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淋巴造血系統由血液、骨髓、脾臟、胸腺、淋巴管和淋巴結組成。 血液和骨髓一起被稱為造血系統。 骨髓是細胞產生的場所，不斷更換血液中的細胞成分（紅細胞、中性粒細胞和血小板）。 生產受到一組生長因子的嚴格控制。 嗜中性粒細胞和血小板在發揮其生理功能時會被利用，而紅細胞最終會衰老並失去其效用。 為了成功發揮功能，血液中的細胞成分必須以適當的數量循環並保持其結構和生理完整性。 紅細胞含有血紅蛋白，它可以吸收氧氣並將其輸送到組織以維持細胞新陳代謝。 紅細胞通常在循環中存活 120 天，同時維持此功能。 嗜中性粒細胞存在於血液中，它們在前往組織的途中參與對微生物或其他物質的炎症反應。 循環血小板在止血中起著關鍵作用。

骨髓的生產需求是驚人的。 每天，骨髓每公斤體重更換 3 億個紅細胞。 中性粒細胞的循環半衰期只有6小時，每天每公斤體重必須產生1.6億個中性粒細胞。 整個血小板群必須每 9.9 天更換一次。 由於需要產生大量功能性細胞，骨髓對任何損害 DNA 合成或破壞紅細胞、白細胞或血小板。 此外，由於血細胞是骨髓後代，外周血可作為骨髓活動的敏感而準確的反映。 血液很容易通過靜脈穿刺進行化驗，血液檢查可以提供環境誘發疾病的早期線索。

血液系統可以被視為既充當物質進入身體的管道，又充當可能因職業暴露於潛在有害物質而受到不利影響的器官系統。 血樣可以作為暴露的生物監測器，並提供一種評估職業暴露對淋巴造血系統和其他身體器官影響的方法。

環境因素可以通過多種方式乾擾造血系統，包括抑制血紅蛋白合成、抑制細胞生成或功能、白血病生成和增加紅細胞破壞。

由職業危害直接引起的血細胞數量或功能異常可分為血液學問題是最重要的健康影響，例如苯引起的再生障礙性貧血，以及對血液的直接影響但不如對其他器官系統的影響重要，例如鉛引起的貧血。 有時血液病是工作場所危害的繼發性影響。 例如，繼發性紅細胞增多症可能是職業性肺病的結果。 表 1 列出了那些被合理接受為具有 直接 對血液系統的影響。

表 1. 與環境和職業獲得性高鐵血紅蛋白血症有關的選定因素

• 硝酸鹽污染的井水
• 亞硝氣（在焊接和筒倉中）
• 苯胺染料
• 硝酸鹽或亞硝酸鹽含量高的食物
• 樟腦丸（含萘）
• 氯酸鉀
• 硝基苯類
• 苯二胺
• 甲苯二胺

主要影響血液系統的工作場所危害示例

苯

苯在 19 世紀後期被確定為會導致再生障礙性貧血的工作場所毒物 (Goldstein 1988)。 有充分的證據表明，導致血液毒性的不是苯本身，而是苯的一種或多種代謝物，儘管確切的代謝物及其亞細胞靶標尚未明確確定（Snyder、Witz 和 Goldstein，1993 年）。

暗示苯代謝在其毒性中起作用的認識，以及最近對苯等化合物代謝所涉及的代謝過程的研究，可能是人類對苯的敏感性存在差異，基於差異受環境或遺傳因素影響的代謝率。 有一些證據表明苯誘發再生障礙性貧血具有家族傾向，但這尚未得到明確證實。 細胞色素 P-450(2E1) 似乎在苯的血液毒性代謝物的形成中起重要作用，中國最近的研究表明，這種細胞色素活性較高的工人面臨的風險更大。 同樣，有人提出，輕型地中海貧血和其他可能會增加骨髓更新的疾病可能會使人易患苯誘發的再生障礙性貧血（Yin 等人，1996 年）。 儘管有跡象表明對苯的敏感性存在一些差異，但文獻的總體印像是，與氯黴素等各種其他藥物相比，後者的敏感性範圍很廣，甚至包括產生再生障礙性貧血的異質反應在相對微不足道的接觸水平下，實際上對苯接觸產生普遍反應，導致骨髓毒性並最終以劑量依賴的方式導致再生障礙性貧血。

因此，苯對骨髓的作用類似於用於治療霍奇金氏病和其他癌症的化學治療性烷化劑產生的作用（Tucker 等人，1988 年）。 隨著劑量的增加逐漸下降 全部 血液的有形成分，有時最初表現為貧血、白細胞減少或血小板減少。 應該注意的是，如果觀察到患有血小板減少症的人至少不伴有其他有形血液成分的正常低水平，那將是最出乎意料的。 此外，這種孤立的血細胞減少預計不會很嚴重。 換句話說，如果正常範圍是 2,000 到 5,000，分離出的白細胞計數為每毫升 10,000，則強烈表明白細胞減少症的原因不是苯（Goldstein 1988）。

骨髓具有豐富的儲備能力。 作為化療方案的一部分，即使骨髓發生顯著程度的發育不全，血細胞計數通常最終會恢復正常。 然而，接受過此類治療的個體在暴露於骨髓挑戰（例如內毒素）時不能通過產生與以前從未接受過此類化學治療劑治療的個體一樣高的白細胞計數來做出反應。 可以合理地推斷，苯等試劑的劑量水平可以破壞骨髓前體細胞，從而影響骨髓的儲備能力，而不會造成足夠的損害導致血細胞計數低於實驗室範圍正常的。 由於常規醫療監測可能不會發現可能確實遭受過暴露的工人的異常情況，因此對工人保護的關注必須是預防性的，並採用職業衛生的基本原則。 雖然與工作場所苯暴露相關的骨髓毒性發展程度仍不清楚，但單次急性苯暴露似乎不會導致再生障礙性貧血。 這一觀察結果可能反映了這樣一個事實，即骨髓前體細胞僅在其細胞週期的某些階段處於危險之中，也許是在它們分裂時，並且在一次急性暴露期間並非所有細胞都處於該階段。 血細胞減少發生的速度部分取決於細胞類型的循環壽命。 骨髓生產的完全停止首先會導致白細胞減少，因為白細胞，尤其是粒細胞，在循環中持續不到一天。 接下來是血小板減少，其存活時間約為十天。 最後，紅細胞會減少，紅細胞總共可以存活 120 天。

苯不僅會破壞負責產生紅細胞、血小板和粒細胞白細胞的多能幹細胞，而且還會導致實驗室動物和人類的循環淋巴細胞快速流失。 這表明苯可能會對接觸苯的工人的免疫系統產生不利影響，這種影響尚未得到明確證明（Rothman 等人，1996 年）。

苯暴露與再生障礙性貧血有關，再生障礙性貧血通常是一種致命疾病。 死亡通常是由感染引起的，因為白細胞減少、白細胞減少症會損害身體的防禦系統，或者是由於正常凝血所必需的血小板減少引起的出血。 在工作場所接觸苯並患上嚴重再生障礙性貧血的個人必須被視為同事中出現類似影響的哨兵。 基於哨兵個體發現的研究通常會發現表現出苯血液毒性明顯證據的工人群體。 在大多數情況下，那些不會相對較快地死於再生障礙性貧血的個體通常會在脫離苯暴露後恢復。 在對一組工人進行的一項後續研究中，這些工人以前患有明顯的苯引起的全血細胞減少症（所有血細胞類型均減少），十年後只有輕微的殘留血液學異常（Hernberg 等人，1966 年）。 然而，這些群體中的一些工人，最初患有相對嚴重的全血細胞減少症，首先發展為再生障礙性貧血，然後是骨髓增生異常前白血病階段，最後發展為急性髓性白血病（Laskin 和 Goldstein 1977）。 這種疾病的進展並不意外，因為患有任何原因的再生障礙性貧血的個體似乎具有高於預期的發展為急性骨髓性白血病的可能性（De Planque 等人 1988）。

再生障礙性貧血的其他原因

工作場所的其他因素與再生障礙性貧血有關，最顯著的是輻射。 輻射對骨髓幹細胞的作用已被用於治療白血病。 類似地，多種化學治療性烷化劑會導致發育不全，並對負責生產或施用這些化合物的工人構成風險。 輻射、苯和烷化劑似乎都具有一個閾值水平，低於該閾值水平將不會發生再生障礙性貧血。

當藥物具有特殊的作用方式時，生產工人的保護就變得更加成問題，其中微量可能會導致發育不全，例如氯黴素。 三硝基甲苯很容易通過皮膚吸收，與軍火廠的再生障礙性貧血有關。 據報導，多種其他化學物質與再生障礙性貧血有關，但通常難以確定因果關係。 一個例子是殺蟲劑林丹（γ-六氯化苯）。 案例報告已經出現，通常是在相對較高的接觸水平之後，其中林丹與發育不全有關。 這一發現遠未在人類中普遍存在，並且沒有關於林丹在接受大劑量這種藥物治療的實驗動物中引起骨髓毒性的報導。 骨髓發育不全也與暴露於乙二醇醚、各種殺蟲劑和砷有關（Flemming 和 Timmeny 1993）。

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白血病

白血病佔全世界所有癌症的 3% (Linet 1985)。 它們是一組血液前體細胞惡性腫瘤，根據細胞來源類型、細胞分化程度以及臨床和流行病學行為進行分類。 四種常見類型是急性淋巴細胞白血病 (ALL)、慢性淋巴細胞白血病 (CLL)、急性髓細胞白血病 (AML) 和慢性髓細胞白血病 (CML)。 ALL 發展迅速，是兒童時期最常見的白血病形式，起源於淋巴結中的白血球。 CLL 起源於骨髓淋巴細胞，發展非常緩慢，在老年人中更為常見。 AML 是成人急性白血病的常見形式。 罕見類型的急性白血病包括單核細胞、嗜鹼性、嗜酸性、血漿、紅細胞和毛細胞白血病。 這些罕見的急性白血病有時會集中在標題下 急性非淋巴細胞白血病 (ANLL)，部分原因在於相信它們來自共同的干細胞。 大多數 CML 病例的特徵是特定的染色體異常，即費城染色體。 CML 的最終結果通常是白血病轉化為 AML。 向 AML 的轉化也可能發生在真性紅細胞增多症和原發性血小板增多症、紅細胞或血小板水平升高的腫瘤性疾病以及骨髓纖維化和骨髓發育不良中。 這導致將這些疾病定性為相關的骨髓增生性疾病。

臨床表現因白血病的類型而異。 大多數患者會感到疲勞和不適。 血液學計數異常和非典型細胞提示白血病並提示進行骨髓檢查。 貧血、血小板減少症、中性粒細胞減少症、白細胞計數升高和原始細胞數量升高是急性白血病的典型症狀。

發生率： 在不同人群中，按年齡調整的白血病年總發病率在男性中為每 2 人 12 至 100,000 人，在女性中為每 1 人中有 11 人至 100,000 人。 北美、西歐和以色列人口中的數字較高，而亞洲和非洲人口中的數字較低。 發病率因年齡和白血病類型而異。 隨著年齡的增長，白血病的發病率明顯增加，並且還有一個兒童高峰期出現在兩到四歲左右。 不同的白血病亞群表現出不同的年齡模式。 CLL 在男性中的發病率大約是女性的兩倍。 在過去的幾十年裡，成人白血病的發病率和死亡率數字趨於保持相對穩定。

風險因素：有人提出白血病發展中的家族因素，但證據尚無定論。 某些免疫學狀況（其中一些是遺傳性的）似乎易患白血病。 唐氏綜合症預示著急性白血病。 兩種致癌逆轉錄病毒（人類 T 細胞白血病病毒-I、人類嗜 T 淋巴細胞病毒-II）已被確定與白血病的發展有關。 這些病毒被認為是早期致癌物，因此不足以引起白血病（Keating、Estey 和 Kantarjian 1993）。

電離輻射和苯暴露是白血病的既定環境和職業原因。 然而，CLL 的發病率與輻射暴露無關。 輻射和苯引起的白血病在許多國家被認為是職業病。

更不一致的是，報告了以下工人群體的白血病過量：司機； 電工； 電話接線員和電子工程師； 農民； 磨粉機； 園丁； 機械師、焊工和金屬工人； 紡織工人； 造紙廠工人； 石油工業和石油產品分銷行業的工人。 職業環境中的某些特定因素一直與白血病風險增加有關。 這些物質包括丁二烯、電磁場、發動機尾氣、環氧乙烷、殺蟲劑和除草劑、加工液、有機溶劑、石油產品（包括汽油）、苯乙烯和不明病毒。 研究表明，受孕前父親和母親接觸這些藥物會增加後代患白血病的風險，但目前的證據不足以確定這種接觸是致病因素。

治療與預防： 高達 75% 的男性白血病病例是可以預防的（國際癌症研究機構，1990 年）。 避免接觸輻射和苯會降低患白血病的風險，但尚未估計全球範圍內的潛在降低風險。 白血病的治療包括化學療法（單一藥物或組合）、骨髓移植和乾擾素。 ALL 和 AML 的骨髓移植與 25% 至 60% 的無病生存率相關。 未達到緩解或複發的患者預後較差。 在復發的患者中，約有 30% 達到第二次緩解。 未能達到緩解的主要原因是死於感染和出血。 未經治療的急性白血病在診斷後 10 年內的存活率為 1%。 CLL 患者在開始治療前的中位生存期為 6 年。 生存期的長短取決於最初做出診斷時疾病的階段。

白血病可能發生在對另一種惡性腫瘤（例如霍奇金病、淋巴瘤、骨髓瘤以及卵巢癌和乳腺癌）進行放療和某些化療藥物治療後。 大多數這些繼發性白血病病例是急性非淋巴細胞白血病或骨髓增生異常綜合徵，這是一種白血病前期病症。 在與治療相關的白血病和與輻射和苯暴露相關的白血病中，似乎更容易觀察到染色體異常。 這些急性白血病也有抵抗治療的傾向。 據報導，ras 致癌基因的激活在 AML 患者中更頻繁地發生，這些患者從事的職業被認為是暴露於白血病原的高風險 (Taylor et al. 1992)。

惡性淋巴瘤和多發性骨髓瘤

惡性淋巴瘤構成一組異質性腫瘤，主要影響淋巴組織和器官。 惡性淋巴瘤分為兩種主要細胞類型：霍奇金病 (HD)（國際疾病分類，ICD-9 201）和非霍奇金淋巴瘤 (NHL) (ICD-9 200、202)。 多發性骨髓瘤 (MM) (ICD-9 203) 代表骨髓內漿細胞的惡性腫瘤，通常佔所有惡性腫瘤的不到 1%（國際癌症研究機構 1993）。 1985年，惡性淋巴瘤和多發性骨髓瘤在全世界所有癌症中排名第七。 它們佔所有估計的新癌症病例的 4.2%，總計 316,000 例新病例（Parkin、Pisani 和 Ferlay，1993 年）。

惡性淋巴瘤的死亡率和發病率在全球範圍內並未顯示出跨社會經濟類別的一致模式。 兒童 HD 在欠發達國家更常見，而在較發達地區的國家，年輕人的發病率相對較高。 在一些國家，NHL 似乎在較高社會經濟群體的人群中過多，而在其他國家則沒有觀察到這種明顯的梯度。

職業暴露可能會增加患惡性淋巴瘤的風險，但流行病學證據尚無定論。 石棉、苯、電離輻射、氯化烴溶劑、木屑以及皮革和橡膠輪胎製造中的化學品是與不明惡性淋巴瘤風險相關的因素的例子。 NHL 在農民中更為常見。 HD、NHL 和 MM 的其他可疑職業病原體如下所述。

霍奇金氏病

霍奇金病是一種惡性淋巴瘤，其特徵是存在多核鉅細胞 (Reed-Sternberg)。 約90%的病例累及縱隔和頸部的淋巴結，但也可發生於其他部位。 HD 的組織學亞型在其臨床和流行病學行為方面有所不同。 Rye 分類系統包括四種 HD 亞型：淋巴細胞優勢型、結節性硬化型、混合細胞型和淋巴細胞耗竭型。 HD 的診斷是通過活組織檢查進行的，治療是單獨的放療或與化療相結合。

HD 患者的預後取決於診斷時疾病的分期。 大約 85% 到 100% 的沒有大量縱隔受累的患者從治療開始後存活了大約 8 年而沒有進一步復發。 當有大量縱隔受累時，約有 50% 的病例會復發。 放射療法和化學療法可能涉及各種副作用，例如前面討論的繼發性急性髓細胞白血病。

HD 的發病率並未隨時間發生重大變化，但有少數例外，例如北歐國家的人群，其發病率有所下降（國際癌症研究機構，1993 年）。

現有數據顯示，在 1980 年代，哥斯達黎加、丹麥和芬蘭人口的 HD 年發病率中位數為每 2.5 萬人 100,000 人和每 1.5 萬人 100,000 人（按世界人口標準化）； 這些數字得出的性別比例為 1.7。 意大利、美國、瑞士和愛爾蘭的人口中男性發病率最高，而美國和古巴的女性發病率最高。 據報導，日本和中國的發病率較低（國際癌症研究機構，1992 年）。

病毒感染被懷疑與 HD 的病因有關。 由 EB 病毒（一種皰疹病毒）誘發的傳染性單核細胞增多症已被證明與 HD 風險增加有關。 霍奇金病也可能在家族中聚集，並且已經觀察到其他時空星座的病例，但這種聚集背後存在共同病因學因素的證據薄弱。

職業因素可導致 HD 風險增加的程度尚未確定。 存在三種主要的可疑物質——有機溶劑、苯氧基除草劑和木屑——但流行病學證據有限且存在爭議。

非霍奇金淋巴瘤

大約 98% 的 NHL 是淋巴細胞性淋巴瘤。 通常使用至少四種不同的淋巴細胞淋巴瘤分類（Longo 等人，1993 年）。 此外，一種地方性惡性腫瘤，伯基特氏淋巴瘤，在熱帶非洲和新幾內亞的某些地區流行。

XNUMX% 到 XNUMX% 的 NHL 可以通過化學療法和/或放射療法治愈。 可能需要進行骨髓移植。

發生率：在 12 年代，美國，特別是舊金山和紐約市，以及一些瑞士州，加拿大，在的里雅斯特（意大利）和阿雷格里港（巴西，男性）。 男性 NHL 的發病率通常高於女性，男性的發病率通常比女性高 100,000% 至 1980%。 然而，在古巴和百慕大的白人中，女性的發病率略高（國際癌症研究機構 50 年）。

NHL 的發病率和死亡率在全世界許多國家一直在上升（國際癌症研究機構 1993）。 到 1988 年，美國白人男性的平均年發病率增加了 152%。 部分增加是由於醫生診斷實踐的變化，部分是由於人類免疫缺陷病毒（HIV，與 AIDS 相關）、其他病毒和免疫抑制化學療法引起的免疫抑制病症的增加。 這些因素並不能解釋全部增加，相當一部分剩餘增加可以用飲食習慣、染髮劑等環境暴露、可能的家族傾向以及一些罕見因素來解釋（Hartge 和 Devesa 1992）。

職業決定因素被懷疑在 NHL 的發展中發揮作用。 目前估計 10% 的 NHL 在美國被認為與職業暴露有關（Hartge 和 Devesa，1992 年），但這一百分比因時間段和地點而異。 職業原因尚不明確。 NHL 的過度風險與電廠工作、農業、穀物處理、金屬加工、石油精煉和木工有關，並且已在化學家中發現。 與 NHL 風險增加相關的職業暴露包括環氧乙烷、氯酚、肥料、除草劑、殺蟲劑、染髮劑、有機溶劑和電離輻射。 已經報導了許多關於苯氧乙酸除草劑暴露的積極發現（Morrison 等人，1992 年）。 一些涉及的除草劑被 2,3,7,8-四氯二苯並-為-二噁英 (TCDD)。 然而，NHL 職業病原學的流行病學證據仍然有限。

多發性骨髓瘤

多發性骨髓瘤 (MM) 主要累及骨骼（尤其是顱骨）、骨髓和腎臟。 它代表合成和分泌免疫球蛋白的 B 淋巴細胞衍生細胞的惡性增殖。 使用放射學、MM 特異性 Bence-Jones 蛋白尿測試、骨髓中異常漿細胞的測定和免疫電泳進行診斷。 MM 通過骨髓移植、放射療法、常規化學療法或綜合化學療法以及免疫療法來治療。 接受治療的 MM 患者平均存活 28 至 43 個月（Ludwig 和 Kuhrer 1994）。

MM的發病率隨著年齡的增長而急劇增加。 在美國黑人、馬提尼克島和新西蘭的毛利人中，年齡標準化的年發病率很高（男性每 5 人 10 至 100,000 人，女性每 4 人 6 至 100,000 人）。 許多中國人、印度人、日本人和菲律賓人的患病率很低（男性低於每 10 人年 100,000 人，女性低於每 0.3 人年 100,000 人）（國際癌症研究機構，1992 年）。 自 1960 年代以來，歐洲、亞洲、大洋洲以及美國黑人和白人的多發性骨髓瘤發病率一直呈上升趨勢，但許多歐洲人口的上升趨勢趨於平穩（國際研究機構癌症 1993）。

在世界範圍內，男性 MM 的發病率幾乎一致。 這種過量通常約為 30% 至 80%。

已經報導了 MM 的家族和其他病例聚集，但關於此類聚集的原因的證據尚無定論。 與白人人群相比，美國黑人人群的發病率過高表明人群之間可能存在不同的宿主易感性，這可能是遺傳的。 慢性免疫疾病有時與 MM 的風險有關。 MM 的社會階層分佈數據有限且不可靠，無法得出任何梯度的結論。

職業因素：在接觸汽油的工人和煉油廠工人中 MM 風險升高的流行病學證據表明，苯是病因學（Infante 1993）。 在農民和農場工人中反復觀察到過多的多發性骨髓瘤。 殺蟲劑是一組可疑的藥劑。 然而，苯氧乙酸除草劑的致癌性證據不足（Morrison 等人，1992 年）。 二噁英有時是某些苯氧乙酸除草劑中的雜質。 據報導，居住在被 2,3,7,8-四氯二苯並為- 意大利塞維索附近一家工廠發生事故後的二噁英（Bertazzi 等人，1993 年）。 Seveso 的結果是基於十年隨訪期間發生的兩個病例，需要進一步觀察以證實這種關聯。 農民和農場工人風險增加的另一種可能解釋是接觸某些病毒（Priester 和 Mason，1974 年）。

與 MM 風險增加相關的其他可疑職業和職業因素包括油漆工、卡車司機、石棉、發動機尾氣、染髮產品、輻射、苯乙烯、氯乙烯和木屑。 這些職業和代理人的證據仍然沒有定論。

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