在考慮職業健康危害時，男性和女性生殖毒性是越來越受關注的話題。 生殖毒性 已被定義為可能因暴露於環境因素而對生殖系統產生不利影響。 毒性可能表現為對生殖器官和/或相關內分泌系統的改變。 這種毒性的表現可能包括：

• 性行為的改變
• 生育率降低
• 不良妊娠結局
• 依賴於生殖系統完整性的其他功能的修改。

生殖毒性的潛在機制很複雜。 已經測試並證明更多的異生物質對男性生殖過程比​​對女性有毒。 然而，尚不清楚這是由於潛在的毒性差異還是研究精子比研究卵母細胞更容易。

發育毒性

發育毒性被定義為在受孕前（父母雙方）、產前發育期間或出生後至性成熟期間暴露可能對發育中的生物體產生不利影響。 在生物體生命週期的任何時候都可以檢測到不利的發育影響。 發育毒性的主要表現包括：

• 發育中的生物體死亡
• 結構異常
• 生長改變
• 功能缺陷。

在下面的討論中， 發育毒性 將用作一個包羅萬象的術語來指代暴露於導致異常發育的母親、父親或孕體。 期限 致畸作用 將用於更具體地指代暴露於產生結構畸形的孕體。 我們的討論將不包括產後暴露對發育的影響。

誘變

除了生殖毒性外，在受孕前接觸父母任何一方都有可能通過誘變導致發育缺陷，即從父母傳給後代的遺傳物質發生變化。 這種變化可以發生在單個基因水平或染色體水平。 個體基因的變化可導致改變的遺傳信息的傳遞，而染色體水平的變化可導致染色體數量或結構異常的傳遞。

有趣的是，關於先天暴露在發育異常中作用的一些最有力證據來自對父親暴露的研究。 例如，Prader-Willi 綜合症是一種先天性缺陷，其特徵是新生儿期肌張力低，後來出現明顯的肥胖和行為問題，與父親職業暴露於碳氫化合物有關。 其他研究表明，父親先入為主暴露於物理因素與先天性畸形和兒童癌症之間存在關聯。 例如，父親職業暴露於電離輻射與神經管缺陷風險增加和兒童白血病風險增加有關，多項研究表明父親職業暴露於電磁場與兒童腦瘤之間存在關聯（Gold 和 Sever 1994 ). 在評估工作場所暴露的生殖和發育危害時，必須更加註意男性可能受到的影響。

某些未知病因的缺陷很可能涉及可能與父母暴露有關的遺傳成分。 由於父親的年齡和突變率之間存在關聯，因此有理由相信其他父親因素和暴露可能與基因突變有關。 母親年齡與染色體不分離之間已確定的關聯會導致染色體數量異常，這表明母親暴露在染色體異常中具有重要作用。

隨著我們對人類基因組了解的增加，我們很可能能夠將更多的發育缺陷追溯到單個基因 DNA 的誘變變化或部分染色體的結構變化。

致畸作用

自 1961 年發現沙利度胺的致畸性以來，人們已經認識到孕體暴露於外源性化學試劑對人類發育的不利影響。Wilson (1973) 制定了與本次討論相關的六項“畸胎學一般原則”。 這些原則是：

1. 發育異常的最終表現是死亡、畸形、生長遲緩和功能障礙。
2. 孕體對致畸劑的敏感性隨暴露時的發育階段而變化。
3. 致畸劑以特定方式（機制）作用於發育中的細胞和組織，從而引發異常胚胎髮生（發病機制）。
4. 隨著劑量的增加，異常發育的表現程度從無影響到完全致死水平增加。
5. 不利環境影響對發育組織的影響取決於藥物的性質。
6. 對致畸劑的易感性取決於孕體的基因型以及基因型與環境因素相互作用的方式。

將進一步詳細討論這些原則中的前四個，以及原則 1、2 和 4（結果、暴露時間和劑量）的組合。

與暴露相關的不良後果譜

有一系列可能與接觸有關的不良後果。 專注於單一結果的職業研究有可能忽視其他重要的生殖影響。

圖 1 列出了一些可能與接觸職業性致畸劑相關的發育結果示例。 一些職業研究的結果表明，先天畸形和自然流產與相同的暴露有關——例如，麻醉氣體和有機溶劑。

自然流產是一個需要考慮的重要結果，因為它可能由不同機制通過多種致病過程引起。 自然流產可能是對胚胎或胎兒的毒性、染色體改變、單基因效應或形態異常的結果。 在自然流產的研究中，嘗試區分核型正常和異常的受孕是很重要的。

圖 1. 可能與職業暴露相關的發育異常和生殖結果。

曝光時間

威爾遜的第二個原則將異常發育的易感性與暴露時間聯繫起來，即孕體的孕齡。 這一原則已被很好地用於誘導結構畸形，並且已知許多結構的器官發生的敏感期。 考慮到一系列擴大的結果，可以誘導任何影響的敏感期必須延長到整個妊娠期。

在評估職業發育毒性時，應對每個結果的適當關鍵時期（即孕齡）確定和分類暴露。 例如，自然流產和先天性畸形很可能與妊娠早期和中期暴露有關，而低出生體重和功能障礙（如癲癇發作和智力低下）更可能與妊娠中期和晚期暴露有關。

致畸機制

第三個原則是考慮可能引發異常胚胎髮生的潛在機制的重要性。 已經提出了許多可能導致畸形發生的不同機制（Wilson 1977）。 這些包括：

• DNA序列的突變變化
• 導致 DNA 結構或數量變化的染色體異常
• 細胞內代謝的改變或抑制，例如代謝阻滯和缺乏生物合成的輔酶、前體或底物
• DNA 或 RNA 合成中斷
• 干擾有絲分裂
• 干擾細胞分化
• 細胞間相互作用失敗
• 細胞遷移失敗
• 通過直接的細胞毒性作用導致細胞死亡
• 對細胞膜通透性和滲透壓變化的影響
• 細胞或組織的物理破壞。

通過考慮機制，研究人員可以開發具有生物學意義的結果分組。 這也可以提供對潛在致畸劑的洞察力； 例如，致癌、誘變和致畸之間的關係已經討論了一段時間。 從評估職業生殖危害的角度來看，這特別重要，原因有二：(1) 致癌或致突變物質致畸的可能性增加，表明應特別注意此類物質的生殖影響和 (2) 對脫氧核糖核酸 (DNA) 的影響，產生體細胞突變，被認為是致癌和致畸的機制。

劑量和結果

關於致畸的第四個原則是結果與劑量的關係。 這一原則在許多動物研究中得到明確確立，Selevan (1985) 討論了它與人類情況的潛在相關性，指出特定劑量範圍內多種生殖結果的重要性，並表明劑量反應關係可以反映在越來越多的隨著劑量的增加和/或觀察到的結果範圍的變化，特定結果的發生率。

關於致畸作用和劑量，人們非常關注產前暴露於環境因素可能對行為產生的影響所導致的功能紊亂。 動物行為畸胎學發展迅速，而人類行為環境畸胎學則處於相對較早的發展階段。 目前，在流行病學研究的適當行為結果的定義和確定方面存在嚴重的局限性。 此外，發育毒物的低水平接觸可能對某些功能影響很重要。

多種結果和暴露時間和劑量

關於工作場所發展危害的識別特別重要的是多重結果和暴露時間和劑量的概念。 根據我們對發育生物學的了解，很明顯自然流產和宮內發育遲緩等生殖結果與先天性畸形之間存在關係。 此外，許多發育毒物已顯示出多重影響（表 1）。

表 1. 與多種不良生殖終點相關的暴露示例

與此相關的是暴露時間和劑量反應關係的問題。 人們早就認識到器官發生的胚胎期（受孕後兩到八週）是對結構畸形誘導最敏感的時期。 從八周到足月的胎儿期是組織發生的時間，在此期間細胞數量和細胞分化迅速增加。 這時最有可能誘發功能異常和生長遲緩。 在此期間，劑量和反應之間可能存在關係，其中高劑量可能導致生長遲緩，而較低劑量可能導致功能或行為障礙。

男性介導的發育毒性

雖然發育毒性通常被認為是由女性和孕體暴露引起的——即致畸作用——但越來越多的動物和人類研究證據表明男性介導的發育影響。 此類影響的擬議機制包括化學物質通過精液從父親傳播到孕體，通過個人污染從工作場所攜帶到家庭環境的物質間接污染母親和孕體，以及 - 如前所述 - 父親先入為主的暴露導致可傳播的遺傳變化（突變）。

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