腎臟和泌尿系統由一系列複雜的器官組成，這些器官共同發揮過濾血液中廢物、製造、儲存和排出尿液的作用。 這些器官系統通過維持體液平衡、酸鹼平衡和血壓對體內平衡至關重要。 腎-泌尿系統的主要器官是兩個腎臟和膀胱。 在從血液中過濾廢物的過程中，腎臟可能會暴露於高濃度的內源性和外源性有毒物質。 因此，一些腎細胞暴露於比血液中高一千倍的濃度。

導致腎臟受損的問題可能是腎前性（影響腎臟的血液供應）、腎性（影響腎臟本身）或腎後性（影響尿液從腎臟流向末端的路徑上的任何一點尿道或陰莖）。 腎後問題通常是阻塞性的； 一個常見的阻塞部位是前列腺，它位於膀胱和尿道之間。 先前存在的前列腺、膀胱或輸尿管疾病，尤其是感染、梗阻或結石等異物，會損害腎功能並增加對後天或遺傳缺陷的易感性。

了解腎臟和膀胱的顯微解剖學和分子機制對於評估職業暴露的易感性以及監測和預防非常重要。 毒物似乎針對腎臟或膀胱的特定部位，並導致與受損部位直接相關的特定生物標誌物的表達。 從歷史上看，人們從流行病學的角度來看待疾病的易感性，以識別一組處於危險中的工人。 今天，隨著對疾病基本機制的更好理解，通過使用易感性、暴露、影響和疾病的生物標誌物進行個體風險評估即將出現。 由於製定具有成本效益的策略以保護工人免受職業危害的壓力，出現了新的倫理問題。 壓力的增加部分是因為基因檢測在評估疾病易感性方面越來越被接受，暴露和影響的生物標誌物可以作為乾預可能有益的中間終點。 本章的目的是對腎臟和泌尿系統進行醫學審查，在此基礎上可以製定評估和降低工作場所個人風險的指南，同時適當考慮所涉及的倫理方面。

腎臟的解剖學和病理生理學

人體腎臟是一個複雜的器官，其功能是通過產生尿液來過濾血液中的廢物。 兩個腎臟還執行各種其他重要功能，包括維持體內平衡、調節血壓、滲透壓和酸鹼平衡。 腎臟接收血液總心輸出量的 25%，可能使它們暴露於內源性和外源性毒素。

腎臟位於背部下部脊柱的兩側。 每個重約 150 克，大約有一個橙子那麼大。 腎臟由三層組成：皮質（外層）、髓質和腎盂。 血液通過腎動脈流入皮質和髓質，並分支成越來越小的動脈。 每條動脈都終止於稱為腎單位的血液過濾單元。 一個健康的腎臟包含大約 1.2 萬個腎單位，它們戰略性地位於皮質和髓質內。

腎單位由腎小球（一組微小的血管）組成，腎小球被鮑曼氏囊（雙層膜）包圍，囊開成曲折的小管。 血液的液體部分，即血漿，被迫通過腎小球進入鮑曼氏囊，然後作為過濾後的血漿進入曲管。 大約 99% 的水和已過濾的必需營養素被腎小管細胞重新吸收，並進入環繞腎小管的毛細血管。 保留在腎小球中的未經過濾的血液也流入毛細血管並通過腎靜脈返回心臟。

腎單位看起來像長的環狀管道，由多個部分組成，每個部分執行各種不同的功能，旨在維持身體的穩態機制。 圖 1 描繪了腎單位及其在腎皮質和髓質內的方向。 每個腎單位節段都有調節離子梯度的差異血液供應。 某些化學物質可能會根據異生素暴露的類型和劑量，對腎單位的特定部分產生急性或慢性的直接影響。 根據目標顯微解剖部分，腎功能的各個方面都可能受到影響。

圖 1. 血管供應、腎小球和腎單位的管狀成分相互之間的關係以及這些成分在腎皮質和髓質內的方向

腎臟的血管僅供應腎小球和管狀成分，除了為器官活力提供氧氣外，還輸送待過濾的廢物並吸收營養、蛋白質和電解質。 百分之九十的血流流向皮質，梯度下降到髓質。 這種不同的血流和腎單位的定位對於進一步濃縮尿液和潛在腎毒素的逆流機制至關重要。

腎小球位於傳入和傳出小動脈之間。 傳出小動脈在每個腎單位周圍形成毛細血管網，但與腎小球的傳入血液供應相鄰的遠端小管並列除外。 交感神經支配的傳入和傳出小管對自主神經刺激和激素介質（如血管加壓和抗利尿激素 (ADH)）作出反應。 稱為緻密斑的區域是腎小球旁器官的一部分，它會產生腎素（一种血壓介質）以響應滲透壓變化和血壓。 腎素被肝酶轉化為八肽血管緊張素 II，血管緊張素 II 調節流向腎臟的血液，優先靶向傳入小動脈和腎小球系膜細胞。

在過濾過程中，腎小球僅允許具有確定電荷的特定大小的蛋白質通過。 血漿過濾由滲透壓和靜水壓的平衡控制。 專門的糖分子，糖胺聚醣，提供負陰離子電荷，通過靜電力抑制帶負電荷物質的過濾。 腎小球基底膜的三細胞層由多個足突組成，這些足突增加了吸收面積並產生了濾液通過的孔隙。 特化基底膜或毛細血管內皮受損可能導致白蛋白（一種蛋白質）大量溢出到尿液中。 尿液中存在過量的白蛋白或其他微量蛋白質可作為腎小球或腎小管損傷的標誌。

腎間質是腎單位之間的空間，在中央髓質部分比在外皮質更突出。 間質內是靠近髓質血管和小管細胞的間質細胞。 隨著年齡的增長，皮質中的間質細胞可能會增加，並伴有相關的纖維化和瘢痕形成。 間質細胞含有脂滴，可能通過釋放血管舒張或收縮因子參與血壓控制。 間質的慢性疾病可能影響腎小球和小管，或者相反，腎小球和小管的疾病可能影響間質。 因此，在終末期腎病中，有時很難準確定義腎衰竭的病理機制。

近端集合管吸收 80% 的鈉、水和氯化物，以及 100% 的尿素。 每個近端小管都有三個部分，最後一個部分 (P-3) 最容易受到外來物質（有毒外來物質）的影響。 當近端細胞被鉻等重金屬損傷時，腎臟的濃縮能力受損，尿液可能更加稀薄。 對 P-3 片段的毒性會導致酶釋放到尿液中，例如腸道鹼性磷酸酶、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶 (NAG) 或 Tamm-Horsfall 蛋白，這些酶與刷狀細胞有關近端小管細胞的邊界增加了有效吸收面積。

腎毒性的診斷和檢測

血清肌酐是另一種被腎小球濾過但被近端小管吸收最少的物質。 腎小球受損會導致其無法清除身體產生的毒素，並且血清肌酐會積累。 由於血清肌酐是肌肉代謝的產物，依賴於患者的體重，因此其測量腎功能的敏感性和特異性較低，但因其方便而被頻繁使用。 一種更靈敏和更具體的測試是通過測量肌酐 (Cr) 清除率來定量濾液； 血清尿肌酐清除率的計算公式為 C_Cr=U_Cr V/P_Cr，其中 U_CrV 是每單位時間排泄的 Cr 量，並且 P_Cr 是 Cr 的血漿濃度。 然而，就測試抽樣而言，肌酐清除率更為複雜，因此對於職業測試而言是不切實際的。 同位素清除試驗通過放射性標記化合物（例如鄰碘馬尿酸鹽，這些化合物也可被腎臟清除）也有效，但在工作場所環境中不實用或不划算。 可以使用不同的腎核掃描或通過將導管從膀胱向上穿過輸尿管進入腎臟的兩個腎臟的選擇性導管插入術來確定個體腎臟的差異功能。 然而，這些方法也不容易用於大規模工作場所測試。 由於在檢測到血清肌酐升高之前腎功能可能會降低 70% 至 80%，並且由於其他現有測試不切實際或成本高昂，因此需要非侵入性生物標誌物來檢測對腎臟的低劑量急性間歇性暴露。 生物標誌物部分討論了一些用於檢測低劑量腎損傷或與癌變相關的早期變化的生物標誌物。

雖然近端小管細胞吸收了 80% 的液體，但逆流機制和遠端集合管通過調節 ADH 微調吸收的液體量。 ADH 從大腦深處的腦垂體釋放，並對滲透壓和液體體積做出反應。 鋰等外源性化合物可能會損害遠端集合管並導致腎性尿崩症（稀釋尿液通過）。 遺傳性遺傳疾病也可能導致這種缺陷。 異生素通常會影響雙腎，但當暴露難以記錄或存在預先存在的腎臟疾病時，解釋就會變得複雜。 因此，在許多情況下，高劑量意外暴露已成為識別腎毒性化合物的標誌。 大多數職業暴露發生在低劑量，並被腎臟的儲備過濾和修復補償能力（肥大）所掩蓋。 仍然存在的挑戰是檢測臨床上當前方法未檢測到的低劑量暴露。

膀胱的解剖學和病理生理學

膀胱是一個中空的袋子，裡面儲存著尿液； 通常，它會按需收縮以通過尿道進行受控排空。 膀胱位於盆腔的前下部。 膀胱的兩側通過肌肉發達的蠕動管（輸尿管）連接到兩個腎臟，輸尿管將尿液從腎臟輸送到膀胱。 腎盂、輸尿管和膀胱內襯有移行上皮。 尿路上皮的外層由塗有碳水化合物糖胺聚醣 (GAG) 層的傘狀細胞組成。 移行細胞延伸至膀胱的基底膜。 因此，深層基底細胞受到傘狀細胞的保護，但如果保護性 GAG 層受損，則基底細胞容易受到尿液成分的傷害。 移行上皮的顯微解剖結構允許它擴張和收縮，即使傘狀細胞正常脫落，基底細胞的保護完整性也得以維持。

調節存儲和排空的平衡神經系統可能會在工作場所發生的電擊或其他創傷（例如脊髓損傷）期間受損。 四肢癱瘓者死亡的一個主要原因是膀胱功能喪失導致繼發於感染和結石形成的慢性腎損傷。 由於骨盆骨折或其他尿道外傷以及隨後的尿道狹窄形成等神經源性或阻塞性原因導致的排空不全引起的慢性感染很常見。 導致膀胱慢性炎症和惡性病症的持續性細菌感染或結石形成可能是由於工作場所對外源性暴露的抵抗力降低（即易感性）所致。

與膀胱內損傷和修復相關的分子可作為毒性和惡性病症的潛在中間終點標記物，因為在與癌症發展相關的變化過程中會發生許多生化變化。 與腎臟一樣，膀胱細胞具有活性酶系統，例如細胞色素 P-450，它可以激活或滅活異生素。 酶的功能活性由遺傳決定，並表現出遺傳多態性。 排泄的尿液含有從腎臟、輸尿管、膀胱、前列腺和尿道脫落的細胞。 這些細胞通過使用生物標誌物提供目標，用於評估膀胱和腎髒病理學的變化。 記住 Virchow 的評論，即所有疾病都始於細胞，將我們的注意力集中在細胞的重要性上，細胞是暴露事件的分子鏡像。

環境和職業毒理學

大量流行病學數據支持職業暴露與膀胱癌的因果關係，但工作場所暴露對腎衰竭和腎癌的確切影響難以估計。 在最近的一份報告中，據估計，高達 10% 的終末期腎病可歸因於工作場所暴露，但由於環境和化學危害的變化、診斷標準的變化以及通常較長的潛伏期，結果難以驗證在暴露和疾病之間。 據估計，在腎損傷臨床明顯之前，兩個腎臟的三分之二腎單位的功能可能已經喪失。 然而，越來越多的證據表明，以前被認為是社會經濟或種族原因導致的腎毒性實際上可能是環境因素，這增加了毒物在疾病發展中的作用的有效性。

腎毒性可能與外源性物質直接相關，或者外源性物質可能在腎臟或肝臟中經歷單步或多步激活或失活。 異生素的激活受確定為第一階段、第二階段和輔助階段的複雜酶組的調節。 一種 I 相酶是 P-450 氧化系統，它通過還原或水解途徑發揮作用。 II 相酶催化結合，而輔助酶調節藥物代謝（表 1 列出了這些酶）。 各種動物模型提供了對代謝機制的洞察力，組織培養中腎臟切片和腎單位顯微解剖的研究增加了對病理機制的洞察力。 然而，物種和個體變量相當大，儘管機制可能相似，但在將結果外推到工作場所的人類時必須謹慎。 現在的主要問題是確定哪些異生素具有腎毒性和/或致癌性，以及作用於哪些靶位點，並開發更準確地識別腎-泌尿系統亞臨床毒性的方法。

表 1. 腎臟中的藥物代謝酶¹

¹ I 期酶催化氧化、還原或水解。

II 相酶通常催化綴合。

輔助酶以輔助或輔助方式發揮作用，以促進藥物代謝。

資料來源：國家研究委員會 1995。

非惡性腎泌尿系統疾病

腎小球腎炎是腎小球基底膜或毛細血管內皮的炎症反應性病症。 該疾病的急性和慢性形式是由各種感染性、自身免疫性或炎症性病症或接觸有毒物質引起的。 腎小球腎炎與全身性或局限於腎臟的血管炎有關。 腎小球的繼發性慢性損傷也發生在從腎毒性到腎小管細胞間質的強烈攻擊循環中。 上皮腎小球新月體或增生形式是腎活檢標本中腎小球腎炎的標誌。 血液、紅細胞 (RBC) 管型或尿液中的蛋白質以及高血壓是腎小球腎炎的症狀。 血清補體的某些部分降低時可能會發生血液蛋白質的變化，血清補體是一組複雜的相互作用蛋白質，涉及免疫系統、宿主防禦和凝血功能。 直接和間接證據支持異生素作為腎小球腎炎致病因素的重要性。

腎小球保護攜帶氧氣的紅細胞不通過其過濾器。 離心後，用高倍光學顯微鏡觀察，正常尿液每 10 毫升僅含有一個紅細胞。 當紅細胞通過腎小球濾器滲漏並可能變得個體畸形時，紅細胞管型呈現收集腎單位的圓柱形。

為了支持毒素作為腎小球腎炎病原學因素的重要性，流行病學研究表明，在接受過透析或被診斷患有腎小球腎炎的患者中，毒物暴露的證據有所增加。 急性碳氫化合物暴露導致腎小球損傷的證據很少見，但已在流行病學研究中觀察到，優勢比範圍為 2.0 至 15.5。 急性毒性的一個例子是 Goodpasture 病，它是由碳氫化合物刺激肝和肺蛋白與基底膜發生交叉反應而產生的抗體引起的。 在再次暴露於有機溶劑的個體中也觀察到腎病綜合徵惡化，尿液中含有大量蛋白質，而其他研究揭示了與一系列腎臟疾病的歷史關係。 脫脂劑、油漆和膠水等其他溶劑與更慢性的疾病有關。 了解溶劑排泄和重吸收的機制有助於識別生物標誌物，因為即使對腎小球的損傷很小也會導致紅細胞滲漏到尿液中的增加。 儘管尿液中的紅細胞是腎小球損傷的主要標誌，但排除血尿的其他原因也很重要。

間質性和腎小管性腎炎。 如前所述，慢性終末期腎病的病因通常難以確定。 它可能主要起源於腎小球、腎小管或間質，並且由於多次急性發作或慢性、低劑量過程而發生。 慢性間質性腎炎涉及纖維化和腎小管萎縮。 在其急性形式中，該疾病表現為明顯的炎性浸潤並伴有間隙中的液體收集。 間質性腎炎可能主要累及間質，或表現為慢性腎小管損傷的繼發事件，或者可能由腎後原因如梗阻引起。 前列腺素 A 合酶是一種酶，主要存在於間質中，並與內質網有關，內質網是細胞蛋白質機制的一部分。 某些異生素，如聯苯胺和硝基呋喃，正在減少前列腺素合酶的共底物，並對腎小管間質有毒。

接觸鎘、鉛或各種有機溶劑可能會導致腎小管和間質損傷。 大多數暴露是慢性的、低劑量的，毒性被腎功能儲備和腎臟恢復某些功能的能力所掩蓋。 間質性腎炎也可能由血管損傷引起，例如，由慢性一氧化碳暴露引起。 近端小管細胞最容易受到血液中有毒物質的影響，因為它強烈暴露於通過腎小球過濾的毒素、激活毒物的內部酶系統和毒物的選擇性轉運。 近端小管不同部分的上皮細胞具有略微不同的溶酶體過氧化物酶和遺傳機制的其他化合物。 因此，鉻暴露可能導致間質和腎小管損傷。 當特定酶激活各種異生素（如氯仿、對乙酰氨基酚和 p- 氨基苯酚和抗生素，如 Loradine。 集合管受損的第二個結果是腎臟無法酸化尿液，隨後發展為代謝酸狀態。

腎性尿崩症，尿液變稀的情況可能是遺傳的或後天獲得的。 遺傳形式涉及 ADH 受體的突變，這些受體位於 Henle 降環中集合管的基底側膜上。 ADH 微調水和某些離子（如鉀）的重吸收。 獲得性尿崩症可能累及腎小管細胞或相關的間質，兩者都可能因多種情況而患病。 由於間質廣泛受累，腎性尿崩症可能伴隨終末期腎病。 因此，間質不能為來自管狀收集管的被動水運動維持高滲環境。 可能引起瀰漫性間質性改變的病症是腎盂腎炎、鐮狀細胞性貧血和阻塞性尿路病。 這些與職業接觸有關的情況可能與腎臟對異生素的敏感性增加有關。 已經鑑定出數量有限的特別針對集合管細胞的腎毒性化合物。 尿頻、夜尿（夜間排尿更頻繁）和煩渴（長期口渴）是腎源性尿崩症的症狀。 液體通過集合管細胞的運動導致通道形成以響應 ADH，影響細胞的微管功能； 因此，秋水仙鹼等藥物可能會影響 ADH。 氫氯噻嗪和吲哚美辛（一種前列腺素合酶抑製劑）似乎通過略微不同的機制起作用以糾正 ADH 的兩種藥物。

鋰引起的尿崩症與鋰治療的持續時間、平均血清鋰水平和總碳酸鋰劑量相關。 有趣的是，鋰集中在收集管中並影響循環 AMP，這是能量代謝泵通路的一部分。 暴露於其他化合物，如甲氧氟烷和去甲金黴素（後者用於治療痤瘡）也會通過另一種途徑導致腎源性尿崩症，使上皮細胞對 ADH 無反應。

高血壓或血壓升高是終末期腎病的第二大常見原因，與多種病因學途徑有關。 高血壓可由糖尿病腎病、阻塞性腎病、腎小球腎炎、多囊腎病、腎盂腎炎和血管炎引起，其中許多疾病與接觸有毒化合物有關。 少數職業暴露與高血壓直接相關。 一種是鉛，它會導致腎血管缺血和損傷。 鉛誘發高血壓的機制可能是通過腎小球旁器官、腎素的釋放和肝酶將腎素裂解為血管緊張素 II 來調節的。 與高血壓有關的藥物包括苯丙胺、雌激素和口服避孕藥、類固醇、順鉑、酒精和三環類抗抑鬱藥。 高血壓可能是逐漸發作的，也可能是急性和惡性的。 舒張壓大於 110 毫米汞柱的惡性高血壓與噁心、嘔吐和劇烈頭痛有關，構成醫療急症。 許多藥物可用於治療高血壓，但過度治療可能導致腎灌注減少和腎功能進一步喪失。 只要有可能，停用腎毒性藥物就是首選治療方法。

血尿和蛋白尿的鑑別診斷

血尿（尿液中的紅細胞）和膿尿（尿液中的白細胞）是許多腎-泌尿系統疾病的主要症狀，出於分類目的可被視為非特異性細胞生物標誌物。 由於它們的重要性，在此單獨討論。 對職業從業者的挑戰是確定血尿是否表示可能危及生命的永久性基礎疾病，或者是否可歸因於職業暴露。 血尿的臨床評估需要標準化並確定其起源於腎前性、腎性還是腎後性。

血尿可能源自腎臟本身的病變或沿排尿通路的任何部位。 起源部位包括腎臟、集合腎盂、輸尿管、膀胱、前列腺和尿道。 由於與血尿相關的嚴重疾病，單次發作就需要進行醫學或泌尿科評估。 每個高倍視野中超過一個紅細胞可能是疾病的信號，但在存在可能溶解紅細胞的低滲（稀釋）尿液的情況下，顯微鏡分析可能會遺漏明顯的血尿。 假性血尿可能由甜菜、漿果、植物染料和濃縮尿酸鹽引起。 初始血尿提示尿道起源，終末血尿通常起源於前列腺，整個排尿過程中的血液來自膀胱、腎臟或輸尿管。 在 21% 的病例中，肉眼血尿與膀胱腫瘤相關，但鏡下血尿的相關性要低得多 (2.2% 至 12.5%)。

定量評估血尿時發現畸形細胞提示上尿路起源，特別是與紅細胞管型相關時。 了解與蛋白尿相關的血尿可提供更多信息。 腎小球過濾裝置幾乎完全排除分子量大於 250,000 道爾頓的蛋白質，而低分子量蛋白質則自由過濾並被小管細胞正常吸收。 尿液中存在高分子量蛋白質表明下尿路出血，而低分子量蛋白質與腎小管損傷有關。 評估 α-微球蛋白與白蛋白和 α-巨球蛋白與白蛋白的比率有助於區分腎小球與腎小管間質性腎病以及可能與尿路上皮瘤形成和其他腎後原因（如尿路感染）相關的下尿路出血。

當導致相同症狀的兩種或多種疾病同時存在時，就會出現特殊的診斷問題。 例如，血尿見於尿路上皮瘤和尿路感染。 在患有這兩種疾病的患者中，如果感染得到治療和解決，癌症將仍然存在。 因此，確定症狀的真正原因很重要。 13% 的篩查人群存在血尿； 大約 20% 的人患有嚴重的腎臟或膀胱疾病，其中 10% 會繼續發展為泌尿生殖系統惡性腫瘤。 因此，血尿是一種重要的疾病生物標誌物，必須對其進行適當評估。

了解患者的年齡和性別可增強對血尿的臨床解釋，如表 2 所示，該表顯示了與患者年齡和性別相關的血尿原因。 血尿的其他原因包括腎靜脈血栓形成、高鈣尿症和血管炎，以及慢跑或其他運動等外傷，以及職業事件或暴露。 血尿的臨床評估需要腎臟 X 光檢查、靜脈腎盂造影 (IVP) 以排除包括腎結石和腫瘤在內的上尿路疾病，以及膀胱鏡檢查（通過發光儀器觀察膀胱）以排除膀胱、前列腺或尿路上皮病變癌症。 女性必須排除微妙的陰道原因。 無論患者的年齡如何，如果出現血尿，則需要進行臨床評估，並且根據確定的病因，可能需要進行連續的隨訪評估。

表 2. 血尿的最常見原因，按年齡和性別分類

來源：Wyker 1991。

結合使用最近發現的生物標誌物和常規細胞學來評估血尿有助於確保不會遺漏任何隱匿性或早期惡性腫瘤（參見下一節關於生物標誌物）。 對於職業專家來說，確定血尿是接觸有毒物質還是隱匿性惡性腫瘤的結果很重要。 暴露知識和患者年齡是做出明智的臨床管理決策的關鍵參數。 最近的一項研究表明，血尿和膀胱脫落尿細胞的生物標誌物分析是檢測膀胱癌前病變的兩個最佳標誌物。 在所有腎小球損傷病例中均觀察到血尿，僅 60% 的膀胱癌患者和 15% 的腎臟本身惡性腫瘤患者出現血尿。 因此，血尿仍然是腎臟和腎後疾病的主要症狀，但最終診斷可能很複雜。

腎毒性試驗：生物標誌物

從歷史上看，監測工作環境中的毒素一直是識別風險的主要方法。 然而，並非所有有毒物質都是已知的，因此無法進行監測。 此外，易感性是異生素是否會影響個體的一個因素。

圖 2. 生物標誌物的類別。

生物標誌物為定義個體風險提供了新機會。 出於描述目的和提供解釋框架，生物標誌物已根據圖 2 中描述的模式進行分類。與其他疾病一樣，腎毒性和泌尿生殖系統毒性的生物標誌物可能與易感性、暴露、影響或疾病有關。 生物標誌物可以是基因型或表型的，並且可以是功能性的、細胞性的或可溶於尿液、血液或其他體液的。 可溶性標記物的例子是蛋白質、酶、細胞因子和生長因子。 生物標誌物可以作為基因、信息或蛋白質產物進行分析。 這些可變系統增加了生物標誌物評估和選擇的複雜性。 分析蛋白質的一個優點是它是功能分子。 該基因可能未被轉錄，信息的數量可能與蛋白質產物不對應。 表 3 顯示了生物標誌物選擇標準列表。

表 3. 生物標誌物選擇標準

資料來源：Hemstreet 等。 1996.

分子生物學的進步使繪製人類基因組圖成為可能的國際科學承諾為識別易感性生物標誌物奠定了基礎。 大多數人類疾病，尤其是那些因環境接觸有毒物質而導致的疾病，都涉及反映顯著遺傳多樣性（遺傳多態性）的基因群。 如前所述，這種基因產物的一個例子是 P-450 氧化酶系統，它可以在肝臟、腎臟或膀胱中代謝異生素。 易感性因素也可能控制 DNA 修復的基本機制，影響對腫瘤發生很重要的各種信號通路（即生長因子）的易感性，或與易患疾病的遺傳病症有關。 遺傳易感性因素的一個重要例子是緩慢或快速的乙酰化表型，它調節已知會導致膀胱癌的某些芳香胺的乙酰化和失活。 易感性生物標誌物可能不僅包括調節異生素激活的基因，還包括原癌基因和抑制癌基因。 腫瘤細胞生長的控制涉及許多複雜的相互作用系統。 這些包括陽性（原）癌基因和陰性（抑制）癌基因的平衡。 原癌基因控制正常的細胞生長和發育，而抑癌基因控制正常的細胞分裂和分化。 其他基因可能會導致先前存在的病症，例如由多囊腎病等潛在病症引發的腎衰竭傾向。

暴露的生物標誌物可以是外源性物質本身、代謝代謝物或標誌物，例如 DNA 加合物。 在一些情況下，生物標誌物可以與蛋白質結合。 如果效應是短暫的，則暴露的生物標誌物也可能是效應的生物標誌物。 如果影響生物標誌物持續存在，它可能成為疾病的生物標誌物。 有用的效應生物標誌物與毒物高度相關，並指示接觸情況。 對於疾病檢測，生物標誌物在疾病發作前的緊序表達將具有最高的特異性。 生物標誌物的預期敏感性和特異性取決於乾預的風險與收益。 例如，一種生物標誌物，如 F-肌動蛋白，一種細胞骨架蛋白分化標誌物，在早期癌變過程中出現改變，可能對檢測癌前狀態的特異性較差，因為並非所有具有異常標誌物的個體都會發展為疾病。 然而，它可能有助於選擇個體並在進行化學預防時監測他們，前提是該療法是無毒的。 了解個體生物標誌物之間的時間框架和功能聯繫對於個體風險評估以及理解致癌和腎毒性的機制極為重要。

腎毒性的生物標誌物

腎毒性的生物標誌物可能與腎衰竭的病因學（即腎前性、腎性或腎後性）和該過程的發病機制所涉及的機制有關。 這個過程包括細胞損傷和修復。 毒性損傷會影響細胞、腎小球、間質或腎小管並釋放相應的生物標誌物。 由於隔室內細胞的相互依賴性，異生素可能會影響多個隔室或可能導致生物標誌物發生變化。 炎症變化、自身免疫過程和免疫過程進一步促進生物標誌物的釋放。 異生素可能在某些情況下針對一個隔室，而在不同條件下可能針對另一個隔室。 一個例子是汞，它對近端小管具有急性腎毒性，而長期影響小動脈。 對損傷的反應可分為幾個主要類別，包括肥大、增殖、變性（壞死和細胞凋亡，或程序性細胞死亡）和膜改變。

大多數易感因素與非外源性相關的腎臟疾病有關。 然而，10% 的腎衰竭病例歸因於有毒化合物的環境暴露或各種化合物（如抗生素）的醫源性誘導，或諸如對糖尿病患者進行腎臟 X 射線造影等操作。 在工作場所，在潛在的額外腎毒性應激之前識別亞臨床腎功能衰竭具有潛在的實用價值。 如果一種化合物被懷疑是外源性的，並且它會在疾病的因果途徑中產生特定的影響，則有可能進行干預以逆轉該影響。 因此，效應生物標誌物消除了許多計算暴露和定義個體易感性的問題。 影響生物標誌物與易感性和暴露生物標誌物相關的統計分析應提高標誌物的特異性。 效果的生物標誌物越具體，科學鑑定潛在毒素所需的大樣本量要求就越少。

效應生物標誌物是最重要的一類標誌物，將暴露與易感性和疾病聯繫起來。 我們之前已經解決了細胞和可溶性生物標誌物的組合，以區分起源於上尿路或下尿路的血尿。 表 4 中顯示了可能與細胞腎毒性相關的可溶性生物標誌物列表。迄今為止，這些單獨或作為多個生物標誌物組都不能以足夠的靈敏度檢測亞臨床毒性。 使用可溶性生物標誌物的一些問題是缺乏特異性、酶不穩定、尿液稀釋效應、腎功能變化以及可能影響分析特異性的非特異性蛋白質相互作用。

表 4. 與細胞損傷相關的潛在生物標誌物

資料來源：Finn、Hemstreet 等。 在國家研究委員會 1995 年。

一種具有潛在臨床應用的可溶性生長因子是尿表皮生長因子 (EGF)，它可以通過腎臟排泄，並且在患有膀胱移行細胞癌的患者中也會發生改變。 已經對尿酶的定量進行了研究，但由於無法確定酶的來源和缺乏測定的可重複性，因此其用途受到限制。 由於前面提到的限制性標準，尿酶的使用及其廣泛接受一直很緩慢。 評估的酶包括丙氨肽酶、NAG 和腸道鹼性磷酸酶。 NAG 可能是最廣泛接受的監測近端小管細胞損傷的標誌物，因為它位於小管的 S3 段。 由於尿酶活性的確切起源細胞和病理原因尚不清楚，因此很難解釋結果。 此外，藥物、診斷程序和並存疾病（如心肌梗塞）可能會影響解釋。

另一種方法是使用單克隆抗體生物標誌物來識別和定量尿液中來自腎單位段不同區域的腎小管細胞。 這種方法的效用將取決於維持細胞的完整性以進行量化。 這需要適當的固定和样品處理。 現在可獲得靶向特定小管細胞並區分例如近端小管細胞與遠端小管細胞或曲管細胞的單克隆抗體。 與有效檢測移植排斥反應的電子顯微鏡相比，透射顯微鏡無法有效解決白細胞和各種類型的小管細胞之間的差異。 用單克隆抗體染色的腎小管細胞的高速定量熒光圖像分析等技術應該可以解決這個問題。 在不久的將來，應該有可能在暴露發生時高度確定地檢測亞臨床腎毒性。

惡性疾病的生物標誌物

在許多情況下，實體癌起源於生化改變的細胞領域，這些細胞可能在組織學或細胞學上發生改變，也可能不發生改變。 定量熒光圖像分析等技術能夠確定地檢測與癌前病變相關的生物標誌物，為有針對性的化學預防提供了視野。 生化改變可能發生在變化或有序的過程中。 在表型上，這些變化表現為從異型到異型增生，最後到明顯惡性腫瘤的逐漸形態學進展。 的知識 “職能作用” 生物標誌物和 “當它在腫瘤發生的順序中表達時” 有助於確定其用於識別癌前病變、進行早期診斷和開發一組生物標誌物以預測腫瘤復發和進展的效用。 生物標誌物評估的範例正在發展，需要識別單個和多個生物標誌物概況。

膀胱癌似乎沿著兩個不同的途徑發展：一個低級別途徑似乎與 9 號染色體上的改變有關，另一個途徑與 53 號染色體上發生遺傳改變的 P-17 抑制基因相關。顯然，多種遺傳因素與癌症發展有關，確定每個人的遺傳因素是一項艱鉅的任務，尤其是當遺傳途徑必須與可能多次接觸的複雜性聯繫起來時。 在流行病學研究中，長時間的暴露很難重建。 正在鑑定表型和基因型標記物的組合，以定義職業人群中處於風險中的個體。 圖 3 顯示了一種表型生物標誌物概況及其與膀胱癌的關係，這表明 G-肌動蛋白是細胞骨架蛋白 F-肌動蛋白的前體蛋白，是一種早期分化標誌物，隨後可能會依次改變其他中間體終點標記，如 M344、DD23 和 DNA 倍性。 用於檢測癌前病變和明顯癌症以及用於預後的最強生物標誌物組合仍有待確定。 由於定義了機器敏感的生化標準，因此有可能在疾病連續體的規定點檢測疾病風險。

圖 3. 四種生物標誌物，G-肌動蛋白、P-300、DD23 和 DNA，與腫瘤進展以及對手術治療和化學預防的反應有關。

工作相關腎泌尿系統疾病的診治

預先存在的腎臟疾病

全球衛生保健提供系統的變化使可保險性和保護工人免受額外暴露的問題成為焦點。 嚴重的預先存在的腎臟疾病表現為血清肌酐升高、糖尿（尿糖）、蛋白尿、血尿和尿液稀釋。 需要立即排除全身性潛在原因，如糖尿病和高血壓，並根據患者的年齡，調查其他先天性病因，如腎臟多囊腫。 因此，用於檢測生化和細胞改變的尿液分析，包括試紙和顯微鏡評估，對職業醫師是有用的。 如果明顯的血尿、膿尿或蛋白尿提示潛在的病理，則需要進行血清肌酐和肌酐清除率測試。

多種因素對於評估慢性疾病或急性腎衰竭進展的風險很重要。 第一個是腎臟抵抗外來生物暴露的先天或後天限制。 腎臟對腎毒物的反應，例如毒物吸收量的增加或腎臟代謝的改變，可能會受到預先存在的病症的影響。 特別重要的是非常年輕或非常年老的人的解毒功能下降。 在一項研究中，職業暴露的易感性與腎病家族史高度相關，表明遺傳易感性的重要性。 糖尿病和高血壓等基礎疾病會增加易感性。 罕見的情況，如紅斑狼瘡和血管炎，可能是額外的易感因素。 在大多數情況下，增加的易感性是多因素的，並且經常涉及單獨或同時發生的一系列侮辱。 因此，職業醫師應了解患者的腎病家族史和影響腎功能的既往病症，以及任何血管或心臟疾病，尤其是老年工人。

急性腎功能衰竭

急性腎功能衰竭可能由腎前性、腎性或腎後性原因引起。 這種情況通常是由導致腎功能快速、進行性喪失的急性損傷引起的。 當腎毒性或促發因素被去除後，腎功能逐漸恢復，血清肌酐逐漸下降，腎臟濃縮能力得到改善。 表 5 列出了急性腎功能衰竭的職業原因。高劑量異生素暴露引起的急性腎功能衰竭有助於表明潛在的病因，這些病因也可能導致更慢性形式的進行性腎病。 由良性疾病或惡性腫瘤引起的流出道阻塞引起的急性腎衰竭相對罕見，但手術原因可能更常見。 上尿路超聲描繪了梗阻問題，無論是什麼因素。 與藥物或職業毒物相關的腎功能衰竭導致死亡率約為 37%； 其餘受影響的人有不同程度的改善。

表 5. 職業性急性腎功能不全的主要原因

資料來源：Crepet 1983。

急性腎功能衰竭可歸因於多種腎前性原因，這些腎前性原因的潛在主題是腎灌注持續減少導致的腎缺血。 心力衰竭和腎動脈阻塞是兩個例子。 腎小管壞死可能是由工作場所中存在的越來越多的腎毒性物質引起的。 許多研究都涉及除草劑和殺蟲劑。 在最近的一份報告中，鐵杉中毒導致肌球蛋白和肌動蛋白因腎小管中肌肉細胞的分解而沉積，並導致腎功能急劇下降。 殺蟲劑硫丹和有機錫醋酸三苯基錫 (TPTA) 最初都被歸類為神經毒素，但最近有報導稱它們與腎小管壞死有關。 其他病例的軼事報告使人們認識到需要尋找生物標誌物來識別可能尚未導致高劑量毒性暴露的更細微的亞臨床毒物。

急性腎功能衰竭的體徵和症狀是： 無尿量（無尿）； 少尿（尿量減少）； 腎臟濃縮能力下降； 和/或血清鉀升高可能使心臟處於放鬆狀態（舒張期停搏）。 治療包括臨床支持，並儘可能避免接觸有毒物質。 血鉀升高或液體瀦留過多是血液透析或腹膜透析的兩個主要指標，選擇取決於患者的心血管穩定性和血液透析的血管通路。 腎病專家是一名醫學腎臟專家，是這些可能還需要泌尿外科專家護理的患者的管理策略的關鍵。

腎功能衰竭後患者的長期管理在很大程度上取決於恢復和康復的程度以及患者的整體健康狀況。 恢復有限的工作並避免會強調潛在條件的條件是可取的。 持續性血尿或膿尿的患者在康復後需要仔細監測 2 年，可能需要使用生物標誌物。

慢性腎病

慢性或終末期腎病最常見的是慢性、持續的亞臨床過程的結果，該過程涉及多種因素，其中大多數因素知之甚少。 腎小球腎炎、心血管原因和高血壓是主要促成因素。 其他因素包括糖尿病和腎毒物。 患者出現血清血尿素氮、肌酐、血清鉀和少尿（尿量減少）進行性升高。 需要改進的生物標誌物或生物標誌物組來更準確地識別亞臨床腎毒性。 對於職業從業者，評估方法需要是非侵入性的、高度特異性和可重複的。 迄今為止，還沒有任何一種生物標誌物滿足這些標準以在大規模臨床上變得實用。

慢性腎病可能由多種腎毒性物質引起，有些人比其他人更了解其發病機制。 表 6 列出了腎毒性物質和毒性部位。如前所述，毒素可能靶向腎小球、腎小管部分或間質細胞。 外源性物質暴露的症狀可能包括血尿、膿尿、糖尿、尿液中的氨基酸、尿頻和尿量減少。 許多腎毒性藥物引起腎損傷的確切機制尚未明確，但確定腎毒性的特定生物標誌物應該有助於解決這個問題。 儘管通過預防血管收縮對腎臟提供了一些保護，但在大多數情況下腎小管損傷仍然存在。 例如，鉛中毒主要源於血管，而低劑量的鉻會影響近端小管細胞。 這些化合物似乎會影響細胞的代謝機制。 多種形式的汞與急性元素腎毒性有關。 與汞和許多其他職業性腎毒物不同，鎘首先針對近端小管細胞。

表 6. 受選定毒物影響的腎單位部分

 資料來源：Tarloff 和 Goldstein 1994。 

背部

腎癌

流行病學

從歷史上看，腎癌已被用來表示腎系統的所有惡性腫瘤（腎細胞癌 (RCC)，ICD-9 189.0；腎盂，ICD-9 189.1；和輸尿管，ICD-9 189.2）或僅指 RCC。 這種分類導致了流行病學研究中的一些混亂，導致需要仔細檢查以前報告的數據。 RCC 佔總數的 75% 至 80%，其餘主要是腎盂和輸尿管的移行細胞癌。 將這兩種癌症類型分開是合適的，因為 RCC 和移行細胞癌的發病機製完全不同，並且流行病學危險因素與兩種疾病的體徵和症狀不同。 本節重點介紹 RCC。

已確定的腎癌主要危險因素是吸煙，其次是疑似但定義不明確的職業和環境危險因素。 據估計，在工業化國家，戒菸將使腎癌的發病率降低 30% 至 40%，但 RCC 的職業決定因素尚未確定。 根據公認的致癌作用，根據加拿大蒙特利爾地區的多中心多地點病例對照研究，估計職業暴露引起的人群歸因風險介於零和 21% 之間。 與暴露生物標誌物相關的早期效應生物標誌物應有助於闡明重要的風險因素。 流行病學研究發現，一些職業和行業會增加患腎癌的風險。 然而，除了乾洗中使用的試劑和石油精煉中的暴露外，可用的證據並不一致。 與易感性和影響的生物標誌物相關的流行病學暴露數據的統計分析將闡明其他病因。

幾項流行病學研究表明，特定行業、職業和職業暴露與腎細胞癌風險增加有關。 從這些研究中得出的模式並不完全一致。 煉油、印刷、乾洗和卡車駕駛是與腎癌高風險相關的工作的例子。 農民通常表現出 RCC 風險降低，但丹麥的一項研究將長期接觸殺蟲劑和除草劑與 RCC 風險增加近四倍聯繫起來。 這一發現需要在獨立數據中得到證實，包括對關聯可能的因果性質的說明。 懷疑與 RCC 有關的其他產品包括：各種碳氫化合物衍生物和溶劑； 煉油產品； 石油、焦油和瀝青產品； 汽油尾氣； 噴氣燃料; 噴氣發動機和柴油發動機排放； 砷化合物； 鎘; 六價鉻化合物； 無機鉛化合物； 和石棉。 流行病學研究已將職業性汽油蒸氣暴露與腎癌風險相關聯，其中一些呈劑量反應方式，這是在雄性大鼠接觸無鉛汽油蒸氣時觀察到的一種現象。 考慮到人類在零售服務站廣泛接觸汽油蒸汽以及最近腎癌發病率增加，這些發現具有一定的潛在價值。 汽油是碳氫化合物和添加劑的複雜混合物，包括已知的人類致癌物苯。

腎癌的風險並不總是與社會階層相關，儘管風險增加有時與較高的社會經濟地位有關。 然而，在一些人群中觀察到反向梯度，而在其他人群中，沒有出現明顯的模式。 這些變化可能與生活方式有關。 對移民的研究表明，RCC 風險隨著東道國人口水平的變化而變化，表明環境因素在這種惡性腫瘤的發展中很重要。

除了腎母細胞瘤（腎母細胞瘤）是一種兒童期癌症外，腎癌通常發生在 40 歲以後。 127,000 年全球估計有 1.7 例新發腎癌病例（包括 RCC 和腎盂和輸尿管的移行細胞癌 (TCC)），佔世界總癌症發病率的 1985%。腎癌的發病率因人群而異. 據報導，北美、歐洲、澳大利亞和新西蘭的男性和女性的患病率都很高； 美拉尼西亞、中非和東非以及東南亞和東亞的發病率較低。 腎癌的發病率在大多數西方國家一直在上升，但在少數國家停滯不前。 1985 年腎癌的年齡標準化發病率在北美和西歐、北歐和東歐最高，在非洲、亞洲（日本男性除外）和太平洋地區最低。 腎癌在男性中的發病率高於女性，在許多國家中位列十種最常見的癌症之列。

腎盂移行細胞癌 (Transitional cell carcinoma, TCC) 與膀胱癌相似的病因相關，包括慢性感染、結石和含非那西汀的鎮痛藥。 巴爾幹腎病是巴爾幹國家流行的一種緩慢進展的慢性致命性腎病，與腎盂和輸尿管腫瘤的高發率有關。 巴爾幹腎病的病因尚不清楚。 過度接觸被認為可能對人類致癌的赭曲霉毒素 A 與巴爾幹腎病的發展有關，但不能排除其他腎毒性藥物的作用。 赭曲霉毒素 A 是一種由真菌產生的毒素，存在於許多食品中，尤其是穀物和豬肉產品。

腎癌的篩查和診斷

RCC 的體徵和症狀模式因患者而異，甚至在出現轉移的階段也是如此。 由於腎臟的位置和鄰近器官對不斷擴大的腫塊的移動性，這些腫瘤在臨床檢測時通常非常大。 儘管血尿是 RCC 的主要症狀，但由於 RCC 位於腎內，因此與移行細胞瘤相比出血發生較晚。 由於與副腫瘤綜合徵相關的一系列有趣的症狀，RCC 一直被認為是“醫生的夢想”，但卻是“外科醫生的詛咒”。 已經報導了增加紅細胞計數的物質、鈣和模擬腎上腺功能異常的因素，並且觀察到腹部腫塊、體重減輕、疲勞、疼痛、貧血、肝功能異常和高血壓。 醫生越來越頻繁地訂購腹部計算機軸向斷層掃描（CAT 掃描）和超聲波，因此，據估計，由於對其他醫療問題的評估，有 20% 的 RCC 被偶然診斷出來。

RCC 病例的臨床評估包括體格檢查以確定側腹腫塊，這種腫塊發生在 10% 的患者中。 具有造影劑的腎臟 X 射線可以勾勒出腎臟腫塊，實性或囊性性質通常通過超聲或 CAT 掃描來澄清。 當向動脈注射不透射線的造影劑時，腫瘤富含血管並具有特徵性外觀。 如果腫瘤非常大，則進行動脈造影以栓塞腫瘤，或者如果預期進行部分腎切除術，則進行動脈造影以確定動脈血供。 細針穿刺可用於對可疑 RCC 取樣。

局部 RCC 腫瘤通過手術切除區域淋巴結，並且在手術中，動脈和靜脈的早期結紮很重要。 從症狀上看，切除大的或已轉移的出血性腫瘤可能會改善患者的症狀，但這並不能提高生存率。 對於轉移性腫瘤，局部疼痛控制可通過放療實現，但轉移性疾病的首選治療是生物反應調節劑（白細胞介素-2 或 α-干擾素），儘管化療有時單獨使用或與其他療法聯合使用。

在癌症家族和 von Hippel-Lindau 病中觀察到的 3 號染色體上的癌基因等標誌物可作為易感性生物標誌物。 儘管已經報導了 RCC 的腫瘤標誌物抗原，但目前還沒有辦法以足夠的靈敏度和特異性可靠地檢測尿液或血液中的這些抗原。 這種疾病在普通人群中的患病率較低，需要對早期疾病檢測進行高特異性和敏感性測試。 有風險的職業人群可能會用超聲波進行篩查。 對這種腫瘤的評估仍然是對基礎科學家、分子流行病學家和臨床醫生等人的挑戰。

膀胱癌

流行病學

在歐洲和北美，超過 90% 的膀胱癌是移行細胞癌 (transitional cell carcinomas, TCC)。 在這些地區，鱗狀細胞癌和腺癌分別佔膀胱癌的 5% 和 1%。 在膀胱癌與血吸蟲感染相關的中東和非洲等地區，膀胱癌的組織病理學類型分佈明顯不同。 例如，在埃及，血吸蟲病流行，膀胱癌是主要的致癌問題，最常見的類型是鱗狀細胞癌，但隨著吸煙率的上升，TCC 的發病率也在增加。 下面的討論集中在 TCC 上。

膀胱癌仍然是一種非常重要的疾病。 3.5 年，膀胱癌約佔世界所有惡性腫瘤的 1980%。1985 年，膀胱癌的發病率估計在全球範圍內排名第 11 位，是男性第八大常見癌症，預計新發病例總數為 243,000 例。 生命的第七個十年發病率達到高峰，全世界的男女比例約為三比一。 歐洲幾乎所有人群的發病率都在增加，尤其是男性。 在丹麥，年發病率是世界上最高的，男性為每 45 人 100,000 人，女性為每 12 人 100,000 人，最近的趨勢是每 8 年進一步上升 9% 至 5%。 在亞洲，香港華人的膀胱癌高發病率穩步下降，但男性和女性的膀胱癌發病率仍遠高於亞洲其他地區，是上海或新加坡華人的兩倍多。 夏威夷華人的膀胱癌發病率也很高。

吸煙是膀胱癌最重要的單一致病因素，職業暴露位居第二。 據估計，在血吸蟲感染流行地區以外，三分之一的膀胱癌病例是由煙草引起的。 1985 年歸因於吸煙的膀胱癌病例數估計在全世界超過 75,000 例，可能佔西方人群膀胱癌的 50%。 事實上，所有吸煙量相似的人都不會以相同的速度患上膀胱癌，這表明遺傳因素在控制易感性方面很重要。 兩種芳香胺，4-氨基聯苯和 2-萘胺，是與吸煙有關的致癌物； 這些在“黑煙草”（風乾）中的濃度高於“混合菸草”（烤煙）。 被動吸煙會增加血液中的加合物，加合物形成的劑量反應與膀胱癌風險增加相關。 與快速乙酰化相比，慢乙酰化的吸煙者觀察到更高水平的加合物形成，這表明遺傳性乙酰化狀態可能是易感性的重要生物標誌物。 與白人相比，黑人的膀胱癌發病率較低可能歸因於產生親電子試劑的磺基轉移酶與致癌代謝中間體的結合。 去毒的酚類硫酸鹽可以保護尿路上皮。 據報導，黑人的肝臟 N-羥基芳基胺磺基轉移酶活性高於白人。 這可能導致游離 N-羥基代謝物的數量減少，從而起到致癌物的作用。

職業性膀胱癌是已知最早且記錄最完備的職業性癌症之一。 首例職業性膀胱癌病例出現在德國合成染料工業興起約 20 年後。 在過去 25 年中，許多其他職業已被確定為職業性膀胱癌風險。 職業暴露可能導致高達 20% 的膀胱癌。 職業暴露的工人包括那些從事煤焦油瀝青、煤氣化和生產橡膠、鋁、金胺和品紅的工人，以及從事美髮師和理髮師工作的工人。 在許多國家，芳香胺已被證明會導致工人患膀胱癌。 這類化學品中值得注意的是 2-萘胺、聯苯胺、4-硝基聯苯和 3,3r'-二氯聯苯胺。 另外兩種芳香胺，4,4'-亞甲基二苯胺 (MDA) 和 4,4'-亞甲基-雙-2-氯苯胺 (MOCA) 是使用最廣泛的疑似膀胱致癌物。 與工業接觸有關的其他致癌物大部分尚未確定； 然而，芳香胺經常出現在工作場所。

膀胱癌的篩查和診斷

膀胱癌篩查繼續受到關注，以尋求在膀胱癌出現症狀之前診斷膀胱癌，並且可能不太適合治愈性治療。 排尿細胞學和血尿尿液分析被認為是候選篩查試驗。 篩查的一個關鍵問題是如何識別高風險人群，然後識別這些人群中的個體。 流行病學研究確定處於危險中的群體，而生物標誌物可能識別群體中的個體。 一般來說，通過血尿檢測和巴氏細胞學對膀胱癌進行職業篩查是無效的。

使用 Messing 及其同事描述的為期 14 天的 hemastick 測試可能會改進對膀胱癌的檢測。 在膀胱鏡診斷疾病前至少 84 個月，31% 的 2 名膀胱癌患者至少觀察到一次陽性測試。 該測試的假陽性率為 16% 至 20%，其中一半患者沒有泌尿系統疾病。 低成本可能使其成為結合生物標誌物和細胞學的兩層篩選的有用測試（Waples 和 Messing 1992）。

在最近的一項研究中，使用定量熒光圖像分析的 DD23 單克隆抗體檢測了脫落的尿路上皮細胞中的膀胱癌。 在包括 TaT85 腫瘤在內的低級別和高級移行細胞癌的混合物中實現了 95% 的敏感性和 1% 的特異性。 M344 腫瘤相關抗原結合 DNA 倍性具有接近 90% 的敏感性。

最近的研究表明，將生物標誌物與血尿檢測相結合可能是最好的方法。 表 1 總結了定量熒光尿細胞學結合生物標誌物的應用。惡性腫瘤。 易感性生物標誌物與效應生物標誌物相結合有望以更高的精度檢測處於危險中的個體。 能夠在單細胞水平上定量表型和基因型分子變化從而識別處於危險中的個體的新技術使這些進步成為可能。 個體風險評估有助於對選定人群進行分層、具有成本效益的監測，以進行有針對性的化學預防。

表 1. 尿細胞學的應用

CIS檢測¹ 和膀胱癌

監測手術治療：

TURBT 後監測膀胱²
監測上尿路
監測尿道殘餘
監測尿流改道

監測膀胱內治療

選擇膀胱內治療

激光治療效果監測

血尿患者的評估

確定需要進行膀胱鏡檢查

篩查高危人群：
職業接觸人群
有患膀胱癌風險的藥物濫用群體

決策標準：
膀胱切除術
輸尿管節段切除術與腎輸尿管切除術

其他適應症：
檢測膀胱腸瘺
侵犯泌尿道的泌尿系外腫瘤
定義有效的化學預防劑
監測有效的化療

¹ CIS，原位癌。

² TURBT，經尿道膀胱腫瘤切除術。
資料來源：Hemstreet 等。 1996.

膀胱癌的體徵和症狀與尿路感染相似，可能包括排尿疼痛、尿頻以及尿液中有血和膿細胞。 因為尿路感染的症狀可能預示著膀胱腫瘤，特別是當與老年患者的肉眼血尿相關時，需要確認細菌的存在和檢查醫師的敏銳意識。 任何接受尿路感染治療但不能立即解決的患者都應轉診給泌尿科專家進行進一步評估。

膀胱癌的診斷評估首先需要進行靜脈腎盂造影 (IVP)，以排除腎盂或輸尿管中的上尿路疾病。 膀胱癌的確認需要用光（膀胱鏡）檢查膀胱，並用發光儀器通過尿道進行多次活檢，以確定腫瘤是非浸潤性（即乳頭狀或 CIS）還是浸潤性。 膀胱和前列腺尿道的隨機活檢有助於確定場癌化和場效應變化。 非侵入性疾病患者需要密切監測，因為他們有隨後復發的風險，儘管階段和分級進展並不常見。 患有已經是高級別或侵入固有層的膀胱癌的患者復發的風險同樣高，但分期進展的可能性更大。 因此，他們通常在經尿道切除術後接受膀胱內免疫或化療藥物滴注。 腫瘤侵犯固有肌層或超出固有肌層的患者更有可能已經發生轉移，並且很少能通過保守手段進行治療。 然而，即使採用全膀胱切除術（肌肉浸潤性膀胱癌的標準療法）進行治療，仍有 20% 至 60% 的患者最終死於疾病，幾乎總是由於轉移。 當診斷時存在區域或遠端轉移時，儘管進行了積極治療，5 年生存率仍分別降至 35% 和 9%。 轉移性膀胱癌的全身化療正在改善，報告的完全緩解率為 30%。 最近的研究表明，膀胱切除術前的化療可能會提高選定患者的生存率。

在 70% 的病例中，膀胱癌分期可預測進展、轉移或複發的生物學潛力。 膀胱癌的分期通常需要 CAT 掃描以排除肝轉移，放射性同位素骨掃描以排除擴散至骨骼，以及胸部 X 線或 CAT 掃描以排除肺轉移。 繼續尋找腫瘤和膀胱癌領域的生物標誌物，這些標誌物將預測哪些腫瘤會轉移或複發。 排尿標本中脫落的膀胱細胞的可及性顯示了使用生物標誌物監測復發和預防癌症的前景。

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