Toxiolojia ya maumbile, kwa ufafanuzi, ni utafiti wa jinsi kemikali au mawakala wa kimwili huathiri mchakato wa utata wa urithi. Kemikali za genotoxic hufafanuliwa kama misombo ambayo inaweza kurekebisha nyenzo za urithi za chembe hai. Uwezekano kwamba kemikali fulani itasababisha uharibifu wa kijenetiki bila kuepukika inategemea vigezo kadhaa, ikijumuisha kiwango cha kiumbe cha kufichuliwa na kemikali, usambazaji na uhifadhi wa kemikali mara tu inapoingia mwilini, ufanisi wa uanzishaji wa kimetaboliki na/au mifumo ya kuondoa sumu mwilini. tishu lengwa, na utendakazi upya wa kemikali au metaboliti zake zilizo na macromolecules muhimu ndani ya seli. Uwezekano wa kwamba uharibifu wa kijeni utasababisha ugonjwa hatimaye unategemea asili ya uharibifu, uwezo wa seli kurekebisha au kuongeza uharibifu wa kijeni, fursa ya kueleza mabadiliko yoyote ambayo yamesababishwa, na uwezo wa mwili kutambua na kukandamiza kuzidisha. seli zilizopotoka.
Katika viumbe vya juu, habari za urithi hupangwa katika chromosomes. Chromosomes hujumuisha nyuzi zilizobanwa sana za DNA inayohusishwa na protini. Ndani ya kromosomu moja, kila molekuli ya DNA ipo kama jozi ya minyororo mirefu, isiyo na matawi ya vijisehemu vya nukleotidi iliyounganishwa pamoja na vifungo vya phosphodiester ambavyo huunganisha kaboni 5 ya sehemu moja ya deoxyribose hadi kaboni 3 ya inayofuata (takwimu 1). Kwa kuongeza, moja ya besi nne tofauti za nyukleotidi (adenine, cytosine, guanini au thymine) imeunganishwa kwa kila kitengo cha deoxyribose kama shanga kwenye kamba. Kwa pande tatu, kila jozi ya nyuzi za DNA huunda helix mbili na besi zote zikielekezwa ndani ya ond. Ndani ya helix, kila msingi unahusishwa na msingi wake wa ziada kwenye strand ya DNA kinyume; uunganishaji wa hidrojeni huamuru kuunganisha kwa nguvu, isiyo ya kawaida ya adenine na thymini na guanini na cytosine (mchoro 1). Kwa kuwa mfuatano wa besi za nyukleotidi unakamilishana katika urefu wote wa molekuli ya DNA duplex, nyuzi zote mbili kimsingi hubeba taarifa sawa za kijeni. Kwa kweli, wakati wa urudiaji wa DNA kila uzi hutumika kama kiolezo cha utengenezaji wa uzi mpya wa mshirika.
Kielelezo 1. (a) shirika la msingi, (b) sekondari na (c) shirika la elimu ya juu la taarifa za urithi wa binadamu.
Kwa kutumia RNA na safu ya protini tofauti, seli hatimaye huamua maelezo yaliyosimbwa na mfuatano wa besi ndani ya maeneo mahususi ya DNA (jeni) na hutoa protini ambazo ni muhimu kwa uhai wa msingi wa seli na vile vile ukuaji wa kawaida na utofautishaji. Kimsingi, nyukleotidi hufanya kazi kama alfabeti ya kibayolojia ambayo hutumiwa kuweka nambari za amino asidi, vizuizi vya ujenzi wa protini.
Wakati nucleotides zisizo sahihi zinapoingizwa au nucleotides zinapotea, au wakati nucleotides zisizohitajika zinaongezwa wakati wa awali ya DNA, kosa linaitwa mutation. Imekadiriwa kuwa chini ya mabadiliko moja hutokea kwa kila 109 nyukleotidi zilizojumuishwa wakati wa uigaji wa kawaida wa seli. Ingawa mabadiliko ya chembe za urithi si lazima yawe na madhara, mabadiliko yanayosababisha kutofanya kazi au kuonyeshwa kwa jeni muhimu kupita kiasi kunaweza kusababisha matatizo mbalimbali, ikiwa ni pamoja na saratani, ugonjwa wa kurithi, matatizo ya ukuaji, utasa na kifo cha kiinitete au cha kuzaliwa. Mara chache sana, mabadiliko yanaweza kusababisha uboreshaji wa maisha; matukio hayo ni msingi wa uteuzi wa asili.
Ingawa kemikali zingine huguswa moja kwa moja na DNA, nyingi zinahitaji uanzishaji wa kimetaboliki. Katika hali ya mwisho, viambatanishi vya kielektroniki kama vile epoksidi au ioni za kaboniamu hatimaye huwajibika kwa kusababisha vidonda kwenye tovuti mbalimbali za nukleofili ndani ya nyenzo za kijenetiki (mchoro 2). Katika hali nyingine, sumu ya jeni hupatanishwa na bidhaa za mwingiliano wa kiwanja na lipids ndani ya seli, protini au oksijeni.
Kielelezo 2. Uanzishaji wa kibayolojia wa: a) benzo(a)pyrene; na b) N-nitrosodimethylamine
Kwa sababu ya wingi wao wa jamaa katika seli, protini ndizo lengo la mara kwa mara la mwingiliano wa sumu. Hata hivyo, urekebishaji wa DNA ni wa wasiwasi mkubwa kutokana na jukumu kuu la molekuli hii katika kudhibiti ukuaji na utofautishaji kupitia vizazi vingi vya seli.
Katika ngazi ya molekuli, misombo ya electrophilic huwa na kushambulia oksijeni na nitrojeni katika DNA. Maeneo ambayo yana uwezekano mkubwa wa kurekebishwa yameonyeshwa katika mchoro wa 3. Ingawa oksijeni ndani ya vikundi vya fosfeti kwenye uti wa mgongo wa DNA pia hulengwa kwa urekebishaji wa kemikali, uharibifu wa besi unafikiriwa kuwa muhimu zaidi kibayolojia kwa kuwa vikundi hivi vinachukuliwa kuwa vya habari vya msingi. vipengele katika molekuli ya DNA.
Kielelezo 3. Maeneo ya msingi ya uharibifu wa DNA unaosababishwa na kemikali
Viambatanisho vilivyo na sehemu moja ya kielektroniki kwa kawaida hutoa sumu ya jeni kwa kutoa viambajengo vya mono katika DNA. Vile vile, misombo ambayo ina sehemu mbili au zaidi tendaji inaweza kuguswa na vituo viwili tofauti vya nukleofili na kwa hivyo kutoa viunganishi vya ndani au kati ya molekuli katika nyenzo za kijenetiki (takwimu 4). Interstrand DNA-DNA na DNA-protini viunganishi vinaweza kuwa cytotoxic hasa kwa vile vinaweza kutengeneza vizuizi kamili vya urudufishaji wa DNA. Kwa sababu za wazi, kifo cha seli huondoa uwezekano kwamba itabadilishwa au kubadilishwa kwa neoplastiki. Vijenzi vya sumu vya genotoxic vinaweza pia kufanya kazi kwa kusababisha mapumziko katika uti wa mgongo wa phosphodiester, au kati ya besi na sukari (kuzalisha tovuti za abasic) katika DNA. Mapumziko hayo yanaweza kuwa matokeo ya moja kwa moja ya reactivity ya kemikali kwenye tovuti ya uharibifu, au inaweza kutokea wakati wa ukarabati wa moja ya aina zilizotajwa hapo juu za lesion ya DNA.
Mchoro 4. Aina mbalimbali za uharibifu wa tata ya protini-DNA
Katika kipindi cha miaka thelathini hadi arobaini iliyopita, mbinu mbalimbali zimetengenezwa ili kufuatilia aina ya uharibifu wa kijeni unaosababishwa na kemikali mbalimbali. Vipimo kama hivyo vimeelezewa kwa kina mahali pengine katika sura hii na Encyclopaedia.
Kupotosha kwa "vidonda vidogo" kama vile adducts mono, tovuti za abasic au mapumziko ya nyuzi moja huenda hatimaye kusababisha ubadilishanaji wa jozi-msingi wa nyukleotidi, au kuingizwa au kufutwa kwa vipande vifupi vya polinukleotidi katika DNA ya kromosomu. Kinyume chake, "macrolesions," kama vile viambajengo vikubwa, viunganishi, au mipasuko ya nyuzi-mbili inaweza kusababisha faida, hasara au upangaji upya wa vipande vikubwa kiasi vya kromosomu. Kwa vyovyote vile, matokeo yanaweza kuwa mabaya kwa kiumbe kwani tukio lolote kati ya haya linaweza kusababisha kifo cha seli, kupoteza utendaji kazi au mabadiliko mabaya ya seli. Jinsi uharibifu wa DNA unavyosababisha saratani kwa kiasi kikubwa haijulikani. Kwa sasa inaaminika mchakato huo unaweza kuhusisha uanzishaji usiofaa wa proto-oncogenes kama vile myc na Ras, na/au kuzimwa kwa jeni za kukandamiza uvimbe zilizotambuliwa hivi majuzi kama vile p53. Usemi usio wa kawaida wa aina yoyote ya jeni hufuta mifumo ya kawaida ya seli kudhibiti kuenea na/au utofautishaji wa seli.
Kuongezeka kwa ushahidi wa majaribio kunaonyesha kwamba maendeleo ya saratani baada ya kuambukizwa kwa misombo ya electrophilic ni tukio la nadra sana. Hii inaweza kuelezewa, kwa kiasi, na uwezo wa ndani wa seli kutambua na kurekebisha DNA iliyoharibiwa au kushindwa kwa seli zilizo na DNA iliyoharibiwa kuishi. Wakati wa ukarabati, msingi ulioharibiwa, nyukleotidi au sehemu fupi ya nyukleotidi inayozunguka tovuti ya uharibifu huondolewa na (kwa kutumia uzi ulio kinyume kama kiolezo) kipande kipya cha DNA huunganishwa na kugawanywa mahali pake. Ili kuwa na ufanisi, ukarabati wa DNA lazima ufanyike kwa usahihi mkubwa kabla ya mgawanyiko wa seli, kabla ya fursa za uenezaji wa mabadiliko.
Uchunguzi wa kimatibabu umeonyesha kuwa watu walio na kasoro za kurithi katika uwezo wa kurekebisha DNA iliyoharibiwa mara nyingi hupata saratani na/au kasoro za ukuaji katika umri mdogo (meza 1). Mifano kama hiyo hutoa ushahidi dhabiti unaounganisha mkusanyiko wa uharibifu wa DNA kwa ugonjwa wa binadamu. Vile vile, mawakala wanaokuza kuenea kwa seli (kama vile acetate ya tetradecanoylphorbol) mara nyingi huongeza kasinojenezi. Kwa misombo hii, ongezeko la uwezekano wa mabadiliko ya neoplastiki inaweza kuwa tokeo la moja kwa moja la kupungua kwa muda unaopatikana kwa seli kufanya ukarabati wa kutosha wa DNA.
Jedwali 1. Matatizo ya kurithi, yanayokabiliwa na saratani ambayo yanaonekana kuhusisha kasoro katika kutengeneza DNA
| Ugonjwa wa | dalili | Phenotype ya seli |
| Ataxia telangiectasia | Uharibifu wa neva Ukosefu wa kinga mwilini Matukio ya juu ya lymphoma |
Hypersensitivity kwa mionzi ya ionizing na mawakala fulani wa alkylating. Urudufu usiodhibitiwa wa DNA iliyoharibiwa (inaweza kuonyesha muda mfupi wa ukarabati wa DNA) |
| Ugonjwa wa Bloom | Ukiukaji wa maendeleo Vidonda kwenye ngozi iliyo wazi Matukio ya juu ya tumors ya mfumo wa kinga na njia ya utumbo |
Mzunguko wa juu wa kupotoka kwa kromosomu Kuunganisha kasoro ya mapumziko yanayohusiana na ukarabati wa DNA |
| Upungufu wa damu wa Fanconi | Ucheleweshaji wa ukuaji Matukio ya juu ya leukemia |
Hypersensitivity kwa mawakala wa kuunganisha Mzunguko wa juu wa kupotoka kwa kromosomu Urekebishaji kasoro wa viunganishi kwenye DNA |
| Saratani ya koloni ya kurithi isiyo ya polyposis | Matukio ya juu ya saratani ya koloni | Kasoro katika urekebishaji wa kutolingana kwa DNA (wakati kuingizwa kwa nyukleotidi mbaya kunatokea wakati wa urudufishaji) |
| Xeroderma pigmentosum | Matukio ya juu ya epithelioma kwenye maeneo ya wazi ya ngozi Uharibifu wa Neurological (katika hali nyingi) |
Hypersensitivity kwa mwanga wa UV na kansa nyingi za kemikali Kasoro katika urekebishaji wa vichale na/au urudufishaji wa DNA iliyoharibika |
Nadharia za awali kuhusu jinsi kemikali zinavyoingiliana na DNA zinaweza kufuatiliwa nyuma hadi kwenye tafiti zilizofanywa wakati wa kutengeneza gesi ya haradali kwa ajili ya matumizi ya vita. Uelewa zaidi ulikua kutokana na juhudi za kutambua mawakala wa kuzuia saratani ambao wangezuia kwa hiari urudufishaji wa seli za uvimbe zinazogawanyika kwa haraka. Kuongezeka kwa wasiwasi wa umma juu ya hatari katika mazingira yetu kumesababisha utafiti wa ziada katika mifumo na matokeo ya mwingiliano wa kemikali na nyenzo za kijeni. Mifano ya aina mbalimbali za kemikali zinazotumia sumu ya jeni imewasilishwa katika jedwali la 2.
Jedwali 2. Mifano ya kemikali zinazoonyesha sumu ya jeni katika seli za binadamu
| Darasa la kemikali | mfano | Chanzo cha mfiduo | Kidonda kinachowezekana cha genotoxic |
| Aflatoxins | Aflatoxin B1 | Chakula kilichochafuliwa | Viongezeo vingi vya DNA |
| Amines yenye kunukia | 2-Acetylaminofluorene | Mazingira | Viongezeo vingi vya DNA |
| Aziziridine quinones | Mitomycin C | Tiba ya saratani | Mono-adducts, interstrand crosslinks na mapumziko ya kamba moja katika DNA. |
| Hidrokaboni za klorini | Kloridi ya vinyl | Mazingira | Mono-adducts katika DNA |
| Metali na misombo ya chuma | Cisplatin | Tiba ya saratani | Viungo vya ndani na baina ya nyuzi katika DNA |
| Mchanganyiko wa nikeli | Mazingira | Mono-adducts na mapumziko ya kamba moja katika DNA | |
| Haradali za nitrojeni | cyclophosphamide | Tiba ya saratani | Mono-adducts na interstrand crosslinks katika DNA |
| Nitrosamines | N-Nitrosodimethylamine | Chakula kilichochafuliwa | Mono-adducts katika DNA |
| Polycyclic hidrokaboni yenye kunukia | Benzo (a) pyrene | Mazingira | Viongezeo vingi vya DNA |