Back

Jumatatu, Desemba 20 2010 19: 21

Kiungo Lengwa na Athari Muhimu

Madhumuni ya kipaumbele ya sumu ya kazini na mazingira ni kuboresha uzuiaji au kizuizi kikubwa cha athari za kiafya za kufichuliwa na mawakala hatari katika mazingira ya jumla na ya kazini. Kwa ajili hiyo mifumo imetengenezwa kwa ajili ya tathmini ya kiasi cha hatari inayohusiana na mfiduo fulani (angalia sehemu ya “Toxiolojia ya Udhibiti”).

Madhara ya kemikali kwenye mifumo na viungo fulani yanahusiana na ukubwa wa mfiduo na kama mfiduo ni wa papo hapo au sugu. Kwa kuzingatia utofauti wa athari za sumu hata ndani ya mfumo au chombo kimoja, falsafa inayofanana kuhusu kiungo muhimu na athari muhimu imependekezwa kwa madhumuni ya tathmini ya hatari na ukuzaji wa vikomo vya viwango vya sumu vinavyopendekezwa kwa afya katika vyombo vya habari tofauti vya mazingira. .

Kwa mtazamo wa dawa ya kinga, ni muhimu sana kutambua athari mbaya za mapema, kwa kuzingatia dhana ya jumla kwamba kuzuia au kupunguza athari za mapema kunaweza kuzuia athari mbaya zaidi za kiafya kutoka kwa maendeleo.

Njia kama hiyo imetumika kwa metali nzito. Ingawa metali nzito, kama vile risasi, cadmium na zebaki, ni ya kikundi fulani cha vitu vyenye sumu ambapo athari sugu ya shughuli inategemea mkusanyiko wao kwenye viungo, ufafanuzi uliowasilishwa hapa chini ulichapishwa na Kikundi Task juu ya sumu ya Metal (Nordberg). 1976).

Ufafanuzi wa kiungo muhimu kama ilivyopendekezwa na Kikundi Kazi juu ya Sumu ya Metali imepitishwa kwa marekebisho kidogo: neno. chuma imebadilishwa na usemi vitu vinavyoweza kuwa na sumu (Duffus 1993).

Iwapo chombo au mfumo fulani unachukuliwa kuwa muhimu hautegemei tu mbinu za sumu za wakala hatari bali pia njia ya kunyonya na idadi ya watu iliyo wazi.

  • Mkazo muhimu kwa seli: mkusanyiko ambapo mabadiliko mabaya ya utendaji, yanayoweza kutenduliwa au yasiyoweza kutenduliwa, hutokea katika seli.
  • Mkusanyiko muhimu wa chombo: Mkusanyiko wa wastani katika kiungo wakati ambapo aina nyeti zaidi ya seli katika kiungo hufikia mkusanyiko muhimu.
  • Chombo muhimu: chombo mahususi ambacho kwanza hupata mkusanyiko muhimu wa chuma chini ya hali maalum ya mfiduo na kwa idadi fulani.
  • Athari muhimu: hatua iliyofafanuliwa katika uhusiano kati ya kipimo na athari kwa mtu binafsi, yaani mahali ambapo athari mbaya hutokea katika kazi ya seli ya chombo muhimu. Katika kiwango cha mfiduo chini ya kile kinachotoa mkusanyiko muhimu wa chuma katika chombo muhimu, athari zingine zinaweza kutokea ambazo hazitatiza utendakazi wa seli kwa kila sekunde, lakini zinaweza kutambulika kwa kutumia biokemikali na majaribio mengine. Athari kama hizo hufafanuliwa kama athari ndogo muhimu.

 

Maana ya kibayolojia ya athari ndogo wakati mwingine haijulikani; inaweza kuwakilisha alama ya viumbe hai, kielezo cha urekebishaji au kitangulizi cha athari muhimu (angalia "Mbinu za majaribio ya Toxicology: Biomarkers"). Uwezekano wa mwisho unaweza kuwa muhimu hasa kwa mtazamo wa shughuli za prophylactic.

Jedwali la 1 linaonyesha mifano ya viungo muhimu na athari kwa kemikali tofauti. Katika mfiduo sugu wa mazingira kwa cadmium, ambapo njia ya kunyonya haina umuhimu mdogo (viwango vya hewa ya cadmium ni kati ya 10 hadi 20μg/m.3 katika mijini na 1 hadi 2 μg/m3 katika maeneo ya vijijini), kiungo muhimu ni figo. Katika mazingira ya kazi ambapo TLV hufikia 50μg/m3 na kuvuta pumzi kunajumuisha njia kuu ya mfiduo, viungo viwili, mapafu na figo, vinachukuliwa kuwa muhimu.

Jedwali 1. Mifano ya viungo muhimu na madhara muhimu

Substance Kiungo muhimu katika mfiduo sugu Athari muhimu
Cadmium Mapafu Bila kikomo:
Saratani ya mapafu (hatari ya kitengo 4.6 x 10-3)
  Figo Kizingiti:
Kuongezeka kwa utaftaji wa protini za chini za Masi (β2 -M, RBP) kwenye mkojo
  Mapafu Emphysema mabadiliko kidogo ya utendaji
Kuongoza Watu wazima
Mfumo wa hematopoietic
Kuongezeka kwa asidi ya delta-aminolevulinic katika mkojo (ALA-U); kuongezeka kwa mkusanyiko wa erythrocyte protoporphyrin (FEP) katika erythrocytes
  Mfumo wa neva wa pembeni Kupunguza kasi ya upitishaji wa nyuzi za neva polepole
Zebaki (cha msingi) watoto wadogo
Mfumo mkuu wa neva
Kupungua kwa IQ na athari zingine za hila; tetemeko la zebaki (vidole, midomo, kope)
Zebaki (zebaki) Figo protiniuria
Manganisi Watu wazima
Mfumo mkuu wa neva
Uharibifu wa kazi za psychomotor
  Watoto
Mapafu
Dalili za kupumua
  Mfumo mkuu wa neva Uharibifu wa kazi za psychomotor
Toluene utando wa mucous Kuwasha
Kloridi ya vinyl Ini Kansa
(hatari ya kitengo cha angiosarcoma 1 x 10-6 )
Acetate ya ethyl Utando wa mucous Kuwasha

 

Kwa risasi, viungo muhimu kwa watu wazima ni mifumo ya neva ya hemopoietic na ya pembeni, ambapo athari muhimu (kwa mfano, kuongezeka kwa ukolezi wa erithrositi ya protoporphyrin (FEP), kuongezeka kwa utolewaji wa asidi ya delta-aminolevulinic kwenye mkojo, au upitishaji wa neva wa pembeni ulioharibika) huonekana. kiwango cha risasi cha damu (kielelezo cha ngozi ya risasi katika mfumo) kinakaribia 200 hadi 300μg / l. Kwa watoto wadogo kiungo muhimu ni mfumo mkuu wa neva (CNS), na dalili za kutofanya kazi vizuri zinazogunduliwa kwa kutumia betri ya kipimo cha kisaikolojia zimeonekana kuonekana katika idadi iliyochunguzwa hata katika viwango vya takriban 100μg/l Pb. katika damu.

Idadi ya fasili zingine zimeundwa ambazo zinaweza kuonyesha vyema maana ya dhana hiyo. Kulingana na WHO (1989), athari mbaya imefafanuliwa kama "athari mbaya ya kwanza ambayo inaonekana wakati ukolezi wa kizingiti (muhimu) au kipimo kinafikiwa katika kiungo muhimu. Madhara mabaya, kama vile saratani, bila mkusanyiko uliobainishwa wa kizingiti mara nyingi huchukuliwa kuwa muhimu. Uamuzi wa kama athari ni muhimu ni suala la uamuzi wa kitaalam. Katika Mpango wa Kimataifa wa Usalama wa Kemikali (IPCS) miongozo ya kuendeleza Nyaraka za Vigezo vya Afya ya Mazingira, athari muhimu inaelezwa kuwa "athari mbaya inayozingatiwa kuwa inafaa zaidi kwa kuamua ulaji unaoweza kuvumiliwa". Ufafanuzi wa mwisho umeundwa moja kwa moja kwa madhumuni ya kutathmini vikomo vya mfiduo kulingana na afya katika mazingira ya jumla. Katika muktadha huu muhimu zaidi inaonekana kuwa kuamua ni athari gani inaweza kuzingatiwa kama athari mbaya. Kufuatia istilahi za sasa, athari mbaya ni “mabadiliko ya mofolojia, fiziolojia, ukuaji, ukuaji au maisha ya kiumbe ambayo husababisha kuharibika kwa uwezo wa kufidia mkazo wa ziada au kuongezeka kwa uwezekano wa athari mbaya za athari zingine za mazingira. Uamuzi wa iwapo athari yoyote ni mbaya au la inahitaji uamuzi wa kitaalam."

Kielelezo cha 1 kinaonyesha mikondo ya dhahania ya majibu ya dozi kwa athari tofauti. Katika kesi ya kufichuliwa na risasi, A inaweza kuwakilisha athari ndogo (kizuizi cha erythrocyte ALA-dehydratase), B athari muhimu (ongezeko la erythrocyte zinki protoporphyrin au kuongezeka kwa utando wa asidi ya delta-aminolevulinic, C athari ya kliniki (anemia) na D athari mbaya (kifo). Kuna ushahidi mwingi unaoonyesha jinsi athari mahususi za mfiduo hutegemea ukolezi wa madini ya risasi katika damu (sawa na dozi inayotumika), iwe katika mfumo wa uhusiano wa mwitikio wa kipimo au kuhusiana na vigezo tofauti (jinsia, umri, n.k. .). Kuamua athari muhimu na uhusiano wa kujibu kipimo kwa athari kama hizo kwa wanadamu hufanya iwezekane kutabiri marudio ya athari fulani kwa kipimo fulani au mlinganisho wake (mkusanyiko katika nyenzo za kibaolojia) katika idadi fulani ya watu.

Kielelezo 1. Mikondo ya dhahania ya majibu ya kipimo kwa athari mbalimbali

TOX080F1

Madhara muhimu yanaweza kuwa ya aina mbili: yale yanayozingatiwa kuwa na kizingiti na yale ambayo kunaweza kuwa na hatari fulani katika kiwango chochote cha mfiduo (yasiyo ya kizingiti, kansa za genotoxic na mutajeni za vijidudu). Wakati wowote inapowezekana, data inayofaa ya kibinadamu inapaswa kutumika kama msingi wa tathmini ya hatari. Ili kubaini athari za kizingiti kwa idadi ya watu kwa ujumla, mawazo kuhusu kiwango cha mfiduo (ulaji unaovumilika, alama za mfiduo) lazima zifanywe ili marudio ya athari muhimu katika idadi ya watu iliyoonyeshwa kwa wakala wa hatari inalingana na frequency. athari hiyo kwa wananchi kwa ujumla. Katika mfiduo wa risasi, kiwango cha juu kinachopendekezwa cha ukolezi wa risasi katika damu kwa idadi ya watu kwa ujumla (200μg/l, wastani chini ya 100μg/l) (WHO 1987) ni kivitendo chini ya thamani ya kizingiti cha athari inayodhaniwa kuwa—kiwango cha juu cha erithrositi ya bure ya protoporphyrin, ingawa sio chini ya kiwango kinachohusishwa na athari kwenye mfumo mkuu wa neva kwa watoto au shinikizo la damu kwa watu wazima. Kwa ujumla, ikiwa data kutoka kwa tafiti za idadi ya watu zilizofanywa vyema zinazofafanua kiwango cha athari mbaya ambacho hakijazingatiwa ndio msingi wa tathmini ya usalama, basi sababu ya kutokuwa na uhakika ya kumi imezingatiwa inafaa. Katika kesi ya mfiduo wa kazini athari mbaya zinaweza kurejelea sehemu fulani ya idadi ya watu (km 10%). Ipasavyo, katika mfiduo wa risasi ya kazini kiwango kilichopendekezwa cha risasi katika damu kimekubaliwa kuwa 400mg/l kwa wanaume ambapo kiwango cha mwitikio cha 10% kwa ALA-U cha 5mg/l kilitokea katika viwango vya PbB vya takriban 300 hadi 400mg/l. . Kwa mfiduo wa kiafya wa cadmium (ikizingatiwa kuwa ongezeko la utolewaji wa protini kwenye mkojo wa protini zenye uzito mdogo ndio athari kubwa), kiwango cha 200ppm cadmium kwenye gamba la figo kimezingatiwa kuwa thamani inayokubalika, kwa athari hii imeonekana katika 10% ya idadi ya watu wazi. Maadili haya yote mawili yanazingatiwa ili kupunguzwa, katika nchi nyingi, kwa wakati huu (yaani, 1996).

Hakuna maafikiano ya wazi juu ya mbinu mwafaka kwa ajili ya tathmini ya hatari ya kemikali ambayo athari muhimu inaweza kuwa na kizingiti, kama vile kansa genotoxic. Mbinu kadhaa kulingana na uainishaji wa uhusiano wa majibu ya kipimo zimepitishwa kwa tathmini ya athari kama hizo. Kwa sababu ya kutokubalika kwa kijamii na kisiasa kwa hatari ya kiafya inayosababishwa na kansa katika hati kama vile Miongozo ya Ubora wa Hewa kwa Ulaya (WHO 1987), tu maadili kama vile hatari ya maisha ya kila kitengo (yaani, hatari inayohusishwa na kukabiliwa na 1μg/m maisha yote.3 ya wakala wa hatari) huwasilishwa kwa athari zisizo za kizingiti (angalia "Toxiology ya Udhibiti").

Kwa sasa, hatua ya msingi katika kufanya shughuli za tathmini ya hatari ni kuamua kiungo muhimu na athari muhimu. Ufafanuzi wa athari muhimu na mbaya huonyesha jukumu la kuamua ni athari gani ndani ya chombo au mfumo fulani inapaswa kuzingatiwa kuwa muhimu, na hii inahusiana moja kwa moja na uamuzi uliofuata wa maadili yaliyopendekezwa kwa kemikali fulani katika mazingira ya jumla. -kwa mfano, Miongozo ya Ubora wa Hewa kwa Ulaya (WHO 1987) au mipaka ya kiafya katika mfiduo wa kazi (WHO 1980). Kuamua athari muhimu kutoka ndani ya anuwai ya athari ndogo kunaweza kusababisha hali ambapo vikomo vilivyopendekezwa vya ukolezi wa kemikali zenye sumu katika mazingira ya jumla au ya kazini inaweza kuwa ngumu kudumisha. Kuhusu athari muhimu ambayo inaweza kuingiliana na athari za mapema za kliniki inaweza kuleta kupitishwa kwa maadili ambayo athari mbaya zinaweza kutokea katika sehemu fulani ya idadi ya watu. Uamuzi ikiwa athari fulani inapaswa kuzingatiwa kuwa muhimu au la inasalia kuwa jukumu la vikundi vya wataalam waliobobea katika tathmini ya sumu na hatari.

 

Back

Jumatatu, Desemba 20 2010 19: 23

Madhara ya Umri, Jinsia na Mambo Mengine

Mara nyingi kuna tofauti kubwa kati ya wanadamu katika kiwango cha mwitikio kwa kemikali zenye sumu, na tofauti za kuathiriwa na mtu katika maisha yote. Hizi zinaweza kuhusishwa na sababu mbalimbali zinazoweza kuathiri kiwango cha kunyonya, usambazaji katika mwili, mabadiliko ya kibayolojia na/au kiwango cha utolewaji wa kemikali fulani. Kando na sababu zinazojulikana za urithi ambazo zimethibitishwa kwa uwazi kuhusishwa na kuongezeka kwa uwezekano wa sumu ya kemikali kwa wanadamu (tazama "Viainisho vya kijeni vya mwitikio wa sumu"), mambo mengine ni pamoja na: sifa za kikatiba zinazohusiana na umri na jinsia; majimbo ya ugonjwa wa awali au kupunguzwa kwa kazi ya chombo (isiyo ya urithi, yaani, iliyopatikana); tabia ya chakula, sigara, matumizi ya pombe na matumizi ya dawa; mfiduo sanjari wa sumu za kibayolojia (viumbe vidogo mbalimbali) na mambo ya kimwili (mionzi, unyevunyevu, halijoto ya chini sana au ya juu sana au mikandamizo ya kibayometri inayohusiana hasa na shinikizo la sehemu ya gesi), pamoja na mazoezi ya viungo au hali zenye mkazo wa kisaikolojia; mfiduo wa awali wa kazi na/au mazingira kwa kemikali fulani, na haswa mfiduo unaofuata wa kemikali zingine; isiyozidi lazima sumu (kwa mfano, metali muhimu). Michango inayowezekana ya mambo yaliyotajwa katika kuongeza au kupunguza uwezekano wa athari mbaya za kiafya, pamoja na mifumo ya hatua yao, ni maalum kwa kemikali fulani. Kwa hivyo ni mambo ya kawaida tu, mifumo ya msingi na mifano michache ya tabia itawasilishwa hapa, ambapo habari maalum kuhusu kila kemikali inaweza kupatikana mahali pengine katika hii. Encyclopaedia.

Kulingana na hatua ambayo mambo haya hutenda (kunyonya, usambazaji, mabadiliko ya kibayolojia au uondoaji wa kemikali fulani), mifumo inaweza kugawanywa takriban kulingana na matokeo mawili ya msingi ya mwingiliano: (1) mabadiliko ya wingi wa kemikali katika chombo kinacholengwa, ambayo ni, kwenye tovuti ya athari yake katika kiumbe (mwingiliano wa toxicokinetic), au (2) mabadiliko katika ukubwa wa mwitikio maalum kwa wingi wa kemikali katika chombo kinacholengwa (mwingiliano wa toxicodynamic) . Mbinu za kawaida za mwingiliano wa aina yoyote ile zinahusiana na ushindani na kemikali nyingine za kufungamana na misombo ile ile inayohusika katika usafirishaji wao kwenye kiumbe (kwa mfano, protini mahususi za seramu) na/au kwa njia sawa ya kubadilisha kibayolojia (km. vimeng'enya maalum) kusababisha mabadiliko katika kasi au mlolongo kati ya mmenyuko wa awali na athari mbaya ya afya ya mwisho. Hata hivyo, mwingiliano wa toxicokinetic na toxicodynamic unaweza kuathiri uwezekano wa mtu binafsi kwa kemikali fulani. Ushawishi wa mambo kadhaa sanjari unaweza kusababisha: (a) athari za nyongeza- Nguvu ya athari iliyojumuishwa ni sawa na jumla ya athari zinazozalishwa na kila sababu tofauti, (b) athari za synergistic- Nguvu ya athari iliyojumuishwa ni kubwa kuliko jumla ya athari zinazozalishwa na kila sababu tofauti, au (c) athari za kupinga-kiwango cha athari iliyojumuishwa ni ndogo kuliko jumla ya athari zinazozalishwa na kila sababu tofauti.

Kiasi cha kemikali fulani yenye sumu au metabolite maalum kwenye tovuti ya athari yake katika mwili wa binadamu inaweza kutathminiwa zaidi au kidogo kwa ufuatiliaji wa kibiolojia, yaani, kwa kuchagua kielelezo sahihi cha kibayolojia na muda mwafaka wa sampuli za sampuli, kuchukua. kwa kuzingatia nusu ya maisha ya kibayolojia kwa kemikali fulani katika kiungo muhimu na katika sehemu iliyopimwa ya kibiolojia. Hata hivyo, maelezo ya kuaminika kuhusu mambo mengine yanayoweza kuathiri uwezekano wa mtu binafsi kwa binadamu hayapo kwa ujumla, na kwa hivyo ujuzi mwingi kuhusu ushawishi wa mambo mbalimbali unatokana na data ya majaribio ya wanyama.

Inapaswa kusisitizwa kwamba katika baadhi ya matukio kuna tofauti kubwa kiasi kati ya binadamu na mamalia wengine katika kiwango cha mwitikio kwa kiwango sawa na/au muda wa kuathiriwa na kemikali nyingi za sumu; kwa mfano, wanadamu wanaonekana kuwa nyeti zaidi kwa athari mbaya za kiafya za metali kadhaa za sumu kuliko panya (hutumiwa sana katika majaribio ya wanyama). Baadhi ya tofauti hizi zinaweza kuhusishwa na ukweli kwamba njia za usafirishaji, usambazaji na mabadiliko ya kibayolojia ya kemikali anuwai hutegemea sana mabadiliko ya hila katika pH ya tishu na usawa wa redoksi katika kiumbe (kama vile shughuli za vimeng'enya mbalimbali), na kwamba. mfumo wa redox wa binadamu hutofautiana sana na ule wa panya.

Hii ni dhahiri kesi kuhusu vioksidishaji muhimu kama vile vitamini C na glutathione (GSH), ambazo ni muhimu kwa kudumisha usawa wa redox na ambazo zina jukumu la kinga dhidi ya athari mbaya za radicals bure zinazotokana na oksijeni- au xenobiotic ambazo zinahusika katika hali mbalimbali za kiafya (Kehrer 1993). Binadamu hawezi kusanisi vitamini C kiotomatiki, kinyume na panya, na viwango pamoja na kiwango cha mauzo ya erithrositi GSH kwa binadamu ni cha chini sana kuliko cha panya. Binadamu pia hawana baadhi ya vimeng'enya vya kinga ya antioxidant, ikilinganishwa na panya au mamalia wengine (kwa mfano, GSH-peroxidase inachukuliwa kuwa haifanyi kazi vizuri katika manii ya binadamu). Mifano hii inaonyesha uwezekano mkubwa wa kuathiriwa na mkazo wa vioksidishaji kwa wanadamu (hasa katika seli nyeti, kwa mfano, uwezekano mkubwa wa kuathiriwa kwa shahawa ya binadamu na athari za sumu kuliko ile ya panya), ambayo inaweza kusababisha mwitikio tofauti au uwezekano mkubwa wa kuathiriwa. mambo mbalimbali kwa binadamu ikilinganishwa na mamalia wengine (Telišman 1995).

Ushawishi wa Umri

Ikilinganishwa na watu wazima, watoto wadogo mara nyingi huathirika zaidi na sumu ya kemikali kwa sababu ya kiasi kikubwa cha kuvuta pumzi na kiwango cha kunyonya kwa utumbo kwa sababu ya upenyezaji mkubwa wa epitheliamu ya utumbo, na kwa sababu ya mifumo ya kimeng'enya ya kuondoa sumu mwilini na kiwango kidogo cha utolewaji wa kemikali zenye sumu. . Mfumo mkuu wa neva unaonekana kuathiriwa hasa katika hatua ya awali ya maendeleo kuhusiana na neurotoxicity ya kemikali mbalimbali, kwa mfano, risasi na methylmercury. Kwa upande mwingine, wazee wanaweza kuathiriwa kwa sababu ya historia ya kuathiriwa na kemikali na kuongezeka kwa hifadhi ya baadhi ya xenobiotiki, au utendakazi uliokuwepo hapo awali wa viungo vinavyolengwa na/au vimeng'enya vinavyohusika na kusababisha kupungua kwa uondoaji sumu na kiwango cha utolewaji. Kila moja ya mambo haya yanaweza kuchangia kudhoofisha ulinzi wa mwili-kupungua kwa uwezo wa hifadhi, na kusababisha kuongezeka kwa uwezekano wa kuathiriwa na hatari nyingine. Kwa mfano, enzymes za cytochrome P450 (zinazohusika katika njia za mabadiliko ya kibayolojia ya karibu kemikali zote zenye sumu) zinaweza kushawishiwa au kupunguza shughuli kwa sababu ya ushawishi wa mambo anuwai katika maisha yote (pamoja na tabia ya lishe, sigara, pombe, matumizi ya dawa na yatokanayo na xenobiotics ya mazingira).

Ushawishi wa Jinsia

Tofauti zinazohusiana na jinsia katika kuathiriwa zimeelezwa kwa idadi kubwa ya kemikali za sumu (takriban 200), na tofauti hizo zinapatikana katika aina nyingi za mamalia. Inaonekana kwamba wanaume kwa ujumla huathirika zaidi na sumu ya figo na wanawake kwa sumu ya ini. Sababu za mwitikio tofauti kati ya wanaume na wanawake zimehusishwa na tofauti katika michakato mbalimbali ya kisaikolojia (kwa mfano, wanawake wanaweza kutoa ziada ya baadhi ya kemikali za sumu kwa kupoteza damu ya hedhi, maziwa ya mama na / au uhamisho kwa fetusi, lakini wanapata msongo wa ziada wakati wa ujauzito, kuzaa na kunyonyesha), shughuli za kimeng'enya, mifumo ya kurekebisha chembe za urithi, sababu za homoni, au uwepo wa ghala kubwa la mafuta kwa wanawake, na kusababisha mrundikano mkubwa wa baadhi ya kemikali zenye sumu ya lipophilic, kama vile vimumunyisho vya kikaboni na baadhi ya dawa. .

Ushawishi wa Tabia za Chakula

Mazoea ya lishe yana ushawishi muhimu juu ya uwezekano wa sumu ya kemikali, haswa kwa sababu lishe ya kutosha ni muhimu kwa utendaji wa mfumo wa ulinzi wa kemikali wa mwili katika kudumisha afya njema. Ulaji wa kutosha wa metali muhimu (ikiwa ni pamoja na metalloidi) na protini, hasa asidi ya amino iliyo na salfa, ni muhimu kwa biosynthesis ya Enzymes mbalimbali za detoxificating na utoaji wa glycine na glutathione kwa athari za kuunganisha na misombo ya endogenous na exogenous. Lipids, hasa phospholipids, na lipotropes (wafadhili wa kikundi cha methyl) ni muhimu kwa ajili ya usanisi wa utando wa kibiolojia. Wanga hutoa nishati inayohitajika kwa michakato mbalimbali ya detoxification na kutoa asidi glucuronic kwa kuunganisha kemikali za sumu na metabolites zao. Selenium (metaloidi muhimu), glutathione, na vitamini kama vile vitamini C (mumunyifu wa maji), vitamini E na vitamini A (mumunyifu wa lipid), vina jukumu muhimu kama vioksidishaji (kwa mfano, katika kudhibiti uharibifu wa lipid na kudumisha uadilifu wa membrane za seli). na free-radical scavengers kwa ajili ya ulinzi dhidi ya kemikali za sumu. Aidha, vipengele mbalimbali vya lishe (yaliyomo protini na nyuzinyuzi, madini, fosfeti, asidi citric, n.k.) pamoja na kiasi cha chakula kinachotumiwa kinaweza kuathiri sana kiwango cha kunyonya kwa njia ya utumbo wa kemikali nyingi zenye sumu (kwa mfano, wastani wa kiwango cha kunyonya kwa mumunyifu). chumvi za risasi zinazochukuliwa pamoja na milo ni takriban asilimia nane, kinyume na takriban 60% katika masomo ya kufunga). Hata hivyo, chakula chenyewe kinaweza kuwa chanzo cha ziada cha mtu kuathiriwa na kemikali mbalimbali zenye sumu (kwa mfano, kuongezeka kwa ulaji wa kila siku na mkusanyiko wa arseniki, zebaki, cadmium na/au risasi kwa watu wanaotumia dagaa zilizochafuliwa).

Ushawishi wa Kuvuta Sigara

Tabia ya kuvuta sigara inaweza kuathiri uwezekano wa mtu binafsi kwa kemikali nyingi za sumu kwa sababu ya mwingiliano unaowezekana unaohusisha idadi kubwa ya misombo iliyopo katika moshi wa sigara (hasa hidrokaboni zenye kunukia za polycyclic, monoksidi ya kaboni, benzini, nikotini, akrolini, baadhi ya dawa za kuua wadudu, cadmium na , kwa kiasi kidogo, risasi na metali nyingine zenye sumu, n.k.), ambazo baadhi yake zinaweza kujilimbikiza katika mwili wa binadamu kwa maisha yote, ikiwa ni pamoja na maisha ya kabla ya kuzaliwa (kwa mfano, risasi na cadmium). Mwingiliano hutokea hasa kwa sababu kemikali mbalimbali zenye sumu hushindana kwa tovuti sawa ya kumfunga kwa usafiri na usambazaji katika kiumbe na/au kwa njia sawa ya ubadilishaji wa kibiolojia inayohusisha vimeng'enya fulani. Kwa mfano, viambajengo vingi vya moshi wa sigara vinaweza kushawishi vimeng'enya vya saitokromu P450, ilhali vingine vinaweza kudidimiza shughuli zao, na hivyo kuathiri njia za kawaida za mabadiliko ya kibayolojia ya kemikali nyingine nyingi zenye sumu, kama vile vimumunyisho vya kikaboni na baadhi ya dawa. Uvutaji sigara kwa wingi kwa muda mrefu unaweza kupunguza kwa kiasi kikubwa mifumo ya ulinzi ya mwili kwa kupunguza uwezo wa akiba ili kukabiliana na ushawishi mbaya wa mambo mengine ya mtindo wa maisha.

Ushawishi wa Pombe

Unywaji wa pombe (ethanol) unaweza kuathiri uwezekano wa kemikali nyingi za sumu kwa njia kadhaa. Inaweza kuathiri kasi ya ufyonzwaji na usambazaji wa kemikali fulani mwilini—kwa mfano, kuongeza kiwango cha ufyonzaji wa risasi kwenye utumbo mpana, au kupunguza kiwango cha ufyonzaji wa mvuke wa zebaki katika mapafu kwa kuzuia oxidation ambayo ni muhimu ili kuhifadhi mvuke wa zebaki iliyovutwa. Ethanoli pia inaweza kuathiri urahisi wa kemikali mbalimbali kupitia mabadiliko ya muda mfupi ya pH ya tishu na kuongezeka kwa uwezekano wa redoksi kutokana na kimetaboliki ya ethanoli, kwa vile ethanoli oxidizing hadi asetaldehidi na asetaldehidi vioksidishaji kwa asetate huzalisha sawa na kupunguzwa kwa nikotinamidi adenine dinucleotide na NADH (NADH). hidrojeni (H+) Kwa sababu mshikamano wa metali muhimu na zenye sumu na metalloidi kwa kuunganisha kwa misombo na tishu mbalimbali huathiriwa na pH na mabadiliko ya uwezo wa redox (Telišman 1995), hata unywaji wa wastani wa ethanol unaweza kusababisha mfululizo wa matokeo kama vile: 1) ugawaji upya wa risasi iliyokusanywa kwa muda mrefu katika kiumbe cha binadamu kwa ajili ya sehemu ya risasi inayotumika kibiolojia, (2) uingizwaji wa zinki muhimu na risasi katika vimeng'enya vilivyo na zinki, hivyo kuathiri shughuli za kimeng'enya, au ushawishi wa mobil- ized risasi juu ya usambazaji wa metali nyingine muhimu na metalloids katika viumbe kama vile kalsiamu, chuma, shaba na selenium, (3) kuongezeka kwa mkojo excretion ya zinki na kadhalika. Athari za matukio yanayoweza kutajwa hapo juu yanaweza kuongezwa kutokana na ukweli kwamba vileo vinaweza kuwa na kiasi kinachokubalika cha risasi kutoka kwa vyombo au usindikaji (Prpic-Majic et al. 1984; Telišman et al. 1984; 1993).

Sababu nyingine ya kawaida ya mabadiliko yanayohusiana na ethanol katika kuathiriwa ni kwamba kemikali nyingi za sumu, kwa mfano, vimumunyisho mbalimbali vya kikaboni, hushiriki njia sawa ya mabadiliko ya kibaolojia inayohusisha vimeng'enya vya saitokromu P450. Kulingana na ukubwa wa mfiduo wa vimumunyisho vya kikaboni na vile vile wingi na marudio ya unywaji wa ethanoli (yaani, unywaji wa pombe kali au sugu), ethanoli inaweza kupunguza au kuongeza viwango vya ubadilishaji wa kibaolojia wa vimumunyisho mbalimbali vya kikaboni na hivyo kuathiri sumu yao (Sato 1991) .

Ushawishi wa Dawa

Matumizi ya kawaida ya dawa mbalimbali yanaweza kuathiri uwezekano wa kemikali zenye sumu hasa kwa sababu dawa nyingi hufungamana na protini za seramu na hivyo kuathiri kiwango cha usafirishaji, usambazaji au utolewaji wa kemikali mbalimbali zenye sumu, au kwa sababu dawa nyingi zina uwezo wa kushawishi vimeng'enya vinavyoondoa sumu au kudidimiza shughuli zao. (kwa mfano, vimeng'enya vya saitokromu P450), hivyo kuathiri sumu ya kemikali zilizo na njia sawa ya kubadilisha kibayolojia. Tabia ya mojawapo ya mifumo hiyo ni kuongezeka kwa utando wa mkojo wa asidi ya trikloroasetiki (kimetaboliki ya hidrokaboni kadhaa za klorini) wakati wa kutumia salicylate, sulfonamide au phenylbutazone, na kuongezeka kwa hepato-nephrotoxicity ya tetrakloridi kaboni wakati wa kutumia phenobarbital. Kwa kuongezea, baadhi ya dawa zina kiasi kikubwa cha kemikali inayoweza kuwa na sumu, kwa mfano, antacids zilizo na alumini au maandalizi yanayotumiwa kwa matibabu ya hyperphosphataemia inayotokana na kushindwa kwa figo kwa muda mrefu.

Ushawishi wa Mfiduo Sambamba na Kemikali Nyingine

Mabadiliko ya kukabiliwa na athari mbaya za kiafya kutokana na mwingiliano wa kemikali mbalimbali (yaani, uwezekano wa kuongeza, athari za synergistic au pinzani) yamechunguzwa kwa pekee katika wanyama wa majaribio, wengi wao wakiwa kwenye panya. Masomo husika ya epidemiological na kliniki hayapo. Hili linatia wasiwasi hasa ikizingatiwa kiwango kikubwa zaidi cha mwitikio au aina mbalimbali za athari za kiafya za kemikali kadhaa za sumu kwa binadamu ikilinganishwa na panya na mamalia wengine. Kando na data iliyochapishwa katika uwanja wa dawa, data nyingi zinahusiana tu na mchanganyiko wa kemikali mbili tofauti ndani ya vikundi maalum, kama vile viuatilifu mbalimbali, vimumunyisho vya kikaboni, au metali muhimu na/au sumu na metalloids.

Mfiduo wa pamoja wa vimumunyisho mbalimbali vya kikaboni unaweza kusababisha athari mbalimbali za kuongeza, synergistic au pinzani (kulingana na mchanganyiko wa baadhi ya vimumunyisho vya kikaboni, ukubwa wao na muda wa kufichuliwa), hasa kutokana na uwezo wa kuathiri biotransformation ya kila mmoja (Sato 1991).

Mfano mwingine wa tabia ni mwingiliano wa metali muhimu na/au sumu na metalloidi, kwani hizi zinahusika katika ushawishi unaowezekana wa umri (kwa mfano, mkusanyiko wa maisha ya mwili wa risasi na cadmium), jinsia (kwa mfano, upungufu wa kawaida wa chuma kwa wanawake. ), tabia za ulaji (kwa mfano, kuongezeka kwa ulaji wa madini yenye sumu na metalloidi na/au upungufu wa ulaji wa madini muhimu na metalloidi), tabia ya kuvuta sigara na unywaji pombe (kwa mfano, kuathiriwa zaidi na cadmium, risasi na metali nyingine zenye sumu), na matumizi. ya dawa (kwa mfano, dozi moja ya antacid inaweza kusababisha ongezeko la 50 la wastani wa ulaji wa kila siku wa alumini kupitia chakula). Uwezekano wa athari mbalimbali za kuongeza, synergistic au pinzani za kufichuliwa kwa metali mbalimbali na metalloidi kwa binadamu zinaweza kuonyeshwa kwa mifano ya kimsingi inayohusiana na vipengele vikuu vya sumu (tazama jedwali 1), mbali na ambayo mwingiliano zaidi unaweza kutokea kwa sababu vipengele muhimu vinaweza pia kuathiri. moja kwa nyingine (kwa mfano, athari inayojulikana ya pinzani ya shaba kwenye kiwango cha kunyonya kwa utumbo na ubadilishanaji wa zinki, na kinyume chake). Sababu kuu ya mwingiliano huu wote ni ushindani wa metali mbalimbali na metalloids kwa tovuti sawa ya kuunganisha (hasa kundi la sulphhydryl, -SH) katika vimeng'enya mbalimbali, metalloproteini (hasa metallothionein) na tishu (kwa mfano, utando wa seli na vikwazo vya chombo). Mwingiliano huu unaweza kuwa na jukumu muhimu katika ukuzaji wa magonjwa kadhaa sugu ambayo hupatanishwa kupitia hatua ya radicals huru na mkazo wa oksidi (Telišman 1995).

Jedwali 1. Athari za kimsingi za mwingiliano unaowezekana kuhusu sumu na/au metali muhimu na mataloidi katika mamalia.

Metali yenye sumu au metalloid Athari za kimsingi za mwingiliano na chuma au metalloid nyingine
Aluminium (Al) Hupunguza kiwango cha kunyonya kwa Ca na kudhoofisha kimetaboliki ya Ca; upungufu wa lishe Ca huongeza kiwango cha kunyonya kwa Al. Inaharibu kimetaboliki ya phosphate. Data juu ya mwingiliano na Fe, Zn na Cu ni sawa (yaani, jukumu linalowezekana la chuma kingine kama mpatanishi).
Arseniki (Kama) Huathiri usambazaji wa Cu (ongezeko la Cu kwenye figo, na kupungua kwa Cu kwenye ini, seramu na mkojo). Inaharibu kimetaboliki ya Fe (ongezeko la Fe kwenye ini na kupungua kwa hematocrit wakati huo huo). Zn inapunguza kiwango cha kunyonya cha As isokaboni na kupunguza sumu ya As. Se inapunguza sumu ya As na kinyume chake.
Kadimamu (Cd) Hupunguza kiwango cha kunyonya kwa Ca na kudhoofisha kimetaboliki ya Ca; upungufu wa lishe Ca huongeza kiwango cha kunyonya kwa Cd. Inadhoofisha kimetaboliki ya phosphate, yaani, huongeza excretion ya mkojo wa phosphates. Inaharibu kimetaboliki ya Fe; upungufu wa lishe Fe huongeza kiwango cha kunyonya kwa Cd. Inaathiri usambazaji wa Zn; Zn inapunguza sumu ya Cd, ambapo ushawishi wake kwenye kiwango cha kunyonya kwa Cd ni sawa. Se inapunguza sumu ya Cd. Mn hupunguza sumu ya Cd wakati wa kuathiriwa na Cd kwa kiwango cha chini. Data juu ya mwingiliano na Cu ni ya usawa (yaani, jukumu linalowezekana la Zn, au chuma kingine, kama mpatanishi). Viwango vya juu vya lishe vya Pb, Ni, Sr, Mg au Cr(III) vinaweza kupunguza kiwango cha kunyonya kwa Cd.
Zebaki (Hg) Huathiri usambazaji wa Cu (ongezeko la Cu kwenye ini). Zn inapunguza kiwango cha unyonyaji wa Hg isokaboni na kupunguza sumu ya Hg. Se inapunguza sumu ya Hg. Cd huongeza mkusanyiko wa Hg kwenye figo, lakini wakati huo huo hupunguza sumu ya Hg kwenye figo (athari za usanisi wa metallothionein inayotokana na Cd).
Kuongoza (Pb) Inaharibu kimetaboliki ya Ca; upungufu wa lishe Ca huongeza kiwango cha unyonyaji wa Pb isokaboni na huongeza sumu ya Pb. Inaharibu kimetaboliki ya Fe; Upungufu wa lishe Fe huongeza sumu ya Pb, ilhali ushawishi wake kwenye kiwango cha kunyonya cha Pb ni sawa. Inaharibu kimetaboliki ya Zn na huongeza excretion ya mkojo wa Zn; upungufu wa lishe Zn huongeza kiwango cha unyonyaji wa Pb isokaboni na huongeza sumu ya Pb. Se inapunguza sumu ya Pb. Data juu ya mwingiliano na Cu na Mg ni ya usawa (yaani, jukumu linalowezekana la Zn, au chuma kingine, kama mpatanishi).

Kumbuka: Data inahusiana zaidi na tafiti za majaribio katika panya, ilhali data muhimu ya kiafya na epidemiological (haswa kuhusu uhusiano wa kiasi cha mwitikio wa kipimo) kwa ujumla haipo (Elsenhans et al. 1991; Fergusson 1990; Telišman et al. 1993).

 

Back

Jumatatu, Desemba 20 2010 19: 25

Viamuzi vya Jenetiki vya Mwitikio wa Sumu

Imejulikana kwa muda mrefu kuwa majibu ya kila mtu kwa kemikali za mazingira ni tofauti. Mlipuko wa hivi majuzi katika baiolojia ya molekuli na jenetiki umeleta uelewa wazi zaidi kuhusu msingi wa molekuli wa utofauti huo. Viamuzi kuu vya mwitikio wa mtu binafsi kwa kemikali ni pamoja na tofauti muhimu kati ya zaidi ya familia kumi na mbili za vimeng'enya, vinavyoitwa kwa pamoja. xenobiotic- (kigeni kwa mwili) au dawa-metabolizing vimeng'enya. Ijapokuwa dhima ya vimeng'enya hivi kimsingi imekuwa ikizingatiwa kama uondoaji sumu, vimeng'enya hivihivi pia hubadilisha misombo kadhaa ya ajizi kuwa viambatisho vyenye sumu kali. Hivi majuzi, tofauti nyingi za hila na za jumla katika jeni zinazosimba vimeng'enya hivi zimetambuliwa, ambazo zimeonyeshwa kusababisha tofauti kubwa katika shughuli za kimeng'enya. Sasa ni wazi kwamba kila mtu ana kijalizo tofauti cha shughuli za kimetaboliki ya xenobiotic-metabolizing; utofauti huu unaweza kufikiriwa kama "alama ya vidole vya kimetaboliki". Ni mwingiliano changamano wa hizi familia nyingi tofauti za kimeng'enya ambazo hatimaye huamua sio tu hatima na uwezekano wa sumu ya kemikali kwa mtu yeyote, lakini pia tathmini ya kufichua. Katika makala haya tumechagua kutumia kimeng'enya cha cytochrome P450 superfamily ili kuonyesha maendeleo ya ajabu yaliyopatikana katika kuelewa mwitikio wa mtu binafsi kwa kemikali. Uundaji wa majaribio rahisi kiasi kulingana na DNA iliyoundwa kutambua mabadiliko mahususi ya jeni katika vimeng'enya hivi, sasa unatoa utabiri sahihi zaidi wa mwitikio wa mtu binafsi kwa kukaribiana na kemikali. Tunatarajia matokeo yatakuwa toxicology ya kuzuia. Kwa maneno mengine, kila mtu anaweza kujifunza kuhusu kemikali hizo ambazo yeye ni nyeti sana kwake, na hivyo kuepuka sumu au saratani ambayo haitabiriki hapo awali.

Ingawa haijathaminiwa kwa ujumla, wanadamu huwekwa wazi kila siku kwa wingi wa kemikali tofauti zisizohesabika. Kemikali nyingi hizi ni sumu kali, na zinatokana na vyanzo anuwai vya mazingira na lishe. Uhusiano kati ya mfiduo kama huo na afya ya binadamu umekuwa, na unaendelea kuwa, lengo kuu la juhudi za utafiti wa matibabu ulimwenguni kote.

Je! ni baadhi ya mifano ya mlipuko huu wa kemikali? Zaidi ya kemikali 400 kutoka kwa divai nyekundu zimetengwa na kutambuliwa. Angalau kemikali 1,000 zinakadiriwa kuzalishwa na sigara iliyowashwa. Kuna kemikali nyingi katika vipodozi na sabuni za manukato. Chanzo kingine kikubwa cha kuathiriwa na kemikali ni kilimo: nchini Marekani pekee, mashamba hupokea zaidi ya kemikali 75,000 kila mwaka kwa njia ya dawa za kuua wadudu, dawa za kuulia wadudu na mawakala wa kutia mbolea; baada ya kuchukuliwa na mimea na wanyama wa malisho, pamoja na samaki katika njia za maji zilizo karibu, wanadamu (mwisho wa mlolongo wa chakula) humeza kemikali hizi. Vyanzo vingine viwili vya viwango vikubwa vya kemikali zinazoingizwa mwilini ni pamoja na (a) dawa zinazotumiwa kwa muda mrefu na (b) kuathiriwa na vitu hatari mahali pa kazi katika maisha yote ya kazi.

Sasa imethibitishwa kuwa mfiduo wa kemikali unaweza kuathiri vibaya nyanja nyingi za afya ya binadamu, na kusababisha magonjwa sugu na ukuaji wa saratani nyingi. Katika miaka kumi hivi iliyopita, msingi wa molekuli wa mengi ya mahusiano haya umeanza kufumuliwa. Kwa kuongezea, utambuzi umeibuka kuwa wanadamu wanatofautiana sana katika kukabiliwa na athari mbaya za mfiduo wa kemikali.

Jitihada za sasa za kutabiri mwitikio wa binadamu kwa kukaribiana na kemikali huchanganya mbinu mbili za kimsingi (kielelezo 1): kufuatilia kiwango cha mfiduo wa binadamu kupitia vialama vya kibayolojia (alama za viumbe), na kutabiri uwezekano wa mwitikio wa mtu kwa kiwango fulani cha mfiduo. Ingawa njia hizi zote mbili ni muhimu sana, inapaswa kusisitizwa kuwa hizi mbili ni tofauti kabisa kutoka kwa kila mmoja. Makala hii itazingatia sababu za maumbile uwezekano wa mtu binafsi kwa mfiduo wowote wa kemikali. Sehemu hii ya utafiti inaitwa kwa upana ikolojia, Au maduka ya dawa (tazama Kalow 1962 na 1992). Maendeleo mengi ya hivi majuzi katika kubainisha uwezekano wa mtu binafsi kwa sumu ya kemikali yametokana na kuthamini zaidi michakato ambayo binadamu na mamalia wengine huondoa sumu ya kemikali, na utata wa ajabu wa mifumo ya kimeng'enya inayohusika.

Kielelezo 1. Uhusiano kati ya tathmini ya kuambukizwa, tofauti za kikabila, umri, lishe, lishe na tathmini ya kuathiriwa na maumbile - yote haya yana jukumu katika hatari ya mtu binafsi ya sumu na saratani.TOX050F1

Kwanza tutaelezea kutofautiana kwa majibu ya sumu kwa wanadamu. Kisha tutaanzisha baadhi ya vimeng'enya vinavyohusika na utofauti huo katika kukabiliana, kutokana na tofauti za kimetaboliki ya kemikali za kigeni. Ifuatayo, historia na nomenclature ya cytochrome P450 superfamily itakuwa ya kina. Polimafimu tano za binadamu za P450 pamoja na polima nyingi zisizo za P450 zitaelezwa kwa ufupi; haya yanawajibika kwa tofauti za binadamu katika mwitikio wa sumu. Kisha tutajadili mfano ili kusisitiza hoja kwamba tofauti za kijeni katika watu binafsi zinaweza kuathiri tathmini ya mfiduo, kama inavyoamuliwa na ufuatiliaji wa mazingira. Hatimaye, tutajadili jukumu la vimeng'enya hivi vya xenobiotic-metabolizing katika utendaji muhimu wa maisha.

Tofauti katika Mwitikio wa Sumu Miongoni mwa Idadi ya Watu

Madaktari wa sumu na wataalam wa dawa kwa kawaida huzungumza juu ya wastani wa kipimo hatari kwa 50% ya watu (LD).50), kiwango cha juu cha wastani kinachovumiliwa kwa 50% ya idadi ya watu (MTD50), na wastani wa kipimo cha ufanisi cha dawa fulani kwa 50% ya watu (ED50) Hata hivyo, ni jinsi gani dozi hizi zinaathiri kila mmoja wetu kwa misingi ya mtu binafsi? Kwa maneno mengine, mtu nyeti sana anaweza kuathiriwa mara 500 zaidi au uwezekano wa kuathiriwa mara 500 zaidi kuliko mtu anayestahimili zaidi katika idadi ya watu; kwa watu hawa, LD50 (na MTD50 na ED50) maadili hayatakuwa na maana kidogo. LD50, MTD50 na ED50 maadili yanafaa tu wakati wa kurejelea idadi ya watu kwa ujumla.

Kielelezo 2 huonyesha uhusiano wa kidhahania wa mwitikio wa dozi kwa mwitikio wenye sumu na watu binafsi katika idadi fulani ya watu. Mchoro huu wa kawaida unaweza kuwakilisha saratani ya bronchogenic kulingana na idadi ya sigara zinazovuta sigara, klorini kama kazi ya viwango vya dioxin mahali pa kazi, pumu kama kazi ya viwango vya hewa vya ozoni au aldehyde, kuchomwa na jua kwa kukabiliana na mwanga wa ultraviolet, kupungua kwa muda wa kuganda kama kazi ya ulaji wa aspirini, au shida ya utumbo katika kukabiliana na idadi ya jalapeno pilipili zinazotumiwa. Kwa ujumla, katika kila moja ya matukio haya, kadiri mfiduo unavyoongezeka, ndivyo mwitikio wa sumu unavyoongezeka. Idadi kubwa ya watu itaonyesha mkengeuko wa wastani na wa kawaida wa mwitikio wa sumu kama utendaji wa kipimo. "Kiuzaji sugu" (chini kulia katika mchoro 2) ni mtu ambaye ana jibu kidogo katika viwango vya juu au mfiduo. "Nyeti nyeti" (juu kushoto) ni mtu ambaye ana jibu la kupita kiasi kwa kipimo kidogo au mfiduo. Wauzaji hawa, wenye tofauti kubwa sana katika mwitikio ikilinganishwa na idadi kubwa ya watu katika idadi ya watu, wanaweza kuwakilisha vibadala muhimu vya kijeni ambavyo vinaweza kusaidia wanasayansi katika kujaribu kuelewa mifumo ya kimsingi ya molekuli ya majibu yenye sumu. 

Mchoro 2. Uhusiano wa jumla kati ya mwitikio wowote wa sumu na kipimo cha wakala wowote wa kimazingira, kemikali au kimwili

TOX050F2

Kwa kutumia viambajengo hivi katika masomo ya familia, wanasayansi katika maabara kadhaa wameanza kufahamu umuhimu wa urithi wa Mendelian kwa majibu fulani yenye sumu. Baadaye, mtu anaweza kisha kugeukia baiolojia ya molekuli na masomo ya maumbile ili kubainisha utaratibu wa msingi katika kiwango cha jeni (genotype) kuwajibika kwa ugonjwa unaosababishwa na mazingira (phenotype).

Xenobiotic- au Dawa-metabolizing Enzymes

Je, mwili hujibu vipi kwa maelfu ya kemikali za kigeni ambazo tunakabiliana nazo? Binadamu na mamalia wengine wameunda mifumo changamano ya kimetaboliki ya kimetaboliki inayojumuisha zaidi ya familia kuu kumi na mbili tofauti za vimeng'enya. Takriban kila kemikali ambayo binadamu huathiriwa nayo itarekebishwa na vimeng'enya hivi, ili kuwezesha kuondolewa kwa dutu ya kigeni kutoka kwa mwili. Kwa pamoja, enzymes hizi mara nyingi hujulikana kama vimeng'enya vya kimetaboliki ya dawa or vimeng'enya vya xenobiotic-metabolizing. Kwa kweli, maneno yote mawili ni majina yasiyo sahihi. Kwanza, vingi vya vimeng'enya hivi sio tu vinatengeneza dawa lakini mamia ya maelfu ya kemikali za mazingira na lishe. Pili, vimeng'enya hivi vyote pia vina misombo ya kawaida ya mwili kama substrates; hakuna vimeng'enya hivi vinavyotengeneza kemikali za kigeni pekee.

Kwa zaidi ya miongo minne, michakato ya kimetaboliki inayopatanishwa na vimeng'enya hivi kwa kawaida imeainishwa kama athari za Awamu ya I au Awamu ya II (takwimu 3).). Athari za Awamu ya I (“utendakazi”) kwa ujumla huhusisha urekebishaji mdogo kiasi wa kimuundo wa kemikali kuu kupitia uoksidishaji, upunguzaji au hidrolisisi ili kutokeza metabolite inayoweza kuyeyuka zaidi katika maji. Mara kwa mara, athari za Awamu ya I hutoa "mpini" kwa urekebishaji zaidi wa kiwanja na athari za Awamu ya II zinazofuata. Athari za Awamu ya I kimsingi hupatanishwa na familia kuu ya vimeng'enya vingi vingi, kwa pamoja huitwa saitokromu P450, ingawa familia kuu za vimeng'enya pia zinaweza kuhusika (mchoro 4).

Mchoro wa 3. Uteuzi wa kitamaduni wa vimeng'enya vya Awamu ya I na Awamu ya II ya xenobiotic- au dawa-kimetaboli.tox050f4

Kielelezo 4. Mifano ya vimeng'enya vya metabolizing ya madawa ya kulevya

TOX050T1

Matendo ya Awamu ya II yanahusisha kuunganishwa kwa molekuli endojeni ya mumunyifu katika maji na kemikali (kemikali kuu au metabolite ya Awamu ya I) ili kuwezesha utolewaji. Matendo ya Awamu ya II mara kwa mara huitwa miitikio ya "mnyambuliko" au "derivatization". Vimeng'enya vya kichocheo cha Awamu ya II kwa ujumla hupewa jina kulingana na sehemu ya muunganiko ya asili inayohusika: kwa mfano, acetylation na N-acetyltransferasi, sulphation na sulphotransferases, muunganisho wa glutathione kwa uhamisho wa glutathione, na glucuronidation ya glucuronidation na UDP . Ingawa kiungo kikuu cha kimetaboliki ya madawa ya kulevya ni ini, viwango vya baadhi ya vimeng'enya vinavyotengeneza dawa viko juu kabisa katika njia ya utumbo, gonadi, mapafu, ubongo na figo, na vimeng'enya hivyo bila shaka vipo kwa kiasi fulani katika kila seli hai.

Enzymes za Xenobiotic-metabolizing Inawakilisha yenye ncha mbili Upanga

Tunapojifunza zaidi kuhusu michakato ya kibayolojia na kemikali inayosababisha kupotoka kwa afya ya binadamu, imezidi kudhihirika kuwa vimeng'enya vya kimetaboliki ya dawa hufanya kazi kwa njia isiyoeleweka (takwimu 3). Katika hali nyingi, kemikali za mumunyifu wa lipid hubadilishwa kuwa metabolites za mumunyifu wa maji zinazotolewa kwa urahisi zaidi. Hata hivyo, ni wazi kwamba mara nyingi vimeng'enya vile vile vinaweza kubadilisha kemikali zingine ajizi kuwa molekuli tendaji sana. Vianzi hivi vinaweza kuingiliana na macromolecules za seli kama vile protini na DNA. Kwa hivyo, kwa kila kemikali ambayo wanadamu wanaonyeshwa, kuna uwezekano wa njia zinazoshindana za uanzishaji wa kimetaboliki na detoxification.

Mapitio Mafupi ya Jenetiki

Katika jeni za binadamu, kila jeni (loci) iko kwenye mojawapo ya jozi 23 za kromosomu. Wawili hao aleli (moja iliyopo kwenye kila kromosomu ya jozi) inaweza kuwa sawa, au inaweza kuwa tofauti kutoka kwa nyingine. Kwa mfano, B na b alleles, ambayo B (macho ya kahawia) inatawala juu b (macho ya bluu): watu binafsi wa phenotype yenye macho ya kahawia wanaweza kuwa na BB or Bb genotypes, ambapo watu binafsi wa phenotype yenye macho ya bluu wanaweza tu kuwa na bb genotype.

A polymorphism hufafanuliwa kuwa phenotypes (sifa) mbili au zaidi zilizorithiwa kwa uthabiti—zinazotokana na jeni sawa—ambazo hudumishwa katika idadi ya watu, mara nyingi kwa sababu zisizo dhahiri. Ili jeni liwe polimorphic, bidhaa ya jeni lazima isiwe muhimu kwa ukuaji, nguvu ya uzazi au michakato mingine muhimu ya maisha. Kwa hakika, "polimifu iliyosawazishwa," ambapo heterozigoti ina faida tofauti ya kuishi kuliko homozigoti (kwa mfano, upinzani dhidi ya malaria, na aleli ya himoglobini ya mundu) ni maelezo ya kawaida ya kudumisha aleli katika idadi ya watu kwa kiwango cha juu kisichoelezeka. masafa (tazama Gonzalez na Nebert 1990).

Polymorphisms ya Binadamu ya Enzymes za xenobiotic-metabolizing

Tofauti za kimaumbile katika kimetaboliki ya dawa mbalimbali na kemikali za kimazingira zimejulikana kwa zaidi ya miongo minne (Kalow 1962 na 1992). Tofauti hizi mara nyingi hujulikana kama pharmacogenetic au, kwa upana zaidi, polymorphisms ya kiikolojia. Polima hizi huwakilisha aleli lahaja zinazotokea kwa masafa ya juu kiasi katika idadi ya watu na kwa ujumla huhusishwa na ukiukaji wa usemi au utendakazi wa kimeng'enya. Kihistoria, polymorphisms kawaida zilitambuliwa kufuatia majibu yasiyotarajiwa kwa mawakala wa matibabu. Hivi majuzi, teknolojia ya upatanishi wa DNA imewawezesha wanasayansi kutambua mabadiliko sahihi ya jeni ambayo yanawajibika kwa baadhi ya polima hizi. Polymorphisms sasa imeainishwa katika vimeng'enya vingi vya kutengeneza dawa---ikiwa ni pamoja na vimeng'enya vya Awamu ya I na Awamu ya II. Kadiri upolimishaji zaidi na zaidi unavyotambuliwa, inazidi kudhihirika kuwa kila mtu anaweza kuwa na kijalizo tofauti cha vimeng'enya vya metaboli ya dawa. Utofauti huu unaweza kuelezewa kama "alama ya vidole vya kimetaboliki". Ni mwingiliano changamano wa familia kuu mbalimbali za kimetaboliki ya kimetaboliki ya dawa ndani ya mtu yeyote ambayo hatimaye itaamua mwitikio wake mahususi kwa kemikali fulani (Kalow 1962 na 1992; Nebert 1988; Gonzalez na Nebert 1990; Nebert na Weber 1990).

Kuonyesha Enzymes za Kibinadamu za Xenobiotic-metabolizing kwenye Seli utamaduni

Tunawezaje kukuza vitabiri bora vya majibu ya sumu ya binadamu kwa kemikali? Maendeleo katika kufafanua wingi wa vimeng'enya vinavyotengeneza dawa lazima yaambatane na maarifa sahihi kuhusu ni vimeng'enya gani huamua hatima ya kimetaboliki ya kemikali za kibinafsi. Data iliyokusanywa kutoka kwa uchunguzi wa panya wa maabara kwa hakika imetoa taarifa muhimu. Hata hivyo, tofauti kubwa za spishi mbalimbali katika vimeng'enya vya xenobiotic-metabolizing zinahitaji tahadhari katika kuongeza data kwa idadi ya binadamu. Ili kuondokana na ugumu huu, maabara nyingi zimetengeneza mifumo ambayo mistari mbalimbali ya seli katika utamaduni inaweza kutengenezwa ili kuzalisha vimeng'enya vinavyofanya kazi vya binadamu ambavyo ni thabiti na vilivyo katika viwango vya juu (Gonzalez, Crespi na Gelboin 1991). Uzalishaji wenye mafanikio wa vimeng'enya vya binadamu umepatikana katika safu mbalimbali za seli kutoka kwa vyanzo ikiwa ni pamoja na bakteria, chachu, wadudu na mamalia.

Ili kufafanua kimetaboliki ya kemikali kwa usahihi zaidi, Enzymes nyingi pia zimetolewa kwa mafanikio katika mstari wa seli moja (Gonzalez, Crespi na Gelboin 1991). Mistari kama hiyo ya seli hutoa maarifa muhimu katika vimeng'enya sahihi vinavyohusika katika uchakataji wa kimetaboliki ya kiwanja chochote na uwezekano wa kuwa na sumu. Ikiwa maelezo haya yanaweza kuunganishwa na ujuzi kuhusu uwepo na kiwango cha kimeng'enya katika tishu za binadamu, data hizi zinapaswa kutoa vitabiri muhimu vya majibu.

Cytochrome P450

Historia na majina

Familia kuu ya saitokromu P450 ni mojawapo ya familia kuu za kimetaboliki za kimetaboliki za dawa zilizosomwa zaidi, ikiwa na tofauti kubwa ya mtu binafsi katika kukabiliana na kemikali. Cytochrome P450 ni neno la kawaida linalotumika kuelezea familia kubwa zaidi ya vimeng'enya muhimu katika ubadilishanaji wa substrates zisizohesabika na za nje. Muhula saitokromu P450 iliundwa kwa mara ya kwanza mnamo 1962 kuelezea haijulikani rangi katika seli ambazo, zinapopunguzwa na kufungwa na monoksidi kaboni, zilitoa kilele cha kunyonya cha tabia kwa 450 nm. Tangu mwanzoni mwa miaka ya 1980, teknolojia ya uundaji wa cDNA imesababisha maarifa ya ajabu kuhusu wingi wa vimeng'enya vya saitokromu P450. Hadi sasa, zaidi ya jeni 400 tofauti za cytochrome P450 zimetambuliwa katika wanyama, mimea, bakteria na chachu. Imekadiriwa kuwa aina yoyote ya mamalia, kama vile binadamu, inaweza kuwa na jeni 60 au zaidi tofauti za P450 (Nebert na Nelson 1991). Msururu wa jeni za P450 umefanya ulazima wa kutengenezwa kwa mfumo sanifu wa majina (Nebert et al. 1987; Nelson et al. 1993). Ilipendekezwa kwa mara ya kwanza mnamo 1987 na kusasishwa kwa msingi wa kila mwaka, mfumo wa majina unategemea mabadiliko tofauti ya ulinganisho wa mfuatano wa asidi ya amino kati ya protini za P450. Jeni za P450 zimegawanywa katika familia na familia ndogo: vimeng'enya ndani ya familia huonyesha zaidi ya 40% kufanana kwa asidi ya amino, na zile zilizo ndani ya familia ndogo zinaonyesha kufanana kwa 55%. Jeni za P450 zinaitwa na alama ya mizizi CYP ikifuatwa na nambari ya Kiarabu inayotaja familia ya P450, barua inayoashiria familia ndogo, na nambari zaidi ya Kiarabu inayotaja jeni binafsi (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991). Hivyo, CYP1A1 inawakilisha P450 jeni 1 katika familia 1 na ndogo ya A.

Kufikia Februari 1995, kuna 403 CYP jeni katika hifadhidata, inayojumuisha familia 59 na familia ndogo 105. Hizi ni pamoja na familia nane za chini za yukariyoti, familia 15 za mimea, na familia 19 za bakteria. Familia 15 za jeni za P450 za binadamu zinajumuisha familia ndogo 26, 22 kati yake zimechorwa kwa maeneo ya kromosomu katika sehemu kubwa ya jenomu. Baadhi ya mfuatano ni wazi katika spishi nyingi—kwa mfano, moja tu CYP17 (steroid 17α-hydroxylase) jeni imepatikana katika wanyama wote wenye uti wa mgongo waliochunguzwa hadi sasa; mfuatano mwingine ndani ya familia ndogo umenakiliwa sana, na hivyo kufanya utambuzi wa jozi halisi usiwezekane (kwa mfano, CYP2C familia ndogo). Inafurahisha, mwanadamu na chachu hushiriki jeni la kawaida katika CYP51 familia. Mapitio mengi ya kina yanapatikana kwa wasomaji wanaotafuta maelezo zaidi kuhusu familia kuu ya P450 (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991; Nebert na McKinnon 1994; Guengerich 1993; Gonzalez 1992).

Mafanikio ya mfumo wa nomino wa P450 yamesababisha mifumo sawa ya istilahi kutengenezwa kwa UDP glucuronosyltransferases (Burchell et al. 1991) na mono-oksijeni iliyo na flavin (Lawton et al. 1994). Mifumo sawa ya majina kulingana na mageuzi tofauti pia inaendelezwa kwa ajili ya familia nyingine kuu kadhaa za kimetaboliki za kimetaboliki za dawa (km, salphotransferasi, epoxide hidrolasi na aldehyde dehydrogenases).

Hivi majuzi, tuligawanya familia kuu ya jeni ya mamalia ya P450 katika vikundi vitatu (Nebert na McKinnon 1994) - wale wanaohusika hasa na kimetaboliki ya kemikali ya kigeni, wale wanaohusika katika usanisi wa homoni mbalimbali za steroid, na zinazoshiriki katika kazi nyingine muhimu za asili. Ni vimeng'enya vya xenobiotic-metabolizing P450 ambavyo huchukua umuhimu zaidi kwa utabiri wa sumu.

Enzymes za Xenobiotic-metabolizing P450

Enzymes za P450 zinazohusika katika kimetaboliki ya misombo ya kigeni na madawa ya kulevya karibu kila mara hupatikana ndani ya familia CYP1, CYP2, CYP3 na CYP4. Enzymes hizi za P450 huchochea aina mbalimbali za athari za kimetaboliki, na P450 moja ambayo mara nyingi huwa na uwezo wa kutengenezea misombo mingi tofauti. Kwa kuongeza, vimeng'enya vingi vya P450 vinaweza kutengeneza kiwanja kimoja kwenye tovuti tofauti. Pia, kiwanja kinaweza kutengenezewa kimetaboliki kwenye tovuti moja, kwa P450 kadhaa, ingawa kwa viwango tofauti.

Sifa muhimu zaidi ya kimetaboliki ya kimetaboliki ya P450 ya vimeng'enya ni kwamba nyingi za jeni hizi zinaweza kuathiriwa na vitu ambavyo hutumika kama substrates zao. Kwa upande mwingine, jeni zingine za P450 huchochewa na nonsubstrates. Jambo hili la kuingizwa kwa kimeng'enya huchangia mwingiliano mwingi wa dawa na dawa za umuhimu wa matibabu.

Ingawa ziko kwenye tishu nyingi, vimeng'enya hivi vya P450 hupatikana katika viwango vya juu kiasi kwenye ini, mahali pa msingi pa ubadilishanaji wa dawa. Baadhi ya vimeng'enya vya xenobiotic-metabolizing P450 huonyesha shughuli kuelekea substrates fulani endogenous (km, arachidonic acid). Hata hivyo, kwa ujumla inaaminika kuwa nyingi ya vimeng'enya hivi vya xenobiotic-metabolizing P450 havifanyii majukumu muhimu ya kisaikolojia-ingawa hii bado haijaanzishwa kimajaribio. Usumbufu uliochaguliwa wa homozigosi, au "kuondoa," jeni za P450 zinazopunguza xenobiotic kwa njia ya mbinu za kulenga jeni katika panya kuna uwezekano wa kutoa taarifa zisizo na shaka hivi karibuni kuhusu majukumu ya kisaikolojia ya P450 ya xenobiotic-metabolizing (kwa ukaguzi wa ulengaji wa jeni, tazama Capecchi 1994).

Kinyume na familia za P450 zinazosimba vimeng'enya vinavyohusika hasa katika michakato ya kisaikolojia, familia zinazosimba vimetaboliki ya xenobiotic-metabolizing P450 huonyesha umaalum wa spishi na mara nyingi huwa na jeni nyingi hai kwa kila familia ndogo (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991). Kwa kuzingatia ukosefu dhahiri wa substrates za kisaikolojia, inawezekana kwamba enzymes za P450 katika familia. CYP1, CYP2, CYP3 na CYP4 ambayo yameonekana katika miaka milioni mia kadhaa iliyopita yameibuka kama njia ya kuondoa sumu ya kemikali za kigeni zinazopatikana katika mazingira na lishe. Kwa wazi, mageuzi ya P450 ya xenobiotic-metabolizing ingekuwa ilitokea kwa muda ambao unatangulia kwa kiasi kikubwa usanisi wa kemikali nyingi za syntetisk ambazo wanadamu sasa wanaonyeshwa. Jeni katika familia hizi nne za jeni zinaweza kuwa zimebadilika na kutofautiana kwa wanyama kutokana na kuathiriwa na metabolites za mimea katika miaka bilioni 1.2 iliyopita-mchakato unaojulikana kama "vita vya wanyama na mimea" (Gonzalez na Nebert 1990). Vita vya wanyama na mimea ni jambo ambalo mimea ilitengeneza kemikali mpya (phytoalexins) kama njia ya ulinzi ili kuzuia kumeza kwa wanyama, na wanyama, kwa upande wake, waliitikia kwa kuunda jeni mpya za P450 ili kuchukua substrates za aina mbalimbali. Inayotoa msukumo zaidi kwa pendekezo hili ni mifano iliyoelezwa hivi majuzi ya vita vya kemikali vya wadudu wa mimea na mimea na kuvu inayohusisha uondoaji wa sumu wa P450 wa viambata vya sumu (Nebert 1994).

Ufuatao ni utangulizi mfupi wa polima nyingi za kimetaboliki ya xenobiotic-metabolizing ya P450 ya binadamu ambamo viashirio vya kijeni vya mwitikio wa sumu huaminika kuwa na umuhimu mkubwa. Hadi hivi majuzi, polima za P450 kwa ujumla zilipendekezwa na tofauti zisizotarajiwa katika mwitikio wa mgonjwa kwa mawakala wa matibabu wanaosimamiwa. Polimofimu nyingi za P450 kwa hakika zimepewa jina kulingana na dawa ambayo upolimishaji ulitambuliwa kwa mara ya kwanza. Hivi majuzi, juhudi za utafiti zimezingatia utambuzi wa vimeng'enya sahihi vya P450 vinavyohusika katika ubadilishanaji wa kemikali ambazo tofauti zake huzingatiwa na sifa sahihi za jeni za P450 zinazohusika. Kama ilivyoelezwa hapo awali, shughuli inayoweza kupimika ya kimeng'enya cha P450 kuelekea kemikali ya mfano inaweza kuitwa phenotype. Tofauti za mzio katika jeni la P450 kwa kila mtu huitwa jenotipu ya P450. Uchunguzi zaidi na zaidi unavyotumika kwa uchanganuzi wa jeni za P450, msingi sahihi wa molekuli wa tofauti za phenotypic zilizoandikwa hapo awali unakuwa wazi zaidi.

Familia ndogo ya CYP1A

The CYP1A jamii ndogo inajumuisha vimeng'enya viwili kwa binadamu na mamalia wengine wote: hizi zimeteuliwa CYP1A1 na CYP1A2 chini ya nomenclature ya kawaida ya P450. Enzymes hizi ni za kupendeza sana, kwa sababu zinahusika katika uanzishaji wa kimetaboliki ya procarcinojeni nyingi na pia huchochewa na misombo kadhaa ya wasiwasi wa kitoksini, pamoja na dioxin. Kwa mfano, CYP1A1 huwezesha kimetaboliki misombo mingi inayopatikana katika moshi wa sigara. CYP1A2 huwezesha kimetaboliki arylamines nyingi-zinazohusishwa na saratani ya kibofu cha mkojo-zinazopatikana katika tasnia ya rangi ya kemikali. CYP1A2 pia huwezesha kimetaboliki 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK), nitrosamine inayotokana na tumbaku. CYP1A1 na CYP1A2 pia hupatikana katika viwango vya juu katika mapafu ya wavuta sigara, kutokana na kuingizwa na hidrokaboni za polycyclic zilizopo kwenye moshi. Viwango vya shughuli za CYP1A1 na CYP1A2 kwa hivyo huchukuliwa kuwa viashiria muhimu vya mwitikio wa mtu binafsi kwa kemikali nyingi zinazoweza kuwa na sumu.

Nia ya toxicological katika CYP1A jamii ndogo iliimarishwa sana na ripoti ya 1973 inayohusiana na kiwango cha CYP1A1 inducibility katika wavuta sigara na uwezekano wa mtu binafsi kwa saratani ya mapafu (Kellermann, Shaw na Luyten-Kellermann 1973). Msingi wa molekuli ya CYP1A1 na CYP1A2 induction imekuwa lengo kuu la maabara nyingi. Mchakato wa utangulizi hupatanishwa na protini inayoitwa kipokezi cha Ah ambacho dioksini na kemikali zinazohusiana na muundo hufunga. Jina Ah imetokana na aryl hasili ya ydrocarbon ya vishawishi vingi vya CYP1A. Jambo la kufurahisha ni kwamba, tofauti za jeni zinazosimba kipokezi cha Ah kati ya aina za panya husababisha tofauti kubwa katika mwitikio wa kemikali na sumu. Polymorphism katika jeni ya kipokezi cha Ah pia inaonekana kutokea kwa wanadamu: takriban moja ya kumi ya idadi ya watu huonyesha uingizaji wa juu wa CYP1A1 na inaweza kuwa katika hatari zaidi kuliko sehemu nyingine tisa ya kumi ya idadi ya watu kwa maendeleo ya baadhi ya saratani zinazosababishwa na kemikali. Jukumu la kipokezi cha Ah katika udhibiti wa vimeng'enya katika CYP1A jamii ndogo, na jukumu lake kama kiashiria cha mwitikio wa binadamu kwa mfiduo wa kemikali, imekuwa mada ya hakiki kadhaa za hivi karibuni (Nebert, Petersen na Puga 1991; Nebert, Puga na Vasiliou 1993).

Kuna polima zingine ambazo zinaweza kudhibiti kiwango cha protini za CYP1A kwenye seli? Polymorphism katika CYP1A1 jeni pia imetambuliwa, na hii inaonekana kuathiri hatari ya saratani ya mapafu miongoni mwa wavutaji sigara wa Kijapani, ingawa upolimishaji huu hauonekani kuathiri hatari katika makabila mengine (Nebert na McKinnon 1994).

CYP2C19

Tofauti katika kiwango ambacho watu humeta dawa ya anticonvulsant (S)-mephenytoin zimethibitishwa kwa miaka mingi (Guengerich 1989). Kati ya 2% na 5% ya Wacaucasia na kama 25% ya Waasia hawana shughuli hii na wanaweza kuwa katika hatari kubwa ya sumu kutoka kwa dawa. Kasoro hii ya kimeng'enya imejulikana kwa muda mrefu kuhusisha mwanachama wa mwanadamu CYP2C jamii ndogo, lakini msingi sahihi wa Masi wa upungufu huu umekuwa mada ya utata mkubwa. Sababu kuu ya ugumu huu ilikuwa jeni sita au zaidi katika mwanadamu CYP2C familia ndogo. Ilionyeshwa hivi karibuni, hata hivyo, kwamba mabadiliko ya msingi mmoja katika CYP2C19 jeni ndio chanzo kikuu cha upungufu huu (Goldstein na de Morais 1994). Jaribio rahisi la DNA, kulingana na mmenyuko wa mnyororo wa polimerasi (PCR), pia limetengenezwa ili kutambua mabadiliko haya kwa haraka katika idadi ya watu (Goldstein na de Morais 1994).

CYP2D6

Labda tofauti inayojulikana sana katika jeni la P450 ni ile inayohusisha CYP2D6 jeni. Zaidi ya mifano kumi na mbili ya mabadiliko, upangaji upya na ufutaji unaoathiri jeni hii imeelezewa (Meyer 1994). Upolimishaji huu ulipendekezwa kwa mara ya kwanza miaka 20 iliyopita kwa kutofautiana kimatibabu katika mwitikio wa wagonjwa kwa debrisoquine ya wakala wa antihypertensive. Mabadiliko katika CYP2D6 jeni zinazosababisha mabadiliko ya shughuli ya kimeng'enya kwa hiyo kwa pamoja huitwa debrisoquine polymorphism.

Kabla ya ujio wa tafiti zenye msingi wa DNA, watu walikuwa wameainishwa kama viboreshaji duni au vya kina (PMs, EMs) za debrisoquine kulingana na viwango vya metabolite katika sampuli za mkojo. Sasa ni wazi kuwa mabadiliko katika CYP2D6 Jeni inaweza kusababisha watu kuonyesha sio tu umetaboli mbaya au wa kina wa debrisoquine, lakini pia kimetaboliki ya ultrarapid. Mabadiliko mengi katika CYP2D6 jeni huhusishwa na upungufu wa sehemu au jumla ya kazi ya enzyme; hata hivyo, watu binafsi katika familia mbili wameelezewa hivi karibuni ambao wana nakala nyingi za kazi za CYP2D6 jeni, na kusababisha kimetaboliki ya ultrarapid ya substrates za CYP2D6 (Meyer 1994). Uchunguzi huu wa ajabu hutoa maarifa mapya katika wigo mpana wa shughuli za CYP2D6 zilizozingatiwa hapo awali katika tafiti za idadi ya watu. Mabadiliko katika utendakazi wa CYP2D6 ni ya umuhimu fulani, ikizingatiwa zaidi ya dawa 30 zinazoagizwa kwa kawaida zilizobadilishwa na kimeng'enya hiki. Kwa hivyo, kazi ya CYP2D6 ya mtu binafsi ndiyo kigezo kikuu cha majibu ya matibabu na sumu kwa tiba inayosimamiwa. Hakika, hivi karibuni imekuwa hoja kwamba kuzingatia hali ya CYP2D6 ya mgonjwa ni muhimu kwa matumizi salama ya dawa za akili na moyo na mishipa.

Jukumu la CYP2D6 polymorphism kama kiashiria cha uwezekano wa mtu binafsi kwa magonjwa ya binadamu kama vile saratani ya mapafu na ugonjwa wa Parkinson pia imekuwa mada ya uchunguzi wa kina (Nebert na McKinnon 1994; Meyer 1994). Ingawa hitimisho ni vigumu kufafanua kutokana na aina mbalimbali za itifaki za utafiti zilizotumiwa, tafiti nyingi zinaonekana kuashiria uhusiano kati ya viambatanisho vya kina vya debrisoquine (EM phenotype) na saratani ya mapafu. Sababu za ushirika kama huo hazijaeleweka kwa sasa. Hata hivyo, kimeng'enya cha CYP2D6 kimeonyeshwa kumetaboli NNK, nitrosamine inayotokana na tumbaku.

Kadiri majaribio ya msingi wa DNA yanavyoboreka-kuwezesha tathmini sahihi zaidi ya hali ya CYP2D6-inatarajiwa kwamba uhusiano sahihi wa CYP2D6 na hatari ya ugonjwa utafafanuliwa. Ingawa metabolizer ya kina inaweza kuhusishwa na uwezekano wa saratani ya mapafu, metabolizer duni (PM phenotype) inaonekana kuhusishwa na ugonjwa wa Parkinson wa sababu isiyojulikana. Ingawa tafiti hizi pia ni ngumu kulinganisha, inaonekana kuwa watu walio na uwezo mdogo wa kutengenezea substrates za CYP2D6 (kwa mfano, debrisoquine) wana ongezeko la mara 2 hadi 2.5 la hatari ya kupata ugonjwa wa Parkinson.

CYP2E1

The CYP2E1 jeni husimba kimeng'enya ambacho hubadilisha kemikali nyingi, ikiwa ni pamoja na dawa za kulevya na kansajeni nyingi zenye uzito mdogo wa Masi. Kimeng'enya hiki pia kinavutia kwa sababu kinaweza kushawishiwa na pombe na kinaweza kuchangia katika kuumia kwa ini kutokana na kemikali kama vile klorofomu, kloridi ya vinyl na tetrakloridi kaboni. Kimeng’enya kinapatikana hasa kwenye ini, na kiwango cha kimeng’enya hutofautiana sana kati ya watu binafsi. Uchunguzi wa karibu wa CYP2E1 jeni imesababisha kutambuliwa kwa polima nyingi (Nebert na McKinnon 1994). Uhusiano umeripotiwa kati ya kuwepo kwa tofauti fulani za kimuundo katika CYP2E1 jeni na dhahiri ilipunguza hatari ya saratani ya mapafu katika tafiti zingine; hata hivyo, kuna tofauti za wazi za kimakabila ambazo zinahitaji ufafanuzi wa uhusiano huu unaowezekana.

Familia ndogo ya CYP3A

Kwa wanadamu, vimeng'enya vinne vimetambuliwa kama washiriki wa CYP3A jamii ndogo kwa sababu ya kufanana kwao katika mlolongo wa asidi ya amino. Vimeng'enya vya CYP3A hutengeneza dawa nyingi zinazoagizwa kwa kawaida kama vile erythromycin na cyclosporin. Aflatoksini B ya chakula inayosababisha kansa1 pia ni substrate ya CYP3A. Mwanachama mmoja wa mwanadamu CYP3A familia ndogo, iliyoteuliwa CYP3A4, ni P450 kuu katika ini ya binadamu na pia kuwepo katika njia ya utumbo. Kama ilivyo kwa vimeng'enya vingine vingi vya P450, kiwango cha CYP3A4 ni tofauti sana kati ya watu binafsi. Enzyme ya pili, iliyoteuliwa CYP3A5, inapatikana katika takriban 25% tu ya ini; msingi wa kijeni wa ugunduzi huu haujafafanuliwa. Umuhimu wa kubadilika kwa CYP3A4 au CYP3A5 kama sababu ya viambishi vya kijeni vya mwitikio wa sumu bado haujabainishwa (Nebert na McKinnon 1994).

Polymorphisms zisizo za P450

Polymorphisms nyingi pia zipo ndani ya familia kuu nyingine za kimetaboliki ya xenobiotic (kwa mfano, uhamisho wa glutathione, UDP glucuronosyltransferasi, para-oxonasi, dehydrogenases, N-asetilitransferasi na mono-oksijeni iliyo na flavin). Kwa sababu sumu ya mwisho ya aina yoyote ya kati inayozalishwa na P450 inategemea ufanisi wa athari za Uondoaji wa sumu ya Awamu ya II inayofuata, jukumu la pamoja la upolimishaji wa vimeng'enya vingi ni muhimu katika kubainisha uwezekano wa magonjwa yanayotokana na kemikali. Usawa wa kimetaboliki kati ya athari za Awamu ya I na Awamu ya II (takwimu ya 3) kwa hivyo ina uwezekano wa kuwa sababu kuu katika magonjwa ya binadamu yanayotokana na kemikali na viambishi vya kijeni vya mwitikio wa sumu.

Upolimishaji wa jeni wa GSTM1

Mfano uliosomwa vyema wa upolimishaji katika kimeng'enya cha Awamu ya Pili ni ule unaohusisha mwanachama wa superfamily ya kimeng'enya cha glutathione S-transferase, iliyoteuliwa GST mu au GSTM1. Kimeng'enya hiki mahususi kina maslahi makubwa ya kitoksini kwa sababu inaonekana kuhusika katika uondoaji wa sumu wa metabolites zinazozalishwa kutoka kwa kemikali katika moshi wa sigara na kimeng'enya cha CYP1A1. Upolimishaji uliotambuliwa katika jeni hili la uhamishaji wa glutathione unahusisha kutokuwepo kabisa kwa kimeng'enya tendaji katika takriban nusu ya watu wote wa Caucasia waliochunguzwa. Ukosefu huu wa kimeng'enya cha Awamu ya Pili unaonekana kuhusishwa na kuongezeka kwa uwezekano wa kupata saratani ya mapafu. Kwa kupanga watu binafsi kwa misingi ya lahaja zote mbili CYP1A1 jeni na ufutaji au uwepo wa kitendakazi GSTM1 jeni, imeonyeshwa kuwa hatari ya kupata saratani ya mapafu inayosababishwa na uvutaji sigara inatofautiana sana (Kawajiri, Watanabe na Hayashi 1994). Hasa, watu binafsi kuonyesha moja nadra CYP1A1 mabadiliko ya jeni, pamoja na kutokuwepo kwa GSTM1 jeni, walikuwa katika hatari kubwa (kama mara tisa) ya kupata saratani ya mapafu wanapokabiliwa na kiwango kidogo cha moshi wa sigara. Inashangaza, kunaonekana kuwa na tofauti za kikabila katika umuhimu wa jeni lahaja ambazo zinahitaji utafiti zaidi ili kufafanua dhima sahihi ya mabadiliko hayo katika uwezekano wa ugonjwa (Kalow 1962; Nebert na McKinnon 1994; Kawajiri, Watanabe na Hayashi 1994).

Athari ya ulinganifu ya polimofimu mbili au zaidi kwenye sumu majibu

Mwitikio wa sumu kwa wakala wa mazingira unaweza kuzidishwa sana na mchanganyiko wa kasoro mbili za kifamasia katika mtu yule yule, kwa mfano, athari za pamoja za upolimishaji wa N-acetyltransferase (NAT2) na upolimishaji wa glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) .

Mfiduo wa kazi wa arylamines ni hatari kubwa ya saratani ya kibofu cha mkojo. Tangu tafiti za kifahari za Cartwright mnamo 1954, imekuwa wazi kuwa hali ya N-acetylator ni kiashiria cha saratani ya kibofu cha azo-dye-ikiwa. Kuna uwiano mkubwa sana kati ya phenotype ya polepole ya acetylator na kutokea kwa saratani ya kibofu, pamoja na kiwango cha uvamizi wa saratani hii katika ukuta wa kibofu. Kinyume chake, kuna uhusiano mkubwa kati ya phenotype ya kasi-asetili na matukio ya saratani ya colorectal. N-acetyltransferase (NAT1, NAT2) jeni zimeundwa na kupangwa, na majaribio yanayotegemea DNA sasa yanaweza kutambua zaidi ya vibadala kumi na viwili vya aleli ambayo huchangia phenotype ya asetili polepole. The NAT2 jeni ni ya aina nyingi na inawajibika kwa tofauti nyingi za mwitikio wa sumu kwa kemikali za mazingira (Weber 1987; Grant 1993).

Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) ni kimeng'enya muhimu katika uzalishaji na matengenezo ya NADPH. Shughuli ya chini au kutokuwepo kwa G6PD inaweza kusababisha hemolysis kali ya madawa ya kulevya au xenobiotic, kutokana na kukosekana kwa viwango vya kawaida vya glutathione (GSH) iliyopunguzwa katika seli nyekundu ya damu. Upungufu wa G6PD huathiri angalau watu milioni 300 duniani kote. Zaidi ya 10% ya wanaume wa Kiafrika-Amerika huonyesha phenotype isiyo kali, wakati jamii fulani za Sardini zinaonyesha "aina ya Mediterania" kali zaidi katika masafa ya juu kama mtu mmoja kati ya watu watatu. The G6PD jeni imeundwa na kuwekwa ndani kwa kromosomu ya X, na mabadiliko mengi ya nukta tofauti yanachangia kiwango kikubwa cha heterogeneity ya phenotypic inayoonekana katika watu wenye upungufu wa G6PD (Beutler 1992).

Thiozalsulphone, dawa ya salfa ya arylamine, ilipatikana kusababisha usambazaji wa pande mbili wa anemia ya haemolytic katika watu waliotibiwa. Wanapotibiwa na baadhi ya dawa, watu walio na mchanganyiko wa upungufu wa G6PD pamoja na phenotipu ya acetylata polepole huathirika zaidi kuliko wale walio na upungufu wa G6PD pekee au phenotipu ya acetylata polepole pekee. Acetylator polepole yenye upungufu wa G6PD huathirika angalau mara 40 kuliko acetylata ya kasi ya kawaida ya G6PD kwa haemolysis inayotokana na thiozalsulfoni.

Athari za upolimishaji kijeni kwenye tathmini ya kukaribia aliyeambukizwa

Tathmini ya mfiduo na uchunguzi wa viumbe (takwimu 1) pia inahitaji maelezo juu ya muundo wa kijeni wa kila mtu. Kwa kuzingatia kukaribiana sawa kwa kemikali hatari, kiwango cha viambajengo vya himoglobini (au vialama vingine vya kibayolojia) kinaweza kutofautiana kwa oda mbili au tatu za ukubwa kati ya watu binafsi, kutegemeana na alama ya vidole ya kila mtu.

Pharmacogenetics sawa ya pamoja imesomwa katika wafanyakazi wa kiwanda cha kemikali nchini Ujerumani (meza 1). Viongezeo vya hemoglobini miongoni mwa wafanyakazi wanaoathiriwa na anilini na acetanilide ni vya juu zaidi katika acetylator zenye upungufu wa G6PD, ikilinganishwa na phenotypes nyingine za kifamasia zilizounganishwa. Utafiti huu una athari muhimu kwa tathmini ya mfiduo. Data hizi zinaonyesha kwamba, ingawa watu wawili wanaweza kukabiliwa na kiwango sawa cha kemikali hatari katika eneo la kazi, kiasi cha mfiduo (kupitia vialama vya kibayolojia kama vile viambajengo vya hemoglobin) kinaweza kukadiriwa kuwa viwango viwili au zaidi vya ukubwa mdogo, kutokana na kwa uwezekano wa kimsingi wa maumbile ya mtu binafsi. Vivyo hivyo, hatari inayotokana ya athari mbaya ya kiafya inaweza kutofautiana kwa maagizo mawili au zaidi ya ukubwa.

Jedwali la 1: Viongezeo vya Hemoglobini katika wafanyikazi walio wazi kwa anilini na acetanilide

Hali ya acetylator Upungufu wa G6PD
Fast Kupunguza kasi ya Hapana Ndiyo Viongezeo vya Hgb
+   +   2
+     + 30
  + +   20
  +   + 100

Chanzo: Imetolewa kutoka kwa Lewalter na Korallus 1985.

Tofauti za kimaumbile katika kumfunga pamoja na kimetaboliki

Inapaswa kusisitizwa kuwa kesi hiyo hiyo iliyofanywa hapa kwa meta-bolism pia inaweza kufanywa kwa kufungwa. Tofauti za urithi katika kumfunga mawakala wa mazingira zitaathiri sana majibu ya sumu. Kwa mfano, tofauti katika panya CDM Jeni inaweza kuathiri pakubwa usikivu wa mtu binafsi kwa nekrosisi ya tezi dume inayosababishwa na cadmium (Taylor, Heiniger na Meier 1973). Tofauti katika mshikamano wa kisheria wa kipokezi cha Ah huenda zikaathiri sumu na saratani inayosababishwa na dioksini (Nebert, Petersen na Puga 1991; Nebert, Puga na Vasiliou 1993).

Kielelezo cha 5 ni muhtasari wa jukumu la kimetaboliki na kumfunga katika sumu na saratani. Ajenti za sumu, kwa vile zipo katika mazingira au kufuata kimetaboliki au kufungana, husababisha athari zake kwa njia ya jeni (ambapo uharibifu wa DNA hutokea) au njia isiyo ya jeni (ambayo uharibifu wa DNA na mutagenesis hauhitaji kutokea). Jambo la kufurahisha ni kwamba hivi majuzi imebainika kuwa mawakala wa kuharibu DNA wa "classical" wanaweza kufanya kazi kupitia njia iliyopunguzwa ya upitishaji wa ishara ya nongenotoxic inayotegemea glutathione (GSH), ambayo huanzishwa kwenye uso wa seli au karibu na uso wa seli kwa kukosekana kwa DNA na nje ya kiini cha seli. (Devary na wenzake 1993). Tofauti za kijenetiki katika kimetaboliki na kufungamana zimesalia, hata hivyo, kama viashirio kuu katika kudhibiti miitikio tofauti ya sumu ya mtu binafsi.

Mchoro 5. Njia ya jumla ambayo sumu hutokea

TOX050F6

Jukumu la Umetaboli wa Kiini cha Enzymesin cha Dawa

Tofauti za vinasaba katika utendakazi wa kimetaboliki ya dawa ni muhimu sana katika kubainisha mwitikio wa mtu binafsi kwa kemikali. Vimeng'enya hivi ni muhimu katika kubainisha hatima na mwendo wa muda wa kemikali ya kigeni baada ya kukaribiana.

Kama inavyoonyeshwa kwenye mchoro wa 5, umuhimu wa vimeng'enya vya kutengeneza dawa katika kuathiriwa na mtu mmoja mmoja kwa kuathiriwa na kemikali kwa kweli unaweza kuwasilisha suala tata zaidi kuliko inavyoonekana kutokana na mjadala huu rahisi wa kimetaboliki ya xenobiotic. Kwa maneno mengine, katika kipindi cha miongo miwili iliyopita, taratibu za genotoxic (vipimo vya viambajengo vya DNA na viambajengo vya protini) vimesisitizwa sana. Hata hivyo, vipi ikiwa njia zisizo na sumu ni muhimu angalau kama njia za genotoxic katika kusababisha majibu ya sumu?

Kama ilivyotajwa hapo awali, majukumu ya kisaikolojia ya vimeng'enya vingi vya metaboli ya dawa vinavyohusika katika kimetaboliki ya xenobiotic haijafafanuliwa kwa usahihi. Nebert (1994) amependekeza kwamba, kwa sababu ya uwepo wao kwenye sayari hii kwa zaidi ya miaka bilioni 3.5, vimeng'enya vya metaboli ya dawa vilikuwa na jukumu la kudhibiti viwango vya seli za ligandi nyingi zisizo za peptidi muhimu katika uanzishaji wa maandishi. ya jeni zinazoathiri ukuaji, utofautishaji, apoptosis, homeostasis na kazi za neuroendocrine. Zaidi ya hayo, sumu ya wengi, ikiwa sio wote, mawakala wa mazingira hutokea kwa njia ya agonist or mpinzani hatua kwenye njia hizi za upitishaji ishara (Nebert 1994). Kulingana na dhana hii, utofauti wa kimaumbile katika vimeng'enya vinavyotengeneza dawa kunaweza kuwa na athari kubwa sana kwa michakato mingi muhimu ya kibiokemikali ndani ya seli, na hivyo kusababisha tofauti muhimu katika mwitikio wa sumu. Inawezekana kwamba hali kama hiyo pia inaweza kusababisha athari nyingi mbaya zinazopatikana kwa wagonjwa wanaotumia dawa zinazoagizwa kawaida.

Hitimisho

Muongo uliopita umeona maendeleo ya ajabu katika uelewa wetu wa msingi wa kijeni wa mwitikio tofauti wa kemikali katika dawa, vyakula na vichafuzi vya mazingira. Vimeng'enya vinavyotengeneza dawa vina ushawishi mkubwa juu ya jinsi wanadamu wanavyoitikia kemikali. Kadiri ufahamu wetu wa wingi wa kimetaboliki ya dawa za kulevya unavyoendelea kubadilika, tunazidi kuwa na uwezo wa kufanya tathmini bora za hatari ya sumu kwa dawa nyingi na kemikali za mazingira. Hii labda inaonyeshwa kwa uwazi zaidi katika kesi ya kimeng'enya cha CYP2D6 saitokromu P450. Kwa kutumia vipimo rahisi kiasi vinavyotegemea DNA, inawezekana kutabiri uwezekano wa mwitikio wa dawa yoyote ambayo kwa kiasi kikubwa imechomwa na kimeng'enya hiki; utabiri huu utahakikisha matumizi salama ya dawa zenye thamani, lakini zinazoweza kuwa na sumu.

Wakati ujao bila shaka utaona mlipuko katika utambuzi wa polimafimu zaidi (phenotypes) zinazohusisha vimeng'enya vya metaboli ya dawa. Taarifa hii itaambatana na majaribio yaliyoboreshwa, yenye uvamizi mdogo wa DNA ili kutambua aina za jeni katika idadi ya watu.

Masomo kama haya yanapaswa kuwa ya kuelimisha hasa katika kutathmini jukumu la kemikali katika magonjwa mengi ya mazingira ya asili isiyojulikana kwa sasa. Uzingatiaji wa upolimishaji nyingi za kimetaboliki ya kimetaboliki ya dawa, kwa kuchanganya (km, jedwali 1), pia kuna uwezekano wa kuwakilisha eneo la utafiti lenye rutuba. Masomo kama haya yatafafanua jukumu la kemikali katika visababishi vya saratani. Kwa pamoja, maelezo haya yanafaa kuwezesha uundaji wa ushauri unaoongezeka wa mtu mmoja mmoja juu ya uepukaji wa kemikali ambazo zinaweza kuwa za wasiwasi wa mtu binafsi. Hii ni uwanja wa toxicology ya kuzuia. Bila shaka ushauri huo utasaidia sana watu wote kukabiliana na mzigo unaoongezeka wa kemikali ambao tunakabili.

 

Back

" KANUSHO: ILO haiwajibikii maudhui yanayowasilishwa kwenye tovuti hii ya tovuti ambayo yanawasilishwa kwa lugha yoyote isipokuwa Kiingereza, ambayo ndiyo lugha inayotumika katika utayarishaji wa awali na ukaguzi wa wenza wa maudhui asili. Takwimu fulani hazijasasishwa tangu wakati huo. utayarishaji wa toleo la 4 la Encyclopaedia (1998).

Yaliyomo

Marejeleo ya Toxicology

Andersen, KE na HI Maibach. 1985. Wasiliana na vipimo vya utabiri wa mzio kwenye nguruwe za Guinea. Sura. 14 ndani Matatizo ya Sasa katika Dermatology. Basel: Karger.

Ashby, J na RW Tennant. 1991. Uhusiano dhahiri kati ya muundo wa kemikali, kasinojeni na utajeni kwa kemikali 301 zilizojaribiwa na NTP ya Marekani. Mutat Res 257: 229-306.

Barlow, S na F Sullivan. 1982. Hatari za Uzazi za Kemikali za Viwandani. London: Vyombo vya habari vya kitaaluma.

Barrett, JC. 1993a. Taratibu za hatua za kansa zinazojulikana za binadamu. Katika Mbinu za Carcinogenesis katika Utambulisho wa Hatari, iliyohaririwa na H Vainio, PN Magee, DB McGregor, na AJ McMichael. Lyon: Shirika la Kimataifa la Utafiti wa Saratani (IARC).

-. 1993b. Taratibu za hatua nyingi za saratani na tathmini ya hatari ya saratani. Environ Health Persp 100: 9-20.

Bernstein, MIMI. 1984. Mawakala wanaoathiri mfumo wa uzazi wa kiume: Athari za muundo kwenye shughuli. Metab ya Dawa Mch 15: 941-996.

Beutler, E. 1992. Biolojia ya molekuli ya lahaja za G6PD na kasoro nyingine za seli nyekundu. Annu Rev Med 43: 47-59.

Bloom, AD. 1981. Miongozo ya Mafunzo ya Uzazi katika Idadi ya Watu Waliofichuliwa. White Plains, New York: Machi ya Dimes Foundation.

Borghoff, S, B Short na J Swenberg. 1990. Taratibu za biochemical na pathobiolojia ya nephropathy ya a-2-globulin. Annu Rev Pharmacol Toxicol 30: 349.

Burchell, B, DW Nebert, DR Nelson, KW Bock, T Iyanagi, PLM Jansen, D Lancet, GJ Mulder, JR Chowdhury, G Siest, TR Tephly, na PI Mackenzie. 1991. UPD-glucuronosyltransferase gene superfamily: Uainishaji wa majina unaopendekezwa kulingana na tofauti za mageuzi. Bioli ya Seli ya DNA 10: 487-494.

Burleson, G, A Munson, na J Dean. 1995. Mbinu za Kisasa katika Immunotoxicology. New York: Wiley.

Capecchi, M. 1994. Ubadilishaji wa jeni unaolengwa. Sci Am 270: 52-59.

Carney, EW. 1994. Mtazamo jumuishi juu ya sumu ya maendeleo ya ethylene glycol. Mwakilishi wa Toxicol 8: 99-113.

Dean, JH, MI Luster, AE Munson, na I Kimber. 1994. Immunotoxicology na Immunopharmacology. New York: Raven Press.

Descotes, J. 1986. Immunotoxicology ya Dawa na Kemikali. Amsterdam: Elsevier.

Devary, Y, C Rosette, JA DiDonato, na M Karin. 1993. Uwezeshaji wa NFkB na mwanga wa ultraviolet hautegemei ishara ya nyuklia. Bilim 261: 1442-1445.

Dixon, RL. 1985. Toxicology ya uzazi. New York: Raven Press.

Duffus, JH. 1993. Glossary kwa wanakemia ya maneno yanayotumika katika toxicology. Safi Appl Chem 65: 2003-2122.

Elsenhans, B, K Schuemann, na W Forth. 1991. Metali zenye sumu: Mwingiliano na metali muhimu. Katika Lishe, sumu na Saratani, iliyohaririwa na IR Rowland. Boca-Raton: CRC Press.

Wakala wa Ulinzi wa Mazingira (EPA). 1992. Miongozo ya tathmini ya mfiduo. Kanuni ya Shirikisho 57: 22888-22938.

-. 1993. Kanuni za tathmini ya hatari ya neurotoxicity. Kanuni ya Shirikisho 58: 41556-41598.

-. 1994. Miongozo ya Tathmini ya Sumu ya Uzazi. Washington, DC: US ​​EPA: Ofisi ya Utafiti na Maendeleo.

Fergusson, J. 1990. Mambo Mazito. Sura. 15 ndani Kemia, Athari za Mazingira na Athari za Kiafya. Oxford: Pergamon.

Gehring, PJ, PG Watanabe, na GE Blau. 1976. Masomo ya Pharmacokinetic katika tathmini ya hatari ya sumu na mazingira ya kemikali. Dhana Mpya Saf Eval 1(Sehemu ya 1, Sura ya 8):195-270.

Goldstein, JA na SMF de Morais. 1994. Biokemia na biolojia ya molekuli ya binadamu CYP2C familia ndogo. Pharmacogenetics 4: 285-299.

Gonzalez, FJ. 1992. Saitokromu za binadamu P450: Matatizo na matarajio. Mwelekeo Pharmacol Sci 13: 346-352.

Gonzalez, FJ, CL Crespi, na HV Gelboin. 1991. saitokromu ya binadamu P450 inayoonyeshwa na cDNA: Enzi mpya katika sumu ya molekuli na tathmini ya hatari ya binadamu. Mutat Res 247: 113-127.

Gonzalez, FJ na DW Nebert. 1990. Mageuzi ya familia kuu ya jeni ya P450: "vita vya mimea" ya wanyama, uendeshaji wa molekuli, na tofauti za maumbile ya binadamu katika uoksidishaji wa madawa ya kulevya. Mwenendo Genet 6: 182-186.

Grant, DM. 1993. Jenetiki ya molekuli ya N-acetyltransferases. Pharmacogenetics 3: 45-50.

Grey, LE, J Ostby, R Sigmon, J Ferrel, R Linder, R Cooper, J Goldman, na J Laskey. 1988. Ukuzaji wa itifaki ya kutathmini athari za uzazi za sumu kwenye panya. Mwakilishi wa Toxicol 2: 281-287.

Guengerich, FP. 1989. Polymorphism ya cytochrome P450 kwa wanadamu. Mwelekeo Pharmacol Sci 10: 107-109.

-. 1993. Enzymes ya Cytochrome P450. Mimi ni Sci 81: 440-447.

Hansch, C na A Leo. 1979. Vipindi Vibadala vya Uchanganuzi wa Uhusiano katika Kemia na Baiolojia. New York: Wiley.

Hansch, C na L Zhang. 1993. Mahusiano ya kiasi cha muundo-shughuli ya cytochrome P450. Metab ya Dawa Mch 25: 1-48.

Hayes AW. 1988. Kanuni na Mbinu za Toxicology. 2 ed. New York: Raven Press.

Heindell, JJ na RE Chapin. 1993. Mbinu katika Toxicology: Toxicology ya Uzazi wa Mwanaume na Mwanamke. Vol. 1 na 2. San Diego, Calif.: Academic Press.

Shirika la Kimataifa la Utafiti wa Saratani (IARC). 1992. Mionzi ya jua na ultraviolet. Lyon: IARC.

-. 1993. Mfiduo wa Kikazi wa Visusi na Vinyozi na Matumizi Binafsi ya Rangi za Nywele: Baadhi ya Rangi za Nywele, Rangi za Vipodozi, Rangi za Viwandani na Amine za Kunukia. Lyon: IARC.

-. 1994a. Dibaji. Lyon: IARC.

-. 1994b. Baadhi ya Kemikali za Viwandani. Lyon: IARC.

Tume ya Kimataifa ya Ulinzi wa Radiolojia (ICRP). 1965. Kanuni za Ufuatiliaji wa Mazingira Kuhusiana na Utunzaji wa Nyenzo za Mionzi. Ripoti ya Kamati ya IV ya Tume ya Kimataifa ya Ulinzi wa Radiolojia. Oxford: Pergamon.

Mpango wa Kimataifa wa Usalama wa Kemikali (IPCS). 1991. Kanuni na Mbinu za Tathmini ya Nephrotoxicity Inayohusishwa na Mfiduo wa Kemikali, EHC 119. Geneva: WHO.

-. 1996. Kanuni na Mbinu za Kutathmini Immunotoxicity ya moja kwa moja inayohusishwa na Mfiduo wa Kemikali, EHC 180. Geneva: WHO.

Johanson, G na PH Naslund. 1988. Programu ya lahajedwali - mbinu mpya katika modeli ya kisaikolojia ya toxicokinetics ya kutengenezea. Barua za Toxicol 41: 115-127.

Johnson, BL. 1978. Kuzuia Ugonjwa wa Neurotoxic katika Watu Wanaofanya Kazi. New York: Wiley.

Jones, JC, JM Ward, U Mohr, na RD Hunt. 1990. Mfumo wa Hemopoietic, ILSI Monograph, Berlin: Springer Verlag.

Kalow, W. 1962. Pharmocogenetics: Urithi na Mwitikio wa Dawa za Kulevya. Philadelphia: WB Saunders.

-. 1992. Pharmocogenetics ya Metabolism ya Dawa. New York: Pergamon.

Kammüller, ME, N Bloksma, na W Seinen. 1989. Autoimmunity na Toxicology. Upungufu wa Kinga wa Kinga Unaosababishwa na Dawa na Kemikali. Amsterdam: Sayansi ya Elsevier.

Kawajiri, K, J Watanabe, na SI Hayashi. 1994. Polymorphism ya maumbile ya P450 na saratani ya binadamu. Katika Cytochrome P450: Biokemia, Biofizikia na Biolojia ya Molekuli, iliyohaririwa na MC Lechner. Paris: John Libbey Eurotext.

Kehrer, JP. 1993. Radikali huru kama wapatanishi wa jeraha la tishu na magonjwa. Crit Rev Toxicol 23: 21-48.

Kellerman, G, CR Shaw, na M Luyten-Kellerman. 1973. Aryl hydrocarbon hydroxylase inducibility na bronochogenic carcinoma. New Engl J Med 289: 934-937.

Khera, KS. 1991. Mabadiliko yanayotokana na kemikali ya homeostasis ya uzazi na histolojia ya dhana: Umuhimu wao wa kimaumbile katika hitilafu za fetasi ya panya. Teatolojia 44: 259-297.

Kimmel, CA, GL Kimmel, na V Frankos. 1986. Warsha ya Kikundi cha Uhusiano cha Udhibiti wa Mashirika juu ya tathmini ya hatari ya sumu ya uzazi. Environ Health Persp 66: 193-221.

Klaassen, CD, MO Amdur na J Doull (wahariri). 1991. Casarett na Doull's Toxicology. New York: Pergamon Press.

Kramer, HJ, EJHM Jansen, MJ Zeilmaker, HJ van Kranen na ED Kroese. 1995. Mbinu za kiasi katika toxicology kwa tathmini ya majibu ya dozi ya binadamu. Ripoti ya RIVM nr. 659101004.

Kress, S, C Sutter, PT Strickland, H Mukhtar, J Schweizer, na M Schwarz. 1992. Muundo maalum wa mabadiliko ya kasinojeni katika jeni la p53 katika saratani ya squamous cell ya ngozi ya panya inayotokana na mionzi ya B. Cancer Res 52: 6400-6403.

Krewski, D, D Gaylor, M Szyazkowicz. 1991. Mbinu isiyo na mfano ya kuongeza dozi ya chini. Env H Pers 90: 270-285.

Lawton, Mbunge, T Cresteil, AA Elfarra, E Hodgson, J Ozols, RM Philpot, AE Rettie, DE Williams, JR Cashman, CT Dolphin, RN Hines, T Kimura, IR Phillips, LL Poulsen, EA Shephare, na DM Ziegler. 1994. Nomenclature ya familia ya jeni ya mamalia ya flavin yenye monooxygenase kulingana na utambulisho wa mfuatano wa amino asidi. Arch Biochem Biophys 308: 254-257.

Lewalter, J na U Korallus. 1985. Miunganisho ya protini ya damu na acetylation ya amini yenye kunukia. Matokeo mapya juu ya ufuatiliaji wa kibiolojia. Int Arch Occup Environ Health 56: 179-196.

Majno, G na mimi Joris. 1995. Apoptosis, oncosis, na necrosis: Muhtasari wa kifo cha seli. Mimi ni J Pathol 146: 3-15.

Mattison, DR na PJ Thomford. 1989. Utaratibu wa hatua ya sumu ya uzazi. Njia ya Toxicol 17: 364-376.

Meyer, Marekani. 1994. Polymorphisms ya cytochrome P450 CYP2D6 kama sababu ya hatari katika kansajeni. Katika Cytochrome P450: Biokemia, Biofizikia na Biolojia ya Molekuli, iliyohaririwa na MC Lechner. Paris: John Libbey Eurotext.

Moller, H, H Vainio na E Heseltine. 1994. Ukadiriaji wa kiasi na utabiri wa hatari katika Shirika la Kimataifa la Utafiti wa Saratani. Res ya Saratani 54:3625-3627.

Moolenaar, RJ. 1994. Mawazo ya msingi katika tathmini ya hatari ya kasinojeni inayotumiwa na mashirika ya udhibiti. Regul Toxicol Pharmacol 20: 135-141.

Moser, VC. 1990. Mbinu za uchunguzi za sumu ya neva: Betri ya uchunguzi inayofanya kazi. J Am Coll Toxicol 1: 85-93.

Baraza la Taifa la Utafiti (NRC). 1983. Tathmini ya Hatari katika Serikali ya Shirikisho: Kusimamia Mchakato. Washington, DC: NAS Press.

-. 1989. Alama za Kibiolojia katika Sumu ya Uzazi. Washington, DC: NAS Press.

-. 1992. Alama za Kibiolojia katika Immunotoxicology. Kamati ndogo ya Toxicology. Washington, DC: NAS Press.

Nebert, DW. 1988. Jeni zinazosimba vimeng'enya vinavyotengeneza dawa: Jukumu linalowezekana katika ugonjwa wa binadamu. Katika Tofauti ya Phenotypic katika Idadi ya Watu, iliyohaririwa na AD Woodhead, MA Bender, na RC Leonard. New York: Uchapishaji wa Plenum.

-. 1994. Enzymes za metabolizing ya madawa ya kulevya katika maandishi ya ligand-modulated. Biochem Pharmacol 47: 25-37.

Nebert, DW na WW Weber. 1990. Pharmacogenetics. Katika Kanuni za Kitendo cha Dawa za Kulevya. Msingi wa Pharmacology, iliyohaririwa na WB Pratt na PW Taylor. New York: Churchill-Livingstone.

Nebert, DW na DR Nelson. 1991. Nomenclature ya jeni ya P450 kulingana na mageuzi. Katika Mbinu za Enzymology. Cytochrome P450, iliyohaririwa na MR Waterman na EF Johnson. Orlando, Fla: Vyombo vya Habari vya Kielimu.

Nebert, DW na RA McKinnon. 1994. Cytochrome P450: Mageuzi na utofauti wa utendaji. Prog Liv Dis 12: 63-97.

Nebert, DW, M Adesnik, MJ Coon, RW Estabrook, FJ Gonzalez, FP Guengerich, IC Gunsalus, EF Johnson, B Kemper, W Levin, IR Phillips, R Sato, na MR Waterman. 1987. Familia kuu ya jeni ya P450: Uainishaji wa majina unaopendekezwa. Bioli ya Seli ya DNA 6: 1-11.

Nebert, DW, DR Nelson, MJ Coon, RW Estabrook, R Feyereisen, Y Fujii-Kuriyama, FJ Gonzalez, FP Guengerich, IC Gunsalas, EF Johnson, JC Loper, R Sato, MR Waterman, na DJ Waxman. 1991. Familia kuu ya P450: Sasisha kuhusu mfuatano mpya, ramani ya jeni, na utaratibu wa majina unaopendekezwa. Bioli ya Seli ya DNA 10: 1-14.

Nebert, DW, DD Petersen, na A Puga. 1991. Human AH locus polymorphism na kansa: Inducibility ya CYP1A1 na jeni nyingine kwa bidhaa za mwako na dioksini. Pharmacogenetics 1: 68-78.

Nebert, DW, A Puga, na V Vasiliou. 1993. Jukumu la kipokezi cha Ah na betri ya jeni ya dioxin-inducible [Ah] katika sumu, saratani, na upitishaji mawimbi. Ann NY Acad Sci 685: 624-640.

Nelson, DR, T Kamataki, DJ Waxman, FP Guengerich, RW Estabrook, R Feyereisen, FJ Gonzalez, MJ Coon, IC Gunsalus, O Gotoh, DW Nebert, na K Okuda. 1993. Familia kuu ya P450: Sasisho kuhusu mfuatano mpya, ramani ya jeni, nambari za kujiunga, majina ya mapema madogo ya vimeng'enya, na utaratibu wa majina. Bioli ya Seli ya DNA 12: 1-51.

Nicholson, DW, A All, NA Thornberry, JP Vaillancourt, CK Ding, M Gallant, Y Gareau, PR Griffin, M Labelle, YA Lazebnik, NA Munday, SM Raju, ME Smulson, TT Yamin, VL Yu, na DK Miller. 1995. Utambulisho na uzuiaji wa ICE/CED-3 protease muhimu kwa apoptosis ya mamalia. Nature 376: 37-43.

Nolan, RJ, WT Stott, na PG Watanabe. 1995. Data ya sumu katika tathmini ya usalama wa kemikali. Sura. 2 ndani Usafi wa Viwanda wa Patty na Toxicology, iliyohaririwa na LJ Cralley, LV Cralley, na JS Bus. New York: John Wiley & Wana.

Nordberg, GF. 1976. Mahusiano ya Athari na Kipimo-Majibu ya Metali za Sumu. Amsterdam: Elsevier.

Ofisi ya Tathmini ya Teknolojia (OTA). 1985. Hatari za Uzazi Mahali pa Kazi. Hati No. OTA-BA-266. Washington, DC: Ofisi ya Uchapishaji ya Serikali.

-. 1990. Neurotoxicity: Kutambua na Kudhibiti Sumu za Mfumo wa Neva. Hati No. OTA-BA-436. Washington, DC: Ofisi ya Uchapishaji ya Serikali.

Shirika la Ushirikiano wa Kiuchumi na Maendeleo (OECD). 1993. Mradi wa Pamoja wa EPA/EC wa Marekani Juu ya Tathmini ya Mahusiano ya Shughuli za Muundo (Kiwango). Paris: OECD.

Park, CN na NC Hawkins. 1993. Mapitio ya teknolojia; muhtasari wa tathmini ya hatari ya saratani. Mbinu za Toxicol 3: 63-86.

Pease, W, J Vandenberg, na WK Hooper. 1991. Kulinganisha mbinu mbadala za kuanzisha viwango vya udhibiti wa sumu za uzazi: DBCP kama kifani. Environ Health Persp 91: 141-155.

Prpi ƒ - Maji ƒ , D, S Telišman, na S Kezi ƒ . 6.5. Utafiti wa in vitro juu ya mwingiliano wa risasi na pombe na kizuizi cha erythrocyte delta-aminolevulinic asidi dehydratase kwa mwanadamu. Scan J Work Environ Health 10: 235-238.

Reitz, RH, RJ Nolan, na AM Schumann. 1987. Maendeleo ya aina nyingi, mifano ya pharmacokinetic ya multiroute kwa kloridi ya methylene na 1,1,1-trichloroethane. Katika Pharmacokinetics na Tathmini ya Hatari, Maji ya Kunywa na Afya. Washington, DC: National Academy Press.

Roitt, I, J Brostoff, na D Mwanaume. 1989. Kinga ya kinga. London: Gower Medical Publishing.

Sato, A. 1991. Athari za mambo ya mazingira kwenye tabia ya pharmacokinetic ya mivuke ya kikaboni ya kutengenezea. Ann Occup Hyg 35: 525-541.

Silbergeld, EK. 1990. Kukuza mbinu rasmi za tathmini ya hatari kwa dawa za neurotoxic: Tathmini ya hali ya sanaa. Katika Maendeleo katika Neurobehavioral Toxicology, iliyohaririwa na BL Johnson, WK Anger, A Durao, na C Xintaras. Chelsea, Mich.: Lewis.

Spencer, PS na HH Schaumberg. 1980. Neurotoxicology ya Majaribio na Kliniki. Baltimore: Williams & Wilkins.

Sweeney, AM, MR Meyer, JH Aarons, JL Mills, na RE LePorte. 1988. Tathmini ya mbinu za utambuzi unaotarajiwa wa hasara za mapema za fetasi katika masomo ya epidemiolojia ya mazingira. Am J Epidemiol 127: 843-850.

Taylor, BA, HJ Heiniger, na H Meier. 1973. Uchambuzi wa maumbile ya upinzani dhidi ya uharibifu wa testicular unaosababishwa na cadmium katika panya. Proc Soc Exp Biol Med 143: 629-633.

Telišman, S. 1995. Mwingiliano wa metali muhimu na/au sumu na metalloidi kuhusu tofauti kati ya watu binafsi katika kuathiriwa na sumu mbalimbali na magonjwa sugu kwa mwanadamu. Arh rig rada toksikol 46: 459-476.

Telišman, S, A Pinent, na D Prpi ƒ - Maji ƒ . 6.5. Uingiliaji wa risasi katika kimetaboliki ya zinki na mwingiliano wa risasi na zinki kwa wanadamu kama maelezo yanayowezekana ya uwezekano wa mtu binafsi kuongoza. Katika Metali Nzito katika Mazingira, imehaririwa na RJ Allan na JO Nriagu. Edinburgh: Washauri wa CEP.

Telišman, S, D Prpi ƒ - Maji ƒ , na S Kezi ƒ . 6.5. Utafiti wa vivo juu ya mwingiliano wa risasi na pombe na uzuiaji wa erythrocyte delta-aminolevulinic asidi dehydratase kwa mwanadamu. Scan J Work Environ Health 10: 239-244.

Tilson, HA na PA Cabe. 1978. Mikakati ya tathmini ya matokeo ya neurobehavioral ya mambo ya mazingira. Environ Health Persp 26: 287-299.

Trump, BF na AU Artila. 1971. Kuumia kwa seli na kifo cha seli. Katika Kanuni za Pathobiolojia, iliyohaririwa na MF LaVia na RB Hill Jr. New York: Oxford Univ. Bonyeza.

Trump, BF na IK Berezsky. 1992. Jukumu la cytosolic Ca2 + katika kuumia kwa seli, necrosis na apoptosis. Curr Opin Biol ya seli 4: 227-232.

-. 1995. Kuumia kwa seli ya kalsiamu na kifo cha seli. FASEB J 9: 219-228.

Trump, BF, IK Berezsky, na A Osornio-Vargas. 1981. Kifo cha seli na mchakato wa ugonjwa. Jukumu la kalsiamu ya seli. Katika Kifo cha Seli katika Biolojia na Patholojia, iliyohaririwa na ID Bowen na RA Lockshin. London: Chapman & Hall.

Vos, JG, M Younes na E Smith. 1995. Hisia za Mzio Kubwa Zinazosababishwa na Kemikali: Mapendekezo ya Kinga Yaliyochapishwa kwa Niaba ya Ofisi ya Kanda ya Shirika la Afya Ulimwenguni kwa Ulaya.. Boca Raton, FL: CRC Press.

Weber, WW. 1987. Jeni za Acetylator na Mwitikio wa Dawa. New York: Chuo Kikuu cha Oxford. Bonyeza.

Shirika la Afya Duniani (WHO). 1980. Vikomo vya Kiafya Vinavyopendekezwa katika Mfiduo wa Kazini kwa Metali Nzito. Mfululizo wa Ripoti ya Kiufundi, No. 647. Geneva: WHO.

-. 1986. Kanuni na Mbinu za Tathmini ya Neurotoxicity Inayohusishwa na Mfiduo wa Kemikali. Vigezo vya Afya ya Mazingira, No.60. Geneva: WHO.

-. 1987. Miongozo ya Ubora wa Hewa kwa Ulaya. Mfululizo wa Ulaya, Nambari 23. Copenhagen: Machapisho ya Mikoa ya WHO.

-. 1989. Kamusi ya Masharti Kuhusu Usalama wa Kemikali kwa Matumizi katika Machapisho ya IPCS. Geneva: WHO.

-. 1993. Upatikanaji wa Maadili ya Mwongozo kwa Vikomo vya Mfiduo Kulingana na Afya. Vigezo vya Afya ya Mazingira, rasimu ambayo haijahaririwa. Geneva: WHO.

Wyllie, AH, JFR Kerr, na AR Currie. 1980. Kifo cha seli: Umuhimu wa apoptosis. Mchungaji Cytol 68: 251-306.

@REFS LABEL = Masomo mengine muhimu

Albert, RE. 1994. Tathmini ya hatari ya kasinojeni katika Shirika la Ulinzi la Mazingira la Marekani. Crit. Mchungaji Toxicol 24: 75-85.

Alberts, B, D Bray, J Lewis, M Raff, K Roberts, na JD Watson. 1988. Biolojia ya Molekuli ya Seli. New York: Uchapishaji wa Garland.

Ariens, EJ. 1964. Pharmacology ya Masi. Vol.1. New York: Vyombo vya Habari vya Kielimu.

Ariens, EJ, E Mutschler, na AM Simonis. 1978. Allgemeine Toxicologie [Toxicology ya Jumla]. Stuttgart: Georg Thieme Verlag.

Ashby, J na RW Tennant. 1994. Utabiri wa kansa ya panya kwa kemikali 44: Matokeo. Mutagenesis 9: 7-15.

Ashford, NA, CJ Spadafor, DB Hattis, na CC Caldart. 1990. Kufuatilia Mfanyakazi kwa Mfiduo na Magonjwa. Baltimore: Chuo Kikuu cha Johns Hopkins. Bonyeza.

Balabuha, NS na GE Fradkin. 1958. Nakoplenie radioaktivnih elementov v organizme I ih vivedenie [Mkusanyiko wa Vipengele vya Mionzi katika Viumbe na Utoaji wao]. Moscow: Medgiz.

Mipira, M, J Bridges, na J Southee. 1991. Wanyama na Mbinu Mbadala katika Hali ya Sasa ya Toxicology na Matarajio ya Baadaye. Nottingham, Uingereza: Hazina ya Ubadilishaji Wanyama katika Majaribio ya Matibabu.

Berlin, A, J Dean, MH Draper, EMB Smith, na F Spreafico. 1987. Immunotoxicology. Dordrecht: Martinus Nijhoff.

Boyhous, A. 1974. Kupumua. New York: Grune & Stratton.

Brandau, R na BH Lippold. 1982. Unyonyaji wa Ngozi na Transdermal. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft.

Brusick, DJ. 1994. Mbinu za Tathmini ya Hatari ya Kinasaba. Boca Raton: Lewis Publishers.

Burrell, R. 1993. Sumu ya kinga ya binadamu. Vipengele vya Mol Med 14: 1-81.

Castell, JV na MJ Gómez-Lechón. 1992. Katika Vitro Mbadala kwa Wanyama Pharmaco-Toxicology. Madrid, Uhispania: Farmaindustria.

Chapman, G. 1967. Majimaji ya Mwili na Kazi Zake. London: Edward Arnold.

Kamati ya Alama za Kibiolojia ya Baraza la Kitaifa la Utafiti. 1987. Alama za kibiolojia katika utafiti wa afya ya mazingira. Environ Health Persp 74: 3-9.

Cralley, LJ, LV Cralley na JS Bus (wahariri). 1978. Usafi wa Viwanda wa Patty na Toxicology. New York: Witey.

Dayan, AD, RF Hertel, E Heseltine, G Kazantis, EM Smith, na MT Van der Venne. 1990. Immunotoxicity ya Metali na Immunotoxicology. New York: Plenum Press.

Djuric, D. 1987. Vipengele vya Molekuli-seli za Mfiduo wa Kikazi kwa Kemikali za Sumu. Katika Sehemu ya 1 Toxicokinetics. Geneva: WHO.

Duffus, JH. 1980. Toxicology ya Mazingira. London: Edward Arnold.

ECOTOC. 1986. Uhusiano wa Muundo-Shughuli katika Toxicology na Ecotoxicology, Monograph No. 8. Brussels: ECOTOC.

Forth, W, D Henschler, na W Rummel. 1983. Pharmacology na Toxikologie. Mannheim: Taasisi ya Biblio-graphische.

Frazier, JM. 1990. Vigezo vya kisayansi vya Uthibitishaji wa Majaribio ya VitroToxicity. Monograph ya Mazingira ya OECD, Na. 36. Paris: OECD.

-. 1992. In Vitro Toxicity-Matumizi ya Tathmini ya Usalama. New York: Marcel Dekker.

Gadi, SC. 1994. Katika Vitro Toxicology. New York: Raven Press.

Gadaskina, kitambulisho. 1970. Zhiroraya tkan I yadi [Tissues ya Mafuta na Sumu]. Katika Aktualnie Vaprosi promishlenoi toksikolgii [Matatizo Halisi katika Toksikolojia ya Kazini], iliyohaririwa na NV Lazarev. Leningrad: Wizara ya Afya RSFSR.

Gaylor, DW. 1983. Matumizi ya vipengele vya usalama kwa ajili ya kudhibiti hatari. J Toxicol Mazingira ya Afya 11: 329-336.

Gibson, GG, R Hubbard, na DV Parke. 1983. Immunotoxicology. London: Vyombo vya habari vya kitaaluma.

Goldberg, AM. 1983-1995. Mbadala katika Toxicology. Vol. 1-12. New York: Mary Ann Liebert.

Grandjean, P. 1992. Uwezekano wa mtu binafsi kwa sumu. Barua za Toxicol 64 / 65: 43-51.

Hanke, J na JK Piotrowski. 1984. Biochemyczne podstawy toksikologii [Msingi wa Biokemia wa Toxicology]. Warsaw: PZWL.

Hatch, T na P Gross. 1954. Uwekaji wa Mapafu na Uhifadhi wa Erosoli zilizovutwa. New York: Vyombo vya habari vya kitaaluma.

Baraza la Afya la Uholanzi: Kamati ya Tathmini ya Kasinojeni ya Dutu za Kemikali. 1994. Tathmini ya hatari ya kemikali za kusababisha kansa nchini Uholanzi. Regul Toxicol Pharmacol 19: 14-30.

Holland, WC, RL Klein, na AH Briggs. 1967. Molekulaere Pharmacology.

Huff, JE. 1993. Kemikali na saratani kwa wanadamu: Ushahidi wa kwanza katika wanyama wa majaribio. Environ Health Persp 100: 201-210.

Klaassen, CD na DL Eaton. 1991. Kanuni za toxicology. Sura. 2 ndani Casarett na Doull's Toxicology, iliyohaririwa na CD Klaassen, MO Amdur na J Doull. New York: Pergamon Press.

Kossover, EM. 1962. Baiolojia ya Masi. New York: McGraw-kilima.

Kundiev, YI. 1975.Vssavanie pesticidov cherez kozsu I profilaktika otravlenii [Unyonyaji wa Viuatilifu Kupitia Ngozi na Kuzuia Ulevi]. Kiev: Zdorovia.

Kustov, VV, LA Tiunov, na JA Vasiljev. 1975. Komvinovanie deistvie promishlenih yadov [Athari Zilizochanganywa za Vinywaji vya sumu vya Viwandani]. Moscow: Dawa.

Lauwerys, R. 1982. Toxicologie industrielle et intoxications professionelles. Paris: Masson.

Li, AP na RH Heflich. 1991. Jenetiki Toxicology. Boca Raton: CRC Press.

Loewey, AG na P Siekewitz. 1969. Muundo wa Seli na Kazi. New York: Holt, Reinhart na Winston.

Loomis, TA. 1976. Muhimu wa Toxicology. Philadelphia: Lea na Febiger.

Mendelsohn, ML na RJ Albertini. 1990. Mabadiliko na Mazingira, Sehemu AE. New York: Wiley Liss.

Metzler, DE. 1977. Biokemia. New York: Vyombo vya Habari vya Kielimu.

Miller, K, JL Turk, na S Nicklin. 1992. Kanuni na Mazoezi ya Immunotoxicology. Oxford: Blackwells Sayansi.

Wizara ya Biashara ya Kimataifa na Viwanda. 1981. Mwongozo wa Dawa Zilizopo za Kemikali. Tokyo: Kemikali Daily Press.

-. 1987. Maombi ya Kuidhinishwa kwa Kemikali kwa Sheria ya Udhibiti wa Vitu vya Kemikali. (Kwa Kijapani na Kiingereza). Tokyo: Kagaku Kogyo Nippo Press.

Montagna, W. 1956. Muundo na Kazi ya Ngozi. New York: Vyombo vya habari vya kitaaluma.

Moolenaar, RJ. 1994. Tathmini ya hatari ya kansajeni: kulinganisha kimataifa. Regul Toxicol Pharmacol 20: 302-336.

Baraza la Taifa la Utafiti. 1989. Alama za Kibiolojia katika Sumu ya Uzazi. Washington, DC: NAS Press.

Neuman, WG na M Neuman. 1958. Nguvu ya Kemikali ya Madini ya Mifupa. Chicago: Chuo Kikuu. ya Chicago Press.

Newcombe, DS, NR Rose, na JC Bloom. 1992. Kliniki Immunotoxicology. New York: Raven Press.

Pacheco, H. 1973. La pharmacology molekuli. Paris: Presse Universitaire.

Piotrowski, JK. 1971. Matumizi ya Kinetiki za Kimetaboliki na Kizimio kwa Matatizo ya Sumu ya Viwandani.. Washington, DC: Idara ya Afya, Elimu na Ustawi wa Marekani.

-. 1983. Mwingiliano wa biochemical wa metali nzito: Methalothionein. Katika Madhara ya Kiafya ya Mfiduo Pamoja wa Kemikali. Copenhagen: Ofisi ya Kanda ya WHO ya Ulaya.

Kesi za Mkutano wa Arnold O. Beckman/IFCC wa Viashiria vya Baiolojia ya Sumu ya Mazingira za Mfiduo wa Kemikali. 1994. Kliniki Chem 40(7B).

Russell, WMS na RL Burch. 1959. Kanuni za Mbinu ya Majaribio ya Kibinadamu. London: Methuen & Co. Imechapishwa tena na Shirikisho la Vyuo Vikuu kwa Ustawi wa Wanyama,1993.

Rycroft, RJG, T Menné, PJ Frosch, na C Benezra. 1992. Kitabu cha maandishi cha Dermatitis ya Mawasiliano. Berlin: Springer-Verlag.

Schubert, J. 1951. Kukadiria vipengele vya mionzi katika watu walio wazi. Nucleonics 8: 13-28.

Shelby, MD na E Zeiger. 1990. Shughuli ya kansa za binadamu katika Salmonella na majaribio ya cytogenetics ya uboho wa panya. Mutat Res 234: 257-261.

Stone, R. 1995. Mbinu ya Masi ya hatari ya saratani. Bilim 268: 356-357.

Teisinger, J. 1984. Expositiontest katika der Industrietoxikologie [Vipimo vya Mfiduo katika Toxicology ya Viwanda]. Berlin: VEB Verlag Volk und Gesundheit.

Bunge la Marekani. 1990. Ufuatiliaji na Uchunguzi wa Jenetiki Mahali pa Kazi, OTA-BA-455. Washington, DC: Ofisi ya Uchapishaji ya Serikali ya Marekani.

VEB. 1981. Kleine Enzyklopaedie: Leben [Maisha]. Leipzig: Taasisi ya VEB Bibliographische.

Weil, E. 1975. Vipengele vya toxicology industrielle [Vipengele vya Toxicology ya Viwanda]. Paris: Masson et Cie.

Shirika la Afya Duniani (WHO). 1975. Njia Zinazotumika katika USSR kwa Kuanzisha Viwango vya Usalama vya Dutu za Sumu. Geneva: WHO.

1978. Kanuni na Mbinu za Kutathmini Sumu ya Kemikali, Sehemu ya 1. Vigezo vya Afya ya Mazingira, no.6. Geneva: WHO.

-. 1981. Mfiduo Pamoja wa Kemikali, Hati ya Muda Na.11. Copenhagen: Ofisi ya Kanda ya WHO ya Ulaya.

-. 1986. Kanuni za Mafunzo ya Toxicokinetic. Vigezo vya Afya ya Mazingira, Na. 57. Geneva: WHO.

Yoftrey, JM na FC Courtice. 1956. Tishu ya Limfu, Limfu na Limfu. Cambridge: Chuo Kikuu cha Harvard. Bonyeza.

Zakutinskiy, DI. 1959. Voprosi toksikologii radioaktivnih veshchestv [Matatizo ya Toxicology ya Nyenzo za Mionzi]. Moscow: Medgiz.

Zurlo, J, D Rudacille, na AM Goldberg. 1993. Wanyama na Njia Mbadala katika Upimaji: Historia, Sayansi na Maadili. New York: Mary Ann Liebert.