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79.製藥業

章節編輯:Keith D. Tait


目錄

表格和數字

製藥業
基思·D·泰特

     案例研究:合成雌激素對製藥工人的影響:美國的例子
     丹尼斯·D·扎布斯特

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1. 藥劑主要分類
2. 製藥工業中使用的溶劑

人物

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PHC010F1PHC010F2PHC010F3PHC010F4PHC010F5PHC010F6PHC010F8      PHC010F7   PHC040F1PHC040F2

星期六,二月26 2011:19 59

製藥業


定義

這些術語在製藥行業中經常使用:

生物製品 是細菌和病毒疫苗、抗原、抗毒素和類似產品、血清、血漿和其他用於治療性保護或治療人類和動物的血液衍生物。

散裝 是用於製造劑型產品、加工加藥動物飼料或複合處方藥的活性藥物物質。

診斷劑 協助診斷人類和動物的疾病和失調。 診斷劑可以是用於檢查胃腸道的無機化學品、用於可視化循環系統和肝臟的有機化學品以及用於測量器官系統功能的放射性化合物。

毒品 是對人類和動物具有活性藥理特性的物質。 藥物與其他材料(例如醫藥必需品)混合以生產醫藥產品。

倫理製藥 是用於預防、診斷或治療人類或動物疾病和病症的生物和化學製劑。 這些產品通過醫療、藥房或獸醫專業人員的處方或批准進行分配。

輔料 是惰性成分,與原料藥結合形成劑型產品。 賦形劑可能影響人體或動物的吸收、溶解、代謝和分佈的速率。

非處方藥 是在零售店或藥房出售的藥品,不需要處方或醫療、藥房或獸醫專業人員的批准。

藥房 是製備和分配藥物以預防、診斷或治療人類和動物疾病或失調的藝術和科學。

藥代動力學 是研究與藥物在人類或動物體內的吸收、分佈、生物轉化和消除相關的代謝過程。

藥效學 是研究與其化學結構、作用部位以及對人類和動物的生化和生理後果有關的藥物作用。


 

製藥業是全世界醫療保健系統的重要組成部分; 它由許多發現、開發、製造和銷售用於人類和動物健康的藥物的公共和私人組織組成(G​​ennaro 1990)。 製藥業主要基於預防或治療疾病和失調藥物的科學研究和開發 (R&D)。 原料藥表現出廣泛的藥理活性和毒理特性(Hardman、Gilman 和 Limbird 1996;Reynolds 1989)。 現代科學技術的進步正在加速發現和開發具有更高治療活性和更低副作用的創新藥物。 分子生物學家、藥物化學家和藥劑師正在通過提高效力和特異性來改善藥物的益處。 這些進步引發了對保護製藥行業工人健康和安全的新擔憂(Agius 1989 年;Naumann 等人 1996 年;Sargent 和 Kirk 1988 年;Teichman、Fallon 和 Brandt-Rauf 1988 年)。

許多動態的科學、社會和經濟因素都會影響製藥行業。 一些製藥公司在國內和跨國市場開展業務。 因此,他們的活動受制於與藥物開發和批准、製造和質量控制、營銷和銷售相關的立法、法規和政策(Spilker 1994)。 學術界、政府和行業的科學家、執業醫師和藥劑師以及公眾都會影響製藥行業。 醫院、診所、藥房和私人診所的衛生保健提供者(例如,醫生、牙醫、護士、藥劑師和獸醫)可以開藥方或建議如何配藥。 有關藥品的政府法規和醫療保健政策受到公眾、宣傳團體和私人利益的影響。 這些複雜的因素相互作用,影響藥物的發現和開發、製造、營銷和銷售。

製藥行業主要受科學發現和發展以及毒理學和臨床經驗的推動(見圖 1)。 從事廣泛的藥物發現和開發、製造和質量控制、營銷和銷售的大型組織與專注於特定方面的小型組織之間存在主要差異。 大多數跨國製藥公司都參與了所有這些活動; 但是,他們可能會根據當地市場因素專注於某一方面。 學術、公共和私人組織進行科學研究以發現和開發新藥。 生物技術產業正在成為創新藥物研究的主要貢獻者(Swarbick 和 Boylan 1996)。 通常,研究機構和大型製藥公司之間會形成合作協議,以探索新原料藥的潛力。

圖 1. 製藥行業的藥物開發

PHC010F1

許多國家/地區對專有藥物和製造工藝有特定的法律保護,稱為知識產權。 在法律保護有限或不存在的情況下,一些公司專門生產和銷售仿製藥(Medical Economics Co. 1995)。 由於與研發、監管批准、製造、質量保證和控制、營銷和銷售相關的高額費用,製藥行業需要大量的資本投資 (Spilker 1994)。 許多國家/地區都有廣泛的政府法規影響商業銷售藥物的開發和批准。 這些國家/地區對良好生產規範有嚴格的要求,以確保藥品生產操作的完整性以及藥品的質量、安全性和功效(Gennaro 1990)。

國際和國內貿易,以及稅收和金融政策和做法,都會影響製藥業在一個國家的運作方式(Swarbick 和 Boylan 1996)。 發達國家和發展中國家在對藥物物質的需求方面存在顯著差異。 在營養不良和傳染病流行的發展中國家,最需要的是營養補充劑、維生素和抗感染藥物。 在發達國家,與衰老相關的疾病和特定疾病是主要健康問題,心血管、中樞神經系統、胃腸道、抗感染、糖尿病和化療藥物的需求最大。

人類和動物保健藥物具有相似的研發活動和製造過程; 然而,它們具有獨特的治療益處和批准、分配、營銷和銷售機制(Swarbick 和 Boylan 1996)。 獸醫管理藥物以控制農業和伴侶動物的傳染病和寄生生物。 疫苗以及抗感染和抗寄生蟲藥物通常用於此目的。 營養補充劑、抗生素和激素被廣泛應用於現代農業,以促進農場動物的生長和健康。 由於同時需要控制傳染原和疾病,人類和動物健康藥物的研發通常是聯合的。

危險工業化學品和藥物相關物質

在製藥工業中發現、開發和使用了許多不同的生物和化學製劑(Hardman、Gilman 和 Limbird 1996 年;Reynolds 1989 年)。 製藥、生物化學和合成有機化學工業中的一些製造過程是相似的; 然而,製藥行業更大的多樣性、更小的規模和特定的應用是獨一無二的。 由於主要目的是生產具有藥理活性的藥用物質,因此藥品研發和製造中的許多藥劑對工人是有害的。 在許多研發、製造和質量控制操作中,必須實施適當的控制措施以保護工人免受工業化學品和藥物的傷害(國際勞工組織 1983 年;Naumann 等人 1996 年;Teichman、Fallon 和 Brandt-Rauf 1988 年)。

製藥工業在許多特殊應用中使用生物製劑(例如,細菌和病毒),例如疫苗生產、發酵過程、基於血液的產品的衍生和生物技術。 生物製劑由於其獨特的製藥應用而未在本簡介中介紹,但其他參考文獻很容易獲得(Swarbick 和 Boylan 1996)。 化學試劑可分為工業化學品和與藥物有關的物質(Gennaro 1990)。 這些可能是原材料、中間產品或成品。 當工業化學品或藥物用於實驗室研發、質量保證和控制分析、工程和維護時,或者當它們作為副產品或廢物產生時,就會出現特殊情況。

工業化學品

工業化學品用於研究和開發活性藥物物質以及製造散裝物質和成品藥物產品。 有機和無機化學品是原料,用作反應物、試劑、催化劑和溶劑。 工業化學品的使用取決於具體的製造過程和操作。 其中許多材料可能對工人有害。 由於工人接觸工業化學品可能是危險的,因此政府、技術和專業組織已經制定了職業接觸限值,例如閾限值 (TLV) (ACGIH 1995)。

藥物相關物質

藥理活性物質可分為天然產物和合成藥物。 天然產品來自植物和動物來源,而合成藥物則通過微生物和化學技術生產。 抗生素、類固醇和肽激素、維生素、酶、前列腺素和信息素是重要的天然產物。 由於分子生物學、生物化學、藥理學和計算機技術的最新科學進展,科學研究越來越關注合成藥物。 表 1 列出了主要藥劑。

表 1. 藥劑的主要類別

中樞神經
系統

腎臟和
心血管
系統

胃腸道
系統

抗感染藥

靶器官

免疫系統

化療

血與
造血
器官

內分泌系統

止痛藥
-對乙酰氨基酚
-水楊酸鹽

麻醉藥
-一般和地方

抗驚厥藥
-巴比妥
-苯二氮卓

偏頭痛
準備
-β腎上腺素能
封閉劑
-血清素受體
拮抗劑

毒品
-阿片類藥物

心理治療學
-抗焦慮藥
-抗抑鬱藥

鎮靜劑和
催眠藥

-巴比妥
-苯二氮卓

抗糖尿病藥
-雙胍類
-糖苷酶
抑製劑
-胰島素
- 硫酸鹽

心臟保護劑
-腎上腺素能
阻滯劑
-興奮劑
-血管緊張素
抑製劑
-抗心律失常藥
-鈣通道
阻滯劑
-利尿劑
-血管擴張劑
-血管抑製藥

腸胃藥
-抗酸劑
-止脹藥
-止瀉藥
-止吐藥
-解痙藥
-瀉藥
-前列腺素

系統性
抗感染藥

-艾滋病療法
-殺阿米巴劑
-驅蟲藥
-抗生素
-抗真菌藥
-抗瘧藥
-磺胺類
- 頭孢菌素,
青黴素,
四環素等

呼吸毒劑
-鎮咳藥
-支氣管擴張劑
-減充血劑
-祛痰劑

皮膚粘膜劑
-粉刺
準備
-過敏原
-抗感染藥
-燒傷準備
-潤膚劑

尿路藥劑
-抗變形劑
-解痙藥

陰道製劑
-抗真菌藥

止痛藥
-非類固醇
消炎
藥劑·(非甾體抗炎藥)

生物
響應
修飾符

-α蛋白酶
抑製劑
-抗毒素
-免疫血清
-類毒素
-疫苗

抗纖維化治療

免疫擴張劑和免疫
壓抑劑


多發性硬化症管理

抗腫瘤藥
-輔助治療
-烷化劑
-抗生素
-抗代謝物
-荷爾蒙
-免疫-
調製器

血液調節劑
-抗凝劑
-抗血小板
代理
-殖民地

刺激
因素
-血液學
-止血藥
-血漿分數

血管擴張劑
-腦·
血管擴張劑

診斷
-腎上腺皮質
類固醇
-糖皮質激素
-促性腺激素
-下丘腦
功能障礙
-甲狀腺功能
test

激素
-腎上腺皮質
類固醇抑製劑
-合成代謝
類固醇
-雄激素 -雌激素
-促性腺激素
-生長激素
-黃體酮
-生長抑素

前列腺素

 

活性藥物物質和惰性物質在製藥過程中結合以生產藥物產品的劑型(例如,片劑、膠囊、液體、粉末、乳膏和軟膏)(Gennaro 1990)。 藥物可根據其製造過程和治療效果進行分類 (EPA 1995)。 藥物通過嚴格規定的方式(例如,口服、注射、皮膚)和劑量進行藥物給藥,而工人可能會通過無意中吸入空氣中的粉塵或蒸氣或意外吞嚥受污染的食物或飲料而接觸到藥物物質。 職業接觸限值 (OEL) 由毒理學家和職業衛生學家製定,旨在為限制工人接觸藥物物質提供指導(Naumann 等人,1996 年;Sargent 和 Kirk,1988 年)。

醫藥必需品 (例如,粘合劑、填充劑、調味劑和填充劑、防腐劑和抗氧化劑)與活性藥物物質混合,在劑型產品中提供所需的物理和藥理學特性(Gennaro 1990)。 許多醫藥必需品沒有治療價值或治療價值有限,並且在藥物開發和製造過程中對工人的危害相對較小。 這些材料是抗氧化劑和防腐劑、著色劑、調味劑和稀釋劑、乳化劑和懸浮劑、軟膏基質、藥物溶劑和賦形劑。

製藥業務、相關危害和工作場所控制措施

藥品製造業務可歸類為 原料藥的基礎生產劑型產品的製藥製造。 圖 2 說明了製造過程。

圖 2. 製藥行業的製造過程

PHC010F2

原料藥的基本生產可能採用三種主要類型的工藝:發酵、有機化學合成和生物與 自然萃取 (Theodore 和 McGuinn 1992)。 這些製造操作可以是分批的、連續的或這些過程的組合。 抗生素、類固醇和維生素是通過發酵生產的,而許多新的藥物物質是通過有機合成生產的。 從歷史上看,大多數原料藥都來自自然資源,例如植物、動物、真菌和其他生物。 天然藥物在藥理學上具有多樣性,並且由於其複雜的化學性質和有限的效力而難以商業化生產。

發酵

發酵是一種生化過程,採用選定的微生物和微生物技術來生產化學產品。 分批發酵過程涉及三個基本步驟: 接種物 種子製備、發酵產品回收 or 隔離 (Theodore 和 McGuinn 1992)。 圖 3 給出了發酵過程的示意圖。接種物的製備從微生物菌株的孢子樣本開始。 使用一系列微生物技術對菌株進行選擇性培養、純化和生長,以生產所需的產品。 微生物菌株的孢子在溫暖的條件下被水和營養物質激活。 來自培養物的細胞在受控環境條件下通過一系列瓊脂板、試管和燒瓶生長,以產生緻密的懸浮液。

圖 3. 發酵過程圖

PHC010F3

細胞被轉移到 種子罐 為進一步增長。 種子罐是一種小型發酵容器,旨在優化接種物的生長。 來自種子罐的細胞被裝入蒸汽滅菌生產 發酵罐. 將滅菌的營養物和純淨水添加到容器中以開始發酵。 在好氧發酵過程中,發酵罐的內容物通過多孔管或 分佈器,保持最佳的空氣流速和溫度。 生化反應完成後,將發酵液過濾除去微生物,或 菌絲體. 可能存在於濾液或菌絲體中的藥物產品可通過各種步驟回收,例如溶劑萃取、沉澱、離子交換和吸收。

用於提取產品(表 2)的溶劑通常可以回收; 然而,根據它們的溶解度和工藝設備的設計,一小部分殘留在工藝廢水中。 沉澱是一種將藥物產品與肉湯水溶液分離的方法。 從肉湯中過濾出藥物產品並從固體殘留物中提取。 銅和鋅是該過程中常見的沉澱劑。 離子交換或吸附通過與固體材料(如樹脂或活性炭)發生化學反應從肉湯中去除產物。 通過可通過蒸發回收的溶劑從固相中回收藥物產品。

表 2. 製藥工業中使用的溶劑

溶劑類

流程

丙酮

C

F

B

乙腈

C

F

B

氨(水溶液)

C

F

B

n-乙酸戊酯

C

F

B

戊醇

C

F

B

苯胺

C

   

C

   

2-丁酮(MEK)

C

   

n-乙酸丁酯

C

F

 

n-丁醇

C

F

B

氯苯

C

   

氯仿

C

F

B

氯甲烷

C

   

環己

C

   

o-二氯苯(1,2-二氯苯)

C

   

1,2-二氯乙烷

C

 

B

二乙胺

C

 

B

乙醚

C

 

B

N,N-二甲基乙酰胺

C

   

二甲胺

C

   

N,N-二甲基苯胺

C

   

N,N-二甲基甲酰胺

C

F

B

二甲亞砜

C

 

B

1,4-二噁烷

C

 

B

乙醇

C

F

B

乙酸乙酯

C

F

B

乙二醇

C

 

B

甲醛

C

F

B

甲酰胺

C

   

糠醛

C

   

n-庚烷

C

F

B

n-己烷

C

F

B

異丁醛

C

   

異丙醇

C

F

B

乙酸異丙酯

C

F

B

異丙醚

C

 

B

甲醇

C

F

B

甲胺

C

   

甲基溶纖劑

C

F

 

二氯甲烷

C

F

B

甲酸甲酯

C

   

甲基異丁基酮 (MIBK)

C

F

B

2-甲基吡啶

C

   

石腦油

C

F

B

苯酚

C

F

B

聚乙二醇600

C

   

n-丙醇

C

 

B

吡啶

C

 

B

四氫呋喃

C

   

甲苯

C

F

B

三氯氟甲烷

C

   

三乙胺

C

F

 

二甲苯

C

   

C = 化學合成,F = 發酵,B = 生物或自然提取。

資料來源:美國環保署 1995 年。

工人健康與安全

移動的機器部件和設備可能會對工人的安全造成危害; 高壓蒸汽、熱水、加熱表面和高溫工作環境; 腐蝕性和刺激性化學品; 材料和設備的繁重人工處理; 和高噪音水平。 在回收或隔離產品時,工人可能會接觸到溶劑蒸汽。 工人接觸溶劑可能是由於未封閉的過濾設備以及在提取和純化步驟期間洩漏的泵、閥門和歧管站的無組織排放造成的。 由於微生物的分離和生長對於發酵至關重要,因此通過使用非致病微生物、保持封閉的工藝設備和在排放前處理廢肉湯來減少生物危害。

通常,發酵過程中的過程安全問題不如有機合成操作過程中重要,因為發酵主要基於水化學,並且在種子製備和發酵過程中需要過程控制。 溶劑提取過程中可能會出現火災和爆炸危險; 但是,在過濾和回收步驟中用水稀釋會降低溶劑的可燃性。 與發酵操作相關的大量加壓蒸汽和熱水會帶來安全隱患(即熱灼傷和燙傷)。

化學合成

化學合成過程在批量操作中使用有機和無機化學品來生產具有獨特物理和藥理特性的原料藥。 通常,一系列化學反應在多用途反應器中進行,產品通過萃取、結晶和過濾分離(Kroschwitz 1992)。 成品通常經過乾燥、研磨和混合。 有機合成工廠、工藝設備和公用事業在製藥和精細化工行業具有可比性。 圖 4 給出了有機合成過程的示意圖。

圖 4. 有機合成過程圖

PHC010F4

藥物化學隨著多步處理變得越來越複雜,其中一步的產品成為下一步的起始材料,直到合成成品藥物。 出於各種技術、財務和法律方面的考慮,作為成品中間體的散裝化學品可能會在有機合成工廠之間轉移。 大多數中間體和產品是在一系列分批反應中生產的 運動 基礎。 在材料、設備和公用設施發生變化以準備新工藝之前,製造工藝會運行一段不連續的時間。 由於現代藥物化學的多樣性和復雜性,製藥行業的許多有機合成工廠都旨在最大限度地提高其操作靈活性。 這是通過建造設施和安裝工藝設備來實現的,這些設備除了滿足實用要求外,還可以針對新的製造工藝進行修改。

多用途反應堆 是化學合成操作中的主要加工設備(見圖 5)。 它們是帶有不銹鋼、玻璃或金屬合金襯裡的強化壓力容器。 化學反應的性質和材料的物理特性(例如,反應性、腐蝕性、易燃性)決定了反應器的設計、特徵和構造。 多用途反應堆有外殼和內部盤管,盤管內充滿冷卻水、蒸汽或具有特殊傳熱性能的化學品。 根據化學反應的要求,反應器殼被加熱或冷卻。 多用途反應器有攪拌器、擋板和許多入口和出口,將它們連接到其他工藝容器、設備和散裝化學品供應。 安裝了溫度、壓力和重量傳感儀器來測量和控制反應器中的化學過程。 反應器可以在高壓或低真空下運行,這取決於它們的工程設計和特性以及過程化學的要求。

圖 5. 有機合成中的化學反應器示意圖

PHC010F5

換熱器 連接到反應器以加熱或冷卻反應,並在溶劑蒸汽被加熱到沸點以上時冷凝溶劑蒸汽,從而產生回流或冷凝蒸汽的循環。 空氣污染控制裝置(例如,洗滌器和衝擊器)可以連接到工藝容器的排氣口,減少氣體、蒸汽和粉塵排放(EPA 1993)。 揮發性溶劑和有毒化學品可能會釋放到工作場所或大氣中,除非在反應過程中通過熱交換器或空氣控制裝置對其進行控制。 一些溶劑(見表2)和反應物由於其化學和物理性質,很難在空氣控制裝置(如二氯甲烷和氯仿)中冷凝、吸收或吸附。

 

通過分離、純化和過濾操作回收或分離散裝化學產品。 通常,這些產品包含在 母酒, 作為溶劑混合物中溶解或懸浮的固體。 母液可以通過泵、加壓惰性氣體、真空或重力在臨時或永久管道或軟管中的工藝容器或設備之間轉移。 由於反應速率、臨界溫度或壓力、加工設備的特性以及洩漏和溢出的可能性,轉移材料是一個問題。 當過程使用或產生易燃氣體和液體時,需要採取特殊預防措施以最大程度地減少靜電。 通過淹沒充電易燃液體 汲取管 接地 結合 導電材料及維護 惰性氣氛 內部工藝設備降低火災或爆炸的風險(Crowl 和 Louvar 1990)。

工人健康與安全

許多工人的健康和安全危害是由合成操作造成的。 它們包括來自移動機器部件、加壓設備和管道的安全隱患; 材料和設備的繁重人工處理; 蒸汽、熱液體、加熱表面和高溫工作環境; 密閉空間和危險能源(如電力); 和高噪音水平。

工人在合成操作期間接觸危險化學品可能會導致急性和慢性健康風險。 具有急性健康影響的化學品會損害眼睛和皮膚,腐蝕或刺激身體組織,引起致敏或過敏反應,或 窒息劑, 導致窒息或缺氧。 具有慢性健康影響的化學品可能導致癌症,或損害肝臟、腎臟或肺部,或影響神經、內分泌、生殖或其他器官系統。 可以通過實施適當的控制措施(例如,流程修改、工程控制、管理規範、個人和呼吸防護設備)來控制健康和安全危害。

有機合成反應可能會因高度危險的材料、火災、爆炸或影響工廠周圍社區的不受控制的化學反應而產生重大的過程安全風險。 過程安全在有機合成中可能非常複雜。 它以多種方式解決:通過檢查化學反應的動力學、高度危險材料的特性、設備和公用設施的設計、操作和維護、操作和工程人員的培訓以及設施和當地社區的應急準備和響應。 可獲得有關工藝危害分析和管理活動的技術指南,以降低化學合成操作的風險(Crowl 和 Louvar 1990;Kroschwitz 1992)。

生物和自然提取

可以對大量天然材料(例如植物和動物材料)進行加工以提取具有藥理學活性的物質(Gennaro 1990;Swarbick 和 Boylan 1996)。 在該過程的每個步驟中,材料的體積都通過一系列批處理過程減少,直到獲得最終的藥物產品。 通常,過程在持續數週的活動中執行,直到獲得所需數量的成品。 溶劑用於去除不溶性脂肪和油,從而提取成品藥物。 可以通過用強酸和強鹼中和來調節提取液和廢品的 pH(酸度)。 金屬化合物通常用作沉澱劑,而酚類化合物通常用作消毒劑。

工人健康與安全

一些工人可能會因處理某些植物而出現過敏和/或皮膚刺激。 除非採取適當的預防措施,否則動物物質可能會被傳染性生物體污染。 在生物和自然提取操作期間,工人可能會接觸到溶劑和腐蝕性化學品。 儲存、處理、加工和回收易燃液體會帶來火災和爆炸風險。 移動機械部件; 熱蒸汽、水、表面和工作場所; 高噪音水平對工人安全構成威脅。

大量的植物或動物材料以及較小規模的溶劑提取活動通常會減少過程安全問題。 在提取和回收操作過程中,可能會發生火災和爆炸危險,以及工人接觸溶劑或腐蝕性或刺激性化學品,具體取決於工藝設備的特定化學成分和密封性。

劑型的製藥製造

原料藥在分配或施用於人類或動物之前被轉化為劑型產品。 活性藥物物質與藥物必需品混合,例如粘合劑、填充劑、調味劑和填充劑、防腐劑和抗氧化劑。 在將這些成分製成最終製劑之前,可以將這些成分乾燥、研磨、混合、壓縮和造粒以達到所需的特性。 片劑和膠囊是非常常見的口服劑型; 另一種常見形式是用於注射或眼科應用的無菌液體。 圖 6 說明了藥物劑型產品製造的典型單元操作。

圖 6. 劑型產品的製藥生產

PHC010F6

藥物混合物可以通過濕法製粒、直接壓縮或預壓來壓縮以獲得所需的物理特性,然後再將其配製成成品藥物產品。 在 濕法製粒,將活性成分和賦形劑用水或溶劑溶液潤濕以生產具有增大粒徑的粗顆粒。 將顆粒乾燥,與潤滑劑(例如硬脂酸鎂)混合, 崩解劑 或粘合劑,然後壓製成片劑。 期間 直接壓縮,一個金屬模具盛放一定量的藥物混合物,而沖頭則壓片劑。 對濕法製粒不夠穩定或不能直接壓片的藥物是塊狀的。 猛擊 or 干法造粒 混合和壓縮相對較大的片劑,這些片劑被研磨並篩選成所需的篩目尺寸,然後再壓縮成最終片劑。 混合和顆粒化的材料也可以製成膠囊形式。 硬明膠膠囊在膠囊填充機上進行乾燥、修整、填充和連接。

液體可以製成無菌溶液,用於注射到體內或施用於眼睛; 口服液體、懸浮液和糖漿; 和用於皮膚的酊劑(Gennaro 1990)。 生產無菌液體需要高度受控的環境條件、密閉的工藝設備和純化的原材料,以防止微生物和微粒污染(Cole 1990;Swarbick 和 Boylan 1996)。 必須清潔和維護設施公用設施(例如,通風、蒸汽和水)、工藝設備和工作場所表面,以防止和盡量減少污染。 在製備註射液時,使用高溫高壓水來消滅和過濾無菌供水中的細菌和其他污染物。 腸胃外的 液體通過皮內、肌內或靜脈內給藥注入體內。 這些液體通過細菌保留過濾器在高壓下通過乾熱或濕熱進行滅菌。 儘管口服或局部使用的液體溶液不需要滅菌,但用於眼睛(眼科)的溶液必須滅菌。 通過將活性藥物物質與溶劑或防腐劑混合以抑制黴菌和細菌生長來製備口服液。 液體懸浮液和乳液分別由膠體磨和均質機生產。 乳膏和軟膏是通過將活性成分與凡士林、重質油脂或潤膚劑混合或混合製成的,然後再裝入金屬或塑料管中。

工人健康與安全

製藥過程中工人的健康和安全風險是由移動的機器部件(例如,外露的齒輪、皮帶和軸)和危險能源(例如,電力、氣動、熱能等)造成的; 人工搬運材料和設備; 高壓蒸汽、熱水和加熱表面; 易燃和腐蝕性液體; 和高噪音水平。 在分配、乾燥、研磨和混合操作期間,工人可能會接觸到空氣中的粉塵。 當處理或加工含有高比例活性藥物物質的混合物時,暴露於藥品是一個特別令人擔憂的問題。 濕法造粒、複合和包衣操作可能會使工人大量接觸溶劑蒸氣。

工藝安全問題​​主要涉及劑型製藥過程中的火災或爆炸風險。 其中許多操作(例如造粒、混合、複合和乾燥)使用易燃液體,可能會產生易燃或易爆的環境。 由於某些藥用粉塵具有高度爆炸性,因此在加工前應檢查其物理性質。 當涉及潛在爆炸性材料時,流化床乾燥、研磨和段塞是一個特別值得關注的問題。 工程措施和安全工作實踐可降低爆炸性粉塵和易燃液體的風險(例如,蒸汽和防塵電氣設備和公用設施、設備的接地和連接、帶洩壓和惰性氣體的密封容器)。

控制措施

防火防爆保護; 有害物質、機器危險和高噪音水平的過程遏制; 稀釋和局部排氣通風 (LEV); 使用呼吸器(例如,防塵和有機蒸氣面罩,在某些情況下,動力空氣淨化呼吸器或供氣面罩和防護服)和個人防護裝備 (PPE); 工作場所危害和安全工作實踐方面的工人培訓是工作場所控制措施,適用於下文所述的所有各種藥品生產操作。 具體問題涉及在藥物開發和製造過程中盡可能使用危害較小的材料。 此外,盡量減少材料轉移、未密封或開放式加工和取樣活動可降低工人接觸的可能性。

設施、公用設施和工藝設備的工程設計和特點可以防止環境污染並減少工人接觸有害物質。 現代製藥生產設施和工藝設備正在通過防止污染和改進危害控制來降低環境、健康和安全風險。 通過改進製藥設施和工藝設備的隔離、封閉和清潔,實現工人健康和安全以及質量控制目標。 防止工人接觸有害物質和藥品與防止工人意外污染原材料和成品的同時需要高度兼容。 安全工作程序和良好生產規範是相輔相成的活動。

設施設計和工藝工程問題

製藥設施和工藝設備的工程設計和特點會影響工人的健康和安全。 建築材料、工藝設備和清潔措施極大地影響工作場所的清潔度。 稀釋和 LEV 系統控制製造過程中的揮發性蒸汽和粉塵排放。 當存在易燃液體和蒸氣時,需要採取火災和爆炸預防和保護措施(例如,蒸汽和防塵電氣設備和公用設施、滅火系統、火災和煙霧探測器以及緊急警報器)。 安裝存儲和處理系統(例如,存儲容器、便攜式容器、泵和管道)以在製藥生產設施內移動液體。 危險固體可以在封閉的設備和容器、單獨的散裝容器 (IBC) 以及密封的桶和袋子中進行處理和加工。 設施、工藝設備和危險材料的隔離或遏制可促進工人的健康和安全。 通過在移動的機器部件上安裝護欄來控制機械危險。

工藝設備和公用設施可以通過手動或自動方式控制。 在手工工廠中, 化學操作員 讀取儀表並控制工藝設備和工藝設備附近的公用設施。 在自動化工廠中,過程設備、公用設施和控制設備由分佈式系統控制,允許它們從遠程位置(如控制室)進行操作。 在裝料或轉移物料、卸貨和包裝產品以及進行維護或出現非常規情況時,通常採用人工操作。 應準備書面說明,以描述 標準作業程序 以及工人健康和安全的危害和控制措施。

工作場所控制的驗證

定期評估工作場所的控制措施,以保護工人免受健康和安全危害,並最大限度地減少環境污染。 許多製造工藝和設備都在製藥行業進行了驗證,以確保產品質量(Cole 1990;Gennaro 1990;Swarbick 和 Boylan 1996)。 可以對工作場所控制措施實施類似的驗證實踐,以確保它們有效和可靠。 定期修訂流程說明和安全工作實踐。 預防性維護活動確定過程和工程設備何時可能出現故障,從而排除問題。 培訓和監督告知和教育工人有關環境、健康和安全危害的信息,加強安全工作實踐以及呼吸器和個人防護設備的使用。 檢查計劃檢查是否保持了安全的工作場所條件和工作慣例。 這包括檢查呼吸器並確保工人正確選擇、佩戴和維護它們。 審計計劃審查用於識別、評估和控制環境、健康和安全危害的管理系統。

製藥單元操作

稱重和分配

固體和液體的稱重和分配是整個製藥行業非常普遍的活動 (Gennaro 1990)。 通常,工人通過用手舀取固體並傾倒或泵送液體來分配材料。 稱重和分配通常在散裝化學品生產過程中的倉庫中或藥物劑型製造過程中的藥房中進行。 由於在稱重和分配過程中可能會發生溢出、洩漏和無組織排放,因此必須採取適當的工作場所控制措施來保護工人。 稱重和分配應在稀釋通風良好的分區工作區進行。 材料稱重和分配區域的工作表面應光滑且密封,以便進行適當的清潔。 帶背吸式或側吸式罩的 LEV 可防止在稱重和分配多塵固體或揮發性液體時釋放空氣污染物 (Cole 1990)。 稱重和分配劇毒材料可能需要額外的控制措施,例如層流通風罩或隔離裝置(例如,手套箱或手套袋)(Naumann 等人,1996 年)。

充放電固體和液體

在製藥生產過程中,固體和液體經常從容器和工藝設備中裝卸(Gennaro 1990)。 物料的裝卸往往由工人手工完成; 然而,也採用了其他方法(例如,重力、機械或氣動傳輸系統)。 密閉的工藝設備、傳輸系統和工程控制可防止工人在高危材料的裝卸過程中接觸。 來自封閉容器和真空、壓力和泵送系統的重力充電消除了充電和卸載操作期間的無組織排放。 帶法蘭入口的 LEV 捕獲在開放傳輸點釋放的外溢粉塵和蒸汽。

液體分離

液體根據其物理特性(例如,密度、溶解度和混溶性)進行分離(Kroschwitz 1992)。 液體分離通常在大宗化學品生產和製藥生產過程中進行。 危險液體應在密閉容器和管道系統中轉移、處理和分離,以減少工人接觸液體溢出物和空氣中的蒸汽。 洗眼器和安全淋浴器應位於危險液體轉移、處理或分離的操作附近。 使用易燃液體時,需要採取洩漏控制措施和防火防爆措施。

輸送液體

在製藥生產過程中,液體經常在儲存容器、容器和工藝設備之間轉移。 理想情況下,設施和製造過程的設計應盡量減少轉移有害物質的需要,從而減少洩漏和工人接觸的機會。 液體可以通過以下方式在工藝容器和設備之間轉移 歧管站, 許多管道法蘭緊靠在一起的區域 (Kroschwitz 1992)。 這允許在管道系統之間進行臨時連接。 歧管站可能會發生溢出、洩漏和蒸汽排放; 因此,需要在軟管和管道上使用適當的墊圈和緊密密封,以防止環境污染和工作場所洩漏。 帶密封罐或集水槽的排水系統可收集溢出的液體,以便回收和回收。 在傳輸大量液體時,密封容器和容器以及管道系統是非常理想的。 使用惰性氣體對傳輸線或工藝設備加壓時應採取特別預防措施,因為這可能會增加揮發性有機化合物 (VOC) 和有害空氣污染物的釋放。 廢氣和蒸汽的再循環或冷凝可減少空氣污染。

過濾

固體和液體在過濾操作中分離。 過濾器有不同的設計和特點,對液體和蒸汽的包容和控制也不同(Kroschwitz 1992;Perry 1984)。 當開放式過濾器用於危險材料時,工人在裝卸操作期間可能會接觸到液體、濕固體、蒸汽和氣溶膠。 封閉式工藝設備可用於過濾高度危險的材料,減少蒸氣排放並防止工人接觸(見圖 7)。 過濾應在溢出控制和良好稀釋和 LEV 的區域進行。 揮發性溶劑蒸氣可通過密封工藝設備上的通風孔排出,並由空氣排放裝置(例如,冷凝器、洗滌器和吸附器)控制。

圖 7. 火花過濾器

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複利

固體和液體在復合操作中混合以生產溶液、懸浮液、糖漿、軟膏和糊劑。 在混合高度危險的材料時,建議使用封閉式工藝設備和傳輸系統(Kroschwitz 1992;Perry 1984)。 作為中和劑、清潔劑和殺菌劑的緩沖劑、清潔劑和殺菌劑可能對工人有害。 如果工人意外接觸腐蝕性或刺激性物質,洗眼器和安全淋浴可減少傷害。 由於復合區域的表面潮濕,需要保護工人免受設備和公用設施的電氣危害。 在復合和清潔活動期間,蒸汽和熱水會造成熱危害。 通過在熱表面安裝絕緣材料並保持乾燥的防滑地板,可以防止工人因燒傷和跌倒而受傷。

圖 8. 高蒸汽造粒機

圖失踪

造粒

將乾燥和濕潤的固體顆粒化以改變它們的物理性質。 製粒機具有不同的設計和特點,對機械危害和空氣中的粉塵和蒸汽的遏制和控制各不相同(Perry 1984;Swarbick 和 Boylan 1996)。 封閉式造粒機可以排放到空氣控制裝置,減少溶劑蒸汽或粉塵排放到工作場所和大氣中(見圖 8)。 裝卸造粒機時會出現物料搬運問題。 機械設備(例如,高架平台、升降台和托盤搬運車)可幫助工人執行繁重的體力勞動。 如果工人不小心接觸到溶劑或刺激性粉塵,則需要洗眼器和安全淋浴器。

圖 9. 旋轉真空乾燥機

圖失踪

烘乾

水或溶劑潤濕的固體在許多製藥生產過程中被乾燥。 乾燥機具有不同的設計和功能,對蒸汽和粉塵的遏制和控制也各不相同(見圖 9)。 易燃溶劑蒸氣和爆炸性空氣粉塵可能會形成易燃或易爆環境; 防爆通風對於密閉式乾燥器尤為重要。 稀釋和 LEV 降低了火災或爆炸的風險,此外還控制了工人在處理濕餅時接觸溶劑蒸汽,或在卸載乾燥產品時接觸空氣中的粉塵。 裝卸乾燥托盤、料箱或容器時可能涉及重物搬運(見圖 10)。 機械設備(例如,鼓式千斤頂、升降機和工作平台)協助這些手動任務。 洗眼器和安全淋浴應位於附近,以防工人意外接觸溶劑和灰塵。

圖 10. 真空架式乾燥機

圖失踪

研磨乾燥固體以改變其顆粒特性並生產自由流動的粉末。 工廠有不同的設計和特點,對機械危險和空氣粉塵的遏制和控制也不同(Kroschwitz 1992;Perry 1984)。 在研磨材料之前,應對其物理特性和危害進行審查或測試。 防爆和保護措施包括安裝防塵電氣設備和公用設施、接地和連接設備及附件以消除靜電火花、在封閉式磨機上安裝安全洩壓閥以及在牆壁上建造防爆板。 由於某些原料藥和賦形劑的爆炸性、高粉塵水平和與研磨操作相關的能量,這些措施可能是必要的。

混紡

將乾燥的固體混合以產生均勻的混合物。 攪拌機具有不同的設計和功能,對機械危害和空氣粉塵的遏制和控制各不相同(Kroschwitz 1992 年;Perry 1984 年)。 工人在裝卸混合設備時可能會接觸到原料藥、賦形劑和混合物。 帶法蘭入口的 LEV 減少了混合過程中的揚塵排放。 從攪拌機中裝卸固體時,可能需要搬運重物。 機械設備(例如,工作平台、起重機、滾筒和托盤搬運車)減少了重物搬運的體力需求。

壓縮

乾燥固體被壓縮或擊打以壓實它們,從而改變它們的顆粒特性。 壓縮設備具有不同的設計和特點,對機械危險和空氣粉塵的遏制和控制也不同(Gennaro 1990;Swarbick 和 Boylan 1996)。 如果防護不當,壓縮設備可能會造成嚴重的機械危險。 高噪音水平也可能由壓縮和段塞操作產生。 封閉衝擊源、隔離振動設備、輪換工人和使用聽力保護裝置(例如耳罩和塞子)可減少噪聲暴露的影響。

圖 11. 帶有裝載料斗和用於產品回收的螺旋吸塵器的壓片機

圖失踪

固體劑型生產

片劑和膠囊是最常見的口服劑型。 壓縮或模壓片劑含有原料藥和賦形劑的混合物。 這些片劑可以未包衣或用溶劑混合物或水溶液包衣。 膠囊是軟或硬的明膠殼。 壓片機(見圖 11)、片劑包衣設備和膠囊填充機具有不同的設計和特點,對機械危害和空氣粉塵的遏制和控制也不同(Cole 1990)。 噴塗藥片時,工人可能會接觸到溶劑蒸汽。 現代片劑包衣設備高度封閉; 然而,LEV 可以安裝在較舊的開放式包衣鍋中以控制揮發性溶劑蒸汽。 片劑包衣設備可以排放到空氣排放裝置,以控製過程中的 VOC(見圖 12)。 只要有可能,回收的溶劑應該在工藝中重複使用,或者水性混合物代替溶劑混合物用於片劑包衣。 現代壓片機和膠囊填充機由互鎖面板封閉,減少了運行過程中快速移動部件、高噪音水平和粉塵排放的危害。 聽力保護裝置可以減少工作人員在平板電腦和膠囊操作期間的噪音暴露。

圖 12. 片劑包衣機

圖失踪

無菌製造

無菌產品在採用模塊化設計(見圖 13)、乾淨的工作場所和設備表面以及高效微粒空氣 (HEPA) 過濾通風系統的製藥廠中生產(Cole 1990;Gennaro 1990)。 無菌液體製造中控制污染的原則和做法與微電子行業類似。 工人穿著防護服,以防止他們在無菌生產操作中污染產品。 控制污染的無菌製藥技術包括冷凍乾燥產品、使用液體殺菌劑和滅菌氣體、安裝層流通風、隔離具有不同氣壓的模塊以及包含製造和灌裝設備。

圖 13. 無菌液體製造設施示意圖

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有毒殺菌劑(如甲醛和戊二醛)和殺菌氣體(如環氧乙烷)會造成化學危害。 只要有可能,應選擇危害較小的試劑(例如酒精、銨化合物)。 原材料和設備的滅菌可以通過高壓蒸汽或有毒氣體(即稀釋的環氧乙烷氣體混合物)進行(Swarbick 和 Boylan 1996)。 滅菌容器可以位於帶有遠程儀表和控制系統、非再循環空氣和 LEV 的單獨區域,以提取有毒氣體排放物。 工人應接受標準操作說明、安全工作實踐和適當的應急響應方面的培訓。 氣體滅菌室應在真空下完全抽空並用空氣吹掃,以盡量減少已滅菌物品取出前的工作場所逸散排放。 滅菌室排放的氣體可以排放到空氣控制裝置(例如,碳吸附或催化轉化器)以減少大氣排放。 職業衛生監測測量工人接觸化學殺菌劑和消毒氣體的情況,有助於評估控制措施的充分性。 安全隱患包括高壓蒸汽和熱水、清洗、灌裝、封蓋和包裝設備中移動的機器部件、高噪音水平和重複的體力勞動。

清潔和維護活動

在清潔、修理和維護設備、公用設施和工作場所時,可能會出現非常規任務。 儘管在非常規任務中可能會出現獨特的危險,但會遇到反復出現的健康和安全問題。 工作場所和設備表面可能被有害物質和藥物物質污染,需要在未受保護的工人進行維修或維護工作之前對其進行清潔。 清潔是通過清洗或擦拭液體以及清掃或吸塵來進行的。 不建議使用壓縮空氣乾掃和吹掃固體,因為它們會使工人暴露在空氣中的粉塵中。 濕拖和吸塵可減少工人在清潔活動中接觸灰塵的機會。 清潔有害物質和高效藥物時,可能需要配備 HEPA 過濾器的真空吸塵器。 爆炸性粉塵的真空系統可能需要防爆設備和導電材料。 洗眼器、安全淋浴器和個人防護裝備可減少工人意外接觸腐蝕性和刺激性清潔劑和清潔液的影響。

在維修、修理或維護設備和公用設施之前,可能需要釋放或控制危險的機械、電力、氣動或熱能。 合同工可能在沒有接受足夠的安全預防措施培訓的情況下在製藥廠執行特殊的生產或工程任務。 仔細監督合同工很重要,這樣他們就不會違反安全規則或從事會造成火災、爆炸或其他嚴重健康和安全危害的工作。 在原料藥和劑型生產設施中處理高度危險的材料(例如,有毒、反應性、易燃或易爆)和工藝(例如,放熱或高壓)時,需要特殊的承包商安全計劃。

包裝

藥品包裝操作由一系列集成機器和重複的手動任務執行(Gennaro 1990;Swarbick 和 Boylan 1996)。 成品劑型產品可以包裝在許多不同類型的容器中(例如,塑料瓶或玻璃瓶、鋁箔泡罩包裝、小袋或小袋、管和無菌小瓶)。 機械設備灌裝、封蓋、貼標籤、紙箱並將成品包裝在運輸容器中。 工人靠近包裝設備需要在移動的機器部件、可觸及的控制開關和緊急停止電纜上設置屏障防護裝置,並對員工進行機器危險和安全工作實踐方面的培訓。 設備的封閉和隔離降低了包裝區域的聲音和振動水平。 使用聽力保護裝置(例如耳罩和耳塞)可以減少工人接觸噪音的機會。 良好的工業設計通過解決不良身體姿勢、材料處理和高度重複性任務造成的人體工程學危害,提高員工的生產力、舒適度和安全性。

實驗室操作

製藥行業的實驗室操作多種多樣。 它們可能會造成生物、化學和物理危害,具體取決於所使用的具體試劑、操作、設備和工作實踐。 進行科學研究和產品及工藝開發的實驗室與評估質量保證和控制活動的實驗室之間存在主要區別(Swarbick 和 Boylan 1996)。 實驗室工作人員可以進行科學研究以發現原料藥、開發散裝化學品和劑型產品的製造工藝或分析原材料、中間體和成品。 實驗室活動應該單獨評估,儘管良好的實驗室實踐適用於許多情況(國家研究委員會 1981)。 明確界定的責任、培訓和信息、安全工作實踐和控制措施以及應急響應計劃是有效管理環境、健康和安全危害的重要手段。

通過盡量減少實驗室中的庫存並將它們存放在單獨的櫃子中,可以減少易燃和有毒材料的健康和安全危害。 可能釋放空氣污染物的實驗室化驗和操作可以在通風的排氣通風櫃中進行,以保護工人。 生物安全罩提供向下和向內的層流,防止微生物釋放(Gennaro 1990;Swarbick 和 Boylan 1996)。 工人培訓和信息描述了實驗室工作的危險、安全工作實踐以及對火災和洩漏的適當應急響應。 不應在實驗室區域食用食物和飲料。 通過要求主管批准和管理高度危險的操作來增強實驗室安全。 良好的實驗室規範分離、處理和處置生物和化學廢物。 物理危害(例如,輻射和電磁能源)通常根據特定法規進行認證和操作。

一般健康和安全危害

人體工程學和材料處理

製藥行業運輸、儲存、處理、加工和包裝的材料範圍從大量原材料到裝有藥品的小包裝。 散裝化學品生產的原材料通過散裝容器(例如油罐車、軌道車)、金屬和纖維桶、強化紙和塑料袋運輸。 由於經營規模縮小,藥品生產使用的原材料數量較少。 物料搬運設備(例如,叉車、托盤升降機、真空起重機和千斤頂)在倉儲和生產操作期間協助物料搬運。 如果沒有機械設備,在移動材料和設備時,繁重的體力勞動可能會產生人體工程學風險。 良好的工業工程和設施管理實踐通過改進設備和工作場所的設計和特性以及減小容器的尺寸和重量來減少材料處理造成的傷害(Cole 1990)。 工程控制措施(例如,工具、材料和設備的人體工程學設計)和管理實踐(例如,輪換工人、提供工人培訓)降低了在高度重複的生產和包裝操作中累積創傷的風險。

危險能量的機器防護和控制

製藥製造和包裝設備中無人看管的移動機器部件會產生機械危險。 開放式設備中暴露的“擠壓點和咬合點”可能會嚴重傷害工人。 設備數量眾多且設計各異、工作場所擁擠以及工人與設備之間的頻繁互動加劇了機械危害。 聯鎖防護裝置、控制開關、緊急停止裝置和操作員培訓是減少機械危險的重要手段。 鬆散的頭髮、長袖衣服、珠寶或其他物品可能會卡在設備中。 例行檢查和維修活動可識別和控制生產和包裝操作過程中的機械危險。 在有源設備和公用設施上工作之前,必須釋放或控制危險的電能、氣動能和熱能。 通過實施上鎖/掛牌程序,工人可以免受危險能源的傷害。

噪聲暴露

製造設備和公用設施(例如,壓縮空氣、真空源和通風系統)可能會產生高聲級。 由於製藥工作場所模塊的封閉式設計,在製造和包裝操作期間,工人通常靠近機器。 工人觀察生產和包裝設備並與之互動,從而增加了他們接觸噪音的機會。 工程方法通過改造、封閉和抑制噪聲源來降低聲級。 員工輪換和使用聽力保護裝置(例如耳罩和耳塞)可減少工人暴露於高噪音水平。 全面的聽力保護計劃可識別噪聲源,降低工作場所的噪音水平,並對工人進行噪聲暴露危害和正確使用聽力保護設備的培訓。 噪音監測和醫學監測(即聽力測試)評估工人暴露於噪音的情況及其導致的聽力損失。 這有助於識別噪聲問題並評估糾正措施的充分性。

溶劑蒸氣和強效化合物暴露

當工人​​接觸有毒溶劑蒸氣和強效藥物(如空氣中的粉塵)時,可能會引起特別關注。 在各種製造操作過程中,工人可能會接觸到溶劑蒸汽和強效化合物,需要對其進行識別、評估和控制,以確保工人受到保護。 由於其固有的有效性和可靠性,工程控制是控制這些暴露的首選方法(Cole 1990;Naumann 等人 1996)。 封閉的工藝設備和材料處理系統可防止工人接觸,而 LEV 和 PPE 是對這些措施的補充。 為了控制劇毒溶劑(例如苯、氯代烴、酮)和強效化合物,需要增加設施和工藝控制。 在處理和加工劇毒溶劑和強效化合物時,需要正壓呼吸器(例如,動力空氣淨化和供氣)和 PPE。 產生大量溶劑蒸汽(例如,混合、製粒和片劑包衣)和粉塵(例如,乾燥、研磨和混合)的操作會引起特別關注。 更衣室和淋浴間、去污措施和良好的衛生習慣(例如,洗滌和淋浴)對於防止或盡量減少工人在工作場所內外暴露的影響是必要的。

過程安全管理

由於散裝化學品製造中的複雜化學、危險材料和操作,製藥行業實施了過程安全計劃(Crowl 和 Louvar 1990)。 在多步有機合成反應中可能會採用高度危險的材料和工藝來生產所需的藥物物質。 必須評估這些化學反應的熱力學和動力學,因為它們可能涉及劇毒和反應性材料、催淚劑和易燃或易爆化合物。

過程安全管理涉及對材料和反應進行物理危害測試,進行危害分析研究以審查過程化學和工程實踐,檢查過程設備和公用設施的預防性維護和機械完整性,實施工人培訓以及製定操作說明和應急響應程序. 過程安全的特殊工程特徵包括選擇適當的壓力額定容器、安裝隔離和抑制系統,以及通過收集罐提供洩壓排放。 過程安全管理實踐與製藥和化學工業在將原料藥製造為特種有機化學品時類似(Crowl 和 Louvar 1990;Kroschwitz 1992)。

環境問題

如下所述,不同的製藥工藝各有其自身的環境問題。

發酵

發酵會產生大量固體廢物,其中含有菌絲體和用過的濾餅(EPA 1995;Theodore 和 McGuinn 1992)。 濾餅含有菌絲體、過濾介質和少量的營養物、中間體和殘渣。 這些固體廢物通常是無害的,但它們可能含有溶劑和少量殘留化學物質,具體取決於發酵過程的特定化學性質。 如果發酵批次感染了在發酵過程中攻擊微生物的病毒噬菌體,則可能會出現環境問題。 儘管噬菌體感染很少見,但它們會產生大量廢液,從而造成嚴重的環境問題。

發酵液中含有醣類、澱粉類、蛋白質、氮、磷酸鹽等營養物質,生化需氧量(BOD)、化學需氧量(COD)和總懸浮物(TSS)均較高,pH值在4~8之間。發酵液可以經微生物廢水系統處理,出水均衡後促進處理系統穩定運行。 蒸汽和少量工業化學品(例如酚類、清潔劑和消毒劑)在發酵過程中保持設備和產品的無菌狀態。 大量潮濕的空氣從發酵罐中排出,其中含有二氧化碳和氣味,這些空氣在排放到大氣中之前可能會經過處理。

有機合成

由於有害物質、反應和單元操作的多樣性,化學合成產生的廢物非常複雜(Kroschwitz 1992 年;Theodore 和 McGuinn 1992 年)。 有機合成過程可能會產生酸、鹼、水溶液或溶劑液體、氰化物和液體或漿液形式的金屬廢料。 固體廢物可能包括含有無機鹽的濾餅、有機副產品和金屬絡合物。 有機合成中的廢溶劑通常通過蒸餾和萃取來回收。 這使得溶劑可以被其他過程重複使用,並減少了需要處理的液體危險廢物的體積。 蒸餾殘渣(仍然底部) 在處置前需要進行處理。 典型的處理系統包括汽提以去除溶劑,然後對其他有機物質進行微生物處理。 有機合成操作過程中揮發性有機物和有害物質的排放應通過空氣污染控制裝置(例如,冷凝器、洗滌器、文丘里撞擊器)進行控制。

合成操作產生的廢水可能含有水溶液、洗滌水、泵、洗滌器和冷卻系統的排放物,以及逃逸性洩漏和溢出物 (EPA 1995)。 這種廢水可能含有許多具有不同化學成分、毒性和生物降解能力的有機和無機物質。 來自萃取和設備清潔的結晶和洗滌層的含水母液中可能存在痕量的原材料、溶劑和副產品。 這些廢水的 BOD、COD 和 TSS 含量很高,酸度或鹼度各不相同,pH 值從 1 到 11 不等。

生物和自然提取

用過的原材料和溶劑、洗滌水和溢出物是固體和液體廢物的主要來源(Theodore 和 McGuinn 1992)。 有機和無機化學品可能作為殘留物存在於這些廢物流中。 通常,廢水的 BOD、COD 和 TSS 較低,pH 值相對中性,範圍為 6 至 8。

劑型的製藥製造

劑型產品的製藥生產在清潔和滅菌過程中產生固體和液體廢物,以及洩漏和溢出以及產品被拒收(Theodore 和 McGuinn 1992)。 乾燥、研磨和混合操作會產生大氣和無組織粉塵排放。 這些排放物可以控制並回收到劑型產品的製造中; 但是,如果存在其他殘留物,質量控制措施可能會阻止這種情況發生。 當在濕法製粒、複合和片劑包衣過程中使用溶劑時,揮發性有機化合物和有害空氣污染物可能會作為過程排放物或無組織排放物釋放到大氣中或工作場所。 廢水可能含有無機鹽、糖、糖漿和微量藥物。 這些廢水通常具有低 BOD、COD 和 TSS,pH 值為中性。 一些用於人畜的抗寄生蟲或抗感染藥物可能對水生生物有毒,需要對液體廢物進行特殊處理。

環境污染防治

廢物最小化和污染預防

良好的工程和管理實踐可最大程度地減少大宗化學品生產和藥品製造業務對環境的影響。 污染預防採用改進流程和設備、回收和回收材料以及保持良好的內部管理和操作實踐(Theodore 和 McGuinn 1992)。 這些活動加強了環境問題的管理,以及工人的健康和安全。

工藝修改

可以修改工藝以通過使用危害性或持久性較低的材料或改變製造操作來重新配製產品以減少空氣排放、液體流出物和固體廢物。 減少廢物的數量和毒性是明智的,因為它可以提高製造過程的效率並降低廢物處理的成本和影響。 政府藥品批准法規可能會限製藥品製造商改變危險材料、製造工藝、設備和設施的能力 (Spilker 1994)。 藥品製造商必須在早期階段預測選擇危險材料和設計製造工藝對環境、健康和安全的影響。 在藥物開發和監管批准的後期階段進行更改變得越來越困難,同時又不會浪費大量時間和費用。

非常需要開發使用危害性較小的溶劑的製造工藝。 乙酸乙酯、醇類和丙酮優於苯、氯仿和​​三氯乙烯等劇毒溶劑。 由於某些材料的物理特性、生態毒性或在環境中的持久性(例如,重金屬、二氯甲烷),應盡可能避免使用某些材料(Crowl 和 Louvar 1990)。 在大宗化學品生產的過濾過程中用水洗液代替溶劑可以減少液體廢物和蒸汽排放。 此外,在片劑包衣過程中用水溶液代替溶劑型溶液可以減少對環境、健康和安全的擔憂。 通過改進和自動化工藝設備以及執行日常校準、維修和預防性維護來促進污染預防。 優化有機合成反應可提高產品產量,通常可減少廢物的產生。 溫度、壓力和材料控制系統不正確或效率低下會導致化學反應效率低下,從而產生更多的氣態、液態和固態廢物。

以下是原料藥生產中工藝改進的示例(Theodore 和 McGuinn 1992):

  • 盡量減少有害物質的使用量,並儘可能選擇其廢物可以得到控制、回收和再循環的材料。
  • 開發和安裝用於回收原材料(例如溶劑)、中間體、廢物和實用材料(例如冷卻水、傳熱液體、潤滑劑、蒸汽冷凝水)的系統。
  • 檢查反應物、溶劑和催化劑以優化化學反應的效率。
  • 修改加工設備的設計和功能,以盡量減少污染和浪費。
  • 改進工藝以最大限度地提高產品產量和所需特性,消除額外的加工(例如,重結晶、乾燥和研磨)。
  • 考慮使用多用途設備(例如,反應器、過濾器和乾燥器)來減少轉移、清潔和其他工藝步驟中的污染和廢物。
  • 使用適當的儀器、自動控制系統和計算機程序來最大限度地提高流程效率並減少污染和廢物。

 

資源回收與再循環

資源回收利用廢品並在加工過程中通過將廢雜質與所需材料分離來回收材料。 發酵產生的固體廢物(例如菌絲體)可以作為營養補充劑或作為土壤改良劑和肥料添加到動物飼料中。 無機鹽可以從有機合成操作過程中產生的化學液體中回收。 廢溶劑通常通過分離和蒸餾回收。 空氣排放控制裝置(例如,冷凝器、壓縮和製冷設備)大大減少了揮發性有機化合物向大氣中的排放(EPA 1993)。 這些設備通過冷凝捕獲溶劑蒸汽,從而能夠將溶劑重新用作原材料或用於清潔容器和設備。 洗滌器中和或吸收酸性、腐蝕性和可溶性氣體和蒸汽,將其流出物排放到廢物處理系統。

回收的溶劑可以重新用作執行反應和提取以及清潔操作的介質。 不應混合不同類型的溶劑,因為這會降低它們的回收能力。 一些溶劑在加工過程中應隔離(例如,氯化和非氯化、脂肪族和芳香族、水性和易燃溶劑)。 在回收溶劑之前,從溶劑中提取或分離溶解和懸浮的固體。 實驗室分析確定了廢溶劑和回收原材料的成分和性質。 針對固體、液體和氣體廢物,正在開發許多新的廢物防治技術。

一般內務管理和操作規範

書面操作程序、材料處理說明和廢物管理實踐減少了廢物的產生並改善了廢物處理(Theodore 和 McGuinn 1992)。 良好的運營和管理實踐確定了產生、處理和處理廢物的具體責任。 對操作人員的培訓和監督提高了他們改進和保持高效製造和廢物管理操作的能力。 應就廢物管理做法的危害以及應對緊急溢出、洩漏和無組織排放的適當方法對工人進行培訓。 工人培訓應涉及材料處理、清潔或中和廢物以及佩戴呼吸器和個人防護裝備。 溢出和洩漏檢測設備通過定期監測生產設備和公用設施、識別和控制無組織排放和洩漏來防止污染。 這些活動可以成功地與預防性維護實踐相結合,以清潔、校準、更換和維修造成污染的設備。

描述正常操作程序以及啟動、關閉和應急程序的書面說明可防止污染並降低對工人健康和安全的風險。 材料庫存的仔細管理減少了原材料的過度採購和廢物的產生。 計算機系統可以協助工廠運營、維護實踐和材料庫存的有效管理。 可以安裝自動稱重、監控和報警系統,以改進材料和設備(例如儲罐、工藝設備和廢物處理系統)的管理。 現代儀器和控制系統通常會提高運營效率,減少污染以及健康和安全隱患。 全面的污染預防計劃檢查設施中產生的所有廢物,並檢查消除、減少或處理這些廢物的方案。 環境審計檢查污染預防和廢物管理計劃的優缺點,力求優化其績效。

 

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背景

製藥工業中使用的雌激素通常可分為天然或合成以及類固醇或非類固醇。 所有甾體雌激素,無論是天然的(例如雌酮)還是合成的(例如乙炔雌二醇和雌雌醇)都具有典型的多環結構,如圖 6 所示 二乙基己烯雌酚 (DES) 和二烯雌酚是非甾體雌激素的例子。 雌激素化合物的主要用途是用於口服避孕藥片和用於雌激素替代療法的藥片。 純化合物(天然衍生或合成)不再在美國製造,而是進口。

圖 1. 甾體和非甾體雌激素結構示例

PHC040F1

製造過程

以下描述是對許多美國製藥公司使用的製造過程的概括和綜合描述。 具體的產品流程可能不會完全按照下面描述的流程進行; 某些過程中可能缺少某些步驟,而在其他情況下,可能存在此處未描述的其他步驟。

與大多數乾製品藥物一樣,由雌激素化合物製成的藥物產品是通過逐步分批操作生產的(圖 2)。 製造步驟首先是在局部排氣通風的隔離房間內組裝和預稱活性成分和賦形劑(非活性成分)。 需要時,將原料轉移到配備機械攪拌器的混合室。 賦形劑通常從攪拌機上方的料斗中乾裝。 活性成分幾乎總是首先溶解在酒精中,然後手動添加或通過攪拌機側面的管道輸送。 成分的初始混合是在濕狀態下完成的。 在濕法混合過程結束時,造粒通常會轉移到濕磨機,在那裡混合物中的顆粒被減小到特定尺寸。 然後使用流化床乾燥器乾燥研磨的顆粒或在為此目的設計的烘箱中托盤乾燥。 乾燥的顆粒在乾混和/或乾磨之前可能會或可能不會添加潤滑劑,這取決於具體的產品和工藝。 準備製成片劑的最終顆粒隨後儲存在密封容器中。 原材料和顆粒,有時還有中間產品,通常在移至下一個工藝步驟之前由質量控制人員進行取樣和化驗。

圖 2. 典型的口服避孕藥片製造工藝流程

PHC040F2

當需要時,顆粒被轉移到壓縮室,在那里通過壓片機將其製成片劑。 顆粒通常通過重力或借助真空棒氣動從儲存容器(通常是塑料襯裡的纖維桶或襯裡的不銹鋼容器)進料到壓片機料斗中。 成型的藥片通過側面的管道從機器中排出,落入塑料襯裡的桶中。 裝滿後,對桶進行取樣和檢查。 質量控制人員化驗後,將桶密封、儲存並分階段進行包裝操作。 一些藥片還經過包衣過程,其中使用食用蠟層,有時還使用糖來密封藥片。

根據產品的性質,通過將藥片密封在泡罩包裝或瓶裝中來包裝藥片。 在這個過程中,藥片容器被移動到包裝區域。 藥片可以手動舀入包裝機料斗或通過真空棒送入。 然後將藥片立即密封在鋁箔和塑料薄膜層之間(泡罩包裝)或裝瓶。 然後將泡罩包裝或瓶子沿著生產線傳送,在生產線上檢查它們並將其放入袋中或裝在帶有適當插入物的盒中。

對男性和女性製藥工人的健康影響

與大量關於雌激素因非職業暴露對女性造成的急性和慢性影響的文獻相比,關於職業暴露及其對男性影響的報告相對較少。 非職業文獻主要是雌激素藥物(以及具有雌激素特性的環境污染物,如有機氯)廣泛用於避孕和其他醫學用途的結果,並特別關注這種暴露與多種人類癌症之間的關係,例如就像女性的子宮內膜、子宮頸和乳房一樣(Hoover 1980;Houghton 和 Ritter 1995)。 在職業文獻中,男性和女性工人的高雌激素綜合徵與暴露於 DES 及其衍生物、天然或共軛雌激素、己雌醇及其衍生物和類固醇合成物(如乙炔雌二醇和莫雌醇)有關。 雌激素商業化生產開始後不久,有關其影響的報導開始浮出水面,例如男性乳房發育症(男性乳房異常增大)和男性工人的性慾下降,以及月經失調(流量增加或月經間期點滴出血)在女性工人中(Scarff 和 Smith 1942;Fitzsimons 1944;Klavis 1953;Pagani 1953;Watrous 1947;Watrous 和 Olsen 1959;Pacynski 等人 1971;Burton 和 Shumnes 1973;Meyer、Peteet 和 Harrington 1978;Katzenellenbogen 1956;Dunn 1940; Stoppleman 和 van Valkenburg 1955;Goldzieher 和 Goldzieher 1949;Fisk 1950)。 也有一些與一些促孕激素化合物相關的毒性綜合症的報導,包括乙酰氧基孕酮(Suciu 等人,1973 年),以及與炔雌醇聯合使用的乙烯基雌烯醇酮(Gambini、Farine 和 Arbosti,1976 年)。

美國 181 家製藥公司(1940 個工廠)的公司醫生記錄並報告了男性和女性共 1978 例雌激素過多症病例(發生在 10-13 年)(Zaebst、Tanaka 和 Haring,1980 年)。 這 13 個工廠包括 9 個主要生產含有各種合成雌激素和促孕激素的口服避孕藥的工廠,XNUMX 個公司從天然結合雌激素生產雌激素替代藥物,XNUMX 個公司從 DES 生產藥物(早些年也合成了 DES)。

美國國家職業安全與健康研究所 (NIOSH) 的調查人員於 1984 年對兩家工廠的男性和女性工人進行了一項工業衛生和醫學試點研究(Tanaka 和 Zaebst,1984 年)。 在使用的呼吸保護設備內外,都記錄了莫雌醇和天然結合雌激素的可測量暴露。 然而,這些工人的雌激素刺激神經生理素 (ESN)、皮質類固醇結合球蛋白 (CBG)、睾酮、甲狀腺功能、凝血因子、肝功能、葡萄糖、血脂或促性腺激素沒有發生統計學上的顯著變化。 體檢時,男性或女性工人均未發現不良身體變化。 然而,在使用莫雌醇和炔諾酮生產口服避孕藥片的工廠中,儘管使用了呼吸器,但血清乙炔雌二醇水平似乎顯示出可能的雌激素暴露和吸收。 在該工廠獲得的內部呼吸器空氣樣本表明,工作場所保護因素的有效性低於預期。

這些研究報告的男性高雌激素症狀包括乳頭敏感(表現為乳頭刺痛或壓痛)或乳房區域有壓迫感,在某些情況下,還包括乳腺增生和男性乳房發育症。 一些男性工人報告的其他主觀症狀還包括性慾和/或性能力下降。 女性的發現包括月經不調、噁心、頭痛、乳房疼痛、白帶(從陰道或宮頸管排出粘稠的白色分泌物)和腳踝水腫。 沒有對職業暴露於雌激素或孕激素的人進行長期隨訪研究。

危害和暴露控制

雌激素藥物生產中最嚴重的危害之一是在稱重、組裝和質量保證測試過程中吸入(在某種程度上口服)純活性雌激素化合物。 然而,在製粒、壓縮和包裝操作過程中,工人也可能會大量吸入乾燥的混合粉塵(其中含有低百分比的活性成分)。 皮膚吸收也可能發生,特別是在造粒的濕階段,因為使用了酒精溶液。 質量控制和實驗室人員在取樣、化驗或以其他方式處理純雌激素物質、顆粒或片劑時也有暴露的風險。 維護人員在清潔、修理或檢查攪拌機、料斗、研磨機、真空管線和通風系統或更換過濾器時可能會暴露在空氣中。 NIOSH 調查人員對口服避孕藥片生產過程中使用的工程控制進行了深入評估(Anastas 1984)。 本報告詳細審查了控制措施,並評估了它們在製粒、研磨、材料轉移、粉末和藥片進料設備以及一般和局部排氣通風系統方面的有效性。

使用雌激素藥物的工廠採用的危害控制的四個主要要素是:  

  1. 工程控制。 這些措施包括隔離加工設備室、控制設施內從污染最少的區域到污染最嚴重的區域的氣流、任何開放式轉移點的局部排氣通風、機器的外殼、密封的工藝流和封閉的粉末進料系統。 通常,工程控制的實施,例如一般或局部排氣通風,由於旨在確保安全有效的產品的良好製造法規(例如美國食品和藥物管理局要求的法規)與衝突最佳健康和安全實踐。 例如,旨在保護危險過程之外的工人的通用通風系統實現的壓差與防止過程外部的灰塵或污染物污染產品的監管要求相衝突。 因為它消除了人與有害污染物之間的直接接觸,所以過程或設備密封通常是最好的選擇。  
  2. 良好的工作習慣。 這些措施包括單獨的干淨和受污染的更衣室,在離開受污染區域之前用淋浴、換衣服、洗滌或淋浴隔開,以及在可行和適當的情況下,所有工作人員在暴露區域和非暴露區域之間進行系統輪換。 關於雌激素危害的適當培訓和教育以及良好的工作實踐是有效的工人保護計劃的組成部分。 如果操作員不了解危險和控制,並且沒有接受適當的培訓以利用控制和使用提供的個人防護設備,那麼最好的工程控制和個人防護設備可能會失效。  
  3. 對暴露的工人進行積極的環境和醫療監測。 除了正常進行的體檢外,常規篩查至少應包括檢查症狀(乳房壓痛、性慾改變等)、乳房和腋窩淋巴結檢查以及乳暈測量。 篩查頻率會有所不同,具體取決於暴露危險的嚴重程度。 當然,醫療篩查和監測(例如,體檢、健康問卷或體液檢測)應該以對工人的整體福利、他們的健康和他們的隱私最敏感的方式實施,因為他們在此類計劃中的合作和協助是對其成功至關重要。 應定期監測工作人員接觸活性雌激素或促孕激素物質的情況,不僅應包括空氣污染物的呼吸區採樣,還應評估皮膚污染和個人防護設備的有效性。
  4. 使用適當的個人防護裝備: 個人防護裝備通常包括一次性或可清洗的工作服; 單獨的類固醇區鞋子、襪子、內衣和橡膠手套; 以及根據危險程度量身定制的有效呼吸器。 在最危險的區域,可能需要供氣式呼吸防護設備和防塵(防塵和/或有機溶劑)防護服。

         

        由於雌激素物質的效力,尤其是莫雌醇和乙炔雌二醇等合成物質,需要採取所有這些措施來充分控制暴露。 單獨使用個人防護設備可能無法提供完整的保護。 應主要依靠通過過程遏制和隔離在源頭控制暴露。

        監測方法

        高效液相色譜法和放射免疫測定程序均已用於測定環境樣品中的雌激素或孕激素。 已經分析了血清樣本中的外源性活性化合物、其代謝物(例如乙炔雌二醇是莫雌醇的主要代謝物)、雌激素刺激的神經生理素或被認為適合特定疾病的任何其他激素(例如促性腺激素和 CBG)過程和危害。 機載監測通常包括呼吸區個人監測,但區域採樣可用於檢測隨時間推移與預期值的偏差。 個人監測的優點是可以檢測加工設備、個人防護設備或通風系統的故障或問題,並且可以提供早期暴露警告。 另一方面,生物監測可以檢測到環境監測可能遺漏的暴露(例如,皮膚吸收或攝入)。 一般來說,良好做法結合了環境和生物採樣來保護工人。

         

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