Takriban dawa zote zimejitolea ama kuzuia kifo cha seli, katika magonjwa kama vile infarction ya myocardial, kiharusi, kiwewe na mshtuko, au kuisababisha, kama ilivyo kwa magonjwa ya kuambukiza na saratani. Kwa hivyo, ni muhimu kuelewa asili na mifumo inayohusika. Kifo cha seli kimeainishwa kama "ajali", yaani, husababishwa na sumu, ischemia na kadhalika, au "iliyopangwa", kama inavyotokea wakati wa ukuaji wa kiinitete, ikiwa ni pamoja na uundaji wa tarakimu, na kuingizwa kwa mkia wa tadpole.

Kwa hivyo, jeraha la seli na kifo cha seli ni muhimu katika fiziolojia na pathofiziolojia. Kifo cha seli ya kisaikolojia ni muhimu sana wakati wa embryogenesis na ukuaji wa kiinitete. Utafiti wa kifo cha seli wakati wa maendeleo umesababisha habari muhimu na mpya juu ya genetics ya molekuli inayohusika, hasa kupitia utafiti wa maendeleo katika wanyama wasio na uti wa mgongo. Katika wanyama hawa, eneo sahihi na umuhimu wa seli ambazo zinakusudiwa kufa kwa seli zimesomwa kwa uangalifu na, kwa kutumia mbinu za kitamaduni za mutagenesis, jeni kadhaa zinazohusika sasa zimetambuliwa. Katika viungo vya watu wazima, usawa kati ya kifo cha seli na kuenea kwa seli hudhibiti ukubwa wa chombo. Katika baadhi ya viungo, kama vile ngozi na utumbo, kuna mabadiliko ya mara kwa mara ya seli. Katika ngozi, kwa mfano, seli hutofautiana zinapofika kwenye uso, na hatimaye hupitia utofautishaji wa mwisho na kifo cha seli huku keratini inavyoendelea na uundaji wa bahasha zilizounganishwa.

Madarasa mengi ya kemikali zenye sumu yanaweza kusababisha jeraha kali la seli ikifuatiwa na kifo. Hizi ni pamoja na anoxia na ischemia na analogi zao za kemikali kama vile sianidi ya potasiamu; kansa za kemikali, ambazo huunda electrophiles ambazo hufunga kwa ushirikiano kwa protini katika asidi ya nucleic; kemikali za kioksidishaji, na kusababisha malezi ya bure ya radical na kuumia kwa kioksidishaji; uanzishaji wa nyongeza; na aina ya ionophores ya kalsiamu. Kifo cha seli pia ni sehemu muhimu ya saratani ya kemikali; kemikali nyingi za kansa za kemikali, kwa vipimo vya kansa, hutoa nekrosisi kali na kuvimba ikifuatiwa na kuzaliwa upya na preneoplasia.

Ufafanuzi

Kuumia kwa seli

Jeraha la seli hufafanuliwa kuwa tukio au kichocheo, kama vile kemikali yenye sumu, ambayo husumbua homeostasis ya kawaida ya seli, hivyo kusababisha idadi ya matukio kutokea (takwimu 1). Malengo makuu ya jeraha hatari linaloonyeshwa ni kuzuiwa kwa usanisi wa ATP, kuvuruga uadilifu wa utando wa plasma au kuondolewa kwa vipengele muhimu vya ukuaji.

Kielelezo 1. Kuumia kwa seli

Majeraha ya kuua husababisha kifo cha seli baada ya muda tofauti, kulingana na joto, aina ya seli na kichocheo; au zinaweza kuwa hatari sana au sugu—hiyo ni matokeo ya jeraha katika hali iliyobadilika ya homeostatic ambayo, ingawa si ya kawaida, haisababishi kifo cha seli (Trump na Arstila 1971; Trump na Berezesky 1992; Trump na Berezesky 1995; Trump, Berezesky na Osornio-Vargas 1981). Katika kesi ya jeraha mbaya, kuna awamu kabla ya wakati wa kifo cha seli

wakati huu, kiini kitapona; hata hivyo, baada ya kipindi fulani cha wakati (“hatua ya kutorudi tena” au sehemu ya kifo cha seli), kuondolewa kwa jeraha hakuleti kupona bali badala yake seli huharibika na hidrolisisi, hatimaye kufikia usawa wa kimwili na kemikali. mazingira. Hii ni awamu inayojulikana kama necrosis. Wakati wa awamu ya kabla ya kifo, aina kadhaa kuu za mabadiliko hutokea, kulingana na seli na aina ya kuumia. Hizi zinajulikana kama apoptosis na oncosis.

Apoptosis

Apoptosis inatokana na maneno ya Kigiriki hapo, ikimaanisha mbali na, na ptosis, ikimaanisha kuanguka. Muhula kuanguka mbali na inatokana na ukweli kwamba, wakati wa aina hii ya mabadiliko ya kabla ya kifo, seli hupungua na kupata alama ya blebbing kwenye pembezoni. Kisha blebs hujitenga na kuelea. Apoptosis hutokea katika aina mbalimbali za seli kufuatia aina mbalimbali za majeraha ya sumu (Wyllie, Kerr na Currie 1980). Inajulikana sana katika lymphocytes, ambapo ni utaratibu mkuu wa mauzo ya clones za lymphocyte. Vipande vinavyotokana na matokeo ya miili ya basophilic inayoonekana ndani ya macrophages katika nodi za lymph. Katika viungo vingine, apoptosisi hutokea katika seli moja ambazo huondolewa haraka kabla na baada ya kifo kwa fagosaitosisi ya vipande na seli za parenchymal zilizo karibu au kwa makrofaji. Apoptosis inayotokea katika seli moja na fagosaitosisi inayofuata kwa kawaida haisababishi uvimbe. Kabla ya kifo, seli za apoptotic zinaonyesha cytosol mnene sana na mitochondria ya kawaida au iliyofupishwa. Retikulamu ya endoplasmic (ER) ni ya kawaida au imepanuliwa kidogo tu. Kromatini ya nyuklia imejikunja kando ya bahasha ya nyuklia na kuzunguka nucleolus. Mtaro wa nyuklia pia si wa kawaida na mgawanyiko wa nyuklia hutokea. Ufupishaji wa kromatini unahusishwa na mgawanyiko wa DNA ambao, mara nyingi, hutokea kati ya nukleosomes, na kutoa mwonekano wa ngazi kwenye electrophoresis.

Katika apoptosis, iliongezeka [Ca²⁺]_i inaweza kuchochea K⁺ efflux kusababisha kupungua kwa seli, ambayo pengine inahitaji ATP. Majeraha ambayo huzuia kabisa usanisi wa ATP, kwa hivyo, kuna uwezekano mkubwa wa kusababisha apoptosis. Ongezeko endelevu la [Ca²⁺]_i ina idadi ya athari mbaya ikiwa ni pamoja na uanzishaji wa proteases, endonucleases, na phospholipases. Uanzishaji wa Endonuclease husababisha kukatika kwa uzi mmoja na mara mbili wa DNA, ambayo, kwa upande wake, huchochea viwango vya p53 na katika ribosylation ya poly-ADP, na protini za nyuklia ambazo ni muhimu katika ukarabati wa DNA. Uamilisho wa proteases hurekebisha idadi ya substrates ikiwa ni pamoja na actin na protini zinazohusiana na kusababisha uundaji wa bleb. Sehemu ndogo nyingine muhimu ni poly(ADP-ribose) polymerase (PARP), ambayo huzuia kutengeneza DNA. Imeongezeka [Ca²⁺]_i pia inahusishwa na kuwezesha idadi ya kinasi ya protini, kama vile MAP kinase, calmodulin kinase na wengine. Kinasi kama hizo zinahusika katika kuwezesha vipengele vya unukuzi ambavyo huanzisha unukuzi wa jeni za mapema, kwa mfano, c-fos, c-jun na c-myc, na katika kuwezesha phospholipase A.₂ ambayo husababisha upenyezaji wa utando wa plasma na utando wa ndani ya seli kama vile utando wa ndani wa mitochondria.

Oncosis

Oncosis, inayotokana na neno la Kigiriki onkos, kuvimba, inaitwa hivyo kwa sababu katika aina hii ya mabadiliko ya kabla ya kifo kiini huanza kuvimba mara moja baada ya kuumia (Majno na Joris 1995). Sababu ya uvimbe ni ongezeko la cations katika maji ndani ya seli. Kiunga kikuu kinachohusika ni sodiamu, ambayo kwa kawaida hudhibitiwa ili kudumisha kiasi cha seli. Hata hivyo, kwa kukosekana kwa ATP au ikiwa Na-ATPase ya plasmalemma imezuiwa, udhibiti wa kiasi hupotea kwa sababu ya protini ya ndani ya seli, na sodiamu katika maji inaendelea kuongezeka. Miongoni mwa matukio ya mapema katika oncosis ni, kwa hiyo, kuongezeka [Na⁺]_i ambayo husababisha uvimbe wa seli na kuongezeka [Ca²⁺]_i kutokana na kufurika kutoka kwa nafasi ya ziada ya seli au kutolewa kutoka kwa maduka ya seli. Hii inasababisha uvimbe wa cytosol, uvimbe wa retikulamu ya endoplasmic na vifaa vya Golgi, na kuundwa kwa blebs ya maji karibu na uso wa seli. Mitochondria hapo awali hupitia ufupisho, lakini baadaye pia huonyesha uvimbe wa amplitude ya juu kwa sababu ya uharibifu wa membrane ya ndani ya mitochondrial. Katika aina hii ya mabadiliko ya kabla ya kifo, chromatin inakabiliwa na condensation na hatimaye uharibifu; hata hivyo, muundo wa ngazi ya tabia ya apoptosis hauonekani.

Nekrosisi

Nekrosisi inarejelea mfululizo wa mabadiliko yanayotokea kufuatia kifo cha seli wakati seli inabadilishwa kuwa uchafu ambao kwa kawaida huondolewa na mwitikio wa uchochezi. Aina mbili zinaweza kutofautishwa: necrosis ya oncotic na necrosis ya apoptotic. Nekrosisi ya oncotic hutokea katika maeneo makubwa, kwa mfano, katika infarct ya myocardial au kanda katika chombo baada ya sumu ya kemikali, kama vile neli ya karibu ya figo kufuatia utawala wa HgCl.₂. Kanda pana za chombo zinahusika na seli za necrotic huchochea haraka mmenyuko wa uchochezi, kwanza papo hapo na kisha sugu. Katika tukio ambalo viumbe huishi, katika viungo vingi vya necrosis hufuatiwa na kusafisha seli zilizokufa na kuzaliwa upya, kwa mfano, katika ini au figo kufuatia sumu ya kemikali. Kinyume chake, nekrosisi ya apoptotic hutokea kwa msingi wa seli moja na uchafu wa necrotic huundwa ndani ya phagocytes ya macrophages au seli za parenkaima zilizo karibu. Sifa za awali za seli za nekrotiki ni pamoja na kukatizwa kwa mwendelezo wa utando wa plasma na kuonekana kwa msongamano wa kuelemea, unaowakilisha protini zisizo na umbo ndani ya tumbo la mitochondrial. Katika aina fulani za jeraha ambazo haziingiliani mwanzoni na mkusanyiko wa kalsiamu ya mitochondrial, amana za fosforasi za kalsiamu zinaweza kuonekana ndani ya mitochondria. Mifumo mingine ya utando vile vile inagawanyika, kama vile ER, lysosomes na vifaa vya Golgi. Hatimaye, chromatin ya nyuklia hupitia lysis, kutokana na mashambulizi ya lysosomal hydrolases. Kufuatia kifo cha seli, lysosomal hydrolases hushiriki sehemu muhimu katika kuondoa uchafu na cathepsini, nukleolasi na lipasi kwa kuwa hizi zina pH bora ya asidi na zinaweza kustahimili pH ya chini ya seli za necrotic huku vimeng'enya vingine vya seli vikitolewa na kuamilishwa.

Utaratibu

Kichocheo cha awali

Katika kesi ya majeraha mabaya, mwingiliano wa kawaida wa awali unaosababisha jeraha linalosababisha kifo cha seli ni kuingiliwa kwa kimetaboliki ya nishati, kama vile anoxia, ischemia au vizuizi vya kupumua, na glycolysis kama vile sianidi ya potasiamu, monoksidi ya kaboni, iodo-acetate, na kadhalika. Kama ilivyoelezwa hapo juu, viwango vya juu vya misombo ambayo huzuia kimetaboliki ya nishati kawaida husababisha oncosis. Aina nyingine ya kawaida ya jeraha la awali linalosababisha kifo cha seli kali ni urekebishaji wa utendakazi wa utando wa plasma (Trump na Arstila 1971; Trump, Berezesky na Osornio-Vargas 1981). Hii inaweza kuwa uharibifu wa moja kwa moja na upenyezaji, kama katika kesi ya kiwewe au uanzishaji wa tata ya C5b-C9 inayosaidia, uharibifu wa mitambo kwa membrane ya seli au kizuizi cha sodiamu-potasiamu (Na.⁺-K⁺) pampu yenye glycosides kama vile ouabain. Ionophore za kalsiamu kama vile ionomycin au A23187, ambazo hubeba haraka [Ca²⁺] chini ya upinde rangi ndani ya seli, pia kusababisha jeraha papo hapo lethal. Katika baadhi ya matukio, muundo katika mabadiliko ya prelethal ni apoptosis; kwa wengine, ni oncosis.

Njia za kuashiria

Kwa aina nyingi za kuumia, kupumua kwa mitochondrial na phosphorylation ya oksidi huathiriwa haraka. Katika seli zingine, hii huchochea glycolysis ya anaerobic, ambayo ina uwezo wa kudumisha ATP, lakini kwa majeraha mengi hii imezuiwa. Ukosefu wa ATP husababisha kushindwa kutia nguvu michakato kadhaa muhimu ya homeostatic, haswa, udhibiti wa homeostasis ya ioni ya ndani ya seli (Trump na Berezesky 1992; Trump, Berezesky na Osornio-Vargas 1981). Hii inasababisha ongezeko la haraka la [Ca²⁺]_i, na kuongezeka [Na⁺] na [Cl^-] husababisha uvimbe wa seli. Kuongezeka kwa [Ca²⁺]_i husababisha kuwezesha idadi ya mbinu nyingine za kuashiria zilizojadiliwa hapa chini, ikiwa ni pamoja na mfululizo wa kinasi, ambayo inaweza kusababisha kuongezeka kwa unukuzi wa mapema wa jeni. Imeongezeka [Ca²⁺]_i pia hurekebisha utendakazi wa cytoskeletal, kwa sehemu kusababisha uundaji wa bleb na katika uanzishaji wa endonucleases, proteases na phospholipases. Haya yanaonekana kusababisha athari nyingi muhimu zilizojadiliwa hapo juu, kama vile uharibifu wa utando kupitia kuwezesha protease na lipase, uharibifu wa moja kwa moja wa DNA kutoka kwa kuwezesha endonuclease, na uanzishaji wa kinasi kama vile MAP kinase na calmodulin kinase, ambazo hufanya kama vipengele vya unukuzi.

Kupitia kazi kubwa juu ya maendeleo ya wanyama wasio na uti wa mgongo C. elegans na Drosophila, pamoja na seli za binadamu na wanyama, mfululizo wa jeni zinazounga mkono kifo zimetambuliwa. Baadhi ya jeni hizi za wanyama wasio na uti wa mgongo zimepatikana kuwa na wenzao wa mamalia. Kwa mfano, jeni la ced-3, ambalo ni muhimu kwa kifo kilichopangwa kwa seli C. elegans, ina shughuli ya protease na homolojia dhabiti iliyo na kimeng'enya kibadilishaji cha interleukin ya mamalia (ICE). Jeni inayohusiana kwa karibu inayoitwa apopain au priICE hivi majuzi imetambuliwa na homolojia ya karibu zaidi (Nicholson et al. 1995). Katika Drosophila, jeni ya mvunaji inaonekana kuhusika katika ishara inayoongoza kwenye kifo cha chembe kilichopangwa. Jeni zingine zinazounga mkono kifo ni pamoja na protini ya utando wa Fas na jeni muhimu ya kukandamiza tumor, p53, ambayo imehifadhiwa sana. p53 inasukumwa katika kiwango cha protini kufuatia uharibifu wa DNA na wakati fosforasi hufanya kazi kama kipengele cha unukuzi kwa jeni nyingine kama vile gadd45 na waf-1, ambazo huhusika katika utoaji wa ishara za kifo cha seli. Jeni zingine za mapema kama vile c-fos, c-jun, na c-myc pia zinaonekana kuhusika katika baadhi ya mifumo.

Wakati huo huo, kuna jeni za kupinga kifo ambazo zinaonekana kukabiliana na jeni zinazopinga kifo. Ya kwanza kati ya hizi kutambuliwa ilikuwa ced-9 kutoka C. elegans, ambayo ni sawa na bcl-2 kwa wanadamu. Jeni hizi hutenda kwa njia ambayo bado haijajulikana ili kuzuia kuua kwa seli kwa sumu ya kijeni au kemikali. Baadhi ya ushahidi wa hivi majuzi unaonyesha kuwa bcl-2 inaweza kufanya kama antioxidant. Hivi sasa, kuna juhudi nyingi zinazofanywa kukuza uelewa wa jeni zinazohusika na kuunda njia za kuwezesha au kuzuia jeni hizi, kulingana na hali.

Back