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監管毒理學

週日,一月16 2011:19 01

健康與安全法規中的毒理學

毒理學在製定法規和其他職業健康政策方面發揮著重要作用。 為了防止職業傷害和疾病,決策越來越多地基於在人類暴露類型之前或在沒有人類暴露類型的情況下可獲得的信息,這些信息會產生關於風險的明確信息,例如流行病學研究。 此外,如本章所述,毒理學研究可以在實驗室研究的受控條件下提供有關劑量和反應的精確信息; 在不受控制的職業接觸環境中,通常很難獲得這些信息。 然而,必須仔細評估這些信息,以估計對人類產生不利影響的可能性、這些不利影響的性質以及暴露和影響之間的定量關係。

自 1980 世紀 XNUMX 年代以來,許多國家都非常重視開發在監管決策中利用毒理學信息的客觀方法。 形式化方法,通常稱為 風險評估, 已被政府和非政府實體在這些國家提出並使用。 風險評估的定義各不相同; 從根本上說,它是一個評估過程,結合了毒理學、流行病學和接觸信息,以確定和估計與接觸危險物質或條件相關的不利影響的可能性。 風險評估本質上可以是定性的,表明不利影響的性質和可能性的一般估計,也可以是定量的,估計在特定暴露水平下受影響的人數。 在許多監管體系中,風險評估分四個階段進行: 危害識別, 毒性作用性質的描述; 量效評估,對暴露(或劑量)與毒性作用的嚴重程度或可能性之間關係的半定量或定量分析; 暴露評估,評估一般人群或人群中的亞群可能發生的暴露範圍的信息; 風險特徵,將上述所有信息彙編成在特定暴露條件下預期發生的風險大小的表達式(參見 NRC 1983 有關這些原則的聲明)。

在本節中,將介紹三種風險評估方法作為說明。 不可能提供全世界使用的風險評估方法的綜合綱要,這些選擇不應被視為規定性的。 應該指出的是,存在風險評估方法協調的趨勢,部分是為了響應最近的 GATT 協議中的規定。 通過國際化學品安全計劃 (IPCS) 和經濟合作與發展組織 (OECD),目前正在進行兩項風險評估方法的國際協調進程。 這些組織還保留有關國家風險評估方法的最新信息。

 

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危害識別原則:日本方法

與許多其他國家一樣,日本根據相關化學品的類別對接觸化學品造成的風險進行監管,如表 1 所列。政府部門或主管機構各不相同。 對於一般工業化學品,適用的主要法律是關於化學物質製造等的檢查和管理的法律,或簡稱為化學物質控制法(CSCL)。 負責機構是國際貿易和工業部以及衛生和福利部。 此外,《勞動安全與衛生法》(由勞動部製定)規定,應對工業化學品進行可能的致突變性檢查,如果發現有關化學品具有致突變性,則應通過以下方式盡量減少工人接觸該化學品生產設施的封閉、局部排氣系統的安裝、防護設備的使用等。

表 1. 日本法律對化學物質的管制

類別
食品及食品添加劑 食品衛生法 MHW
製藥 藥品法 MHW
毒品 禁毒法 MHW
農業化學品 農藥管理法 馬夫
工業化學品 化學物質管理法 MHW 和 MITI
除放射性物質外的所有化學品 有關監管的法律
家用產品包含
有害物質
有毒有害
物質控制法
勞動安全衛生法
MHW

MHW

MOL
放射性物質 放射性物質法 STA

縮略語:MHW——衛生和福利部; MAFF——農林漁業部; MITI——國際貿易和工業部; MOL——勞動部; STA——科學技術局。

由於危險工業化學品將主要由 CSCL 識別,因此本節將描述 CSCL 下的危險識別測試框架。

化學物質控制法的概念

最初的 CSCL 於 1973 年由國會(日本議會)通過,並於 16 年 1974 月 1 日生效。該法的基本動機是防止 PCB 和 PCB 類物質造成環境污染和對人類健康造成的影響。 多氯聯苯的特點是 (2) 在環境中的持久性(生物降解性差),(3) 隨著食物鏈(或食物網)上游濃度的增加(生物蓄積)和 (1986) 對人類的慢性毒性。 因此,該法律規定,在日本銷售之前,必須檢查每種工業化學品的此類特性。 在該法通過的同時,國會決定環境局應對可能的化學污染監測一般環境。 國會於 1987 年對該法進行了修正(修正案於 XNUMX 年生效),以便與經合組織在健康和環境、降低國際貿易中的非關稅壁壘,尤其是最低限度的設定方面的行動相協調上市前數據集 (MPD) 和相關測試指南。 該修正案也反映了當時通過環境監測觀察到,三氯乙烯和四氯乙烯等化學品雖然不易生物降解且具有長期毒性,但生物蓄積性不高,會污染環境; 在全國范圍內的地下水中都檢測到了這些化學物質。

該法將工業化學品分為兩類:現有化學品和新化學品。 現有化學品是指列入“現有化學品名錄”(隨著原法的通過而製定)的化學品,數量約為 20,000 種,數量取決於某些化學品在名錄中的命名方式。 不在名錄中的化學品稱為新化學品。 政府負責現有化學品的危害識別,而希望將新化學品引入日本市場的公司或其他實體負責新化學品的危害識別。 衛生和福利部 (MHW) 和國際貿易和工業部 (MITI) 兩個政府部門負責該法,環境署可以在必要時發表意見。 放射性物質、特定毒藥、興奮劑和麻醉品不包括在內,因為它們受其他法律管制。

CSCL下的測試系統

檢測流程如圖1所示,原則上是一個逐步系統。 所有化學品(例外情況見下文)都應進行體外生物降解性檢查。 如果該化學品易於生物降解,則被認為是“安全的”。 否則,然後檢查化學品的生物蓄積性。 如果發現它具有“高蓄積性”,則要求提供完整的毒性數據,根據這些數據,該化學品在確認毒性時將被歸類為“第 1 類特定化學物質”,否則將被歸類為“安全”物質。 無蓄積或低蓄積的化學品將進行毒性篩選試驗,包括致突變性試驗和實驗動物28天重複給藥(詳見表2)。 對毒性數據進行綜合評估後,如果數據顯示有毒性,則該化學品將被歸類為“指定化學物質”。 否則,它被認為是“安全的”。 當其他數據表明該化學品有很大的環境污染可能性時,要求提供完整的毒性數據,若為陽性,指定化學品將重新分類為“第2類指定化學物質”。 否則,它被認為是“安全的”。 “第 1 類特定化學物質”、“第 2 類特定化學物質”和“指定化學物質”的毒理學和生態毒理學特徵以及管制行動概要列於表 3。

圖 1. 檢查方案

TOX260F1

表 2. 日本化學物質管理法的測試項目

項目 測試設計
生物降解 原則上 2 週,體外,激活
污泥
生物蓄積 原則上8週,搭配鯉魚
毒性篩選
致突變性試驗
細菌系統
染色體畸變


Ames' 測試和大腸桿菌測試,± S9 混合
CHL細胞等,±S9 mix
28天重複給藥 大鼠,3 個劑量水平加上 NOEL 對照,
另外在最高劑量水平下進行 2 週恢復試驗

表 3. 分類化學物質的特徵和日本化學物質管理法的規定

化學物質 特徵:
類1
特定化學物質
非生物降解性
高生物蓄積性
慢性中毒
必須獲得製造或進口許可1
使用限制
類2
特定化學物質
非生物降解性
無生物蓄積性或低生物蓄積性 慢性毒性
疑似環境污染
計劃生產或進口數量通知
防止污染/健康影響的技術指南
指定化學物質 非生物降解性
無生物蓄積性或低生物蓄積性
疑似慢性中毒
製造或進口數量報告
研究和文獻調查

1 實踐中沒有授權。

限制使用量(即少於 1,000 千克/公司/年和全日本少於 1,000 千克/年)的新化學品不需要進行測試。 聚合物按照高分子量化合物流程方案進行檢查,該方案的開發假設是當化學物質的分子量大於 1,000 且在環境中穩定時,吸收到體內的可能性很小。

工業化學品分類結果,截至 1996 年

從26年CSCL生效到1973年底的1996年間,原CSCL和修改後的CSCL共審查了1,087個現有化學品。 在這 1,087 種物質中,有 1 種(部分以通用名稱標識)被歸類為“第 36 類特定化學物質”。 剩餘的23種被歸類為“指定”,其中2種被重新分類為“第13類特定化學物質”,另有1種仍為“指定”。 圖2列出了第2類和第1類特定化學物質的名稱。從表中可以看出,除了一種海藻殺手外,除PCB及其替代品外,大多數第2類化學物質都是有機氯農藥。 大多數第 XNUMX 類化學品都是海藻殺手,但三種曾經廣泛使用的氯化烴溶劑除外。

圖 2. 日本化學物質管理法規定的指定化學物質

TOX260T4

在 1973 年至 1996 年底的同一時期,大約有 2,335 種新化學品被提交批准,其中 221 種(約 9.5%)被確定為“指定”,但沒有一類或二類化學品。 其他化學品被認為是“安全的”並獲准製造或進口。

 

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神經毒性和生殖毒性是風險評估的重要領域,因為神經系統和生殖系統對異生物質的影響高度敏感。 許多藥劑已被確定對人體的這些系統有毒(Barlow 和 Sullivan 1982;OTA 1990)。 許多殺蟲劑被故意設計成通過乾擾激素生物化學和神經傳遞來破壞目標生物(例如昆蟲)的繁殖和神經功能。

由於三個相互關聯的原因,很難確定對這些系統具有潛在毒性的物質:首先,這些是人類最複雜的生物系統之一,生殖和神經功能的動物模型通常被認為不足以代表認知等關鍵事件或早期胚胎胎兒發育; 其次,沒有簡單的測試來識別潛在的生殖或神經毒物; 第三,這些系統包含多種細胞類型和器官,因此沒有一套單一的毒性機制可用於推斷劑量-反應關係或預測結構-活性關係 (SAR)。 此外,眾所周知,神經系統和生殖系統的敏感性隨年齡而變化,關鍵時期的接觸可能比其他時間產生更嚴重的影響。

神經毒性風險評估

神經毒性是一個重要的公共衛生問題。 如表 1 所示,已發生數起人類神經毒性事件,涉及數千名工人和其他人群通過工業排放、受污染的食物、水和其他媒介暴露。 鉛、汞、有機磷殺蟲劑和氯化溶劑等神經毒素的職業暴露在世界各地都很普遍(OTA 1990 年;Johnson 1978 年)。

表 1. 選定的主要神經毒性事件

年份) 活動地點 物質 留言
400 BC 羅馬 領導 希波克拉底認識到採礦業中的鉛毒性。
1930s 美國(東南部) 托普 潤滑油中經常添加的化合物會污染“Ginger Jake”酒精飲料; 超過 5,000 人癱瘓,20,000 至 100,000 人受影響。
1930s 歐洲 芹菜醇(含 TOCP) 含有 TOCP 的流產藥物導致 60 例神經病變。
1932 美國(加利福尼亞) 含有硫酸鉈的大麥被用作殺鼠劑,被偷來用來製作玉米餅; 13名家屬因神經系統症狀入院; 6人死亡。
1937 南非 托普 60 名南非人在使用受污染的食用油後出現癱瘓。
1946 - 四乙基鉛 超過 25 人在清潔汽油箱後受到神經系統影響。
1950s 日本(小又) 水星 數百人食用被化工廠汞污染的魚類和貝類; 121人中毒,46人死亡,多名嬰兒神經系統嚴重受損。
1950s 法國 有機錫 三乙基錫污染 Stallinon 導致 100 多人死亡。
1950s 摩洛哥 150 名礦工患有慢性錳中毒,並出現嚴重的神經行為問題。
1950s-1970s 美國 AETT 被發現具有神經毒性的香料成分; 1978 年退出市場; 對人類健康的影響未知。
1956 - 異狄氏劑 49 人在食用了由被殺蟲劑異狄氏劑污染的麵粉製成的烘焙食品後生病; 在某些情況下會導致抽搐。
1956 土耳其 六氯苯 六氯苯,一種籽粒殺菌劑,導致中毒3,000至4,000; 10%的死亡率。
1956-1977 日本 氯喹醇 用於治療旅行者腹瀉的藥物被發現會導致神經病變; 二十年來,多達 10,000 人受到影響。
1959 摩洛哥 托普 被潤滑油污染的食用油影響了大約 10,000 人。
1960 伊拉克 水星 汞用作殺菌劑處理麵包中使用的籽粒; 超過 1,000 人受到影響。
1964 日本 水星 甲基汞影響 646 人。
1968 日本 印刷電路板 多氯聯苯洩漏到米油中; 1,665 人受影響。
1969 日本 正己烷 93 例神經病變發生在接觸用於製造乙烯基涼鞋的正己烷後。
1971 美國 六氯苯 在將嬰兒用 3% 的六氯酚沐浴多年後,發現這種消毒劑對神經系統和其他系統有毒。
1971 伊拉克 水星 用作殺菌劑處理種子的汞用於麵包; 超過 5,000 人嚴重中毒,450 人在醫院死亡,對許多產前暴露的嬰兒的影響沒有記錄。
1973 美國(俄亥俄州) 甲基異丁基酮 接觸溶劑的織物生產廠員工; 超過 80 名工人患有神經病,其中 180 名的影響較輕。
1974-1975 美國(弗吉尼亞州霍普韋爾) 十氯酮(Kepone) 接觸殺蟲劑的化工廠員工; 超過 20 人患有嚴重的神經系統問題,超過 40 人的問題不太嚴重。
1976 美國(德克薩斯州) 雷普托磷 (Phosvel) 至少有 9 名員工在製造過程中接觸殺蟲劑後出現嚴重的神經系統問題。
1977 美國(加利福尼亞) 二氯丙烯 (Telone II) 24 人在交通事故後接觸殺蟲劑 Telone 後住院。
1979-1980 美國(德克薩斯州蘭開斯特) BHMH (Lucel-7) 塑料浴缸製造廠的七名員工在接觸 BHMH 後出現嚴重的神經系統問題。
1980s 美國 多點傳輸協議 發現非法藥物合成中的雜質會導致與帕金森病相同的症狀。
1981 西班牙 受污染的有毒油 20,000 人因油中有毒物質中毒,造成 500 多人死亡; 許多人患有嚴重的神經病。
1985 美國和加拿大 涕滅威 在加利福尼亞州和其他西部各州以及不列顛哥倫比亞省,超過 1,000 人在攝入被殺蟲劑涕滅威污染的甜瓜後出現神經肌肉和心臟問題。
1987 Canada 海藻酸 攝入被軟骨藻酸污染的貽貝導致 129 人患病和 2 人死亡; 症狀包括記憶力減退、定向障礙和癲癇發作。

資料來源:OTA 1990。

化學品可能通過作用於中樞或外周神經系統內的幾個細胞靶標或生化過程中的任何一個來影響神經系統。 對其他器官的毒性作用也可能影響神經系統,例如肝性腦病。 神經毒性的表現包括對學習(包括記憶、認知和智力表現)、體感過程(包括感覺和本體感受)、運動功能(包括平衡、步態和精細運動控制)、情感(包括人格狀態和情緒)和自主神經的影響功能(內分泌功能和內部器官系統的神經控制)。 化學品對神經系統的毒性作用通常隨著年齡的增長而在敏感性和表現上有所不同:在發育過程中,由於細胞分化、遷移和細胞間接觸的延長過程,中樞神經系統可能特別容易受到毒性損傷這發生在人類身上(OTA 1990)。 此外,神經系統的細胞毒性損傷可能是不可逆的,因為神經元在胚胎髮生後不會被替換。 雖然中樞神經系統 (CNS) 通過緊密連接的細胞系統(血腦屏障,由排列在大腦血管系統中的毛細血管內皮細胞組成)在一定程度上避免與吸收的化合物接觸,但有毒化學物質可以進入中樞神經系統通過三種機制:溶劑和親脂性化合物可以穿過細胞膜; 一些化合物可以附著在為中樞神經系統提供營養和生物分子的內源性轉運蛋白上; 吸入的小蛋白質可以直接被嗅覺神經吸收並輸送到大腦。

美國監管機構

監管神經毒性物質的法定權力分配給美國的四個機構:食品和藥物管理局 (FDA)、環境保護署 (EPA)、職業安全與健康管理局 (OSHA) 和消費品安全委員會(美國消費品安全委員會)。 雖然 OSHA 通常對神經毒性(和其他)化學品​​的職業暴露進行監管,但 EPA 有權根據聯邦殺蟲劑、殺真菌劑和滅鼠劑法案 (FIFRA) 對職業和非職業的殺蟲劑暴露進行監管。 EPA 還在製造和銷售之前對新化學品進行監管,這使該機構有義務考慮職業和非職業風險。

危害識別

對神經系統的生理學、生物化學或結構完整性或行為表現的神經系統功能產生不利影響的藥劑被定義為神經毒性危害 (EPA 1993)。 由於神經系統的複雜性和神經毒性的多種表現,固有神經毒性的確定是一個困難的過程。 有些效果可能會延遲出現,例如某些有機磷殺蟲劑的延遲神經毒性。 在確定神經毒性危害時需要謹慎和判斷,包括考慮暴露條件、劑量、持續時間和時間。

危害識別通常基於對完整生物體的毒理學研究,其中行為、認知、運動和體感功能使用一系列調查工具進行評估,包括生物化學、電生理學和形態學(Tilson 和 Cabe,1978 年;Spencer 和 Schaumberg,1980 年)。 仔細觀察整個有機體行為的重要性怎麼強調都不為過。 危害識別還需要評估不同發育階段的毒性,包括生命早期(宮內和新生兒早期)和衰老。 在人類中,神經毒性的鑑定涉及使用運動功能、言語流暢性、反射、感覺功能、電生理學、神經心理學測試的神經學評估方法進行臨床評估,在某些情況下還包括腦成像和定量腦電圖的先進技術。 世衛組織開發並驗證了神經行為核心測試組合(NCTB),其中包含運動功能、手眼協調、反應時間、即時記憶、注意力和情緒的探針。 該電池已通過協調過程在國際上得到驗證 (Johnson 1978)。

使用動物進行危險識別也取決於仔細的觀察方法。 美國 EPA 開發了一種功能性觀察電池作為第一級測試,旨在檢測和量化主要的明顯神經毒性效應 (Moser 1990)。 這種方法也被納入 OECD 亞慢性和慢性毒性測試方法。 一個典型的電池包括以下措施:姿勢; 步態; 機動性; 一般覺醒和反應; 是否存在震顫、抽搐、流淚、立毛、流涎、多尿或多排便、刻板印象、轉圈或其他怪異行為。 引發的行為包括對處理、捏尾巴或點擊的反應; 平衡、翻正反射和後肢握力。 表 2 顯示了一些具有代表性的測試和通過這些測試確定的代理。

表 2. 測量神經毒性的專門測試示例

功能 程序 代表代理商
神經肌肉
弱點 握力; 游泳耐力; 懸掛在桿上; 辨別運動功能; 後肢張開 正己烷、甲基丁基酮、西維因
不協調 Rotorod,步態測量 3-乙酰吡啶、乙醇
等級量表,光譜分析 十氯酮,I 型擬除蟲菊酯,滴滴涕
肌陣攣、痙攣 等級量表,光譜分析 DDT,II 型擬除蟲菊酯
感覺的
聽覺 判別條件反射,反射修正 甲苯、三甲基錫
視覺毒性 判別條件 甲基汞
體感毒性 判別條件 丙烯酰胺
疼痛敏感性 判別條件反射(btration); 功能觀察電池 對硫磷
嗅覺毒性 判別條件 3-甲基吲哚甲溴
學習、記憶
習慣 驚嚇反射 氟磷酸二異丙酯 (DFP)
經典的空調 瞬膜,條件性味道厭惡,被動迴避,嗅覺調節 鋁、西維因、三甲基錫、IDPN、三甲基錫(新生兒)
操作或儀器調節 單向迴避、雙向迴避、Y-迷宮迴避、Biol 水迷宮、Morris 水迷宮、徑向臂迷宮、樣本延遲匹配、重複採集、視覺辨別學習 十氯酮、鉛(新生兒)、維生素 A 過多症、苯乙烯、DFP、三甲基錫、DFP。 西維因,鉛

資料來源:美國環保署 1993 年。

這些測試之後可能會進行更複雜的評估,通常用於機械研究而不是危害識別。 用於神經毒性危害識別的體外方法是有限的,因為它們不提供對複雜功能(例如學習)的影響的指示,但它們在確定毒性目標位點和提高目標位點劑量反應研究的精確度方面可能非常有用(參見WHO 1986 和 EPA 1993,全面討論了識別潛在神經毒物的原則和方法)。

劑量反應評估

如上所述,毒性和劑量之間的關係可能​​基於可用的人類數據或動物試驗。 在美國,不確定性或安全係數方法通常用於神經毒物。 該過程涉及確定“未觀察到的不良反應水平”(NOAEL) 或“最低觀察到的不良反應水平”(LOAEL),然後將該數字除以不確定性或安全係數(通常是 10 的倍數),以考慮諸如數據、人類潛在的更高敏感性以及由於年齡或其他宿主因素導致的人類反應的可變性。 所得數字稱為參考劑量 (RfD) 或參考濃度 (RfC)。 在最敏感的動物物種和性別中以最低劑量發生的效應通常用於確定 LOAEL 或 NOAEL。 將動物劑量轉換為人類暴露是通過跨物種劑量測定的標準方法完成的,同時考慮到壽命和暴露持續時間的差異。

使用不確定因素方法假設存在閾值或劑量,低於該閾值或劑量不會引起不利影響。 特定神經毒物的閾值可能難以通過實驗確定; 它們基於對所有神經毒物可能適用或不適用的作用機制的假設(Silbergeld 1990)。

暴露評估

在此階段,將評估有關人群、亞人群甚至個人接觸神經毒物的來源、途徑、劑量和持續時間的信息。 該信息可能來自對環境介質的監測或人體採樣,或來自基於標準情景(例如工作場所條件和工作描述)或環境歸宿和擴散模型的估計(有關暴露評估方法的一般指南,請參閱 EPA 1992)。 在某些有限的情況下,生物標記可用於驗證暴露推斷和估計; 然而,神經毒物的可用生物標誌物相對較少。

風險表徵

危害識別、劑量反應和暴露評估的組合用於製定風險特徵。 該過程涉及以下假設:從高劑量外推到低劑量、從動物外推到人類,以及閾值假設的適當性和不確定性因素的使用。

生殖毒理學——風險評估方法

生殖危害可能會影響人類的多種功能終點和細胞靶點,並對受影響的個人和後代的健康產生影響。 生殖危害可能影響男性或女性生殖系統的發育、生殖行為、荷爾蒙功能、下丘腦和垂體、性腺和生殖細胞、生育力、懷孕和生殖功能的持續時間(OTA 1985)。 此外,誘變化學品還可能通過破壞生殖細胞的完整性來影響生殖功能 (Dixon 1985)。

化學暴露對人類生殖功能的不利影響的性質和程度在很大程度上是未知的。 關於男性或女性的生育能力、女性絕經年齡或男性精子數量等終點的可用監測信息相對較少。 然而,男性和女性都受僱於可能發生生殖危害的行業(OTA 1985)。

本節不概括神經毒物和生殖毒物風險評估的共同要素,而是著重於生殖毒物風險評估的特定問題。 與神經毒物一樣,EPA、OSHA、FDA 和 CPSC 的法規規定了對生殖毒性化學品進行監管的權力。 在這些機構中,只有 EPA 有一套明確的生殖毒性風險評估指南。 此外,加利福尼亞州根據州法律第 65 號提案(Pease 等人,1991 年)制定了生殖毒性風險評估方法。

生殖毒物,如神經毒物,可能通過影響許多靶器官或分子作用位點中的任何一個而起作用。 他們的評估更加複雜,因為需要單獨和一起評估三種不同的生物——雄性、雌性和後代(Mattison 和 Thomford 1989)。 雖然生殖功能的一個重要終點是健康孩子的產生,但生殖生物學還在發育和成熟生物體的健康中發揮作用,無論它們是否參與生育。 例如,通過自然消耗或手術去除卵母細胞而導致的排卵功能喪失對女性的健康有重大影響,包括血壓、脂質代謝和骨骼生理學的變化。 激素生化的變化可能會影響對癌症的易感性。

危害識別

可根據人類或動物數據確定生殖危害。 總的來說,由於需要仔細監測以檢測生殖功能的變化,例如精子數量或質量、排卵頻率和周期長度或青春期年齡,因此來自人類的數據相對較少。 通過收集生育率信息或妊娠結果數據來檢測生殖危害可能會被許多夫婦通過計劃生育措施故意抑制生育所混淆。 對選定人群的仔細監測表明,當評估早孕的生物標誌物時,生殖失敗(流產)的發生率可能非常高(Sweeney 等人,1988 年)。

使用實驗動物的測試方案被廣泛用於鑑定生殖毒物。 在大多數這些設計中,正如 FDA 和 EPA 在美國以及 OECD 測試指南計劃在國際上開發的那樣,在男性和/或女性接觸後根據生育能力檢測可疑藥物的影響; 觀察與交配有關的性行為; 性腺和輔助性腺體的組織病理學檢查,例如乳腺(EPA 1994)。 生殖毒性研究通常涉及對動物連續給藥一代或多代,以檢測對綜合生殖過程的影響以及研究對特定生殖器官的影響。 建議進行多代研究,因為它們可以檢測子宮內生殖系統發育過程中可能由暴露引起的影響。 國家毒理學計劃在美國開發了一種特殊的測試方案,即連續育種繁殖評估 (RACB)。 該測試提供了有關妊娠時間間隔變化的數據(反映排卵功能),以及整個測試期間的產仔數和大小。 當延長到女性的生命週期時,它可以提供有關早期生殖失敗的信息。 可以將精子措施添加到 RACB 中以檢測男性生殖功能的變化。 檢測植入前或植入後丟失的特殊測試是顯性致死測試,旨在檢測男性精子發生中的誘變效應。

還開發了體外試驗作為生殖(和發育)毒性的篩選(Heindel 和 Chapin 1993)。 這些測試通常用於通過提供有關目標位點和觀察到的效應機制的更多信息來補充體內測試結果。

表 3 顯示了生殖毒性評估中的三種終點類型——夫妻介導的、女性特定的和男性特定的。 夫妻介導的終點包括在多代和單一生物體研究中可檢測到的終點。 它們通常也包括對後代的評估。 應該注意的是,與人類的這種測量相比,囓齒動物的生育力測量通常不敏感,並且與顯著影響生育力的劑量相比,對生殖功能的不利影響很可能發生在較低的劑量下(EPA 1994)。 男性特異性終點可以包括顯性致死率測試以及器官和精子的組織病理學評估、激素測量和性發育標誌物。 精子功能也可以通過體外受精方法來評估,以檢測生殖細胞的滲透和獲能特性; 這些測試很有價值,因為它們可以直接與人類生育診所進行的體外評估進行比較,但它們本身並不提供劑量反應信息。 除了器官組織病理學和激素測量外,女性特定的終點還包括對生殖後遺症的評估,包括哺乳和後代生長。

表 3. 生殖毒理學終點

  夫妻介導的終點
多代研究 其他生殖終點
交配率,交配時間(懷孕時間1)
受孕率1
交貨率1
妊娠長度1
窩產仔數(總產仔數和活產仔數)
活的和死的後代數量(胎兒死亡率1)
後代性別1
出生體重1
產後體重1
後代存活1
外部畸形和變異1
後代繁殖1
排卵率

受精率
植入前丟失
著床數
著床後損失1
內部畸形和變異1
產後結構和功能發育1
  男性特異性終點
風琴重量

視覺檢查和組織病理學

精子評估1

激素水平1

發展性
睾丸、附睾、精囊、前列腺、垂體
睾丸、附睾、精囊、前列腺、垂體
精子數量(計數)和質量(形態、活力)
黃體生成素、卵泡刺激素、睾酮、雌激素、催乳素
睾丸下降1, 包皮分離, 精子生產1, 肛門-生殖器距離, 外生殖器正常1
  女性特定終點
體重
風琴重量
視覺檢查和組織病理學

發情期(月經1) 週期常態
激素水平1
哺乳期1
電動車發展


衰老(更年期1)

卵巢、子宮、陰道、垂體
卵巢、子宮、陰道、垂體、輸卵管、乳腺
陰道塗片細胞學
LH、FSH、雌激素、黃體酮、催乳素
後代生長
外生殖器正常1, 陰道口, 陰道塗片細胞學, 發情行為的開始 (月經1)
陰道塗片細胞學、卵巢組織學

1 人類可以相對非侵入性地獲得的終點。

資料來源:美國環保署 1994 年。

在美國,危害識別以對毒性數據的定性評估結束,據此判斷化學品是否具有足夠或不充分的危害證據(EPA 1994)。 “充分”證據包括基於病例對照或隊列研究或得到充分支持的病例係列提供令人信服的因果關係證據(或缺乏因果關係證據)的流行病學數據。 足夠的動物數據可能與有限的人類數據相結合,以支持生殖危害的發現:為了充分,實驗研究通常需要利用 EPA 的兩代測試指南,並且必須包括至少證明不利生殖影響的數據在一個測試物種中進行適當的、進行良好的研究。 有限的人類數據可能可用也可能不可用; 出於危險識別的目的,它不是必需的。 為排除潛在的生殖危害,動物數據必須包括來自不止一項研究的足夠多的端點,表明在對動物的毒性最小的劑量下沒有不利的生殖影響(EPA 1994)。

劑量反應評估

與神經毒物的評估一樣,劑量相關效應的證明是生殖毒物風險評估的重要組成部分。 由於懷孕期間複雜的毒代動力學,以及區分特定生殖毒性和對生物體的一般毒性的重要性,劑量反應分析中出現了兩個特別的困難。 虛弱的動物或具有大量非特異性毒性(如體重減輕)的動物可能無法排卵或交配。 母體毒性會影響妊娠的生存能力或對哺乳的支持。 這些影響雖然有毒性證據,但並不特定於繁殖(Kimmel 等人,1986 年)。 評估特定終點(例如生育能力)的劑量反應必須在對生殖和發育進行全面評估的背景下進行。 不同效應的劑量反應關係可能存在顯著差異,但會干擾檢測。 例如,減少窩產仔數的藥物可能不會對窩重產生影響,因為減少了對宮內營養的競爭。

暴露評估

生殖風險評估的暴露評估的一個重要組成部分涉及暴露時間和持續時間的信息。 累積暴露測量可能不夠精確,具體取決於受影響的生物過程。 眾所周知,雄性和雌性在不同發育階段的暴露會導致人類和實驗動物的不同結果(Gray 等人,1988 年)。 精子發生和排卵的時間性質也會影響結果。 如果停止接觸,對精子發生的影響可能是可逆的; 然而,卵母細胞毒性是不可逆的,因為雌性有一組固定的生殖細胞用於排卵(Mattison 和 Thomford 1989)。

風險表徵

與神經毒物一樣,通常假設生殖毒物存在閾值。 然而,誘變化合物對生殖細胞的作用可能被認為是這個一般假設的一個例外。 對於其他終點,通過確定 NOAEL 或 LOAEL 並應用適當的不確定因素計算 RfD 或 RfC,與神經毒物一樣。 用於確定 NOAEL 或 LOAEL 的效應是來自最合適或最敏感的哺乳動物物種的最敏感的不良生殖終點(EPA 1994)。 不確定因素包括對種間和種內變異的考慮、定義真實 NOAEL 的能力以及檢測到的終點的敏感性。

風險特徵還應側重於處於風險中的特定亞群,可能指定男性和女性、懷孕狀況和年齡。 特別敏感的個體,如哺乳期婦女、卵母細胞數量減少的女性或精子數量減少的男性,以及青春期前的青少年也可以考慮。

 

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週日,一月16 2011:19 15

危險識別方法:IARC

確定對人類的致癌風險一直是該委員會的目標 IARC 關於評估人類致癌風險的專著 自 1971 年以來。迄今為止,已出版或正在出版 69 卷專著,其中評價了 836 種藥物的致癌性或暴露情況(見附錄)。

這些對人類致癌風險的定性評估相當於現在普遍接受的風險評估方案中的危害識別階段,包括危害識別、劑量反應評估(包括觀察範圍外的外推)、暴露評估和風險表徵.

的目的 IARC專著 計劃一直是通過專家工作組形式的國際合作,發表關於藥劑(化學品、化學品組、複雜混合物、物理或生物因素)或暴露情況(職業暴露、文化習慣)對人類致癌性的關鍵定性評估. 工作組準備了一系列關於單個代理或曝光的專著,每卷都出版並廣泛分發。 每本專論都包括對藥劑物理和化學性質的簡要描述; 分析方法; 描述它是如何生產的,生產了多少,以及如何使用; 發生率和人體接觸數據; 人類癌症病例報告和流行病學研究摘要; 致癌性試驗總結; 其他相關生物學數據的簡要說明,例如毒性和遺傳效應,可能表明其可能的作用機制; 及其致癌性評價。 當處理除化學品或化學混合物以外的試劑時,該一般方案的第一部分進行了適當調整。

評估致癌物的指導原則已由多個特設專家組起草,並載於本指南的序言中。 專著 (國際癌症研究機構 1994a)。

定性致癌風險(危害)識別工具

協會是通過檢查暴露的人類研究的可用數據、實驗動物的生物測定結果以及人類和動物的暴露、新陳代謝、毒性和遺傳效應的研究而建立的。

人類癌症研究

三種類型的流行病學研究有助於評估致癌性:隊列研究、病例對照研究和相關性(或生態學)研究。 癌症病例報告也可能會被審查。

隊列研究和病例對照研究將研究中的個體暴露與個體癌症的發生聯繫起來,並提供相對風險的估計(暴露者的發病率與未暴露者的發病率之比)作為關聯的主要衡量標準。

在相關性研究中,調查單位通常是整個人口(例如,特定的地理區域),並且癌症發生率與人口對藥劑的暴露程度的匯總測量有關。 由於沒有記錄個體暴露,因此從此類研究中推斷因果關係不如從隊列和病例對照研究中推斷出因果關係。 病例報告通常源於基於臨床經驗的懷疑,即兩個事件的同時發生——即特定暴露和癌症的發生——發生的頻率比偶然預期的要高。 圍繞案例報告和相關性研究的解釋的不確定性使它們不足以構成推斷因果關係的唯一基礎,除非在極少數情況下。

在流行病學研究的解釋中,有必要考慮到偏倚和混雜的可能作用。 偏倚是指研究設計或執行中的因素的運作錯誤地導致比疾病和試劑之間實際存在的關聯更強或更弱。 混雜是指由於明顯的致病因素與另一個與疾病發生率增加或減少相關的因素之間的關聯,使與疾病的關係看起來比實際更強或更弱的情況這種病。

在流行病學研究的評估中,強關聯(即相對風險大)比弱關聯更可能表明因果關係,儘管人們認識到相對風險小並不意味著缺乏因果關係並且可能很重要如果這種疾病很常見。 在相同設計或使用不同流行病學方法或在不同暴露情況下的多項研究中重複的關聯比來自單一研究的孤立觀察結果更有可能代表因果關係。 癌症風險隨著暴露量的增加而增加被認為是因果關係的強烈跡象,儘管沒有分級反應不一定是因果關係的證據。 個人或整個人群停止或減少接觸後風險下降的證明也支持對研究結果的因果解釋。

當幾項流行病學研究顯示很少或沒有跡象表明暴露與癌症之間存在關聯時,可以做出判斷,即總體而言,它們顯示出表明缺乏致癌性的證據。 暴露或結果的偏差、混雜或錯誤分類可以解釋觀察到的結果的可能性必須被考慮並以合理的確定性排除。 從幾項流行病學研究中獲得的表明缺乏致癌性的證據只能適用於所研究的癌症類型、劑量水平和首次接觸與觀察疾病之間的間隔。 對於某些人類癌症,從首次接觸到出現臨床疾病之間的時間很少少於 20 年; 潛伏期大大短於 30 年不能提供表明缺乏致癌性的證據。

來自人類研究的與致癌性相關的證據分為以下類別之一:

足夠的致癌性證據. 已確定暴露於藥劑、混合物或暴露環境與人類癌症之間存在因果關係。 也就是說,在可以合理自信地排除機會、偏差和混雜因素的研究中,已經觀察到暴露與癌症之間存在正相關關係。

有限的致癌性證據. 已觀察到接觸藥劑、混合物或接觸環境與癌症之間存在正相關關係,因果解釋被認為是可信的,但不能以合理的信心排除機會、偏見或混淆。

致癌性證據不足. 現有研究的質量、一致性或統計能力不足,無法得出關於存在或不存在因果關聯的結論,或者沒有關於人類癌症的數據。

證據表明缺乏致癌性. 有幾項充分的研究涵蓋了人類已知會遇到的全部暴露水平,這些研究相互一致,沒有顯示在任何觀察到的暴露水平下暴露於藥劑和研究的癌症之間存在正相關。 “證據表明缺乏致癌性”的結論不可避免地局限於現有研究所涵蓋的癌症部位、條件和暴露水平以及觀察時間。

根據流行病學研究的證據對混合物、過程、職業或行業的致癌性進行評估的適用性取決於時間和地點。 應尋找被認為最有可能導致任何超額風險的特定暴露、過程或活動,並儘可能縮小評估的範圍。 人類癌症的長期潛伏期使流行病學研究的解釋變得複雜。 更複雜的是,人類同時暴露於多種化學物質,這些化學物質可以相互作用以增加或減少腫瘤形成的風險。

實驗動物致癌性研究

大約 50 年前引入了將實驗動物(通常是小鼠和大鼠)暴露於潛在致癌物並檢查癌症證據的研究,目的是將科學方法引入化學致癌作用的研究並避免某些缺點僅使用人類的流行病學數據。 在裡面 IARC專著 總結了所有可用的、已發表的動物致癌性研究,然後將致癌性證據的程度分為以下類別之一:

足夠的致癌性證據. 在兩種或多種動物中,或在不同時間對一種動物進行的兩項或多項獨立研究中,已確定藥劑或混合物與惡性腫瘤發生率增加或良性和惡性腫瘤適當組合發生率增加之間的因果關係或在不同的實驗室或根據不同的協議。 例外情況是,當惡性腫瘤在發病率、部位、腫瘤類型或發病年齡方面發生異常程度時,可以考慮對一個物種進行的一項單一研究提供足夠的致癌性證據。

有限的致癌性證據. 數據表明有致癌作用,但對於做出明確的評估是有限的,因為,例如,(a) 致癌性的證據僅限於單一實驗; (b) 關於研究設計、實施或解釋的充分性存在一些未解決的問題; (c) 該藥劑或混合物僅增加良性腫瘤或具有不確定腫瘤潛能的病變的發病率,或增加某些腫瘤的發病率,這些腫瘤可能在某些菌株中以高發病率自發發生。

致癌性證據不足. 由於主要的定性或定量限制,或者沒有關於實驗動物癌症的數據,這些研究不能被解釋為顯示存在或不存在致癌作用。

證據表明缺乏致癌性. 至少涉及兩個物種的充分研究表明,在所用測試的限度內,該藥劑或混合物不致癌。 表明缺乏致癌性的證據結論不可避免地限於所研究的物種、腫瘤部位和暴露水平。

與致癌性評價相關的其他數據

具有特殊相關性的人體生物效應數據包括毒理學、動力學和代謝方面的考慮,以及 DNA 結合的證據、DNA 損傷的持久性或暴露人體的遺傳損傷。 當認為與藥物致癌作用的可能機制相關時,總結了毒理學信息,例如關於細胞毒性和再生、受體結合以及激素和免疫學作用的信息,以及關於實驗動物的動力學和新陳代謝的數據。 總結了整個哺乳動物(包括人、培養的哺乳動物細胞和非哺乳動物系統)的遺傳和相關影響測試結果。 相關時提及構效關係。

對於被評估的藥劑、混合物或暴露環境,在人類、實驗動物和組織和細胞測試系統的研究中,關於終點或與致癌機制相關的其他現象的可用數據總結在以下一個或多個描述性維度中:

  •  遺傳毒性的證據(即基因水平的結構變化):例如,結構-活性考慮因素、加合物形成、致突變性(對特定基因的影響)、染色體突變或非整倍性
  •  對相關基因表達產生影響的證據(即細胞內水平的功能變化):例如,原癌基因或抑癌基因產物的結構或數量的改變,代謝激活、失活或 DNA 的改變修理
  •  對細胞行為(即細胞或組織水平的形態或行為變化)相關影響的證據:例如,誘導有絲分裂發生、代償性細胞增殖、癌前病變和增生、癌前或惡性細胞的存活(永生化、免疫抑制)、影響關於轉移潛能
  •  來自致癌作用的劑量和時間關係以及藥物之間相互作用的證據:例如,從流行病學研究推斷的早期與晚期; 啟動、促進、進展或惡性轉化,如動物致癌性實驗中所定義; 毒代動力學。

 

這些維度並不相互排斥,一個代理人可能屬於多個維度。 因此,例如,可以在第一維和第二維下總結試劑對相關基因表達的作用,即使以合理的確定性已知這些影響是由遺傳毒性引起的。

綜合評價

最後,將證據體作為一個整體來考慮,以便對一種物質、混合物或接觸環境對人類的致癌性進行全面評估。 當支持數據表明沒有直接證據表明有能力在人類或動物中誘發癌症的其他相關化合物也可能致癌時,可以對一組化學品進行評估,描述這一結論的理由的聲明是添加到評估敘述中。

根據下列類別之一的措辭描述藥劑、混合物或接觸環境,並給出指定的組別。 藥劑、混合物或接觸環境的分類是科學判斷的問題,反映了從人類和實驗動物研究以及其他相關數據中獲得的證據的強度。

集團1的

該藥劑(混合物)對人類具有致癌性。 暴露環境需要對人類致癌的暴露。

當有足夠的人類致癌性證據時,使用此類別。 特殊情況下,當人類證據不足但有足夠證據表明實驗動物致癌性以及暴露於人體的有力證據表明該製劑(混合物)通過相關致癌機制發揮作用時,該製劑(混合物)可能會被歸入此類.

集團2的

這一類別包括物質、混合物和暴露環境,在一個極端,人類致癌性的證據程度幾乎足夠,以及在另一個極端,沒有人類數據但有實驗動物致癌性的證據。 根據致癌性的流行病學和實驗證據以及其他相關數據,試劑、混合物和接觸環境被指定為 2A 組(可能對人類致癌)或 2B 組(可能對人類致癌)。

2A組. 該藥劑(混合物)可能對人類具有致癌性。 暴露環境涉及可能對人類致癌的暴露。 當人類致癌性證據有限而實驗動物致癌性證據充分時,使用此類別。 在某些情況下,當人類致癌性證據不足,實驗動物致癌性證據充分,以及致癌作用由同樣在人類中起作用的機制介導的有力證據時,可將製劑(混合物)歸入此類。 在特殊情況下,僅根據有限的人類致癌性證據,可以將試劑、混合物或接觸情況歸入此類。

2B組. 該藥劑(混合物)可能對人類致癌。 暴露環境涉及可能對人類致癌的暴露。 此類別用於人類致癌性證據有限且實驗動物致癌性證據不足的物質、混合物和暴露環境。 當人類致癌性證據不足但實驗動物致癌性證據充分時,也可使用。 在某些情況下,人類致癌性證據不足但實驗動物致癌性證據有限且其他相關數據的支持證據可能歸入該組。

集團3的

該藥劑(混合物或接觸環境)不能歸類為對人類的致癌性。 此類別最常用於人類致癌性證據不足且實驗動物致癌性證據不足或有限的試劑、混合物和暴露環境。

特殊情況下,當有強有力的證據表明對實驗動物的致癌機制對人類不起作用時,對人類致癌性證據不足但對實驗動物充分致癌的物質(混合物)可歸入此類。

集團4的

該藥劑(混合物)可能對人類無致癌性。 此類別用於有證據表明對人類和實驗動物無致癌性的物質或混合物。 在某些情況下,人類致癌性證據不足但證據表明實驗動物缺乏致癌性的證據,並得到廣泛的其他相關數據的一致和有力支持,可歸入該組​​。

人類製定的分類系統不夠完美,無法涵蓋生物學的所有復雜實體。 然而,它們作為指導原則是有用的,並且可以隨著致癌作用的新知識變得更加牢固而被修改。 在對物質、混合物或接觸環境進行分類時,必須依賴專家組做出的科學判斷。

迄今為止的結果

迄今為止,69 卷 IARC專著 已經出版或正在印刷中,其中對 836 種藥劑或暴露情況進行了對人類致癌性的評估。 1 種物質或暴露已被評估為對人類致癌(第 56 組),2 種可能對人類致癌(第 225A 組),2 種可能對人類致癌(第 4B 組),一種可能對人類不致癌(第 480 組) ). 對於 3 種物質或暴露,可用的流行病學和實驗數據不允許評估它們對人類的致癌性(第 XNUMX 組)。

機械數據的重要性

修訂後的序言,首次出現在第 54 卷 IARC專著, 允許在實驗動物中有足夠的致癌性證據並且在暴露的人類中有強有力的證據表明該物質通過相關的致癌機制起作用時,可將其流行病學證據不足以致癌的物質歸入第 1 組。 相反,對於人類致癌性證據不足、實驗動物證據充分以及致癌機制對人類不起作用的強有力證據的物質,可能會被劃入第 3 組,而不是通常指定的第 2B 組——可能致癌對人類——類別。

最近三個場合討論了在機制上使用此類數據:

雖然人們普遍認為太陽輻射對人類(第 1 組)具有致癌性,但關於太陽燈的 UVA 和 UVB 輻射對人類癌症的流行病學研究僅提供了有限的致癌性證據。 在人類日光暴露部位的鱗狀細胞腫瘤的 p53 腫瘤抑制基因中觀察到了特殊的串聯鹼基取代 (GCTTT)。 儘管 UVR 可以在某些實驗系統中引起類似的轉變,並且 UVB、UVA 和 UVC 對實驗動物具有致癌性,但現有的機制數據被認為不足以讓工作組將 UVB、UVA 和 UVC 分類為高於 2A 組(IARC 1992 ). 在會議後發表的一項研究中(Kress 等人,1992 年),p53 中的 CCTTT 轉換已在 UVB 誘導的小鼠皮膚腫瘤中得到證實,這可能表明 UVB 也應歸類為人類致癌物(第 1 組)。

在沒有足夠的流行病學證據的情況下考慮將藥物置於第 1 組的第二個案例是 4,4'-亞甲基-雙(2-氯苯胺)(MOCA)。 MOCA 對狗和囓齒動物具有致癌性,並且具有綜合遺傳毒性。 它通過與 N-羥基 MOCA 反應與 DNA 結合,並且在少量暴露人類的尿路上皮細胞中發現了在動物致癌性靶組織中形成的相同加合物。 在對升級的可能性進行了長時間的討論之後,工作組最終對可能對人類致癌的 2A 組進行了全面評估 (IARC 1993)。

在最近對環氧乙烷的評估中(IARC 1994b),可用的流行病學研究提供了有限的人類致癌性證據,而實驗動物研究提供了足夠的致癌性證據。 考慮到其他相關數據:(1) 環氧乙烷會引起暴露工人外周淋巴細胞和骨髓細胞微核中染色體畸變和姐妹染色單體交換頻率的敏感、持久、劑量相關增加; (2) 它與人類和實驗動物的淋巴系統和造血系統的惡性腫瘤有關; (3) 它會導致暴露的人類血紅蛋白加合物頻率與劑量相關的增加,以及暴露囓齒動物 DNA 和血紅蛋白中加合物數量的劑量相關的增加; (4) 誘導暴露的囓齒類動物生殖細胞的基因突變和遺傳易位; (5) 它在所有系統發育水平上都是一種強大的誘變劑和斷裂劑; 環氧乙烷被列為人類致癌物(第 1 組)。

如果序言允許有充分證據表明對動物具有致癌性的物質可被歸入第 3 組(而不是通常歸入第 2B 組),而有確鑿證據表明動物的致癌機制對人類不起作用,這種可能性尚未被任何工作組使用。 在以下情況下可以設想這種可能性 d-limonene 是否有足夠的證據證明它對動物有致癌性,因為有數據表明 α2-雄性大鼠腎臟中微球蛋白的產生與觀察到的腎腫瘤有關。

在 1993 年 XNUMX 月由一個特設工作組提名為優先事項的許多化學品中,出現了一些共同的假設內在作用機製或基於其生物學特性確定了某些類別的試劑。 工作組建議,在對環境中的過氧化物酶體增殖物、纖維、灰塵和甲狀腺激素等物質進行評估之前, 專著 計劃,應召集特別的特設小組討論其特定行動機制的最新進展。

 

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第 1 組 - 對人類致癌 (74)

代理和代理組

黃曲霉毒素 [1402-68-2] (1993)

4-氨基聯苯 [92-67-1]

砷[7440-38-2]及砷化合物2

石棉 [1332-21-4]

硫唑嘌呤 [446-86-6]

苯 [71-43-2]

聯苯胺 [92-87-5]

鈹 [7440-41-7] 和鈹化合物 (1993)3

Bis(2-chloroethyl)-2-naphthylamine (Chlornaphazine)[494-03-1]

雙(氯甲基)醚[542-88-1]和氯甲基甲基醚[107-30-2](工業級)

1,4-丁二醇二甲磺酸酯 (Myleran) [55-98-1]

鎘[7440-43-9]及鎘化合物(1993)3

苯丁酸氮芥 [305-03-3]

1-(2-Chloroethyl)-3-(4-methylcyclohexyl)-1-nitrosourea (Methyl-CCNU; Semustine) [13909-09-6]

鉻 [VI] 化合物 (1990)3

環孢素 [79217-60-0] (1990)

Cyclophosphamide [50-18-0] [6055-19-2]

己烯雌酚 [56-53-1]

毛沸石 [66733-21-9]

環氧乙烷4 [75-21-8](1994)

幽門螺桿菌 (感染)(1994)

乙型肝炎病毒(慢性感染)(1993 年)

丙型肝炎病毒(慢性感染)(1993 年)

人乳頭瘤病毒 16 型 (1995)

人乳頭瘤病毒 18 型 (1995)

人類 T 細胞嗜淋巴細胞病毒 I 型 (1996)

馬法蘭 [148-82-3]

8-甲氧補骨脂素(Methoxsalen)[298-81-7]加紫外線A輻射

MOPP 和其他聯合化療,包括烷化劑

芥子氣(Sulphur mustard) [505-60-2]

2-萘胺 [91-59-8]

鎳化合物 (1990)3

雌激素替代療法

雌激素,非甾體2

雌激素類固醇2

後鱟 (感染)(1994)

口服避孕藥,聯合5

口服避孕藥,序貫

氡 [10043-92-2] 及其衰變產物 (1988)

血吸蟲血吸蟲 (感染)(1994)

二氧化矽 [14808-60-7] 結晶(以石英或方石英的形式從職業來源吸入)

太陽輻射 (1992)

含石棉纖維的滑石粉

他莫昔芬 [10540-29-1]6

噻替哌 [52-24-4] (1990)

三硫丹 [299-75-2]

氯乙烯 [75-01-4]

混合物

酒精飲料 (1988)

含有非那西丁的鎮痛混合物

檳榔配煙草

煤焦油瀝青 [65996-93-2]

煤焦油 [8007-45-2]

礦物油,未經處理和輕度處理

鹹魚(中式)(1993)

頁岩油 [68308-34-9]

煤煙

煙草製品,無菸的

木屑

暴露情況

鋁生產

金胺,製造

靴子和鞋子的製造和修理

煤炭氣化

焦炭生產

家具和櫥櫃製作

接觸氡的赤鐵礦開採(地下)

鋼鐵立業

異丙醇製造(強酸法)

洋紅色,製造 (1993)

畫家(職業暴露作為)(1989)

橡膠行業

含有硫酸的強無機酸霧(職業接觸)(1992 年)

2A 組——可能對人類致癌 (56)

代理和代理組

丙烯酰胺 [79-06-1] (1994)8

丙烯腈 [107-13-1]

阿黴素8 [23214 92 8]

雄激素(合成代謝)類固醇

阿扎胞苷8 [320-67-2](1990)

奔馳[a]蒽8 [56 55 3]

聯苯胺染料8

苯並[a]芘8 [50 32 8]

雙氯乙基亞硝基脲 (BCNU) [154-93-8]

1,3-Butadiene [106-99-0] (1992)

敵菌丹 [2425-06-1] (1991)

氯黴素 [56-75-7] (1990)

1-(2-氯乙基)-3-環己基-1-亞硝基脲8 (華師大)[13010-47-4]

p-o-甲苯胺 [95-69-2] 及其強酸鹽 (1990)3

氯脲佐菌素8 [54749-90-5](1990)

順鉑8 [15663 27 1]

華支睾吸蟲 (感染)8 (1994)

二苯[]蒽8 [53 70 3]

硫酸二乙酯 [64-67-5] (1992)

二甲基氨基甲酰氯8 [79 44 7]

硫酸二甲酯8 [77 78 1]

表氯醇8 [106 89 8]

二溴乙烯8 [106 93 4]

N-乙基-N-亞硝基脲8 [759 73 9]

甲醛 [50-00-0])

IQ8 (2-氨基-3-甲基咪唑[4,5-f]喹啉) [76180-96-6] (1993)

5甲氧基補骨脂素8 [484 20 8]

4,4'-亞甲基雙(2-氯苯胺)(MOCA)8 [101-14-4](1993)

N-甲基-N'-硝基-N-亞硝基胍8 (MNNG) [70-25-7]

N-甲基-N-亞硝基脲8 [684 93 5]

氮芥 [51-75-2]

N-亞硝基二乙胺8 [55 18 5]

N-亞硝基二甲胺 8 [62 75 9]

非那西丁 [62-44-2]

鹽酸丙卡巴肼8 [366 70 1]

四氯乙烯 [127-18-4]

三氯乙烯 [79-01-6]

7,8-氧化苯乙烯8 [96-09-3](1994)

三(2,3-二溴丙基)磷酸酯8 [126 72 7]

紫外線A8 (1992)

紫外線B8 (1992)

紫外線輻射 C8 (1992)

溴化乙烯6 [593-60-2]

氟乙烯 [75-02-5]

混合物

雜酚油 [8001-58-9]

柴油機排氣(1989)

辣妹 (1991)

無砷殺蟲劑(噴灑和應用中的職業暴露)(1991 年)

多氯聯苯 [1336-36-3]

暴露情況

藝術玻璃、玻璃容器和壓制製品(製造)(1993 年)

美髮師或理髮師(職業暴露作為)(1993 年)

石油精煉(職業暴露)(1989 年)

日光燈和日光浴床(使用)(1992 年)

2B 組——可能對人類致癌 (225)

代理和代理組

A–α–C (2-氨基-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚) [26148-68-5]

乙醛 [75-07-0]

乙酰胺 [60-35-5]

AF-2 [2-(2-Furyl)-3-(5-nitro-2-furyl)acrylamide] [3688-53-7]

黃曲霉毒素 M1 [6795-23-9] (1993)

p-氨基偶氮苯 [60-09-3]

o-氨基偶氮甲苯 [97-56-3]

2-Amino-5-(5-nitro-2-furyl)-1,3,4-thiadiazole [712-68-5]

阿米特羅 [61-82-5]

o-茴香胺 [90-04-0]

三氧化二銻 [1309-64-4] (1989)

芳綸 [140-57-8]

阿特拉津9 [1912-24-9](1991)

金胺[492-80-8](工業級)

氮絲氨酸 [115-02-6]

苯並[b]熒蒽[205-99-2]

苯並[j]熒蒽[205-82-3]

苯並[k]熒蒽[207-08-9]

芐基紫4B [1694-09-3]

博萊黴素 [11056-06-7]

蕨菜

溴二氯甲烷 [75-27-4] (1991)

丁基羥基茴香醚 (BHA) [25013-16-5]

β-丁內酯 [3068-88-0]

咖啡酸 [331-39-5] (1993)

炭黑提取物

四氯化碳 [56-23-5]

陶瓷纖維

氯丹 [57-74-9] (1991)

十氯酮 (Kepone) [143-50-0]

氯菌酸 [115-28-6] (1990)

α-氯化甲苯(芐基氯、苯甲酰氯、三氯甲苯)

p-氯苯胺[106-47-8] (1993)

氯仿 [67-66-3]

1-Chloro-2-methylpropene [513-37-1]

氯酚類

氯苯氧除草劑

4-氯-o-苯二胺 [95-83-0]

CI酸性紅114 [6459-94-5] (1993)

CI鹼性紅9 [569-61-9] (1993)

CI 直接藍 15 [2429-74-5] (1993)

柑橘紅2號 [6358-53-8]

鈷[7440-48-4]及鈷化合物3 (1991)

p-克西丁 [120-71-8]

蘇鐵素 [14901-08-7]

達卡巴嗪 [4342-03-4]

Dantron(Chrysazin;1,8-二羥基蒽醌)[117-10-2] (1990)

道諾黴素 [20830-81-3]

滴滴涕´-滴滴涕,50-29-3](1991)

N,N'-二乙酰聯苯胺 [613-35-4]

2,4-二氨基苯甲醚 [615-05-4]

4,4'-二氨基二苯醚 [101-80-4]

2,4-二氨基甲苯 [95-80-7]

二苯[]吖啶[226-36-8]

二苯[一個,j]吖啶[224-42-0]

7H-二苯並[克,克]咔唑[194-59-2]

二苯並[一個,一個]芘 [192-65-4]

二苯並[]芘 [189-64-0]

二苯並[一,我]芘 [189-55-9]

二苯並[一,升]芘 [191-30-0]

1,2-Dibromo-3-chloropropane [96-12-8]

p-二氯苯 [106-46-7]

3,3'-二氯聯苯胺 [91-94-1]

3,3´-Dichloro-4,4´-diaminodiphenyl ether [28434-86-8]

1,2-二氯乙烷 [107-06-2]

二氯甲烷(二氯甲烷) [75-09-2]

1,3-二氯丙烯[542-75-6](工業級)

敵敵畏 [62-73-7] (1991)

二環氧丁烷 [1464-53-5]

二(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯 [117-81-7]

1,2-二乙基肼 [1615-80-1]

間苯二酚二縮水甘油醚 [101-90-6]

二氫黃樟素 [94-58-6]

硫酸二異丙酯 [2973-10-6] (1992)

3,3'-二甲氧基聯苯胺 (o-聯茴香胺) [119-90-4]

p-二甲基氨基偶氮苯 [60-11-7]

反式2-[(Dimethylamino)methylimino]-5-[2-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-1,3,4-oxadiazole [25962-77-0]

2,6-二甲基苯胺(2,6-二甲苯胺)[87-62-7] (1993)

3,3'-二甲基聯苯胺 (o-聯苯胺) [119-93-7]

二甲基甲酰胺 [68-12-2] (1989)

1,1-二甲基肼 [57-14-7]

1,2-二甲基肼 [540-73-8]

3,7-二硝基熒蒽 [105735-71-5]

3,9-二硝基熒蒽 [22506-53-2]

1,6-Dinitropyrene [42397-64-8] (1989)

1,8-Dinitropyrene [42397-65-9] (1989)

2,4-二硝基甲苯 [121-14-2]

2,6-二硝基甲苯 [606-20-2]

1,4-二噁烷 [123-91-1]

分散藍1 [2475-45-8] (1990)

丙烯酸乙酯 [140-88-5]

亞乙基硫脲 [96-45-7]

甲磺酸乙酯 [62-50-0]

2-(2-Formylhydrazino)-4-(5-nitro-2-furyl)thiazole [3570-75-0]

玻璃棉 (1988)

Glu-P-1(2-氨基-6-甲基聯吡啶[1,2-a:3',2'-d]咪唑)[67730-11-4]

Glu-P-2(2-氨基二吡啶並 [1,2-a:3',2'-d]咪唑) [67730-10-3]

縮水甘油醛 [765-34-4]

灰黃黴素 [126-07-8]

HC 藍 1 號 [2784-94-3] (1993)

七氯 [76-44-8] (1991)

六氯苯 [118-74-1]

六氯環己烷

六甲基磷酰胺 [680-31-9]

2 型人類免疫缺陷病毒(感染)(1996 年)

人乳頭瘤病毒:16、18、31 和 33 以外的某些類型(1995 年)

肼 [302-01-2]

茚並[1,2,3​​,193-cd]芘 [39-5-XNUMX]

鐵葡聚醣複合物 [9004-66-4]

異戊二烯 [78-79-5] (1994)

西蘭花鹼 [303-34-4]

鉛[7439-92-1]和鉛化合物,無機的3

品紅 [632-99-5](含 CI 鹼性紅 9)(1993)

MeA-α-C(2-氨基-3-甲基-9H-吡啶並[2,3-b]吲哚)[68006-83-7]

醋酸甲羥孕酮 [71-58-9]

MeIQ(2-氨基-3,4-二甲基咪唑[4,5-f]喹啉)[77094-11-2] (1993)

MeIQx (2-Amino-3,8-dimethylimidazo[4,5-f]quinoxaline) [77500-04-0] (1993)

美法蘭 [531-76-0]

2-甲基氮丙啶(丙烯亞胺)[75-55-8]

甲基偶氮甲醇乙酸酯 [592-62-1]

5-甲基屈 [3697-24-3]

4,4´-Methylene bis(2-methylaniline) [838-88-0]

4,4'-亞甲基雙苯胺 [101-77-9]

甲基汞化合物 (1993)3

甲磺酸甲酯 [66-27-3]

2-甲基-1-硝基蒽醌[129-15-7](不確定純度)

N-甲基-N-亞硝基氨基甲酸酯 [615-53-2]

甲基硫氧嘧啶 [56-04-2]

甲硝唑 [443-48-1]

滅蟻靈 [2385-85-5]

絲裂黴素C [50-07-7]

野百合鹼 [315-22-0]

5-(Morpholinomethyl)-3-[(5-nitrofurfurylidene)amino]-2-oxazolidinone [3795-88-8]

萘酚平 [3771-19-5]

鎳,金屬 [7440-02-0] (1990)

硝唑 [61-57-4]

次氮基三乙酸[139-13-9]及其鹽類 (1990)3

5-硝基苊 [602-87-9]

2-Nitroanisole [91-23-6] (1996)

硝基苯 [98-95-3] (1996)

6-Nitrochrysene [7496-02-8] (1989)

Nitrofen [1836-75-5],工業級

2-Nitrofluorene [607-57-8] (1989)

1-[(5-Nitrofurfurylidene)amino]-2-imidazolidinone [555-84-0]

N-[4-(5-Nitro-2-furyl)-2-thiazolyl]acetamide [531-82-8]

氮芥N-氧化物 [126-85-2]

2-硝基丙烷 [79-46-9]

1-Nitropyrene [5522-43-0] (1989)

4-Nitropyrene [57835-92-4] (1989)

N-亞硝基-n-丁胺[924-16-3]

N-亞硝基二乙醇胺 [1116-54-7]

N-亞硝基-n-丙胺[621-64-7]

3-(N-亞硝基甲基氨基)丙腈 [60153-49-3]

4-(N-Nitrosomethylamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) [64091-91-4]

N-亞硝基甲基乙胺 [10595-95-6]

N-亞硝基甲基乙烯胺 [4549-40-0]

N-亞硝基嗎啉 [59-89-2]

N'-亞硝基降菸鹼 [16543-55-8]

N-亞硝基哌啶 [100-75-4]

N-亞硝基吡咯烷 [930-55-2]

N-亞硝基肌氨酸 [13256-22-9]

赭曲霉毒素 A [303-47-9] (1993)

油橙SS [2646-17-5]

奧沙西泮 [604-75-1] (1996)

坡縷石(凹凸棒石)[12174-11-7](長纖維,>>5 微米)(1997)

Panfuran S(含二羥甲基呋喃三嗪[794-93-4])

五氯苯酚 [87-86-5] (1991)

非那吡啶鹽酸鹽 [136-40-3]

苯巴比妥 [50-06-6]

苯氧芐明鹽酸鹽 [63-92-3]

苯基縮水甘油醚[122-60-1] (1989)

苯妥英 [57-41-0]

PhIP(2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑[4,5-b]吡啶) [105650-23-5] (1993)

麗春紅MX [3761-53-3]

麗春紅3R [3564-09-8]

溴酸鉀 [7758-01-2]

孕激素

1,3-丙烷磺內酯 [1120-71-4]

β-丙內酯 [57-57-8]

環氧丙烷 [75-56-9] (1994)

丙基硫氧嘧啶 [51-52-5]

岩棉 (1988)

糖精 [81-07-2]

黃樟素 [94-59-7]

日本血吸蟲 (感染)(1994)

礦渣棉 (1988)

o-苯酚 [132-27-4]

雜色黴素 [10048-13-2]

鏈脲佐菌素 [18883-66-4]

苯乙烯 [100-42-5] (1994)

硫酸鹽 [95-06-7]

四硝基甲烷 [509-14-8] (1996)

硫代乙酰胺 [62-55-5]

4,4'-硫代苯胺 [139-65-1]

硫脲 [62-56-6]

甲苯二異氰酸酯 [26471-62-5]

o-甲苯胺 [95-53-4]

三氯甲鹼(鹽酸曲莫司汀)[817-09-4] (1990)

Trp-P-1(3-氨基-1,4-二甲基-5H吡啶並[4,3-b]吲哚) [62450-06-0]

Trp-P-2 (3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole) [62450-07-1]

台盼藍 [72-57-1]

尿嘧啶芥 [66-75-1]

聚氨酯 [51-79-6]

醋酸乙烯 [108-05-4] (1995)

4-Vinylcyclohexene [100-40-3] (1994)

4-乙烯基環己烯雙環氧化合物 [107-87-6] (1994)

混合物

瀝青 [8052-42-4],蒸汽精煉和空氣精煉的提取物

角叉菜膠 [9000-07-1],已降解

平均碳鍊長度為 C12 且平均氯化度約為 60% 的氯化石蠟 (1990)

咖啡(膀胱)9 (1991)

船用柴油 (1989)

發動機尾氣,汽油 (1989)

燃料油,殘渣(重質)(1989)

汽油 (1989)

泡菜(亞洲傳統)(1993)

多溴聯苯 [Firemaster BP-6, 59536-65-1]

毒殺芬(多氯莰烯)[8001-35-2]

毒素來源於 串珠鐮刀菌 (1993)

焊接煙塵 (1990)

暴露情況

木工和細木工

乾洗(職業暴露)(1995 年)

印刷過程(職業暴露)(1996 年)

紡織製造業(在職)(1990年)

第 3 組 - 無法分類為對人類的致癌性 (480)

代理和代理組

吖啶橙 [494-38-2]

吖啶氯銨 [8018-07-3]

丙烯醛 [107-02-8]

丙烯酸 [79-10-7]

腈綸纖維

丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物

放線菌素D [50-76-0]

涕滅威 [116-06-3] (1991)

艾氏劑 [309-00-2]

烯丙基氯 [107-05-1]

異硫氰酸烯丙酯 [57-06-7]

異戊酸烯丙酯 [2835-39-4]

莧菜 [915-67-3]

5-氨基苊 [4657-93-6]

2-氨基蒽醌 [117-79-3]

p-氨基苯甲酸 [150-13-0]

1-Amino-2-methylanthraquinone [82-28-0]

2-Amino-4-nitrophenol [99-57-0] (1993)

2-Amino-5-nitrophenol [121-88-0] (1993)

4-Amino-2-nitrophenol [119-34-6]

2-Amino-5-nitrothiazole [121-66-4]

11-氨基十一烷酸 [2432-99-7]

氨芐青黴素 [69-53-4] (1990)

麻醉劑,揮發性

Angelicin [523-50-2]加紫外線A輻射

苯胺 [62-53-3]

p-茴香胺 [104-94-9]

蒽蒽 [191-26-4]

蒽 [120-12-7]

鄰氨基苯甲酸 [118-92-3]

三硫化二銻 [1345-04-6] (1989)

阿福拉特 [52-46-0]

p-芳綸纖維 [24938-64-5] (1997)

金硫葡萄糖 [12192-57-3]

氮丙啶 [151-56-4]

2-(1-Aziridinyl)ethanol [1072-52-2]

氮丙啶基苯醌 [800-24-8]

偶氮苯 [103-33-3]

奔馳[a]吖啶[225-11-6]

奔馳[c]吖啶[225-51-4]

苯並[GHI]熒蒽[203-12-3]

苯並[a]芴[238-84-6]

苯並[b]芴[243-17-4]

苯並[c]芴[205-12-9]

苯並[GHI]苝[191-24-2]

苯並[c]菲 [195-19-7]

苯並[e]芘 [192-97-2]

p-苯醌二肟 [105-11-3]

苯甲酰氯 [98-88-4]

過氧化苯甲酰 [94-36-0]

乙酸芐酯 [140-11-4]

雙(1-氮丙啶基)嗎啉膦硫化物 [2168-68-5]

雙(2-氯乙基)醚 [111-44-4]

1,2-雙(氯甲氧基)乙烷 [13483-18-6]

1,4-雙(氯甲氧基甲基)苯 [56894-91-8]

Bis(2-chloro-1-methylethyl)ether [108-60-1]

Bis(2,3-epoxycyclopentyl)ether [2386-90-5] (1989)

雙酚A二縮水甘油醚 [1675-54-3] (1989)

亞硫酸氫鹽 (1992)

藍色VRS [129-17-9]

亮藍FCF,二鈉鹽 [3844-45-9]

溴氯乙腈 [83463-62-1] (1991)

溴乙烷 [74-96-4] (1991)

溴仿 [75-25-2] (1991)

n-丙烯酸丁酯 [141-32-2]

丁基化羥基甲苯 (BHT) [128-37-0]

鄰苯二甲酸丁芐酯 [85-68-7]

γ-丁內酯 [96-48-0]

咖啡因 [58-08-2] (1991)

斑蝥素 [56-25-7]

卡普坦 [133-06-2]

西維因 [63-25-2]

咔唑 [86-74-8]

3-羧甲氧基補骨脂素 [20073-24-9]

胭脂紅 [3567-69-9]

角叉菜膠 [9000-07-1],原產地

兒茶酚 [120-80-9]

氯醛 [75-87-6] (1995)

水合氯醛 [302-17-0] (1995)

殺蟲脒 [6164-98-3]

氯化二苯並二噁英(TCDD 除外)

氯化飲用水 (1991)

氯乙腈 [107-14-2] (1991)

氯苯甲酸酯 [510-15-6]

一氯二溴甲烷[124-48-1] (1991)

一氯二氟甲烷 [75-45-6]

氯乙烷 [75-00-3] (1991)

氯氟甲烷 [593-70-4]

3-Chloro-2-methylpropene [563-47-3] (1995)

4-氯-m-苯二胺 [5131 60 2]

Chloronitrobenzenes [88-73-3; 121-73-3; 100-00-5] (1996)

氯丁二烯 [126 99 8]

氯苯胺靈 [101-21-3]

氯喹 [54-05-7]

百菌清 [1897-45-6]

2-Chloro-1,1,1-trifluoroethane [75-88-7]

膽固醇 [57-88-5]

鉻 [III] 化合物 (1990)

鉻 [7440-47-3],金屬 (1990)

屈 [218-01-9]

水楊酸 [532-82-1]

CI酸性橙3 [6373-74-6] (1993)

西咪替丁 [51481-61-9] (1990)

鄰氨基苯甲酸肉桂酯 [87-29-6]

CI顏料紅3 [2425-85-6] (1993)

桔梗 [518-75-2]

安妥明 [637-07-0]

克羅米芬 [50-41-9]

煤塵 (1997)

8-羥基喹啉銅 [10380-28-6]

冠烯 [191-07-1]

香豆素 [91-64-5]

m-克西丁 [102-50-1]

巴豆醛 [4170-30-3] (1995)

甜蜜素 [甜蜜素, 139-05-9]

環氯鹼 [12663-46-6]

環己酮 [108-94-1] (1989)

環戊烷[cd]芘 [27208-37-3]

D&C 紅9號[5160-02-1] (1993)

氨苯砜 [80-08-0]

十溴二苯醚 [1163-19-5] (1990)

溴氰菊酯 [52918-63-5] (1991)

二乙酰氨基偶氮甲苯 [83-63-6]

擴張 [2303-16-4]

1,2-Diamino-4-nitrobenzene [99-56-9]

1,4-Diamino-2-nitrobenzene [5307-14-2] (1993)

2,5-二氨基甲苯 [95-70-5]

地西泮 [439-14-5]

重氮甲烷 [334-88-3]

二苯[一、三]蒽[215-58-7]

二苯[一個,j]蒽[224-41-9]

二苯並-p-二噁英 (1997)

二苯並[一個,一個]熒蒽[5385-75-1]

二苯並[早先]五環[192-47-2]

二溴乙腈 [3252-43-5] (1991)

二氯乙酸 [79-43-6] (1995)

二氯乙腈 [3018-12-0] (1991)

二氯乙炔 [7572-29-4]

o-二氯苯 [95-50-1]

TRANs-1,4-二氯丁烯 [110-57-6]

2,6-二氯對苯二胺 [609-20-1]

1,2-二氯丙烷 [78-87-5]

三氯殺蟎醇 [115-32-2]

狄氏劑 [60-57-1]

二(2-乙基己基)己二酸酯 [103-23-1]

二羥甲基呋喃三嗪 [794-93-4]

二甲氧烷 [828-00-2]

3,3´-Dimethoxybenzidine-4,4´-diisocyanate [91-93-0]

p-二甲基氨基偶氮苯重氮磺酸鈉[140-56-7]

4,4'-二甲基當歸素 [22975-76-4] 加紫外線輻射

4,5'-二甲基當歸素 [4063-41-6] 加上紫外線 A

N,N-二甲基苯胺 [121-69-7] (1993)

亞磷酸氫二甲酯 [868-85-9] (1990)

1,4-二甲基菲 [22349-59-3]

1,3-Dinitropyrene [75321-20-9] (1989)

二亞硝基五亞甲基四胺 [101-25-7]

2,4'-二苯二胺 [492-17-1]

分散黃3 [2832-40-8] (1990)

雙硫崙 [97-77-8]

地蒽酚 [1143-38-0]

多西西泮 [40762-15-0] (1996)

屈洛昔芬 [82413-20-5] (1996)

杜爾辛 [150-69-6]

異狄氏劑 [72-20-8]

伊紅 [15086-94-9]

1,2-Epoxybutane [106-88-7] (1989)

3,4-Epoxy-6-methylcyclohexylmethyl-3,4-epoxy-6-methylcyclohexane carboxylate [141-37-7]

-9,10-環氧硬脂酸 [2443-39-2]

艾司唑侖[29975-16-4] (1996)

乙硫異煙胺 [536-33-4]

乙烯 [74-85-1] (1994)

乙硫醚 [420-12-2]

丙烯酸2-乙基己酯[103-11-7] (1994)

硒酸乙酯 [5456-28-0]

碲酸乙酯 [20941-65-5]

丁香酚 [97-53-0]

伊文思藍[314-13-6]

堅牢綠FCF [2353-45-9]

氰戊菊酯 [51630-58-1] (1991)

福美 [14484-64-1]

三氧化二鐵 [1309-37-1]

氟草隆 [2164-17-2]

熒蒽 [206-44-0]

芴 [86-73-7]

熒光燈 (1992)

氟化物(無機,用於飲用水)

5-氟尿嘧啶 [51-21-8]

呋喃唑酮 [67-45-8]

糠醛[98-01-1] (1995)

呋塞米 (Frusemide) [54-31-9] (1990)

吉非羅齊 [25812-30-0] (1996)

玻璃絲 (1988)

油酸縮水甘油酯 [5431-33-4]

硬脂酸縮水甘油酯 [7460-84-6]

幾內亞綠 B [4680-78-8]

絞花苷 [16568-02-8]

赤鐵礦 [1317-60-8]

HC 藍 2 號 [33229-34-4] (1993)

慧聰紅3號[2871-01-4] (1993)

慧聰黃4號[59820-43-8](1993)

丁型肝炎病毒 (1993)

六氯丁二烯 [87-68-3]

六氯乙烷 [67-72-1]

六氯酚 [70-30-4]

人類 T 細胞嗜淋巴細胞病毒 II 型 (1996)

氫蒽酮甲磺酸鹽 [23255-93-8]

肼苯噠嗪 [86-54-4]

鹽酸 [7647-01-0] (1992)

氫氯噻嗪 [58-93-5] (1990)

雙氧水 [7722-84-1]

對苯二酚 [123-31-9]

4-羥基偶氮苯 [1689-82-3]

8-羥基喹啉 [148-24-3]

羥基森柯金 [26782-43-4]

次氯酸鹽 (1991)

鐵-糊精複合物 [9004-51-7]

山梨糖醇鐵-檸檬酸絡合物 [1338-16-5]

靛藍鹼 [15503-86-3]

異煙酰肼(Isoniazid) [54-85-3]

異磷酰胺 [3778-73-2]

異丙醇 [67-63-0]

異丙基油

異黃樟素 [120-58-1]

雅各賓 [6870-67-3]

山柰酚 [520-18-3]

過氧化月桂酰 [105-74-8]

有機鉛 [75-74-1]、[78-00-2]

淺綠色順豐[5141-20-8]

d-檸檬烯 [5989-27-5] (1993)

黃體苷 [21884-44-6]

馬拉硫磷 [121-75-5]

馬來酰肼 [123-33-1]

丙二醛 [542-78-9]

代森錳 [12427-38-2]

鹽酸甘露莫司汀 [551-74-6]

美法崙 [13045-94-8]

三聚氰胺 [108-78-1]

6-巰基嘌呤 [50-44-2]

汞 [7439-97-6] 和無機汞化合物 (1993)

焦亞硫酸鹽 (1992)

甲氨蝶呤 [59-05-2]

甲氧滴滴涕 [72-43-5]

丙烯酸甲酯 [96-33-3]

5-Methylangelicin [73459-03-7]加紫外線A輻射

溴甲烷 [74-83-9]

氨基甲酸甲酯 [598-55-0]

氯甲烷 [74-87-3]

1-甲基屈 [3351-28-8]

2-甲基屈 [3351-32-4]

3-甲基屈 [3351-31-3]

4-甲基屈 [3351-30-2]

6-甲基屈 [1705-85-7]

N-甲基-N,4-二硝基苯胺[99-80-9]

4,4'-亞甲基雙(N,N-二甲基)苯胺 [101-61-1]

4,4'-亞甲基二苯基二異氰酸酯 [101-68-8]

2-甲基熒蒽 [33543-31-6]

3-甲基熒蒽 [1706-01-0]

甲基乙二醛 [78-98-8] (1991)

碘甲烷 [74-88-4]

甲基丙烯酸甲酯 [80-62-6] (1994)

N-羥甲基丙烯酰胺 [90456-67-0] (1994)

甲基對硫磷 [298-00-0]

1-甲基菲 [832-69-9]

7-甲基吡啶並[3,4-c]補骨脂素 [85878-62-2]

甲基紅 [493-52-7]

硒酸甲酯 [144-34-3]

變性腈綸纖維

莫奴隆 [150-68-5] (1991)

嗎啉[110-91-8] (1989)

麝香 ambrette [83-66-9] (1996)

二甲苯麝香 [81-15-2] (1996)

1,5-萘二胺 [2243-62-1]

1,5-萘二異氰酸酯 [3173-72-6]

1-萘胺 [134-32-7]

1-萘基硫脲 (ANTU) [86-88-4]

硝噻嗪 [139-94-6]

5-硝基-o-茴香胺[99-59-2]

9-硝基蒽 [602-60-8]

7-硝基苯[a]蒽[20268-51-3] (1989

6-硝基苯並[a]芘 [63041-90-7] (1989)

4-硝基聯苯 [92-93-3]

3-硝基熒蒽 [892-21-7]

呋喃西林(Nitrofurazone) [59-87-0] (1990)

呋喃妥因 [67-20-9] (1990)

1-Nitronaphthalene [86-57-7] (1989)

2-Nitronaphthalene [581-89-5] (1989)

3-Nitroperylene [20589-63-3] (1989)

2-Nitropyrene [789-07-1] (1989)

N´-亞硝基魚腥草鹼 [37620-20-5]

N-亞硝基新煙草鹼 [71267-22-6]

N-亞硝基二苯胺 [86-30-6]

p-亞硝基二苯胺[156-10-5]

N-亞硝基葉酸 [29291-35-8]

N-亞硝基番石榴鹼 [55557-01-2]

N-亞硝基古伐可啉 [55557-02-3]

N-亞硝基羥脯氨酸 [30310-80-6]

3-(N-亞硝基甲基氨基)丙醛 [85502-23-4]

4-(N-Nitrosomethylamino)-4-(3-pyridyl)-1-butanal (NNA) [64091-90-3]

N-亞硝基脯氨酸 [7519-36-0]

5-硝基-o-甲苯胺 [99-55-8] (1990)

尼多芬 [804-36-4]

尼龍6 [25038-54-4]

雌二醇芥[22966-79-6]

雌孕激素替代療法

貓後睾 (感染)(1994)

橙色一號 [523-44-4]

橙G [1936-15-8]

保泰松 [129-20-4]

坡縷石(凹凸棒石)[12174-11-7](短纖維,<<5 微米)(1997)

撲熱息痛(對乙酰氨基酚)[103-90-2] (1990)

副山梨酸 [10048-32-5]

對硫磷 [56-38-2]

棒曲霉素 [149-29-1]

青黴酸 [90-65-3]

五氯乙烷 [76-01-7]

氯菊酯 [52645-53-1] (1991)

苝 [198-55-0]

哌替替寧 [60102-37-6]

菲 [85-01-8]

苯乙肼硫酸鹽 [156-51-4]

苯脲 [103-03-7]

苯酚 [108-95-2] (1989)

保泰松 [50-33-9]

m-苯二胺 [108-45-2]

p-苯二胺 [106-50-3]

N-苯基-2-萘胺 [135-88-6]

o-苯基苯酚 [90-43-7]

毒菌素 [1918-02-1] (1991)

胡椒基丁醚 [51-03-6]

聚丙烯酸 [9003-01-4]

多氯二苯並p-二噁英(2,3,7,8-四氯二苯除外-p-二噁英) (1997)

多氯二苯並呋喃 (1997)

氯丁橡膠 [9010-98-4]

聚乙烯 [9002-88-4]

聚亞甲基聚苯異氰酸酯 [9016-87-9]

聚甲基丙烯酸甲酯 [9011-14-7]

聚丙烯 [9003-07-0]

聚苯乙烯 [9003-53-6]

聚四氟乙烯 [9002-84-0]

聚氨酯泡沫 [9009-54-5]

聚醋酸乙烯酯 [9003-20-7]

聚乙烯醇 [9002-89-5]

聚氯乙烯 [9002-86-2]

聚乙烯吡咯烷酮 [9003-39-8]

麗春紅 SX [4548-53-2]

雙(2-羥乙基)二硫代氨基甲酸鉀[23746-34-1]

普拉西泮[2955-38-6] (1996)

潑尼莫司汀 [29069-24-7] (1990)

潑尼松 [53-03-2]

原黃素鹽

鹽酸丙萘洛爾 [51-02-5]

丙苯胺 [122-42-9]

n-氨基甲酸丙酯 [627-12-3]

丙烯 [115-07-1] (1994)

喹洛甙 [87625-62-5]

芘 [129-00-0]

吡啶並[3,4-c]補骨脂素 [85878-62-2]

乙胺嘧啶 [58-14-0]

槲皮素 [117-39-5]

p-醌 [106-51-4]

Quintozene (五氯硝基苯) [82-68-8]

利血平 [50-55-5]

間苯二酚 [108-46-3]

逆轉錄酶 [480-54-6]

羅丹明B [81-88-9]

羅丹明6G [989-38-8]

謎語 [23246-96-0]

利福平 [13292-46-1]

利帕西泮 [26308-28-1] (1996)

盧古洛辛 [23537-16-8]

糖化氧化鐵 [8047-67-4]

猩紅色[85-83-6]

曼氏血吸蟲 (感染)(1994)

硒[7782-49-2]及硒化合物

氨基脲鹽酸鹽 [563-41-7]

千葉茶鹼 [480-81-9]

森科金 [2318-18-5]

海泡石 [15501-74-3]

莽草酸 [138-59-0]

二氧化矽[7631-86-9],無定形

西瑪津 [122-34-9] (1991)

亞氯酸鈉[7758-19-2] (1991)

二乙基二硫代氨基甲酸鈉 [148-18-5]

螺內酯 [52-01-7]

苯乙烯-丙烯腈共聚物 [9003-54-7]

苯乙烯-丁二烯共聚物 [9003-55-8]

琥珀酸酐 [108-30-5]

蘇丹一 [842-07-9]

蘇丹II [3118-97-6]

蘇丹III [85-86-9]

蘇丹棕RR [6416-57-5]

蘇丹紅7B [6368-72-5]

磺胺呋喃唑(Sulphisoxazole) [127-69-5]

磺胺甲噁唑 [723-46-6]

亞硫酸鹽 (1992)

二氧化硫 [7446-09-5] (1992)

日落黃FCF [2783-94-0]

新黴素 [22571-95-5]

滑石 [14807-96-6],不含石棉纖維

單寧酸 [1401-55-4] 和單寧

替馬西泮 [846-50-4] (1996)

2,2´,5,5´-Tetrachlorobenzidine [15721-02-5]

1,1,1,2-四氯乙烷 [630-20-6]

1,1,2,2-四氯乙烷 [79-34-5]

殺蟲畏 [22248-79-9]

四氟乙烯 [116-14-3]

四(羥甲基)磷鹽 (1990)

可可鹼 [83-67-0] (1991)

茶鹼 [58-55-9] (1991)

硫氧嘧啶 [141-90-2]

福美雙 [137-26-8] (1991)

二氧化鈦 [13463-67-7] (1989)

甲苯 [108-88-3] (1989)

托瑞米芬 [89778-26-7] (1996)

毒素來源於 禾穀鐮刀菌, 大白菜F. 克魯克韋爾斯 (1993)

毒素來源於 孢鐮刀菌 (1993)

敵百蟲 [52-68-6]

三氯乙酸 [76-03-9] (1995)

三氯乙腈 [545-06-2] (1991)

1,1,1-三氯乙烷 [71-55-6]

1,1,2-Trichloroethane [79-00-5] (1991)

三甘醇二縮水甘油醚 [1954-28-5]

氟樂靈 [1582-09-8] (1991)

4,4´,6-三甲基當歸素 [90370-29-9] 加紫外線輻射

2,4,5-三甲基苯胺 [137-17-7]

2,4,6-三甲基苯胺 [88-05-1]

4,5´,8-Trimethylpsoralen [3902-71-4]

2,4,6-Trinitrotoluene [118-96-7] (1996)

三苯撐 [217-59-4]

三(氮丙啶基)-p-苯醌(三亞醌)[68-76-8]

三(1-氮丙啶基)氧化膦 [545-55-1]

2,4,6-Tris(1-aziridinyl)-s-triazine [51-18-3]

Tris(2-chloroethyl)phosphate [115-96-8] (1990)

1,2,3-三(氯甲氧基)丙烷 [38571-73-2]

Tris(2-methyl-1-aziridinyl)phosphine oxide [57-39-6]

還原黃 4 [128-66-5] (1990)

硫酸長春鹼 [143-67-9]

硫酸長春新鹼 [2068-78-2]

醋酸乙烯 [108-05-4]

氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚物 [9003-22-9]

偏二氯乙烯 [75-35-4]

偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物 [9011-06-7]

偏氟乙烯 [75-38-7]

N-乙烯基-2-吡咯烷酮 [88-12-0]

乙烯基甲苯 [25013-15-4] (1994)

矽灰石 [13983-17-0]

二甲苯 [1330-20-7] (1989)

2,4-二甲苯胺 [95-68-1]

2,5-二甲苯胺 [95-78-3]

黃色AB [85-84-7]

黃色OB [131-79-3]

澤克特蘭 [315-18-4]

毛沸石以外的沸石 [1318-02-1](斜發沸石、斜發沸石、絲光沸石、非纖維狀日本沸石、合成沸石)(1997)

鋅 [12122-67-7]

吉拉姆 [137-30-4] (1991)

混合物

檳榔,不含煙草

瀝青 [8052-42-4],蒸汽精煉、裂化殘渣和空氣精煉

原油 [8002-05-9] (1989)

柴油燃料,餾出物(輕質)(1989 年)

燃料油,餾出物(輕質)(1989 年)

噴氣燃料 (1989)

夥伴 (1990)

礦物油,高度精煉

石油溶劑 (1989)

印刷油墨 (1996)

茶 (1991)

萜烯多氯酸酯 (StrobaneR) [8001-50-1]

暴露情況

平板玻璃和特種玻璃(製造)(1993 年)

染髮產品(自用)(1993)

皮具製造

皮革鞣製及加工

木材和鋸木廠行業(包括伐木)

塗料製造(職業接觸)(1989 年)

紙漿和造紙業

第 4 組——可能對人類無致癌性 (1)

己內酰胺 [105-60-2]

 

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週日,一月16 2011:19 52

致癌物風險評估

非致癌化學品的風險評估原則和方法在世界不同地區大同小異,而致癌化學品的風險評估方法卻千差萬別。 不僅國家之間存在顯著差異,甚至在一個國家內部,不同的監管機構、委員會和科學家在風險評估領域也採用或提倡不同的方法。 非致癌物的風險評估相當一致且相當成熟,部分原因是歷史悠久,對與致癌物相比的毒性作用的性質有了更好的理解,以及科學家和公眾對所用方法的高度共識和信心和他們的結果。

對於非致癌化學品,引入了安全係數以補償毒理學數據(主要來自動物實驗)及其對大量異質人群的適用性的不確定性。 在這樣做時,建議或要求的人體安全暴露限值通常設定為動物暴露水平的一小部分(安全或不確定因素方法),可以清楚地記錄為未觀察到的不良反應水平(NOAEL)或最低觀察到的不良反應水平(LOAEL)。 當時假設只要人體暴露不超過建議的限值,化學物質的危險特性就不會顯現。 對於許多類型的化學品,這種在某種程度上經過改進的做法在毒理學風險評估中一直沿用至今。

在 1960 世紀 1970 年代末和 XNUMX 年代初,從美國開始的監管機構面臨著一個日益重要的問題,許多科學家認為安全係數方法對這個問題是不合適的,甚至是危險的。 這是化學品的問題,在某些條件下,化學品已被證明會增加人類或實驗動物患癌症的風險。 這些物質在操作上被稱為致癌物。 關於致癌物的定義仍然存在爭論和爭議,對於致癌物的識別和分類技術以及化學物質誘發癌症的過程也存在廣泛的意見。

最初的討論開始得更早,當時科學家在 1940 年代發現化學致癌物通過一種與產生其他形式毒性的生物機製完全不同的生物機製造成損害。 這些科學家利用輻射誘發癌症的生物學原理,提出了所謂的“非閾值”假說,該假說被認為適用於輻射和致癌化學物質。 據推測,任何接觸達到其關鍵生物學目標(尤其是遺傳物質)並與之相互作用的致癌物都會增加患癌症的可能性(風險)。

在對閾值進行持續的科學討論的同時,公眾越來越關注化學致癌物的不利作用以及保護人們免受一組統稱為癌症的疾病的迫切需要。 癌症具有隱匿性和潛伏期長的特點,加上數據顯示普通人群的癌症發病率正在上升,因此受到公眾和政治家的關注,需要採取最佳保護措施。 監管機構面臨的問題是,大量的人,有時幾乎是全部人口,已經或可能接觸到相對低水平的化學物質(在消費品和藥品中,在工作場所以及在空氣、水中) 、食物和土壤),這些物質在相對強烈的接觸條件下已被確定對人類或實驗動物具有致癌性。

這些監管官員面臨兩個基本問題,在大多數情況下,使用現有的科學方法無法完全回答這些問題:

  1.  在可直接測量癌症風險的相對強烈和狹窄的接觸範圍以下的化學物質暴露範圍內,對人類健康存在哪些風險?
  2.  當實驗動物是唯一確定有癌症發展風險的受試者時,關於人類健康的風險可以說些什麼?

 

監管機構認識到需要假設,這些假設有時是基於科學的,但通常也沒有實驗證據的支持。 為了實現一致性,對定義和特定的假設集進行了調整,以普遍適用於所有致癌物。

癌變是一個多階段過程

幾條證據支持化學致癌作用是由遺傳損傷和表觀遺傳變化驅動的多階段過程的結論,這一理論在全世界的科學界得到廣泛接受 (Barrett 1993)。 雖然化學致癌過程通常分為三個階段——啟動、促進和進展——但相關基因變化的數量尚不清楚。

啟動涉及不可逆改變的細胞的誘導,並且對於遺傳毒性致癌物總是等同於突變事件。 1914 年 Theodor Boveri 已經假設突變發生是一種致癌機制,他的許多假設和預測隨後被證明是正確的。 由於不可逆和自我複制的誘變效應可能由最少量的 DNA 修飾致癌物引起,因此沒有假設閾值。 促進是啟動細胞通過一系列分裂(克隆)擴展並形成(前)腫瘤病變的過程。 關於在這個促進階段啟動的細胞是否經歷額外的遺傳變化存在相當大的爭論。

最後在進展階段獲得“永生”,完全惡性腫瘤可以通過影響血管生成、逃避宿主控制系統的反應而發展。 它的特點是侵入性生長和腫瘤的頻繁轉移擴散。 由於增殖細胞和選擇的不穩定性,進展伴隨著額外的遺傳變化。

因此,存在三種物質影響多步致癌過程的一般機制。 化學物質可以誘導相關的基因改變,促進或促進起始細胞的克隆擴增,或通過體細胞和/或基因變化刺激惡性腫瘤的進展。

風險評估過程

風險 可以定義為從給定的危險暴露中對人類或環境產生不利影響的預測或實際發生頻率。 風險評估是一種系統地組織科學信息及其附帶的不確定性的方法,用於描述和限定與有害物質、過程、行動或事件相關的健康風險。 它需要評估相關信息並選擇用於從該信息中得出推論的模型。 此外,它需要明確承認不確定性,並適當承認對現有數據的替代解釋可能在科學上是合理的。 目前用於風險評估的術語是由美國國家科學院於 1984 年提出的。 定性風險評估轉變為危害特徵描述/識別,定量風險評估分為劑量反應、暴露評估和風險特徵描述。

在下一節中,將根據我們目前對(化學)致癌過程的了解,簡要討論這些成分。 很明顯,致癌物風險評估中的主要不確定性是環境暴露特徵的低劑量水平下的劑量反應模式。

危害識別

這個過程確定了哪些化合物有可能在人類中引起癌症——換句話說,它確定了它們內在的遺傳毒性。 結合來自不同來源和不同特性的信息作為致癌化合物分類的基礎。 通常會使用以下信息:

  • 流行病學數據(例如,氯乙烯、砷、石棉)
  • 動物致癌性數據
  • 基因毒性活性/DNA 加合物形成
  • 作用機制
  • 藥代動力學
  • 構效關係。

 

如果有流行病學數據,根據對動物或人類致癌證據充分性的評估,將化學品分類是危害識別的一個關鍵過程。 最著名的致癌化學品分類方案是 IARC (1987)、EU (1991) 和 EPA (1986) 的方案。 表 1 概述了他們的分類標準(例如,低劑量外推法)。

表 1. 低劑量外推程序的比較

  目前美國環保署 Danmark 歐洲經濟共同體 UK 荷蘭 挪威
基因毒性致癌物 使用最合適的低劑量模型的線性化多階段程序 來自 1 次和 2 次命中模型的 MLE 加上最佳結果的判斷 未指定程序 沒有模型、科學專業知識和來自所有可用數據的判斷 使用 TD 的線性模型50 (Peto 法)或“簡單荷蘭法”(如果沒有 TD)50 未指定程序
非遺傳毒性致癌物 與上述相同 Thorslund 或多階段或 Mantel-Bryan 模型的生物學模型,基於腫瘤起源和劑量反應 使用 NOAEL 和安全係數 使用 NOEL 和安全係數設置 ADI 使用 NOEL 和安全係數設置 ADI  

 

致癌物分類的一個重要問題是基因毒性和非基因毒性作用機制之間的區別,有時會對其監管產生深遠影響。 美國環境保護署 (EPA) 對在動物實驗中顯示致癌活性的所有物質的默認假設是不存在閾值(或至少沒有閾值可以證明),因此任何接觸都存在一定風險。 這通常被稱為遺傳毒性(DNA 損傷)化合物的非閾值假設。 歐盟及其許多成員國,如英國、荷蘭和丹麥,區分了具有遺傳毒性的致癌物和被認為通過非遺傳毒性機制產生腫瘤的致癌物。 對於遺傳毒性致癌物,遵循定量劑量反應估計程序,該程序假定沒有閾值,儘管該程序可能與 EPA 使用的程序不同。 對於非遺傳毒性物質,假定存在閾值,並使用假定閾值的劑量反應程序。 在後一種情況下,風險評估通常基於安全係數方法,類似於非致癌物的方法。

重要的是要記住,開發這些不同的方案是為了處理不同背景和環境中的風險評估。 IARC 計劃並非出於監管目的而製定,儘管它已被用作制定監管指南的基礎。 EPA 計劃旨在作為進入定量風險評估的決策點,而歐盟計劃目前用於為化學品標籤分配危險(分類)符號和風險短語。 最近的一篇評論(Moolenaar 1994)對這個主題進行了更廣泛的討論,涵蓋了八個政府機構和兩個經常被引用的獨立組織,國際癌症研究機構(IARC)和美國政府會議使用的程序工業衛生學家 (ACGIH)。

分類方案通常不考慮可能存在的大量負面證據。 此外,近年來人們對致癌物的作用機制有了更深入的了解。 越來越多的證據表明,某些致癌機制具有物種特異性,與人類無關。 下面的例子將說明這一重要現象。 首先,最近在柴油顆粒的致癌性研究中證明,患有肺部腫瘤的大鼠對肺部顆粒的重負荷有反應。 然而,在肺部顆粒物負擔非常重的煤礦工人中,並沒有發現肺癌。 其次,基於致瘤反應的關鍵因素是 α-2 微球蛋白在腎臟中的積累,這是一種人類不存在的蛋白質,因此斷言雄性大鼠與腎腫瘤無關(Borghoff, Short 和 Swenberg 1990)。 在這方面還必須提到囓齒動物甲狀腺功能的紊亂和小鼠肝臟中的過氧化物酶體增殖或有絲分裂發生。

這些知識允許對致癌性生物測定的結果進行更複雜的解釋。 鼓勵開展旨在更好地了解致癌作用機制的研究,因為這可能會導致分類發生變化並增加一個類別,其中化學品被歸類為對人類不致癌。

暴露評估

暴露評估通常被認為是風險評估的組成部分,具有最小的固有不確定性,因為在某些情況下能夠監測暴露,並且可以使用經過相對充分驗證的暴露模型。 然而,這只是部分正確,因為大多數暴露評估都沒有以充分利用可用信息範圍的方式進行。 因此,有很大的改進暴露分佈估計的空間。 這適用於外部和內部暴露評估。 特別是對於致癌物,在建模劑量反應關係時使用目標組織劑量而不是外部暴露水平將導致更相關的風險預測,儘管涉及許多默認值假設。 基於生理學的藥代動力學 (PBPK) 模型來確定到達靶組織的反應性代謝物的數量,對於估計這些組織劑量可能具有重要價值。

風險表徵

目前的方法

在動物研究中引起影響的劑量水平或暴露水平以及在人類中引起類似影響的可能劑量是風險特徵描述中的關鍵考慮因素。 這包括從高劑量到低劑量的劑量反應評估和種間外推。 外推提出了一個邏輯問題,即通過不反映致癌性潛在機制的經驗模型將數據外推到實驗暴露水平以下許多數量級。 這違反了經驗模型擬合的一個基本原則,即不在可觀測數據范圍之外進行外推。 因此,這種經驗推斷會導致很大的不確定性,無論是從統計角度還是從生物學角度來看。 目前,沒有一種數學方法被認為是最適合低劑量外推致癌作用的方法。 用於描述給藥外劑量、時間和腫瘤發病率之間關係的數學模型是基於耐受性分佈或機械假設,有時兩者都基於。 表 1995 列出了最常引用的模型(Kramer 等人,2 年)的摘要。

表 2. 致癌物風險特徵描述中經常引用的模型

公差分佈模型 機械模型  
  熱門模特 基於生物學的模型
登錄 一擊 穆爾加夫卡 (MVK)1
概率 多重打擊 科恩和埃爾溫
曼特爾布賴恩 威布爾(派克)1  
威布爾 多階段(阿米蒂奇娃娃)1  
伽瑪多重命中 線性化多級,  

1 腫瘤時間模型。

這些劑量反應模型通常應用於僅對應於有限數量的實驗劑量的腫瘤發病率數據。 這是由於應用生物測定的標准設計。 致癌性研究一般限於三個(或兩個)相對高的劑量,使用最大耐受劑量 (MTD) 作為最高劑量,而不是確定完整的劑量-反應曲線。 這些高劑量用於克服此類生物測定固有的低統計靈敏度(超過背景 10 至 15%),這是由於(出於實際和其他原因)使用相對較少數量的動物。 由於低劑量區域的數據不可用(即無法通過實驗確定),因此需要在觀察範圍之外進行外推。 對於幾乎所有的數據集,由於劑量和動物的數量有限,上面列出的大多數模型同樣適合觀察到的劑量範圍。 然而,在低劑量區域,這些模型偏離了幾個數量級,從而給這些低暴露水平的風險估計帶來了很大的不確定性。

由於無法通過實驗生成低劑量範圍內劑量-反應曲線的實際形式,因此對致癌性過程的機制洞察對於能夠在這方面區分各種模型至關重要。 Kramer 等人提出了討論不同數學外推模型各個方面的綜合評論。 (1995) 以及 Park 和 Hawkins (1993)。

其他方法

除了當前的數學建模實踐之外,最近還提出了幾種替代方法。

生物動機模型

目前,基於生物學的模型,如 Moolgavkar-Venzon-Knudson (MVK) 模型非常有前途,但目前這些模型對於常規使用來說還不夠先進,並且需要比目前在生物測定中獲得的更多具體信息。 大型研究(4,000 隻大鼠),例如對 N-亞硝基烷基胺進行的研究表明收集此類數據所需的研究規模,儘管仍然不可能外推到低劑量。 在進一步開發這些模型之前,它們只能根據具體情況使用。

評估因素法

使用數學模型進行低於實驗劑量範圍的外推實際上等同於具有較大且定義不明確的不確定因素的安全係數方法。 最簡單的替代方法是將評估因子應用於明顯的“無影響水平”或“最低測試水平”。 應根據具體情況,考慮化學品的性質和暴露人群來確定用於該評估因素的水平。

基準劑量(BMD)

這種方法的基礎是在可觀察範圍內擬合實驗數據的數學模型,以估計或內插與定義的效果水平相對應的劑量,例如腫瘤發病率增加 XNUMX%、XNUMX% 或 XNUMX%(ED01, 編輯05, 編輯10). 由於 XNUMX% 的增加大約是標準生物測定中統計上可以確定的最小變化,ED10 適用於癌症數據。 使用實驗可觀察範圍內的 BMD 可避免與劑量外推相關的問題。 BMD 或其置信下限的估計值反映了腫瘤發病率發生變化的劑量,但對所使用的數學模型非常不敏感。 基準劑量可用於風險評估,作為腫瘤效力的衡量標準,並結合適當的評估因素來設定人類暴露的可接受水平。

監管門檻

克魯斯基等人。 (1990) 回顧了化學致癌物“監管閾值”的概念。 基於從致癌物效力數據庫 (CPDB) 獲得的 585 次實驗數據,對應於 10-6 風險大致呈對數正態分佈,中值約為 70 至 90 ng/kg/d。 暴露於大於此範圍的劑量水平將被認為是不可接受的。 通過 TD 的線性外推法估算劑量50 (誘導毒性的劑量是受試動物的 50%)並且是從線性化多階段模型獲得的數字的五到十倍之內。 不幸的是,TD50 值將與 MTD 相關,這再次對測量的有效性產生懷疑。 然而TD50 通常會在實驗數據范圍內或非常接近。

這種使用監管閾值的方法需要更多地考慮生物學、分析和數學問題以及更廣泛的數據庫才能被考慮。 進一步調查各種致癌物的效力可能會進一步闡明這一領域。

致癌物風險評估的目標和未來

回首當初對(環境)致癌物調控的期望,即實現癌症的大幅減少,目前看來,結果令人失望。 多年來,很明顯,估計由受管制致癌物引起的癌症病例數量少得令人不安。 考慮到 1970 年代啟動監管工作的高期望,就環境致癌物的估計影響而言,即使採用超保守的定量評估程序,癌症死亡率也沒有實現預期的重大降低。 EPA 程序的主要特點是無論實驗研究中腫瘤形成的機制如何,都以相同的方式對每種化學物質進行低劑量外推。 然而,應該指出的是,這種方法與其他政府機構採取的方法形成鮮明對比。 如上所述,歐盟和幾個歐洲國家政府——丹麥、法國、德國、意大利、荷蘭、瑞典、瑞士、英國——區分遺傳毒性和非遺傳毒性致癌物,並對這兩類物質採用不同的風險評估方法。 通常,非遺傳毒性致癌物被視為閾值毒物。 沒有確定影響水平,並使用不確定因素來提供足夠的安全邊際。 確定一種化學品是否應被視為非遺傳毒性是一個科學爭論的問題,需要明確的專家判斷。

根本問題是:人類患癌的原因是什麼,環境致癌物在該因果關係中的作用是什麼? 人類癌症的遺傳方面比以前預期的要重要得多。 致癌物風險評估取得重大進展的關鍵是更好地了解癌症的成因和機制。 癌症研究領域正在進入一個非常令人興奮的領域。 分子研究可能會從根本上改變我們看待環境致癌物影響的方式以及控制和預防癌症的方法,無論是對公眾還是對工作場所。 致癌物的風險評估需要基於實際上剛剛出現的作用機制的概念。 其中一個重要方面是可遺傳癌症的機制以及致癌物與該過程的相互作用。 這些知識必須納入致癌物風險評估已經存在的系統和一致的方法中。

 

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