星期六,二月19 2011:00 08

女性生殖系統的結構和靶器官的脆弱性

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圖 1. 女性生殖系統。

雷普010F1

女性生殖系統由中樞神經系統的組成部分控制,包括下丘腦和垂體。 它由卵巢、輸卵管、子宮和陰道組成(圖 1)。 卵巢,女性性腺,是卵母細胞的來源,也合成和分泌雌激素和孕激素,主要的女性性激素。 輸卵管將卵母細胞輸送到子宮並從子宮輸送精子。 子宮是一個梨形的肌肉器官,上部通過輸卵管與腹腔相通,下部通過子宮頸的狹窄管與陰道相連,並通向體外。 表 1 總結了潛在生殖毒物的化合物、臨床表現、部位和作用機制。

 

 

 

 

 

表 1. 潛在的女性生殖毒物

複合 臨床表現 現場 機制/目標
化學反應性
烷基化
代理
月經改變
閉經
卵巢萎縮

生育能力下降
絕經期
子房

子宮
顆粒細胞細胞毒性
卵母細胞細胞毒性
子宮內膜細胞毒性
領導 月經異常
卵巢萎縮
生育能力下降
下丘腦
垂體
子房
FSH 降低
黃體酮減少
水星 月經異常 下丘腦

子房
改變促性腺激素的產生和分泌
卵泡毒性
顆粒細胞增殖
毛囊閉鎖
持續的動情期
子房
垂體
下丘腦
血管毒性
顆粒細胞細胞毒性
細胞毒性
結構相似性
硫唑嘌呤 卵泡數量減少 子房

卵子發生
嘌呤類似物

破壞 DNA/RNA 合成
十氯酮 生育能力受損 下丘腦 雌激素激動劑
滴滴涕 月經改變 垂體 FSH、LH 中斷
2,4-D 不孕症    
林丹 閉經    
毒殺芬 月經過多    
多氯聯苯、多溴聯苯 月經異常   FSH、LH 中斷

資料來源:來自 Plowchalk、Meadows 和 Mattison 1992。主要根據實驗動物的毒性測試,這些化合物被認為是直接作用的生殖毒物。

下丘腦和垂體

下丘腦位於間腦,位於腦幹上方,被大腦半球包圍。 下丘腦是神經系統和內分泌系統(身體的兩個主要控制系統)之間的主要中介。 下丘腦調節垂體和激素的產生。

化學物質可能破壞下丘腦生殖功能的機制通常包括任何可能改變促性腺激素釋放激素 (GnRH) 脈衝釋放的事件。 這可能涉及 GnRH 脈衝頻率或振幅的改變。 易受化學損傷的過程是那些參與 GnRH 合成和分泌的過程——更具體地說,是轉錄或翻譯、包裝或軸突運輸以及分泌機制。 這些過程代表直接作用的化學活性化合物可能干擾下丘腦合成或 GnRH 釋放的位點。 GnRH 脈衝頻率或振幅的改變可能是由於調節 GnRH 釋放的刺激或抑制通路中斷所致。 對 GnRH 脈衝發生器調節的研究表明,兒茶酚胺、多巴胺、XNUMX-羥色胺、γ-氨基丁酸和內啡肽都有可能改變 GnRH 的釋放。 因此,作為這些化合物的激動劑或拮抗劑的異生素可以改變 GnRH 的釋放,從而乾擾與垂體的通訊。

催乳素、促卵泡激素 (FSH) 和黃體生成素 (LH) 是垂體前葉分泌的三種對生殖必不可少的蛋白質激素。 這些在維持卵巢週期、控制卵泡募集和成熟、類固醇生成、完成卵子成熟、排卵和黃體化方面起著關鍵作用。

生殖系統的精確、微調控制是由垂體前葉完成的,以響應來自性腺的正反饋和負反饋信號。 卵巢週期期間 FSH 和 LH 的適當釋放控制著正常的卵泡發育,缺乏這些激素會導致閉經和性腺萎縮。 促性腺激素在通過刺激類固醇產生和誘導受體群來啟動卵巢卵泡形態及其類固醇微環境的變化中起著關鍵作用。 這些促性腺激素的及時和充分釋放對於排卵事件和功能性黃體期也是必不可少的。 因為促性腺激素對卵巢功能至關重要,改變合成、儲存或分泌可能會嚴重破壞生殖能力。 干擾基因表達——無論是轉錄或翻譯、翻譯後事件或包裝,還是分泌機制——可能會改變到達性腺的促性腺激素水平。 通過結構相似性或改變內分泌穩態發揮作用的化學物質可能會通過乾擾正常反饋機製而產生影響。 類固醇受體激動劑和拮抗劑可能會引發垂體中促性腺激素的不當釋放,從而誘導類固醇代謝酶,縮短類固醇的半衰期,進而降低到達垂體的類固醇循環水平。

卵巢

靈長類動物的卵巢通過其主要產物卵母細胞以及類固醇和蛋白質激素負責控制繁殖。 卵泡發生涉及卵巢內和卵巢外調節機制,是產生卵母細胞和激素的過程。 卵巢本身俱有三個功能亞基:卵泡、卵母細胞和黃體。 在正常的月經週期中,這些成分在 FSH 和 LH 的影響下共同發揮作用,產生有活力的卵子進行受精,並為著床和隨後的妊娠提供合適的環境。

在月經週期的排卵前期,卵泡募集和發育在 FSH 和 LH 的影響下發生。 後者刺激卵泡膜細胞產生雄激素,而前者刺激顆粒細胞將雄激素芳構化為雌激素,並產生抑制素(一種蛋白質激素)。 抑制素作用於垂體前葉以減少 FSH 的釋放。 這可以防止對卵泡發育的過度刺激,並允許優勢卵泡(注定要排卵的卵泡)繼續發育。 雌激素產生增加,刺激 LH 激增(導致排卵)以及陰道、子宮頸、子宮和輸卵管中的細胞和分泌變化,從而增強精子的活力和運輸。

在排卵後階段,殘留在排卵卵泡腔內的卵泡膜和顆粒細胞形成黃體並分泌孕激素。 如果發生受精,這種激素會刺激子宮為胚胎植入提供合適的環境。 與男性性腺不同,女性性腺在出生時的生殖細胞數量有限,因此對生殖毒物特別敏感。 女性的這種暴露會導致生育能力下降、妊娠流產增加、更年期提前或不孕。

作為卵巢的基本生殖單位,卵泡維持著支持卵母細胞生長和成熟所必需的微妙荷爾蒙環境。 如前所述,這個複雜的過程被稱為卵泡發生,涉及卵巢內和卵巢外調節。 隨著原始卵泡發展為排卵前卵泡(其中包含正在發育的卵母細胞),會發生許多形態學和生化變化,並且卵泡生長的每個階段都表現出獨特的促性腺激素敏感性、類固醇產生和反饋途徑模式。 這些特徵表明許多位點可用於異生素相互作用。 此外,卵巢內有不同的卵泡群,這通過允許不同的卵泡毒性使情況進一步複雜化。 這就造成了一種情況,在這種情況下,由化學試劑引起的不孕症模式將取決於受影響的卵泡類型。 例如,對原始卵泡的毒性不會立即產生不育跡象,但最終會縮短生殖壽命。 另一方面,對竇卵泡或排卵前卵泡的毒性會導致生殖功能立即喪失。 卵泡複合體由三個基本成分組成:顆粒細胞、卵泡膜細胞和卵母細胞。 這些組件中的每一個都具有可能使其特別容易受到化學傷害的特性。

一些研究人員已經探索了通過測量培養的顆粒細胞對孕酮產生的影響來篩選外源性物質對顆粒細胞毒性的方法。 顆粒細胞產生孕酮的雌二醇抑制已被用於驗證顆粒細胞的反應性。 殺蟲劑 p,p'-DDT 及其 o,p'-DDT 異構體明顯抑制孕激素的產生,其效力與雌二醇相當。 相比之下,殺蟲劑馬拉硫磷、阿拉硫磷和狄氏劑以及殺菌劑六氯苯則沒有效果。 需要進一步詳細分析分離的顆粒細胞對異生素的反應,以確定該測定係統的效用。 像這樣的孤立系統的吸引力在於經濟和易用性; 然而,重要的是要記住,顆粒細胞僅代表生殖系統的一個組成部分。

膜細胞為顆粒細胞合成的類固醇提供前體。 據信卵泡形成和生長期間從卵巢基質細胞募集卵泡膜細胞。 募集可能涉及基質細胞增殖以及向毛囊周圍區域的遷移。 損害細胞增殖、遷移和通訊的異生素將影響細胞功能。 改變卵泡膜雄激素產生的異生素也可能損害卵泡功能。 例如,由顆粒細胞代謝成雌激素的雄激素是由卵泡膜細胞提供的。 卵泡膜細胞雄激素產生的改變,無論是增加還是減少,預計都會對卵泡功能產生重大影響。 例如,據信卵泡膜細胞過量產生雄激素會導致卵泡閉鎖。 此外,卵泡膜細胞產生的雄激素受損可能導致顆粒細胞產生的雌激素減少。 任何一種情況都會明顯影響繁殖性能。 目前,關於外源性外源性細胞膜細胞的脆弱性知之甚少。

儘管有大量信息定義了卵巢細胞對異生素的脆弱性,但有數據清楚地表明卵母細胞可能會被此類藥物損壞或破壞。 烷化劑會破壞人類和實驗動物的卵母細胞。 鉛會產生卵巢毒性。 汞和鎘也會造成卵巢損傷,這可能是通過卵母細胞毒性介導的。

受精到著床

雄性和雌性生殖細胞的配子發生、釋放和結合都是導致受精卵的初步事件。 沉積在陰道中的精子細胞必須進入子宮頸並通過子宮進入輸卵管與卵子相遇。 精子對卵子的穿透以及它們各自 DNA 的融合構成了受精過程。 受精後細胞開始分裂並在接下來的三四天內繼續分裂,形成稱為桑葚胚的固體細胞團。 桑葚的細胞繼續分裂,當發育中的胚胎到達子宮時,它是一個空心球,稱為囊胚。

受精後,發育中的胚胎通過輸卵管遷移到子宮。 囊胚在排卵後大約 XNUMX 天進入子宮並植入子宮內膜。 此時子宮內膜處於排卵後期。 著床使囊胚能夠從子宮內膜的腺體和血管中吸收營養物質或毒物。

 

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