星期四,二月10 2011:21 35

影響血液的藥劑或工作條件

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循環紅細胞

通過改變血紅素干擾血紅蛋白氧輸送

紅細胞的主要功能是向組織輸送氧氣並清除二氧化碳。 氧氣在肺中的結合及其在組織水平上的需要釋放取決於一系列仔細平衡的物理化學反應。 其結果是一個複雜的解離曲線,它在標準大氣條件下為健康個體提供最大程度的氧氣飽和度,並根據氧氣水平、pH 值和其他代謝活動指標將氧氣釋放到組織中。 氧氣的輸送還取決於含氧紅細胞的流速、粘度和血管完整性的函數。 在正常血細胞比容(紅細胞體積)的範圍內,血細胞計數的任何下降都會被粘度的下降所抵消,從而改善血流。 在血細胞比容降至 30% 或更低之前,通常不會觀察到氧氣輸送減少到有人出現症狀的程度; 相反,如在紅細胞增多症中所見,血細胞比容增加到正常範圍以上,可能會由於粘度增加對血流的影響而減少氧氣輸送。 一個例外是缺鐵,出現虛弱和疲倦的症狀,主要是由於缺鐵而不是任何相關的貧血(Beutler、Larsh 和 Gurney 1960)。

一氧化碳是一種普遍存在的氣體,它會對血紅蛋白輸送氧氣的能力產生嚴重甚至可能致命的影響。 一氧化碳在本節的化學部分有詳細討論 百科全書.

產生高鐵血紅蛋白的化合物。 高鐵血紅蛋白是另一種形式的血紅蛋白,它不能向組織輸送氧氣。 在血紅蛋白中,分子血紅素部分中心的鐵原子必須處於其化學還原的亞鐵狀態才能參與氧氣的運輸。 血紅蛋白中一定量的鐵不斷被氧化成三價鐵狀態。 因此,血液中大約 0.5% 的總血紅蛋白是高鐵血紅蛋白,它是不能輸送氧氣的血紅蛋白的化學氧化形式。 一種 NADH 依賴性酶,高鐵血紅蛋白還原酶,可將三價鐵還原為亞鐵血紅蛋白。

工作場所中的許多化學品會導致具有臨床意義的高鐵血紅蛋白水平升高,例如在使用苯胺染料的行業中。 經常被發現在工作場所引起高鐵血紅蛋白血症的其他化學物質是硝基苯、其他有機和無機硝酸鹽和亞硝酸鹽、肼和各種醌類 (Kiese 1974)。 其中一些化學品列於表 1 中,並在本指南的化學品部分進行了更詳細的討論 百科全書. 發紺、意識模糊和其他缺氧跡像是高鐵血紅蛋白血症的常見症狀。 當高鐵血紅蛋白水平約為 10% 或更高時,長期接觸此類化學品的人可能會出現嘴唇發藍。 它們可能沒有其他明顯的影響。 血液具有特徵性的巧克力棕色,伴有高鐵血紅蛋白血症。 治療包括避免進一步暴露。 可能會出現明顯的症狀,通常是高鐵血紅蛋白水平超過 40%。 亞甲藍或抗壞血酸治療可加速高鐵血紅蛋白水平的降低。 患有 6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏症的個體在接受亞甲藍治療時可能會加速溶血(參見下文對 6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏症的討論)。

由於異常血紅蛋白的雜合性或紅細胞 NADH 依賴性高鐵血紅蛋白還原酶缺陷的純合性,存在導致持續性高鐵血紅蛋白血症的遺傳性疾病。 對於這種酶缺乏雜合子的個體將不能像具有正常酶水平的個體一樣迅速地降低由化學暴露引起的升高的高鐵血紅蛋白水平。

除了氧化血紅蛋白的鐵成分外,許多引起高鐵血紅蛋白血症的化學物質或其代謝產物也是相對非特異性的氧化劑,在高水平時可引起亨氏體溶血性貧血。 這個過程的特點是血紅蛋白氧化變性,導致形成點狀膜結合紅細胞包涵體,稱為海因茨小體,可以用特殊染色法識別。 紅細胞膜也會發生氧化損傷。 雖然這可能導致顯著的溶血,但表 1 中列出的化合物主要通過形成可能危及生命的高鐵血紅蛋白而不是通過通常是有限過程的溶血產生不利影響。

本質上,涉及兩種不同的紅細胞防禦途徑:(1) 將高鐵血紅蛋白還原為正常血紅蛋白所需的 NADH 依賴性高鐵血紅蛋白還原酶; (2) 通過己糖單磷酸 (HMP) 分流的 NADPH 依賴性過程,導致還原型穀胱甘肽的維持,作為抵禦能夠產生亨氏體溶血性貧血的氧化物質的一種手段(圖 1)。 用亞甲藍治療高鐵血紅蛋白血症患者可能會加劇亨氏體溶血,因為亞甲藍需要 NADPH 來發揮其降低高鐵血紅蛋白的作用。 對於具有 (1) NADPH 氧化防禦途徑的一種酶缺陷,或 (2) 遺傳性不穩定血紅蛋白的個體,溶血也將是臨床表現中更為突出的部分。 除了本章後面描述的 6-磷酸葡萄糖脫氫酶 (G6PD) 缺乏症外,這些都是相對罕見的疾病。

圖 1. 氧化防禦和相關反應的紅細胞酶

GSH + GSH + (O) ←-穀胱甘肽過氧化物酶-→ GSSG + H2O

GSSG + 2NADPH ←-穀胱甘肽過氧化物酶-→ 2GSH + 2NADP

6-磷酸葡萄糖 + NADP ←-G6PD-→ 6-磷酸葡萄糖酸鹽 + NADPH

Fe+++·血紅蛋白(高鐵血紅蛋白)+ NADH ←-高鐵血紅蛋白還原酶-→ Fe++·血紅蛋白

另一種由氧化劑產生的血紅蛋白改變形式是一種變性物質,稱為硫血紅蛋白。 這種不可逆的產物可以在患有由氧化劑化學物質產生的顯著高鐵血紅蛋白血症的個體的血液中檢測到。 硫化血紅蛋白也是硫化氫中毒期間形成的特定產物的名稱,更恰當地說。

溶血劑: 工作場所有多種溶血劑。 對於許多人來說,關注的毒性是高鐵血紅蛋白血症。 其他溶血劑包括萘及其衍生物。 此外,某些金屬(例如銅)和有機金屬(例如三丁基錫)會縮短紅細胞的存活時間,至少在動物模型中是這樣。 輕度溶血也可發生在外傷性體力消耗期間(三月血紅蛋白尿); 更現代的觀察是白細胞計數升高(慢跑者的白細胞增多症)。 影響工人紅細胞形成和存活的最重要的金屬是鉛,在本手冊的化學品部分有詳細描述 百科全書。

胂: 正常的紅細胞在循環中存活 120 天。 如果不能通過骨髓中紅細胞生成的增加來補償,則這種存活率的縮短會導致貧血。 基本上有兩種類型的溶血: (1) 血管內溶血,其中血紅蛋白在循環中立即釋放; (2) 血管外溶血,其中紅細胞在脾臟或肝臟內被破壞。

最有效的血管內溶血素之一是砷化氫 (AsH3). 吸入相對少量的這種藥物會導致循環中的紅細胞腫脹並最終破裂。 可能很難發現工作場所胂暴露與急性溶血事件之間的因果關係(Fowler 和 Wiessberg,1974 年)。 這部分是因為暴露和症狀發作之間經常有延遲,但主要是因為暴露源通常不明顯。 商業化生產和使用砷化氫氣體,現在通常用於電子行業。 然而,大多數已發表的急性溶血事件報告都是由於工業過程中不需要的副產品胂氣體的意外釋放——例如,如果將酸添加到由砷污染的金屬製成的容器中。 任何化學還原砷的過程,如酸化,都會導致砷化氫氣體的釋放。 由於砷可能是許多金屬和有機材料(例如煤)的污染物,因此接觸砷通常是意想不到的。 銻的氫化物銻似乎會產生類似於胂的溶血作用。

死亡可能直接由於紅細胞的完全喪失而發生。 (已報告血細胞比容為零。)然而,胂濃度低於完全溶血水平時的一個主要問題是由於血紅蛋白在循環中大量釋放而引起的急性腎功能衰竭。 在高得多的水平下,胂可能會產生急性肺水腫,並可能對腎臟產生直接影響。 低血壓可能伴隨急性發作。 從吸入胂到出現症狀通常至少有幾個小時的延遲。 除了血紅蛋白尿引起的紅色尿液外,患者還會經常抱怨腹痛和噁心,這些症狀伴隨著多種原因引起的急性血管內溶血 (Neilsen 1969)。

治療的目的是維持腎臟灌注和輸注正常血液。 由於受胂影響的循環紅細胞在某種程度上似乎注定要發生血管內溶血,因此將接觸胂的紅細胞替換為未接觸的細胞的交換輸血似乎是最佳療法。 與危及生命的嚴重出血一樣,重要的是替代紅細胞具有足夠的 2,3-二磷酸甘油酸 (DPG) 水平,以便能夠向組織輸送氧氣。

其他血液病

白血細胞

已知有多種藥物,如丙基硫脲 (PTU),可相對選擇性地影響循環多形核白細胞的產生或存活。 相反,非特異性骨髓毒素也會影響紅細胞和血小板的前體。 從事此類藥物製備或給藥的工人應被視為處於危險之中。 有一份報告稱一名工人因二硝基苯酚中毒而出現粒細胞完全減少症。 由於工作場所或一般環境中的各種化學物質,特別是氯化碳氫化合物、二噁英和相關化合物,淋巴細胞數量和功能的改變,尤其是亞型分佈的改變,作為一種可能的微妙影響機制正在受到更多關注。 需要驗證此類變化對健康的影響。

凝結

與白細胞減少症類似,有許多藥物會選擇性地降低循環血小板的產生或存活,這對於參與此類藥物的製備或給藥的工人來說可能是個問題。 否則,只有零散的工人血小板減少的報導。 一項研究表明甲苯二異氰酸酯 (TDI) 是血小板減少性紫癜的一個原因。 與凝血有關的各种血液因子的異常通常不會被注意到是工作的結果。 預先存在凝血異常(例如血友病)的人通常難以進入勞動力市場。 然而,儘管經過仔細考慮將其排除在一些選定的工作之外是合理的,但這些人通常能夠在工作中正常發揮作用。

工作場所的血液學篩查和監測

易感性標誌物

部分由於樣本易於獲取,與任何其他器官相比,人們對人類血液成分的遺傳變異了解得更多。 對家族性貧血的認識引發的廣泛研究已經產生了有關遺傳改變的結構和功能影響的基礎知識。 與職業健康相關的是那些可能導致對工作場所危害的敏感性增加的遺傳變異。 有許多此類可測試的變體已被考慮或實際用於篩​​選工人。 人類遺傳學知識的迅速增加使我們確信,我們將更好地了解人類反應變異的遺傳基礎,並且我們將更有能力通過實驗室測試預測個體易感性的程度。

在討論目前可用的易感性標記物的潛在價值之前,應強調在工人中使用此類測試的主要倫理考慮。 有人質疑這樣的測試是否有利於將工人排除在工地之外,而不是為了工人的利益著重改善工地。 至少,在開始在工作場所使用敏感性標記之前,所有各方都必須清楚測試的目標和結果的後果。

最常進行篩查的兩個血液學易感性標誌物是鐮狀細胞性狀和 G6PD 缺陷。 前者在極少數情況下最多具有邊際價值,而後者在它所提倡的大多數情況下毫無價值(Goldstein、Amoruso 和 Witz 1985)。

鐮狀細胞病是一種在非洲人後裔中相當常見的疾病,其中血紅蛋白 S (HbS) 是純合子。 這是一種相對嚴重的疾病,通常但並非總是會阻止進入勞動力市場。 HbS 基因可能與其他基因(例如 HbC)一起遺傳,這可能會降低其影響的嚴重程度。 鐮狀細胞病患者的基本缺陷是 HbS 聚合,導致微梗死。 微梗塞可發作性發作,稱為鐮狀細胞危象,可由外部因素引起,特別是那些導致缺氧和較小程度脫水的因素。 由於鐮狀細胞病患者的臨床病程和健康狀況存在相當大的差異,因此就業評估應側重於個案病史。 可能會缺氧的工作,例如需要經常乘飛機旅行的工作,或可能嚴重脫水的工作,都是不合適的。

鐮狀細胞性狀比鐮狀細胞病更常見,這是一種雜合狀態,其中遺傳了一個 HbS 基因和一個 HbA 基因。 據報導,具有這種遺傳模式的個體在極端缺氧條件下會經歷鐮狀細胞危機。 已經考慮將具有鐮狀細胞特徵的個人排除在缺氧是常見風險的工作場所之外,可能僅限於軍用飛機或潛艇以及商用飛機上的工作。 然而,必須強調的是,具有鐮狀細胞特徵的人幾乎在所有其他情況下都表現出色。 例如,在 2,200 年夏季奧運會期間,具有鐮狀細胞特徵的運動員在墨西哥城的海拔高度(7,200 米或 1968 英尺)進行比賽沒有受到任何不利影響。 因此,除了上述少數例外,沒有理由考慮排除或修改具有鐮狀細胞特徵的人的工作時間表。

紅細胞成分的另一種常見遺傳變異是 A - G6PD 缺乏症的形式。 它作為性連鎖隱性基因在 X 染色體上遺傳,在美國大約七分之一的黑人男性和五分之一的黑人女性中存在。 在非洲,該基因在瘧疾高風險地區尤為普遍。 與鐮狀細胞性狀一樣,G50PD 缺乏症提供了對抗瘧疾的保護優勢。 在通常情況下,患有這種形式的 G6PD 缺乏症的人的紅細胞計數和指標都在正常範圍內。 然而,由於無法再生還原型穀胱甘肽,它們的紅細胞在攝入氧化劑藥物後和某些疾病狀態下容易發生溶血。 這種對氧化劑的敏感性導致工作場所篩查的錯誤假設是具有常見 A 的個體 - G6PD 缺乏症的變體會因吸入氧化性氣體而面臨風險。 事實上,在缺乏 G6PD 的個體的紅細胞受到足以引起關注的氧化應激之前,需要暴露於比此類氣體導致致命性肺水腫的水平高很多倍的水平(Goldstein、Amoruso 和 Witz,1985 年) . G6PD 缺乏會增加暴露於苯胺染料和其他高鐵血紅蛋白激髮劑的個體發生明顯亨氏體溶血的可能性(表 1),但在這些情況下,主要的臨床問題仍然是危及生命的高鐵血紅蛋白血症。 雖然 G6PD 狀態的知識在這種情況下可能有用,主要是為了指導治療,但不應使用這些知識將工人排除在工作場所之外。

還有許多其他形式的家族性 G6PD 缺乏症,都遠不如 A - 變體(Beutler 1990)。 其中某些變異體,尤其是來自地中海盆地和中亞的個體,其紅細胞中的 G6PD 活性水平要低得多。 因此,受影響的個體可能因持續的溶血性貧血而受到嚴重損害。 其他抗氧化劑活性酶的缺陷也被報導為具有不穩定的血紅蛋白,使紅細胞更容易受到氧化應激的影響,其方式與 G6PD 缺陷相同。

監控

在對患病患者的評估和對假定健康個體的定期篩查方面,監測與臨床檢測有很大不同。 在適當設計的監測計劃中,目的是通過使用實驗室檢測發現細微的早期變化來預防明顯的疾病。 因此,一個輕微的異常發現應該會自動引發醫生的反應——或者至少是徹底的審查。

在對可能接觸苯等血液毒素的工作人員的血液學監測數據進行初步審查時,有兩種主要方法特別有助於區分假陽性。 首先是與正常情況不同的程度。 隨著計數進一步偏離正常範圍,它代表統計異常的可能性會迅速下降。 其次,應該利用該個體的全部數據,包括正常值,同時牢記苯產生的廣泛影響。 例如,如果血小板計數略低並伴有正常低的白細胞計數、正常低的紅細胞計數和正常高的紅細胞平均紅細胞體積,則苯效應的可能性要大得多(機動車)。 相反,如果其他血液計數處於正常範圍的另一端,則可以忽略該相同血小板計數與苯血液毒性的相關性。 這兩個相同的考慮因素可用於判斷是否應在等待進一步測試期間將個人從勞動力中移除,以及額外測試是否應僅包括重複全血細胞計數 (CBC)。

如果對低計數的原因有任何疑問,則應重複整個 CBC。 如果低計數是由於實驗室差異或個體內部的某些短期生物學差異引起的,則血細胞計數再次偏低的可能性較小。 與預先放置或其他可用的血細胞計數進行比較應該有助於區分那些具有固有傾向處於分佈低端的個體。 檢測到個體工人因血液毒素而受到影響應被視為哨兵健康事件,促使對工作條件和同事進行仔細調查 (Goldstein 1988)。

血細胞計數正常實驗室值的廣泛範圍可能會帶來更大的挑戰,因為當計數仍在正常範圍內時可能會產生實質性影響。 例如,暴露於苯或電離輻射的工人的血細胞比容可能會從 50 下降到 40%,白細胞計數從每立方毫米 10,000 下降到 5,000,血小板計數從每立方毫米 350,000 至 150,000 個——即血小板減少 50% 以上; 然而所有這些值都在血細胞計數的“正常”範圍內。 因此,僅關注“異常”血細胞計數的監測計劃可能會遺漏重要影響。 因此,在保持在正常範圍內的情況下隨時間減少的血細胞計數需要特別注意。

工作場所監測的另一個具有挑戰性的問題是檢測整個暴露人群的平均血細胞計數略有下降——例如,由於廣泛暴露於苯或電離輻射。 任何此類觀察的檢測和適當評估都需要對實驗室測試程序的標準化、適當對照組的可用性和仔細的統計分析給予一絲不苟的關注。

 

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