鈹病是一種涉及多個器官的全身性疾病，肺部表現最為突出和常見。 它發生在以合金形式或其各種化合物之一接觸鈹時。 接觸途徑是吸入，疾病可以是急性的也可以是慢性的。 目前，急性疾病極為罕見，自 1940 年代實施工業衛生措施以限制高劑量暴露後首次廣泛工業使用鈹以來，再無報導。 持續報導慢性鈹病。

鈹、合金和化合物

鈹是一種被懷疑具有致癌潛力的工業物質，以其重量輕、抗拉強度高和耐腐蝕而著稱。 表 1 概述了鈹及其化合物的性質。

表 1. 鈹及其化合物的性質

¹ 氟化鈹是由氟化鈹銨在900-950 ºC下失代償而成。 它的主要用途是通過用鎂還原來生產金屬鈹。
² 氯化鈹是通過將氯氣通過氧化鈹和碳的混合物而製成的。
³ 硝酸鈹是由氧化鈹與硝酸作用而得。 它用作化學試劑和氣體地幔硬化劑。
⁴ 氮化鈹是通過在 700–1,400 ºC 的無氧氮氣氣氛中加熱鈹金屬粉末製備的。 它用於原子能反應，包括放射性碳同位素碳 14 的生產。
⁵ 水合硫酸鈹是用濃硫酸處理燒結礦而製得的。它用於通過硫酸法生產金屬鈹。

來源

綠柱石（3BeO·Al₂O₃·6SiO₂) 是鈹的主要商業來源，鈹是含高濃度氧化鈹（10 至 13%）的礦物中含量最豐富的。 綠柱石的主要產地在阿根廷、巴西、印度、津巴布韋和南非共和國。 在美國，綠柱石產於科羅拉多州、南達科他州、新墨西哥州和猶他州。 Bertrandite 是一種低品位礦石（0.1 至 3%），含可溶於酸的鈹，目前正在猶他州開采和加工。

生產

從礦石中提取鈹的兩種最重要的方法是硫酸鹽法和氟化物法。

在硫酸鹽工藝中，粉碎的綠柱石在 1,65°C 的電弧爐中熔化，然後通過高速水流傾倒形成熔塊。 熱處理後，玻璃料在球磨機中研磨並與濃硫酸混合形成漿液，以射流的形式噴入直接加熱的旋轉硫酸化磨機中。 現在處於水溶性形式的鈹從污泥中浸出，氫氧化銨被添加到浸出液中，然後將其送入結晶器，在結晶器中結晶出銨明礬。 將螯合劑加入溶液中以保持溶液中的鐵和鎳，然後加入氫氧化鈉，由此形成的鈹酸鈉水解沉澱出氫氧化鈹。 後一種產物可轉化為氟化鈹，以通過鎂還原為金屬鈹，或轉化為氯化鈹以進行電解還原。

在氟化工藝（圖 1）中，磨碎的礦石、矽氟化鈉和純鹼的壓塊混合物在轉底爐中被燒結。 燒結材料被壓碎、研磨和浸出。 向如此獲得的氟化鈹溶液中加入氫氧化鈉，並在旋轉過濾器中過濾氫氧化鈹沉澱物。 金屬鈹是通過鎂還原氟化鈹或電解氯化鈹獲得的。

圖 1. 氟化工藝生產氧化鈹

用途

鈹與多種金屬製成合金，包括鋼、鎳、鎂、鋅和鋁，使用最廣泛的合金是鈹銅合金——恰當地稱為“青銅”——它具有高抗拉強度和硬化能力通過熱處理。 鈹青銅用於無火花工具、電氣開關部件、手錶彈簧、隔膜、墊片、凸輪和襯套。

這種金屬的最大用途之一是作為核反應堆中熱中子的減速劑，以及作為減少中子從反應堆堆芯洩漏的反射器。 混合鈾-鈹源通常用作中子源。 作為箔片，鈹被用作 X 射線管中的窗口材料。 其輕質、高彈性模量和熱穩定性使其成為飛機和航空航天工業中極具吸引力的材料。

氧化鈹是通過加熱硝酸鈹或氫氧化鈹製成的。

用於製造陶瓷、耐火材料和其他鈹化合物。 它被用於製造熒光燈的熒光粉，直到工業中鈹病的發生導致它被放棄用於此目的（1949 年在美國）。

危害性

火災和健康危害與涉及鈹的工藝有關。 細碎的鈹粉會燃燒，可燃性程度是粒徑的函數。 在粉塵過濾裝置和通風管道的焊接過程中發生過火災，其中存在細碎的鈹。

鈹及其化合物是劇毒物質。 鈹可以影響所有器官系統，但主要涉及的器官是肺。 鈹通過吸入引起全身性疾病，從肺部吸收後可廣泛分佈於全身。 少量鈹從胃腸道被吸收。 鈹可引起皮膚刺激，其創傷性引入皮下組織可引起局部刺激和肉芽腫形成。

發病

除綠柱石礦石外，所有形態的鈹都與疾病有關。 進入途徑是吸入，在急性疾病中，對鼻咽粘膜和整個氣管支氣管樹都有直接的毒性作用，引起水腫和炎症。 在肺部，它會引起急性化學性肺炎。 此時鈹中毒的主要形式是慢性鈹病。 鈹特異性遲髮型超敏反應是慢性病的主要途徑。 鈹通過肺進入系統導致特定 CD 的增殖⁺ 淋巴細胞，鈹充當特定抗原，單獨或作為半抗原通過白細胞介素 2 (IL2) 受體途徑。 因此，個體對鈹的敏感性可以根據個體 CD 來解釋⁺ 回复。 然後從活化的淋巴細胞中釋放淋巴因子可導致肉芽腫形成和巨噬細胞募集。 鈹可以被輸送到肺外的部位，在那裡它會導致肉芽腫形成。 鈹從不同部位緩慢釋放，由腎臟排出體外。 這種緩慢的釋放可能會持續 20 到 30 年。 疾病的慢性化和潛伏性大概可以用緩慢的代謝和釋放現象來解釋。 鈹病發病機制中涉及的免疫機制也允許採用特定的診斷方法，這將在下面討論。

組織病理學

鈹病的主要病理髮現是在肺部、淋巴結和其他部位形成非干酪性肉芽腫。 急性鈹病患者的肺組織病理學研究表明，急性和亞急性支氣管炎和肺炎具有非特異性模式。 在慢性鈹病中，肺間質有不同程度的淋巴細胞浸潤和非干酪性肉芽腫形成（圖 2）。

圖 2. 慢性鈹病患者的肺組織

可見肉芽腫和圓形細胞浸潤

許多肉芽腫位於細支氣管周圍區域。 此外，還可有組織細胞、漿細胞和含鈣化包涵體的鉅細胞。 如果是單純肉芽腫形成的病例，遠期預後較好。 慢性鈹病的肺組織學與結節病無法區分。 非干酪樣肉芽腫也見於淋巴結、肝臟、脾臟、肌肉和皮膚。

臨床表現

皮膚損傷

鈹的酸式鹽會引起過敏性接觸性皮炎。 這些病變可能是紅斑、丘疹或丘疹水泡，通常是瘙癢性的，並且見於身體的暴露部位。 從第一次接觸到皮炎的發生通常有 2 週的延遲，除非在大量接觸的情況下，此時可能會立即產生刺激反應。 這種延遲被認為是發展過敏狀態所需的時間。

金屬鈹或可溶性鈹化合物晶體意外植入磨損處、皮膚裂縫或指甲下可能會導致中央化膿的硬化區域。 肉芽腫也可以在這些部位形成。

結膜炎和皮炎可單獨發生，也可同時發生。 在結膜炎的情況下，眶周水腫可能很嚴重。

急性病

鈹鼻咽炎的特徵是粘膜腫脹和充血、出血點、裂隙和潰瘍。 已經描述了鼻中隔穿孔。 從暴露中移除會在 3 到 6 週內逆轉這種炎症過程。

接觸較高濃度鈹後氣管和支氣管樹受累會導致乾咳、胸骨後疼痛和中度呼吸急促。 可聽到羅音和/或羅音，胸部 X 線檢查可顯示支氣管血管紋理增多。 發作的性質和速度以及這些體徵和症狀的嚴重程度取決於接觸的質量和數量。 如果工人遠離進一步接觸，預計在 1 至 4 週內康復。

類固醇的使用在對抗急性疾病方面非常有用。 30 多年來，美國鈹病例登記處未收到新的急性疾病病例報告。 1952 年由 Harriet Hardy 創立的登記處擁有近 1,000 個病例記錄，其中列出了 212 個急性病例。 幾乎所有這些都發生在熒光燈製造行業。 XNUMX 名患有急性疾病的受試者隨後發展為慢性疾病。

慢性鈹病

慢性鈹病是由吸入鈹引起的肺部和全身肉芽腫病。 這種疾病的潛伏期可以為 1 到 30 年，最常見的發生在首次接觸後 10 到 15 年。 慢性鈹病的病程多變，臨床表現有加重和緩解。 然而，這種疾病通常是進行性的。 曾有少數胸部X線異常病例，臨床病程穩定，無明顯症狀。

勞力性呼吸困難是慢性鈹病最常見的症狀。 其他症狀包括咳嗽、疲勞、體重減輕、胸痛和關節痛。 身體檢查結果可能完全正常，也可能包括雙基底核爆裂音、淋巴結腫大、皮膚損傷、肝脾腫大和杵狀指。 肺動脈高壓的跡象可能存在於嚴重的、長期存在的疾病中。

部分患者可出現腎結石和高尿酸血症，罕見報告腮腺腫大和中樞神經系統受累。 慢性鈹病的臨床表現與結節病非常相似。

放射學特徵

慢性鈹病的 X 線表現是非特異性的，類似於結節病、特發性肺纖維化、肺結核、真菌病和塵埃病（圖 3）。 在病程的早期，電影可能會顯示顆粒狀、結節狀或線狀密度。 這些異常可能會增加、減少或保持不變，伴有或不伴有纖維化。 上葉受累很常見。 大約三分之一的患者可見肺門淋巴結腫大，通常是雙側的，並伴有肺野斑點。 在存在淋巴結腫大的情況下沒有肺改變是支持結節病而不是慢性鈹病的相對但不是絕對的鑑別考慮因素。 單側肺門淋巴結腫大已有報導，但非常罕見。

圖 3. 慢性鈹病患者的胸片，顯示瀰漫性纖維結節浸潤和突出的肺門

X 射線圖片與臨床狀態沒有很好的相關性，也不能反映因果暴露的特定定性或定量方面。

肺功能檢查

來自 Beryllium Case Registry 的數據顯示，在慢性鈹病中可能會發現 3 種損傷模式。 在最初暴露於鈹後平均 41 年期間接受研究的 23 名患者中，20% 有限制性缺陷，36% 有間質性缺陷（肺容積和空氣流速正常，但一氧化碳擴散能力降低），39%有阻塞性缺陷，5% 是正常的。 在吸煙者和非吸煙者中均出現的阻塞模式與支氣管周圍區域的肉芽腫有關。 該研究表明，損傷模式影響預後。 間質性缺陷患者表現最好，五年間隔內惡化最少。 儘管進行了皮質類固醇治療，但患有阻塞性和限制性缺陷的患者的損傷仍在惡化。

對無症狀的鈹提取工人的肺功能研究表明存在輕度動脈低氧血症。 這通常發生在接觸的前 10 年內。 在接觸鈹 20 年或更長時間的工人中，用力肺活量 (FVC) 和一秒鐘用力呼氣量 (FEV₁). 這些發現表明，最初的輕度低氧血症可能是由於早期肺泡炎引起的，並且隨著進一步暴露和時間的流逝，FEVXNUMX 降低₁ FVC可以代表纖維化和肉芽腫形成。

其他實驗室檢查

慢性鈹病已報告非特異性異常實驗室檢查，包括血沉升高、紅細胞增多、丙種球蛋白水平升高、高尿酸血症和高鈣血症。

Kveim 皮膚試驗在鈹病中呈陰性，而在結節病中可能呈陽性。 血管緊張素轉換酶 (ACE) 水平在鈹病中通常是正常的，但在 60% 或更多的活動性結節病患者中可升高。

診斷

多年來，慢性鈹病的診斷都是基於鈹病例登記處制定的標準，其中包括：

1. 大量鈹暴露史
2. 下呼吸道疾病的證據
3. 胸部 X 線異常伴間質性纖維結節病
4. 一氧化碳彌散量 (DLCO) 降低的肺功能檢查異常
5. 與肺或胸淋巴結中鈹暴露一致的病理變化
6. 組織中存在鈹。

必須滿足六個標準中的四個，並且應該包括 (1) 或 (6)。 自 1980 世紀 1989 年代以來，免疫學的進步使診斷鈹病成為可能，而無需組織標本進行組織學檢查或鈹分析。 Newman 等人提出了血液中淋巴細胞的轉化以響應鈹暴露（如在淋巴細胞轉化試驗，LTT 中）或來自支氣管肺泡灌洗 (BAL) 的淋巴細胞。 (XNUMX) 作為診斷暴露對象鈹病的有用診斷工具。 他們的數據表明，陽性血液 LTT 表示致敏。 然而，最近的數據表明，血液 LTT 與肺部疾病的相關性不高。 BAL 淋巴細胞轉化與肺功能異常的相關性更好，而與血液 LTT 的並發異常相關性不高。 因此，要診斷鈹病，需要結合臨床、放射學和肺功能異常以及 BAL 中的 LTT 陽性。 陽性血液 LTT 本身並不能診斷。 小組織樣本微探針分析鈹是最近的另一項創新，它可以幫助診斷通過經支氣管肺活檢獲得的小肺組織樣本的疾病。

結節病是最類似於慢性鈹病的疾病，可能難以鑑別。 到目前為止，在慢性鈹病中沒有出現囊性骨病或眼睛或扁桃體受累。 同樣，Kveim 試驗在鈹病中呈陰性。 不建議通過皮膚試驗來證明鈹致敏，因為該試驗本身俱有致敏性，可能會引發致敏人群的全身反應，並且其本身並不能確定所出現的疾病一定與鈹有關。

鑑別診斷中更複雜的免疫學方法應該允許將來更好地與結節病鑑別。

預測

這些年來，慢性鈹病的預後發生了良好的變化； 有人提出，在鈹工人中觀察到的發作延遲時間較長可能反映了較少的接觸或較低的鈹身體負荷，從而導致較輕的臨床病程。 臨床證據表明，如果在可測量的殘疾首次出現時使用類固醇療法，並以足夠的劑量持續足夠長的時間，則可以改善許多患者的臨床狀況，使他們中的一些人能夠重返有用的工作崗位。 沒有明確的證據表明類固醇可以治愈慢性鈹中毒。

鈹與癌症

在動物中，實驗施用的鈹是一種致癌物，在兔子靜脈注射後引起成骨肉瘤，在大鼠和猴子吸入後引起肺癌。 鈹是否可能是人類致癌物是一個有爭議的問題。 一些流行病學研究表明存在關聯，尤其是在急性鈹病之後。 這一發現遭到了其他人的質疑。 人們可以得出結論，鈹對動物具有致癌性，而人類肺癌和鈹之間可能存在聯繫，尤其是那些患有急性疾病的人。

安全衛生措施

安全和健康預防措施必須涵蓋火災危險以及更嚴重的毒性危險。

防火

必須採取措施防止在細碎鈹粉附近可能出現的點火源，例如電氣設備的火花或電弧、摩擦等。 在使用乙炔或電焊設備之前，應清空並清潔存在這種粉末的設備。 在惰性氣體中製備的不含氧化物的超細鈹粉在暴露於空氣時易於自燃。

應使用合適的干粉（而非水）來撲滅鈹火。 應佩戴全套個人防護設備，包括呼吸防護設備，消防員應在事後洗澡並安排單獨清洗他們的衣服。

保健

鈹工藝必須以謹慎控制的方式進行，以保護工人和普通民眾。 主要風險表現為空氣污染，工藝和工廠的設計應盡可能減少灰塵或煙霧的產生。 應採用濕法工藝代替干法工藝，含鈹製劑的成分應統一為水懸液而非干粉； 只要有可能，工廠應設計成一組獨立的封閉單元。 大氣中鈹的允許濃度非常低，以至於即使是潮濕的工藝也必須採用外殼，否則逸出的飛濺物和溢出物會變乾並且灰塵會進入大氣。

可能產生粉塵的操作應在符合操作需要的最大封閉程度的區域進行。 一些操作是在手套箱中進行的，但更多操作是在配備排氣通風裝置的封閉空間中進行的，類似於安裝在化學通風櫥中的封閉空間。 機加工操作可以通過高速、低容量的局部排氣系統或帶排氣通風裝置的罩式外殼進行通風。

為檢查這些預防措施的有效性，應進行大氣監測，以便計算出工人每天接觸可吸入鈹的平均量。 應使用合適的真空吸塵器或濕拖把定期清潔工作區域。 鈹工藝應與工廠中的其他操作隔離開來。

應為從事鈹工藝的工人提供個人防護裝備。 如果他們完全受僱於涉及操作鈹化合物的過程或與從礦石中提取金屬相關的過程，則應規定完全更換衣服，這樣工人就不會穿著他們穿著的衣服回家一直在努力。 應為此類工作服的安全洗滌做出安排，甚至應為洗衣工人提供防護工作服，以確保他們也不會暴露在危險之中。 這些安排不應留給正常的家庭清洗程序。 工人家庭中鈹中毒的案例歸因於工人將受污染的衣服帶回家或在家中穿著。

2μg/m的職業健康標準³1949 年由一個在美國原子能委員會主持下運作的委員會提出，一直得到廣泛關注。 現有的解釋通常允許波動到 5μg/m 的“上限”³ 只要不超過時間加權平均值。 此外，“八小時輪班的上限濃度以上可接受的最大峰值”為 25μg/m³ 最多 30 分鐘也是允許的。 這些操作水平在當前的工業實踐中是可以達到的，並且沒有證據表明在如此受控的環境中工作的人會有不良的健康經歷。 由於鈹與肺癌之間可能存在聯繫，因此建議將允許的限度降低至 1μg/m³，但美國尚未對這一建議採取官方行動。

處於患鈹病風險中的人群是那些在鈹的提取或後續使用中以某種方式處理鈹的人群。 然而，在距離鈹提取廠 1 至 2 公里的地方報告了一些“鄰里”案例。

許多國家強制要求對接觸鈹及其化合物的工人進行就業前和定期體檢。 推薦的評估包括年度呼吸問卷調查、胸部 X 光檢查和肺功能檢查。 隨著免疫學的進步，LTT 也可能成為一項常規評估，儘管目前沒有足夠的數據推薦其常規使用。 有了鈹病的證據，讓工人進一步接觸鈹是不明智的，即使工作場所符合空氣中鈹濃度的閾值標準。

治療

治療的主要步驟是避免進一步接觸鈹。 皮質類固醇是治療慢性鈹病的主要方式。 皮質類固醇似乎可以有利地改變疾病的進程，但不能“治愈”它。

皮質類固醇應開始每天使用相對高劑量的潑尼松 0.5 至 1 mg/kg 或更多，並持續直至出現改善或臨床或肺功能測試沒有進一步惡化。 通常這需要 4 到 6 週。 建議緩慢減少類固醇，最終可能採用隔日治療。 類固醇治療通常成為終生必需的。

其他支持性措施如補充氧氣、利尿劑、洋地黃和抗生素（當存在感染時）根據患者的臨床狀況指示。 與任何慢性呼吸道疾病患者一樣，還應考慮接種流感和肺炎球菌疫苗。

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