星期一,二月28 2011 20:07

一般原則

基本概念和定義

在工作場所,工業衛生方法只能測量和控制空氣中的化學物質,而工人環境中可能存在的有害物質問題的其他方面,如皮膚吸收、攝入和非工作相關暴露,仍未被發現,因此不受控制的。 生物監測有助於填補這一空白。

生物監測 在 1980 年由歐洲經濟共同體 (EEC)、國家職業安全與健康研究所 (NIOSH) 和職業安全與健康協會 (OSHA)(柏林、Yodaiken 和 Henman,1984 年)在盧森堡聯合主辦的研討會上定義為“測量和評估組織、分泌物、排泄物、呼出氣或這些的任何組合中的物質或其代謝物,以與適當的參考相比評估暴露和健康風險”。 監控是一種重複的、定期的和預防性的活動,旨在在必要時採取糾正措施; 它不應與診斷程序相混淆。

生物監測是預防一般或職業環境中有毒物質引起疾病的三個重要工具之一,另外兩個是環境監測和健康監測。

這種疾病可能發展的順序可以示意性地表示如下:源暴露的化學劑-內部劑量-生化或細胞效應(可逆)-健康影響-疾病。 環境、生物和暴露監測與健康監測之間的關係如圖 1 所示。 

圖 1. 環境、生物和暴露監測與健康監測之間的關係

BMO010F1

當環境中存在有毒物質(例如工業化學品)時,它會污染空氣、水、食物或與皮膚接觸的表面; 這些介質中有毒物質的數量通過以下方式評估 環境監測.

由於吸收、分佈、代謝和排泄,一定的 內劑量 有毒物質的數量(在特定時間間隔內吸收或通過生物體的污染物的淨量)有效地輸送到身體,並在體液中檢測到。 由於它與受體的相互作用 關鍵器官 (在特定的暴露條件下,表現出最先或最重要的不利影響的器官),發生生化和細胞事件。 內部劑量和引發的生化和細胞效應都可以通過生物監測來測量。

健康監測 在上述 1980 年 EEC/NIOSH/OSHA 研討會上被定義為“以保護健康和預防疾病為目的對接觸工人進行的定期醫學生理檢查”。

生物監測和健康監測是連續統一體的一部分,其範圍可以從通過評估生化和細胞效應來測量體內的藥物或其代謝物,到檢測關鍵器官早期可逆損傷的跡象。 確定疾病的檢測不在這些評估的範圍內。

生物監測的目標

生物監測可分為(a)暴露監測和(b)效應監測,分別採用內劑量和效應指標。

暴露的生物監測的目的是通過評估內部劑量來評估健康風險,從而實現對所討論化學品的生物活性身體負荷的估計。 其基本原理是確保工人接觸不會達到能夠引起不利影響的水平。 如果功能能力受損、補償額外壓力的能力下降、維持體內平衡(穩定的平衡狀態)的能力下降或對其他環境影響的敏感性增強,則這種影響被稱為“不利”。

根據化學和分析的生物參數,術語內部劑量可能具有不同的含義(Bernard 和 Lauwerys 1987)。 首先,它可能意味著最近吸收的化學物質的量,例如,在一次輪班期間。 肺泡空氣或血液中污染物濃度的測定可在輪班期間進行,或最遲在第二天進行(血液或肺泡空氣樣本可在暴露期結束後 16 小時內採集) . 其次,如果化學物質具有較長的生物半衰期——例如,血液中的金屬——內部劑量可以反映幾個月內吸收的量。

第三,該術語還可以表示儲存的化學品量。 在這種情況下,它表示積累指標,可以提供器官和/或組織中化學物質濃度的估計值,一旦沉積,它只會緩慢釋放。 例如,血液中 DDT 或 PCB 的測量可以提供這樣的估計。

最後,內部劑量值可以指示化學物質在其發揮作用的部位的數量,從而提供有關生物有效劑量的信息。 例如,此功能最有前途和最重要的用途之一是確定有毒化學品與血紅蛋白中的蛋白質或 DNA 形成的加合物。

影響的生物學監測旨在識別在關鍵器官中發生的早期和可逆改變,同時可以識別具有不良健康影響跡象的個體。 從這個意義上說,影響的生物監測代表了工人健康監測的主要工具。

主要監測方法

暴露的生物監測基於通過測量以下指標來確定內劑量指標:

    • 工人在血液或尿液中(很少在牛奶、唾液或脂肪中)接觸到的化學物質的量
    • 相同體液中涉及的一種或多種化學物質代謝物的量
    • 肺泡空氣中揮發性有機化合物(溶劑)的濃度
    • 與 DNA 或其他大分子形成加合物並因此具有潛在遺傳毒性作用的化合物的生物有效劑量。

           

          下文將討論影響化學物質及其代謝物在血液或尿液中濃度的因素。

          就肺泡空氣中的濃度而言,除了環境暴露水平外,最重要的因素是吸入物質的溶解度和代謝、肺泡通氣量、心輸出量和暴露時間長短(Brugnone 等人,1980 年)。

          使用 DNA 和血紅蛋白加合物監測人體接觸具有致癌潛力的物質是一種非常有前途的低水平接觸測量技術。 (然而,應該注意的是,並非所有與人體中大分子結合的化學物質都具有遺傳毒性,即可能致癌。)加合物形成只是致癌作用複雜過程中的一個步驟。 其他細胞事件,如 DNA 修復促進和進展,無疑會改變患癌症等疾病的風險。 因此,目前,加合物的測量應被視為僅限於監測化學品的暴露。 這將在本章後面的“遺傳毒性化學品”一文中進行更全面的討論。

          效果的生物監測是通過確定效果指標來執行的,即那些可以識別早期和可逆改變的指標。 這種方法可以間接估計與作用部位結合的化學物質的數量,並提供在早期階段評估關鍵器官功能改變的可能性。

          不幸的是,我們只能列舉幾個應用這種方法的例子,即 (1) 有機磷殺蟲劑對假膽鹼酯酶的抑製作用,(2) 無機鉛對 d-氨基乙酰丙酸脫水酶 (ALA-D) 的抑製作用,以及(3)尿液排泄增加 d-暴露於誘導微粒體酶的化學物質和/或致卟啉劑(例如,氯化烴)的受試者中的葡糖二酸和卟啉。

          生物監測的優點和局限性

          對於進入人體後發揮毒性的物質,與環境監測相比,生物監測提供了更有針對性和針對性的健康風險評估。 與任何環境測量相比,反映內部劑量的生物學參數使我們更接近了解系統性不利影響。

          與環境監測相比,生物監測具有許多優勢,特別是可以評估:

            • 長時間暴露
            • 由於工人在工作環境中的流動而暴露
            • 通過各種途徑吸收物質,包括皮膚
            • 不同污染源(職業和非職業)造成的總體暴露
            • 受試者吸收物質的量取決於暴露程度以外的因素,例如工作所需的體力、通風或氣候
            • 受試者吸收某種物質的量取決於可能影響有機體中有毒物質的毒代動力學的個體因素; 例如,年齡、性別、遺傳特徵或有毒物質發生生物轉化和消除的器官的功能狀態。

                       

                      儘管有這些優點,生物監測今天仍然受到相當大的限制,其中最重要的是以下幾點:

                        • 目前可以生物學監測的可能物質的數量仍然相當少。
                        • 在急性接觸的情況下,生物監測僅提供對快速代謝物質(例如芳香溶劑)接觸的有用信息。
                        • 生物指標的重要性尚未明確界定; 例如,並不總是知道在生物材料上測得的物質水平是否反映當前或累積接觸(例如,尿液中的鎘和汞)。
                        • 通常,內部劑量的生物指標可以評估暴露程度,但不能提供測量關鍵器官實際存在量的數據
                        • 通常不知道生物體同時暴露在工作和一般環境中的其他外源物質可能會干擾正在監測的物質的代謝。
                        • 一方面,對於環境暴露水平與生物指標水平之間存在的關係,以及另一方面,生物指標水平與可能的健康影響之間的關係,並不總是有足夠的了解。
                        • 目前存在生物暴露指數(BEIs)的生物指標數量相當有限。 需要後續信息來確定目前被確定為不會造成不良影響的物質是否可能在以後被證明是有害的。
                        • BEI 通常表示從健康工人採集的標本中最有可能觀察到的試劑水平,該工人接觸化學品的程度與吸入接觸 TLV(閾值)的工人相同時間加權平均值 (TWA)。

                                       

                                      制定選擇生物試驗的方法和標準所需的信息

                                      編程生物監測需要具備以下基本條件:

                                        • 外源物質在人體中的新陳代謝知識(毒代動力學)
                                        • 了解關鍵器官發生的變化(毒理學)
                                        • 指標的存在
                                        • 存在足夠準確的分析方法
                                        • 使用容易獲得的生物樣本來測量指標的可能性
                                        • 劑量效應和劑量反應關係的存在以及這些關係的知識
                                        • 指標的預測有效性。

                                                     

                                                    在這種情況下,測試的有效性是所考慮的參數預測實際情況的程度(即,更準確的測量儀器將顯示它)。 有效性由兩個屬性的組合決定:敏感性和特異性。 如果一項測試具有高靈敏度,則意味著它幾乎不會出現假陰性; 如果它具有高特異性,它會給出很少的誤報(CEC 1985-1989)。

                                                    暴露、內劑量和效應之間的關係

                                                    研究工作環境中某種物質的濃度並同時測定暴露對象的劑量和影響指標,可以獲得有關職業暴露與生物樣品中物質濃度之間關係的信息,以及後者和暴露的早期影響。

                                                    如果要實施生物監測計劃,了解物質劑量與其產生的影響之間的關係是一項基本要求。 對此的評價 量效關係 是基於對劑量指標和效應指標之間存在的關聯程度的分析,以及對效應指標隨劑量指標的每一次變化的定量變化的研究。 (另見章節 毒理學,以進一步討論劑量相關關係)。

                                                    通過劑量效應關係的研究,可以確定影響指標超過目前認為無害值的有毒物質濃度。 此外,以這種方式也可以檢查無影響水平可能是多少。

                                                    由於並非一個群體中的所有個體都以相同的方式做出反應,因此有必要檢查 量效關係,換句話說,通過評估與內部劑量相比的效果外觀來研究該組如何對暴露做出反應。 期限 響應 表示在每個劑量水平顯示效果指標的特定定量變化的組中受試者的百分比。

                                                    生物監測的實際應用

                                                    生物監測計劃的實際應用需要以下方面的信息:(1) 與暴露有關的指標的行為,尤其是與暴露的程度、連續性和持續時間有關的指標,(2) 暴露結束與測量之間的時間間隔指標,以及 (3) 除暴露以外的所有可以改變指標水平的生理和病理因素。

                                                    在以下文章中,將介紹用於監測工業中廣泛使用的物質的職業暴露的許多劑量和效應生物學指標的行為。 將評估每種物質的實際用途和限制,特別強調採樣時間和乾擾因素。 這些考慮將有助於建立選擇生物測試的標準。

                                                    取樣時間

                                                    在選擇取樣時間時,必須牢記化學品的不同動力學方面; 尤其重要的是要了解該物質如何通過肺、胃腸道和皮膚被吸收,隨後分佈到身體的不同部位,進行生物轉化,並最終消除。 了解該化學物質是否會在體內蓄積也很重要。

                                                    關於暴露於有機物質,鑑於所涉及的代謝過程的不同速度以及吸收劑量的或多或少的快速排泄,生物樣品的收集時間變得更加重要。

                                                    干擾因素

                                                    正確使用生物指示劑需要透徹了解這些因素,這些因素雖然與暴露無關,但仍可能影響生物指示劑水平。 以下是最重要的干擾因素類型(Alessio、Berlin 和 Foà 1987)。

                                                    例如,包括飲食、性別和年齡在內的生理因素會影響結果。 食用魚和甲殼類動物可能會增加尿砷和血汞的含量。 在血鉛水平與男性相同的女性受試者中,紅細胞原卟啉值明顯高於男性受試者。 尿液中的鎘含量會隨著年齡的增長而增加。

                                                    在可能扭曲指標水平的個人習慣中,吸煙和飲酒尤為重要。 吸煙可能會直接吸收菸葉中天然存在的物質(如鎘),或工作環境中存在於香煙上的污染物(如鉛),或燃燒產物(如一氧化碳)。

                                                    飲酒可能會影響生物指標水平,因為酒精飲料中天然存在鉛等物質。 例如,重度飲酒者的血鉛水平高於對照組。 攝入酒精會干擾有毒工業化合物的生物轉化和消除:單劑量酒精會抑制許多溶劑的代謝,例如三氯乙烯、二甲苯、苯乙烯和甲苯,因為它們與乙醇競爭酶對於乙醇和溶劑的分解是必不可少的。 定期飲酒還可以通過加速溶劑代謝以完全不同的方式影響溶劑的代謝,這可能是由於微粒體氧化系統的誘導。 由於乙醇是能夠引起代謝干擾的最重要物質,因此建議僅在未飲酒的日子確定溶劑暴露指標。

                                                    關於藥物對生物指標水平可能產生影響的信息較少。 已經證明阿司匹林可以乾擾二甲苯向甲基馬尿酸的生物轉化,而廣泛用作鎮痛藥的水楊酸苯酯可以顯著增加尿酚的水平。 服用鋁基抗酸劑會導致血漿和尿液中鋁含量升高。

                                                    在廣泛使用的溶劑(如甲苯、二甲苯、三氯乙烯、四氯乙烯和甲基氯仿)的代謝方面,已觀察到不同種族群體存在顯著差異。

                                                    獲得性病理狀態會影響生物指標的水平。 由於毒劑的特殊作用以及其他原因,關鍵器官在生物監測測試方面可能表現異常。 第一類情況的一個例子是尿鎘水平的行為:當由於鎘引起的腎小管疾病發生時,尿液排泄顯著增加,測試水平不再反映暴露程度。 第二種情況的一個例子是在沒有表現出異常鉛吸收的缺鐵受試者中觀察到的紅細胞原卟啉水平升高。

                                                    確定生物指標所依據的生物介質(例如尿液)的生理變化會影響測試值。 出於實際目的,在工作期間只能從個人身上獲取現場尿液樣本,這些樣本的不同密度意味著指示劑的水平可能在一天內大幅波動。

                                                    為了克服這一困難,建議根據選定的比重或肌酐值消除過度稀釋或過度濃縮的樣品。 特別是比重低於 1010 或高於 1030 或肌酐濃度低於 0.5 g/l 或高於 3.0 g/l 的尿液應丟棄。 一些作者還建議根據比重調整指標值或根據尿肌酐含量表示值。

                                                    生物介質的病理變化也會顯著影響生物指標的值。 例如,在暴露於金屬(汞、鎘、鉛等)的貧血受試者中,金屬的血液水平可能低於基於暴露的預期; 這是因為在血液循環中運輸有毒金屬的紅細胞水平較低。

                                                    因此,當測定全血中與紅細胞結合的有毒物質或代謝物時,始終建議測定血細胞比容,它可以衡量全血中血細胞的百分比。

                                                    多次接觸工作場所存在的有毒物質

                                                    如果同時接觸工作場所存在的一種以上有毒物質,可能會發生代謝干擾,從而改變生物指示劑的行為,從而造成嚴重的解釋問題。 在人體研究中,已證明存在干擾,例如,在同時暴露於甲苯和二甲苯、二甲苯和乙苯、甲苯和苯、己烷和甲乙酮、四氯乙烯和三氯乙烯時。

                                                    特別需要注意的是,當溶劑的生物轉化受到抑制時,其代謝物的尿液排泄減少(可能低估風險),而血液和呼出氣體中的溶劑水平增加(可能高估風險)。

                                                    因此,在可以同時測量物質及其代謝物以解釋抑制干擾程度的情況下,檢查尿液代謝物的水平是否低於預期以及同時是否血液和/或呼氣中溶劑的濃度較高。

                                                    代謝干擾已被描述為暴露在單一物質中的水平接近,有時甚至低於目前接受的限值。 然而,當工作場所中存在的每種物質的暴露量較低時,通常不會發生干擾。

                                                    生物指示劑的實際應用

                                                    生物指標可用於職業健康實踐中的各種目的,特別是 (1) 個體工人的定期控制,(2) 一組工人的暴露分析,以及 (3) 流行病學評估。 所使用的測試應具有精確性、準確性、良好的靈敏度和特異性的特徵,以盡量減少錯誤分類的可能數量。

                                                    參考值和參考組

                                                    參考值是在未因職業而接觸所研究的有毒物質的一般人群中的生物指標水平。 有必要參考這些值,以便比較通過假定暴露人群的生物監測計劃獲得的數據。 參考值不應與限值混淆,限值通常是職業和環境暴露的法定限值或指南(Alessio 等人,1992 年)。

                                                    當需要比較組分析的結果時,必須知道參照組和研究組的值分佈,因為只有這樣才能進行統計比較。 在這些情況下,必須嘗試將一般人群(參考組)與暴露組進行匹配,以獲得相似的特徵,例如性別、年齡、生活方式和飲食習慣。

                                                    要獲得可靠的參考值,必須確保組成參考組的受試者從未接觸過有毒物質,無論是職業原因還是由於特定的環境污染條件。

                                                    在評估對有毒物質的暴露時,必須注意不要包括雖然沒有直接暴露於所討論的有毒物質但在同一工作場所工作的受試者,因為如果這些受試者實際上是間接暴露的,則該組的暴露可能因此被低估。

                                                    另一種需要避免的做法,儘管仍然很普遍,是出於參考目的使用文獻中報告的值,這些值來自其他國家的案例列表,並且可能通常是在存在不同環境污染情況的地區收集的。

                                                    定期監測個體工人

                                                    當工作環境大氣中的有毒物質水平接近限值時,必須對個別工人進行定期監測。 在可能的情況下,建議同時檢查暴露指標和影響指標。 應將由此獲得的數據與研究中物質的參考值和建議限值進行比較(ACGIH 1993)。

                                                    一群工人的分析

                                                    當使用的生物指示劑的結果可能受到與暴露無關的因素(飲食、尿液濃度或稀釋等)的顯著影響並且存在廣泛的“正常”值時,必須對一組進行分析。

                                                    為了確保小組研究能夠提供有用的結果,該小組必須足夠多並且在接觸、性別以及(在某些有毒物質的情況下)工作資歷方面是同質的。 隨著時間的推移,暴露水平越恆定,數據就越可靠。 在工人頻繁更換部門或工作的工作場所進行的調查將沒有什麼價值。 為了正確評估小組研究,僅將數據表示為平均值和範圍是不夠的。 還必須考慮相關生物指標值的頻率分佈。

                                                    流行病學評估

                                                    從工人群體的生物監測中獲得的數據也可用於橫斷面或前瞻性流行病學研究。

                                                    橫截面研究可用於比較工廠不同部門或不同行業存在的情況,以便為製造過程建立風險地圖。 此類應用中可能遇到的困難取決於實驗室間質量控制尚未廣泛普及的事實; 因此不能保證不同的實驗室會產生可比較的結果。

                                                    前瞻性研究用於評估暴露水平隨時間變化的行為,以便檢查環境改善的效果或將多年來生物指標的行為與被監測對象的健康狀況相關聯。 這種長期研究的結果對於解決涉及隨時間變化的問題非常有用。 目前,生物監測主要用作評估當前暴露是否被判斷為“安全”的合適程序,但對於評估隨時間推移的情況尚無效。 今天被認為安全的給定暴露水平在未來的某個時候可能不再被認為是安全的。

                                                    倫理方面

                                                    在使用生物監測作為評估潛在毒性的工具時,會出現一些倫理方面的考慮。 這種監測的一個目標是收集足夠的信息來決定任何給定影響的何種程度構成不良影響; 在沒有足夠數據的情況下,任何擾動都將被認為是不受歡迎的。 需要評估此類信息的監管和法律影響。 因此,我們應該就生物指標的最佳使用方式尋求社會討論和共識。 換句話說,需要對工人、雇主、社區和監管當局進行關於生物監測結果的含義的教育,以便沒有人過度驚慌或自滿。

                                                    必須與接受測試的人員就結果及其解釋進行適當的溝通。 此外,一些指標的使用是否是試驗性的,應該清楚地傳達給所有參與者。

                                                    國際職業衛生委員會於 1992 年發布的《國際職業衛生專業人員道德守則》指出,“必須從保護有關工人健康的有效性的角度來選擇生物測試和其他調查,適當考慮它們的敏感性、特異性和預測價值”。 不得使用“不可靠或對工作任務的要求沒有足夠的預測價值”的測試。 (見章節 倫理道德問題 以供進一步討論和守則的文本。)

                                                    法規和應用趨勢

                                                    由於適當參考數據的可用性有限,只能對有限數量的環境污染物進行生物監測。 這對在評估暴露中使用生物監測施加了重要限制。

                                                    例如,世界衛生組織 (WHO) 僅針對鉛、汞和鎘提出了基於健康的參考值。 這些值被定義為與任何可檢測到的不良反應無關的血液和尿液中的水平。美國政府工業衛生學家會議 (ACGIH) 已經為大約 26 種化合物建立了生物暴露指數 (BEI); BEI 被定義為“決定因素的值,它是工業化學品綜合暴露程度的指標”(ACGIH 1995)。

                                                     

                                                    背部

                                                    星期一,二月28 2011 20:12

                                                    品質保證

                                                    影響個體工人的健康、福祉和就業能力的決策或雇主處理健康和安全問題的方法必須基於高質量的數據。 在生物監測數據的情況下尤其如此,因此任何對工作人群的生物樣本進行分析工作的實驗室都有責任確保其結果的可靠性、準確性和精確性。 這一責任從為標本採集提供合適的方法和指導,延伸到確保將結果以合適的形式返回給負責照顧個體工人的衛生專業人員。 所有這些活動都包含在質量保證的表述中。
                                                    質量保證計劃的核心活動是控制和維護分析的準確度和精密度。 生物監測實驗室通常在臨床環境中發展,並從臨床化學學科中汲取了質量保證技術和理念。 事實上,血液和尿液中有毒化學物質和生物效應指標的測量與任何大醫院的臨床化學和臨床藥理學服務實驗室的測量基本沒有區別。
                                                    針對單個分析人員的質量保證計劃始於選擇和建立合適的方法。 下一階段是開發內部質量控製程序以保持精度; 然後實驗室需要對分析的準確性感到滿意,這很可能涉及外部質量評估(見下文)。 然而,重要的是要認識到,質量保證不僅僅包括分析質量控制的這些方面。

                                                    方法選擇
                                                    有幾篇文章介紹了生物監測中的分析方法。 儘管這些提供了有用的指導,但在可以生成合適質量的數據之前,個體分析師還需要做很多工作。 任何質量保證計劃的核心是實驗室協議的製定,該協議必須詳細說明方法中對其可靠性、準確性和精密度影響最大的那些部分。 實際上,臨床化學、毒理學和法醫學實驗室的國家認可通常取決於實驗室規程的質量。 開發合適的協議通常是一個耗時的過程。 如果實驗室希望建立一種新方法,通常最具成本效益的方法是從現有實驗室獲得已證明其性能的方案,例如,通過已建立的國際質量保證計劃進行驗證。 如果新實驗室致力於特定的分析技術,例如氣相色譜而不是高效液相色譜,通常可以確定一個具有良好性能記錄並使用相同分析方法的實驗室。 通常可以通過期刊文章或通過各種國家質量評估計劃的組織者來識別實驗室。

                                                    內部質量控制
                                                    分析結果的質量取決於實踐中方法的精確度,而這又取決於嚴格遵守規定的協議。 通過在分析運行期間定期包含“質量控製樣本”來最好地評估精度。 例如,為了控制血鉛分析,質量控製樣本在每六到八個實際工人樣本之後被引入運行。 每次運行使用較少的質量控製樣品即可監測更穩定的分析方法。 用於血鉛分析的質量控製樣品是從添加了無機鉛的 500 毫升血液(人或牛)中製備的; 個體等分試樣在低溫下儲存(Bullock、Smith 和 Whitehead 1986)。 在每個新批次投入使用之前,在不同場合分別運行分析 20 個等分試樣,以確定這批質量控製樣品的平均結果及其標準偏差 (Whitehead 1977)。 這兩個數字用於建立休哈特控製圖(圖 27.2)。 後續運行中包含的質量控製樣本的分析結果繪製在圖表上。 然後,分析人員根據這些樣本的結果是否落在平均值的兩個或三個標準偏差 (SD) 範圍內,使用規則來接受或拒絕分析運行。 Westgard 等人提出了一系列通過計算機建模驗證的規則。 (1981) 申請控製樣品。 這種質量控制方法在臨床化學教科書中有所描述,Whitehead (1977) 提出了引入質量保證的簡單方法。 必須強調的是,這些質量控制技術取決於質量控製樣品的製備和分析,這些樣品與每個分析場合使用的校準樣品分開。

                                                    圖 27.2 質量控製樣品的 Shewhart 控製圖

                                                    BMO020F1.jpg

                                                    這種方法可適用於一系列生物監測或生物效應監測分析。 可通過添加待測的有毒物質或代謝物來製備成批的血液或尿液樣品。 類似地,可以將血液、血清、血漿或尿液等分並深度冷凍或凍乾儲存,用於酶或蛋白質的測量。 但是,必須注意避免分析人員因基於人體血液的樣本而受到感染。
                                                    認真遵守明確定義的協議和可接受性規則是質量保證計劃必不可少的第一階段。 任何實驗室都必須準備好與使用它的衛生專業人員討論其質量控制和質量評估性能,並調查令人驚訝或不尋常的發現。

                                                    外部質量評估
                                                    一旦實驗室確定它可以產生足夠精確的結果,下一步就是確認測量值的準確性(“真實性”),即測量值與實際存在量之間的關係。 對於實驗室來說,這是一項很難獨立完成的工作,但可以通過參加定期的外部質量評估計劃來實現。 一段時間以來,這些已成為臨床化學實踐的重要組成部分,但尚未廣泛用於生物監測。 例外是血鉛分析,該方案自 1970 年代以來就可用(例如,Bullock、Smith 和 Whitehead 1986)。 將分析結果與其他實驗室分析同一批次樣品所報告的結果進行比較,可以評估實驗室與其他實驗室相比的性能,並衡量其準確性。 有幾個國家和國際質量評估計劃可供使用。 許多這些計劃都歡迎新的實驗室,因為來自所有參與實驗室的分析物結果的平均值(作為實際濃度的衡量標準)的有效性隨著參與者的數量而增加。 有很多參與者的計劃也更有能力根據分析方法分析實驗室性能,從而就性能特徵較差的方法的替代方案提出建議。 在一些國家,參與此類計劃是實驗室認可的重要組成部分。 WHO (1981) 已經出版了外部質量評估方案設計和操作指南。
                                                    在沒有既定的外部質量評估方案的情況下,可以使用經過認證的參考材料來檢查準確性,這些參考材料可以在商業基礎上獲得,用於有限範圍的分析物。 通過外部質量評估方案流通的樣品的優點是:(1) 分析人員不會預先知道結果,(2) 提供濃度範圍,以及 (3) 作為確定的分析方法,不必使用,所涉及的材料更便宜。

                                                    分析前質量控制
                                                    如果提交給實驗室的樣品沒有在正確的時間採集,如果它們受到污染,在運輸過程中變質,或者標籤不充分或不正確,那麼為獲得良好的實驗室準確度和精密度而付出的努力就會白費。 在沒有充分保護採樣材料的情況下對個人進行侵入性採樣也是一種糟糕的專業做法。 儘管取樣通常不受實驗室分析員的直接控制,但完整的生物監測質量計劃必須考慮這些因素,實驗室應確保提供的注射器和样品容器沒有污染,並有關於取樣技術和方法的明確說明樣品儲存和運輸。 輪班或工作週內正確取樣時間的重要性及其對取樣材料毒代動力學的依賴性現已得到認可(ACGIH 1993 年;HSE 1992 年),並且應向負責收集樣品的衛生專業人員提供此信息.

                                                    分析後質量控制
                                                    如果不以可解釋的形式在正確的時間將高質量的分析結果傳達給專業人員,則高質量的分析結果可能對個人或衛生專業人員沒有多大用處。 每個生物監測實驗室都應制定報告程序,及時提醒提交樣本的醫療保健專業人員異常、意外或令人費解的結果,以便採取適當的措施。 實驗室結果的解釋,尤其是連續樣本之間濃度的變化,通常取決於對測定精度的了解。 作為從樣本採集到結果返回的全面質量管理的一部分,應向衛生專業人員提供有關生物監測實驗室精度和準確性的信息,以及參考範圍和建議和法定限值,以幫助他們解釋結果。 

                                                     

                                                    點擊返回頁面頂部

                                                    星期一,二月28 2011 20:15

                                                    金屬和有機金屬化合物

                                                    鋁、銻、無機砷、鈹、鎘、鉻、鈷、鉛、烷基鉛、金屬汞及其鹽類、有機汞化合物、鎳、硒、釩等有毒金屬和有機金屬化合物,長期以來一直被認為是有害物質。對暴露人員構成潛在的健康風險。 在某些情況下,流行病學研究對職業暴露工人的內部劑量與由此產生的影響/反應之間的關係進行了研究,從而允許提出基於健康的生物學限值(見表 1)。

                                                    表 1. 金屬:美國政府工業衛生學家會議 (ACGIH)、德國研究聯合會 (DFG) 以及 Lauwerys 和 Hoet(L 和 H)提出的參考值和生物限值

                                                    金屬

                                                    樣本

                                                    參數支持1 價值觀*

                                                    ACGIH (BEI) 限制2

                                                    DFG(BAT)限制3

                                                    L 和 H 限制4 (TMPC)

                                                    血清/血漿

                                                    尿

                                                    <1 微克/100 毫升

                                                    <30微克/克

                                                     

                                                    200 微克/升(班次結束)

                                                    150 μg/g(班次結束)

                                                    尿

                                                    <1微克/克

                                                       

                                                    35 μg/g(班次結束)

                                                    尿液(無機砷和甲基化代謝物的總和)

                                                    <10微克/克

                                                    50 μg/g(工作週結束時)

                                                     

                                                    50 μg/g(如果 TWA:0.05 mg/m3 ); 30 μg/g(如果 TWA:0.01 mg/m3 ) (班次結束)

                                                    尿

                                                    <2微克/克

                                                         

                                                    尿

                                                    <0.5 微克/100 毫升

                                                    <2微克/克

                                                    0.5 微克/100 毫升

                                                    5微克/克

                                                    1.5 微克/100 毫升

                                                    15 微克/升

                                                    0.5 微克/100 毫升

                                                    5微克/克

                                                    (可溶性化合物)

                                                    血清/血漿

                                                    尿

                                                    <0.05 微克/100 毫升

                                                    <5微克/克

                                                    30 μg/g(輪班結束、工作週結束); 10 μg/g(輪班期間增加)

                                                     

                                                    30 μg/g(班次結束)

                                                    血清/血漿

                                                    尿

                                                    <0.05 微克/100 毫升

                                                    <0.2 微克/100 毫升

                                                    <2微克/克

                                                    0.1 微克/100 毫升(輪班結束,工作週結束)

                                                    15 微克/升(輪班結束,工作週結束)

                                                    0.5 微克/100 毫升(EKA)**

                                                    60 微克/升(EKA)**

                                                    30 μg/g(輪班結束,工作週結束)

                                                    領導

                                                    血液(鉛)

                                                    血液中的 ZPP

                                                    尿液(鉛)

                                                    ALA 尿液

                                                    <25 微克/100 毫升

                                                    <40 微克/100 毫升血液

                                                    <2.5微克/克血紅蛋白

                                                    <50微克/克

                                                    <4.5 毫克/克

                                                    30 μg/100 ml(不重要)

                                                    女性 <45 歲:

                                                    30 微克/100 毫升

                                                    男性:70 微克/100 毫升

                                                    女性 <45 歲:

                                                    6毫克/升; 男性:15 毫克/升

                                                    40 微克/100 毫升

                                                    40 微克/100 毫升血液或 3 微克/克 Hb

                                                    50微克/克

                                                    5 毫克/克

                                                    尿

                                                    <1 微克/100 毫升

                                                    <3微克/克

                                                         

                                                    無機汞

                                                    尿

                                                    <1 微克/100 毫升

                                                    <5微克/克

                                                    1.5 微克/100 毫升(輪班結束,工作週結束)

                                                    35 微克/克(班前)

                                                    5 微克/100 毫升

                                                    200 微克/升

                                                    2 微克/100 毫升(輪班結束)

                                                    50 μg/g(班次結束)

                                                    (可溶性化合物)

                                                    血清/血漿

                                                    尿

                                                    <0.05 微克/100 毫升

                                                    <2微克/克

                                                     

                                                    45 微克/升(EKA)**

                                                    30微克/克

                                                    血清/血漿

                                                    尿

                                                    <15 微克/100 毫升

                                                    <25微克/克

                                                         

                                                    血清/血漿

                                                    尿

                                                    <0.2 微克/100 毫升

                                                    <0.1 微克/100 毫升

                                                    <1微克/克

                                                     

                                                    70 微克/克肌酐

                                                    50微克/克

                                                    * 尿液值是每克肌酐。
                                                    ** EKA = 致癌物質的暴露當量。
                                                    1 對 Lauwerys 和 Hoet 1993 進行了一些修改。
                                                    2 來自 ACGIH 1996-97。
                                                    3 來自 DFG 1996。
                                                    4 暫定最大允許濃度 (TMPC) 取自 Lauwerys 和 Hoet 1993。

                                                    尋求對生物材料中金屬的精確和準確測量的一個問題是感興趣的金屬物質通常以非常低的水平存在於介質中。 當生物監測包括取樣和分析尿液時,通常情況下,通常是在“現場”樣本上進行; 因此,通常建議對尿液稀釋結果進行校正。 每克肌酐的結果表達是最常用的標準化方法。 對過於稀釋或過於濃縮的尿液樣本進行的分析不可靠,應重複進行。

                                                    在工業中,工人可能通過吸入接觸到無機鋁化合物,也可能通過攝入含鋁粉塵接觸到無機鋁化合物。 鋁通過口服途徑吸收很差,但同時攝入檸檬酸鹽會增加其吸收。 沉積在肺部的鋁的吸收率未知; 生物利用度可能取決於顆粒的物理化學特性。 尿液是吸收的鋁的主要排泄途徑。 血清和尿液中鋁的濃度取決於近期接觸強度和體內鋁負荷。 在非職業暴露的人群中,血清中的鋁濃度通常低於 1 微克/100 毫升,尿液中的鋁濃度很少超過 30 微克/克肌酐。 在腎功能正常的受試者中,鋁的尿液排泄是比其在血清/血漿中的濃度更敏感的鋁暴露指標。

                                                    焊工的數據表明,尿液中鋁排泄的動力學涉及兩個步驟的機制,第一個步驟的生物半衰期約為 20 小時。 在接觸多年的工人中,體內會發生一定程度的金屬蓄積,血清和尿液中的鋁濃度也會受到體內鋁負荷的影響。 鋁儲存在身體的幾個隔室中,多年來以不同的速率從這些隔室中排出。 在患有腎功能不全的患者中也發現了鋁在體內(骨骼、肝臟、大腦)的大量積累。 當接受透析的患者的血清鋁濃度長期超過 100 μg/20 ml 時,他們有發生骨毒性和/或腦病的風險,但在更低的濃度下就有可能檢測到毒性跡象。 歐共體委員會建議,為防止鋁中毒,血漿中鋁的濃度不得超過 100 微克/10 毫升; 高於 100 微克/6 毫升的水平應導致監測頻率和健康監測的增加,濃度超過 100 微克/XNUMX 毫升應被視為鋁負荷過度累積的證據。

                                                    無機銻可經食入或吸入進入機體,但吸收率未知。 吸收的五價化合物主要通過尿液和三價化合物通過糞便排出體外。 長期接觸後可能會保留一些銻化合物。 血清和尿液中銻的正常濃度可能分別低於 0.1 μg/100 ml 和 1 μg/g 肌酐。

                                                    對暴露於五價銻的工人的初步研究表明,時間加權平均暴露量為 0.5 mg/m3 會導致輪班期間尿銻濃度增加 35 微克/克肌酐。

                                                    無機砷

                                                    無機砷可通過胃腸道和呼吸道進入機體。 吸收的砷主要以原形或甲基化後通過腎臟排出。 無機砷也以穀胱甘肽複合物的形式在膽汁中排出。

                                                    單次口服接觸低劑量砷酸鹽後,給藥劑量的 25% 和 45% 分別在 XNUMX 天和 XNUMX 天內通過尿液排泄。

                                                    接觸無機三價或五價砷後,尿液排泄物包括 10% 至 20% 的無機砷、10% 至 20% 的單甲基胂酸和 60% 至 80% 的二甲胂酸。 職業接觸無機砷後,尿液中砷形態的比例取決於採樣時間。

                                                    海洋生物中的有機砷也很容易被胃腸道吸收,但大部分以原形排出體外。

                                                    砷的長期毒性作用(包括對基因的毒性作用)主要源於接觸無機砷。 因此,生物監測旨在評估無機砷化合物的暴露情況。 為此,無機砷(Asi)、單甲基胂酸 (MMA) 和二甲胂酸 (DMA) 是首選方法。 然而,由於食用海鮮仍可能影響DMA的排泄率,因此被測工人在尿液收集前48小時內應避免食用海鮮。

                                                    對於非職業接觸無機砷且近期未食用海洋生物的人,這三種砷的總和通常不超過 10 微克/克尿肌酐。 在飲用水含有大量砷的地理區域可以找到更高的值。

                                                    據估計,在不食用海鮮的情況下,時間加權平均暴露量為 50 和 200 微克/立方米3 無機砷導致代謝物總和的平均尿液濃度(Asi, MMA, DMA) 在班後尿樣中的肌酐含量分別為 54 和 88 μg/g。

                                                    在接觸溶解度較低的無機砷化合物(例如砷化鎵)的情況下,尿液中砷的測定將反映吸收的量,而不是輸送到身體(肺、胃腸道)的總劑量。

                                                    頭髮中的砷含量是頭髮生長期吸收無機砷量的一個很好的指標。 海洋來源的有機砷在毛髮中的吸收程度似乎不如無機砷。 沿頭髮長度測定砷濃度可以提供有關接觸時間和接觸時間長短的有價值的信息。 但是,當環境空氣被砷污染時,不推薦測定頭髮中的砷,因為無法區分內源性砷和外部沉積在頭髮上的砷。 頭髮中的砷含量通常低於 1 mg/kg。 指甲中的砷與頭髮中的砷具有相同的意義。

                                                    與尿液水平一樣,血砷水平可能反映了最近吸收的砷量,但砷暴露強度與其在血液中的濃度之間的關係尚未得到評估。

                                                    吸入是職業暴露人員吸收鈹的主要途徑。 長期接觸會導致肺組織和骨骼(最終儲存部位)中儲存大量鈹。 吸收的鈹主要通過尿液排出,只有少量通過糞便排出。

                                                    可以確定血液和尿液中的鈹含量,但目前這些分析只能用作定性測試以確認是否接觸過這種金屬,因為尚不清楚血液和尿液中鈹的濃度在多大程度上可能受到最近的影響暴露和已經儲存在體內的量。 此外,很難解釋關於接觸工人鈹排泄量的有限公開數據,因為通常沒有充分描述外部接觸的特徵,而且分析方法具有不同的靈敏度和精度。 鈹的正常尿液和血清水平可能低於
                                                    分別為 2 微克/克肌酐和 0.03 微克/100 毫升。

                                                    然而,發現尿液中鈹濃度正常並不足以排除過去接觸鈹的可能性。 事實上,工人中並不總是發現鈹排泄增加,即使他們過去曾接觸過鈹並因此發展為肺肉芽腫病,這是一種以多發性肉芽腫為特徵的疾病,即炎性組織結節,發現於肺。

                                                    在職業環境中,鎘的吸收主要通過吸入發生。 然而,胃腸道吸收可能顯著增加鎘的內劑量。 鎘的一個重要特性是其在體內的生物半衰期長,超過
                                                    10年。 在組織中,鎘主要與金屬硫蛋白結合。 在血液中,它主要與紅細胞結合。 鑑於鎘的積累特性,任何長期接觸鎘的人群的生物監測計劃都應嘗試評估當前和綜合接觸。

                                                    通過中子活化,目前可以進行 体内 測量在主要儲存部位、腎臟和肝臟中累積的鎘量。 然而,這些技術並不常規使用。 迄今為止,在工業工人的健康監測或對一般人群的大規模研究中,通常通過測量尿液和血液中的金屬來間接評估鎘的暴露情況。

                                                    鎘在人體中作用的詳細動力學尚未完全闡明,但出於實際目的,可以就血液和尿液中鎘的重要性得出以下結論。 在新暴露的工人中,血液中的鎘含量逐漸增加,並在四到六個月後達到與暴露強度相對應的濃度。 對於長期持續接觸鎘的人,血液中的鎘濃度主要反映最近幾個月的平均攝入量。 體內鎘負荷對血液中鎘水平的相對影響對於累積大量鎘並已脫離接觸的人可能更為重要。 停止接觸後,血液中的鎘含量下降相對較快,最初的半衰期為兩到三個月。 然而,根據身體負擔,水平可能仍然高於對照受試者。 幾項對人類和動物的研究表明,尿液中的鎘水平可以解釋如下:在沒有急性過量接觸鎘的情況下,只要腎皮質的儲存能力不超過或鎘誘發的腎病已經發生尚未發生,尿液中的鎘含量會隨著腎臟中儲存的鎘量的增加而逐漸增加。 在這種主要存在於一般人群和適度接觸鎘的工人中的情況下,尿鎘和腎臟中的鎘之間存在顯著相關性。 如果過量接觸鎘,機體中的鎘結合位點會逐漸飽和,儘管持續接觸,但腎皮質中的鎘濃度會趨於穩定。

                                                    從這個階段開始,吸收的鎘不能進一步保留在該器官中,而是迅速從尿液中排出。 那麼在這個階段,尿鎘的濃度受身體負荷和近期攝入量的影響。 如果持續暴露,一些受試者可能會出現腎損傷,由於儲存在腎臟中的鎘的釋放和循環中鎘的重吸收抑制,這會導致尿鎘進一步增加。 然而,在一次急性暴露後,尿液中的鎘含量可能會迅速而短暫地升高,而不會反映出身體負荷的增加。

                                                    最近的研究表明,尿液中的金屬硫蛋白具有相同的生物學意義。 已觀察到金屬硫蛋白和鎘的尿液濃度之間存在良好的相關性,與暴露強度和腎功能狀態無關。

                                                    血液和尿液中鎘的正常含量通常低於 0.5 微克/100 毫升,並且
                                                    分別為 2 μg/g 肌酐。 他們在吸煙者中比在不吸煙者中更高。 對於長期接觸鎘的工人,當尿鎘水平不超過 10 微克/克肌酐時,腎功能損害的風險可以忽略不計。 應防止鎘在體內累積,從而導致尿液排泄量超過此水平。 然而,一些數據表明某些腎臟標誌物(其健康意義尚不清楚)可能會因尿鎘值在 3 至 5 μg/g 肌酐之間而變得異常,因此提出 5 μg/g 肌酐的生物學下限值似乎是合理的. 對於血液,建議長期接觸的生物限值為 0.5 微克/100 毫升。 然而,對於通過食物或煙草接觸鎘的普通人群或通常腎功能下降的老年人,腎皮質的臨界水平可能較低。

                                                    鉻的毒性主要歸因於其六價化合物。 六價化合物的吸收相對高於三價化合物的吸收。 消除主要通過尿液進行。

                                                    對於非職業接觸鉻的人,血清和尿液中的鉻濃度通常分別不超過 0.05 微克/100 毫升和 2 微克/克肌酐。 最近接觸可溶性六價鉻鹽(例如,在電鍍工和不銹鋼焊工中)可以通過在輪班結束時監測尿液中的鉻含量來評估。 幾位作者進行的研究表明以下關係:TWA 暴露為 0.025 或 0.05 mg/m3 六價鉻與暴露期結束時的平均濃度分別為 15 或 30 微克/克肌酐相關。 這種關係僅在群體基礎上有效。 暴露於 0.025 mg/m 之後3 六價鉻,95% 置信下限值約為 5 微克/克肌酐。 另一項針對不銹鋼焊工的研究發現,尿液中的鉻濃度約為 40 微克/升,相當於平均暴露於 0.1 毫克/立方米3 三氧化鉻。

                                                    六價鉻很容易穿過細胞膜,但一旦進入細胞,就會被還原為三價鉻。 紅細胞中的鉻濃度可能是紅細胞壽命期間六價鉻暴露強度的指標,但這不適用於三價鉻。

                                                    監測尿液中的鉻在多大程度上對健康風險評估有用仍有待評估。

                                                    一旦通過吸入和一定程度上通過口服途徑吸收,鈷(生物半衰期為幾天)主要隨尿液排出。 接觸可溶性鈷化合物會導致血液和尿液中的鈷濃度增加。

                                                    血液和尿液中鈷的濃度主要受近期接觸的影響。 在非職業暴露對像中,尿鈷通常低於 2 微克/克肌酐,血清/血漿鈷低於 0.05 微克/100 毫升。

                                                    對於 0.1 mg/m 的 TWA 暴露3 和 0.05 毫克/米3,據報導,平均尿水平分別為約 30 至 75 μg/l 和 30 至 40 μg/l(使用輪班結束樣本)。 採樣時間很重要,因為在工作週期間尿液中的鈷含量會逐漸增加。

                                                    在煉油廠接觸鈷氧化物、鈷鹽或鈷金屬粉末的工人,TWA 為 0.05 mg/m3 已發現導致周一和周五輪班結束時收集的尿液中鈷的平均濃度分別為 33 和 46 微克/克肌酐。

                                                    領導

                                                    無機鉛是一種被肺部和胃腸道吸收的累積毒素,顯然是研究最廣泛的金屬; 因此,在所有金屬污染物中,通過生物方法評估近期接觸或身體負荷的方法的可靠性對於鉛來說是最高的。

                                                    在穩態暴露情況下,全血中的鉛被認為是軟組織中鉛濃度的最佳指標,因此也是近期暴露的最佳指標。 然而,隨著鉛暴露水平的增加,血鉛水平 (Pb-B) 的增加逐漸變小。 當職業暴露時間延長時,停止暴露不一定與 Pb-B 恢復到暴露前(背景)值有關,因為鉛會從組織庫中持續釋放。 正常血鉛和尿鉛水平通常分別低於 20 微克/100 毫升和 50 微克/克肌酐。 這些水平可能受受試者的飲食習慣和居住地的影響。 世界衛生組織建議成年男性工人的最大個體血鉛濃度為 40 微克/100 毫升,育齡婦女為 30 微克/100 毫升。 在兒童中,較低的血鉛濃度與對中樞神經系統的不利影響有關。 尿液中的鉛含量隨著 Pb-B 的增加呈指數增加,在穩態情況下主要反映近期暴露。

                                                    使用螯合劑(例如 CaEDTA)後從尿液中排出的鉛量反映了可移動的鉛庫。 在對照受試者中,靜脈注射 24 克 EDTA 後 600 小時內從尿液中排出的鉛量通常不超過 XNUMX 微克。 似乎在持續暴露下,可螯合鉛值主要反映血液和軟組織鉛庫,只有一小部分來自骨骼。

                                                    已經開發出一種用於測量骨骼(指骨、脛骨、跟骨、椎骨)中鉛濃度的 X 射線熒光技術,但目前該技術的檢測限度限制了其在職業暴露人員中的使用。

                                                    頭髮中鉛的測定已被提議作為評估可移動鉛庫的方法。 然而,在職業環境中,很難區分內源性摻入頭髮的鉛和簡單吸附在頭髮表面的鉛。

                                                    乳牙(乳牙)牙髓周圍牙本質中鉛濃度的測定已被用於估計兒童早期的鉛接觸情況。

                                                    反映鉛對生物過程的干擾的參數也可用於評估鉛暴露強度。 目前使用的生物學參數是尿液中的糞卟啉(COPRO-U)、尿液中的δ-氨基乙酰丙酸(ALA-U)、紅細胞原卟啉(EP,或鋅原卟啉)、δ-氨基乙酰丙酸脫水酶(ALA-D)、和紅細胞中的嘧啶 5'-核苷酸酶 (P5N)。 在穩態情況下,這些參數的變化與血鉛水平呈正相關(COPRO-U、ALA-U、EP)或負相關(ALA-D、P5N)。 當血液中的鉛濃度達到約 40 μg/100 ml 時,COPRO(主要是 III 異構體)和 ALA 的尿排泄量開始增加。 當血鉛水平在男性中約為 35 μg/100 ml,在女性中約為 25 μg/100 ml 時,紅細胞原卟啉開始顯著增加。 職業性鉛接觸終止後,紅細胞原卟啉的升高程度與目前血液中的鉛水平不成比例。 在這種情況下,EP 水平與尿液中排泄的可螯合鉛量的相關性比與血液中鉛的相關性更好。

                                                    輕微的鐵缺乏也會導致紅細胞中原卟啉濃度升高。 紅細胞酶 ALA-D 和 P5N 對鉛的抑製作用非常敏感。 在血鉛水平為 10 至 40 微克/100 毫升的範圍內,兩種酶的活性與血鉛之間存在密切的負相關關係。

                                                    烷基鉛

                                                    在一些國家,四乙基鉛和四甲基鉛用作汽車燃料中的抗爆劑。 血液中的鉛不是四烷基鉛暴露的良好指標,而尿液中的鉛似乎可用於評估過度暴露的風險。

                                                    在職業環境中,錳主要通過肺部進入人體; 通過胃腸道的吸收很低,可能取決於穩態機制。 錳通過膽汁消除,只有少量隨尿液排出。

                                                    尿液、血液和血清或血漿中錳的正常濃度通常分別低於 3 μg/g 肌酐、1 μg/100 ml 和 0.1 μg/100 ml。

                                                    看來,就個人而言,血液中的錳和尿液中的錳都與外部暴露參數無關。

                                                    生物材料中的錳濃度與慢性錳中毒的嚴重程度之間顯然沒有直接關係。 有可能,在職業接觸錳後,可能已經在接近正常值的生物學水平上檢測到早期對中樞神經系統的不良影響。

                                                    金屬汞及其無機鹽

                                                    吸入是吸收金屬汞的主要途徑。 金屬汞的胃腸道吸收可以忽略不計。 無機汞鹽可通過肺部(吸入無機汞氣溶膠)以及胃腸道吸收。 金屬汞及其無機鹽可能被皮膚吸收。

                                                    汞的生物半衰期在腎臟中約為兩個月,但在中樞神經系統中要長得多。

                                                    無機汞主要隨糞便和尿液排出體外。 少量通過唾液腺、淚腺和汗腺排出體外。 在暴露於汞蒸氣後的幾個小時內,也可以在呼出的空氣中檢測到汞。 在慢性接觸條件下,至少在群體基礎上,最近接觸汞蒸氣的強度與血液或尿液中的汞濃度之間存在關係。 早期調查使用靜態樣本監測一般工作室空氣,結果表明汞-空氣 (Hg-air) 的平均濃度為 100 微克/立方米3 對應於血液 (Hg–B) 和尿液 (Hg–U) 中的平均汞含量分別為 6 μg Hg/100 ml 和 200 至 260 μg/l。 最近的觀察,特別是那些評估靠近工人呼吸道的外部微環境的貢獻的觀察表明,空氣(μg/m3)/尿(μg/g肌酐)/血(μg/100ml)汞的關係約為1/1.2/0.045。 對接觸汞蒸氣的工人進行的幾項流行病學研究表明,對於長期接觸,Hg–U 和 Hg–B 的臨界影響水平分別約為 50 μg/g 肌酐和 2 μg/100 ml。

                                                    然而,最近的一些研究似乎表明,在低於 50 微克/克肌酐的尿汞水平下,已經可以觀察到對中樞神經系統或腎臟產生不利影響的跡象。

                                                    正常的尿液和血液水平通常分別低於 5 微克/克肌酐和 1 微克/100 毫升。 這些值可能會受到食用魚類和牙齒中汞合金填充物數量的影響。

                                                    有機汞化合物

                                                    有機汞化合物很容易被所有途徑吸收。 在血液中,它們主要存在於紅細胞中(約 90%)。 然而,必須區分非常穩定且抗生物轉化的短鏈烷基化合物(主要是甲基汞)和釋放無機汞的芳基或烷氧基烷基衍生物 体内. 對於後一種化合物,血液和尿液中的汞濃度可能表明接觸強度。

                                                    在穩態條件下,全血和頭髮中的汞與甲基汞的身體負荷和甲基汞中毒跡象的風險相關。 對於長期接觸烷基汞的人,當血液和頭髮中的汞含量分別超過 20 微克/100 毫升和 50 微克/克時,可能會出現最早的中毒跡象(感覺異常、感覺障礙)。

                                                    鎳不是累積性毒素,幾乎所有被吸收的量都主要通過尿液排出體外,生物半衰期為 17 至 39 小時。 在非職業暴露對像中,鎳的尿液和血漿濃度通常分別低於 2 微克/克肌酐和 0.05 微克/100 毫升。

                                                    血漿和尿液中的鎳濃度是近期接觸金屬鎳及其可溶性化合物的良好指標(例如,在鎳電鍍或鎳電池生產過程中)。 正常範圍內的值通常表示不顯著的暴露,增加的值表示過度暴露。

                                                    對於接觸可溶性鎳化合物的工人,尿液中鎳的生物限值暫定為 30 μg/g 肌酐(輪班結束時)。

                                                    在接觸微溶或不溶性鎳化合物的工人中,體液中含量的增加通常表明肺部儲存的量被顯著吸收或逐漸釋放; 然而,大量的鎳可能會沉積在呼吸道(鼻腔、肺)中,而其血漿或尿液濃度不會顯著升高。 因此,必須謹慎解釋“正常”值,並不一定表示沒有健康風險。

                                                    硒是人體必需的微量元素。 可溶性硒化合物似乎很容易通過肺部和胃腸道吸收。 硒主要通過尿液排出,但當暴露量非常高時,它也可以作為二甲基硒化物蒸氣從呼出的空氣中排出。 血清和尿液中的正常硒濃度取決於每日攝入量,世界不同地區的攝入量可能有很大差異,但通常分別低於 15 μg/100 ml 和 25 μg/g 肌酐。 尿液中硒的濃度主要是近期暴露的反映。 暴露強度與尿液中硒濃度之間的關係尚未確定。

                                                    似乎血漿(或血清)和尿液中的濃度主要反映了短期暴露,而紅細胞中的硒含量更多地反映了長期暴露。

                                                    測量血液或尿液中的硒可以提供有關硒狀態的一些信息。 目前,它更常用於檢測缺陷而不是過度暴露。 由於關於長期接觸硒的健康風險以及潛在健康風險與生物介質水平之間關係的可用數據太有限,因此無法提出生物學閾值。

                                                    在工業上,釩主要通過肺途徑被吸收。 口服吸收似乎很低(低於 1%)。 釩以約 20 至 40 小時的生物半衰期隨尿液排出,少量隨糞便排出。 尿液中的釩似乎是近期暴露的良好指標,但攝取量與尿液中釩水平之間的關係尚未充分確定。 有人建議,班後和班前尿液中釩濃度的差異可以評估工作日的暴露情況,而停止暴露兩天后(星期一早上)的尿液釩含量將反映金屬在體內的積累. 在非職業接觸者中,尿液中的釩濃度通常低於 1 微克/克肌酐。 尿液中釩的暫定生物學限值為 50 μg/g 肌酐(班次結束)。

                                                     

                                                    背部

                                                    星期一,二月28 2011 20:21

                                                    有機溶劑

                                                    簡介

                                                    有機溶劑具有揮發性,通常可溶於體脂(親脂性),但其中一些(例如甲醇和丙酮)也可溶於水(親水性)。 它們不僅廣泛應用於工業,而且廣泛應用於消費品,如油漆、油墨、稀釋劑、脫脂劑、乾洗劑、除斑劑、驅蟲劑等。 雖然可以應用生物監測來檢測健康影響,例如對肝臟和腎臟的影響,但為了對職業接觸有機溶劑的工人進行健康監測,最好使用生物監測代替“暴露”監測,以保護工人的健康免受這些溶劑的毒性,因為這是一種足夠靈敏的方法,可以在任何健康影響可能發生之前就發出警告。 篩查對溶劑毒性高度敏感的工人也可能有助於保護他們的健康。

                                                    毒代動力學總結

                                                    有機溶劑在標準條件下通常是揮發性的,儘管揮發性因溶劑而異。 因此,工業環境中的主要接觸途徑是吸入。 通過肺泡壁的吸收率遠高於通過消化道壁的吸收率,對於許多常見溶劑(例如甲苯),肺吸收率約為 50% 被認為是典型的。 一些溶劑,例如液態的二硫化碳和 N,N-二甲基甲酰胺,可以穿透完整的人體皮膚,其量大到足以產生毒性。

                                                    當這些溶劑被吸收時,一部分不經過任何生物轉化隨呼吸呼出,但大部分由於其親脂性而分佈在富含脂質的器官和組織中。 生物轉化主要發生在肝臟(在較小程度上也發生在其他器官),溶劑分子變得更加親水,通常是通過氧化過程然後結合,以代謝物的形式通過腎臟排泄到尿液中). 一小部分可能會以原形從尿液中排出。

                                                    因此,從實用的角度來看,三種生物材料,尿液、血液和呼出的氣體,可用於溶劑的暴露監測。 選擇用於暴露監測的生物材料的另一個重要因素是吸收物質的消失速度,生物半衰期或物質減少到其原始濃度一半所需的時間是一個定量參數。 例如,溶劑從呼氣中消失的速度比相應的代謝物從尿液中消失的速度快得多,這意味著它們的半衰期要短得多。 在尿液代謝物中,生物半衰期取決於母體化合物代謝的速度,因此與暴露相關的採樣時間通常至關重要(見下文)。 選擇生物材料的第三個考慮因素是要分析的目標化學物質與暴露相關的特異性。 例如,馬尿酸是長期使用的甲苯暴露標誌物,但它不僅由人體自然形成,還可以從一些食品添加劑等非職業來源中提取,不再被認為是可靠的甲苯暴露量低時的標記(小於 50 cm3/m3). 一般來說,尿液代謝物被最廣泛地用作暴露於各種有機溶劑的指標。 血液中的溶劑被分析為暴露的定性測量,因為它通常在血液中保留的時間較短並且更能反映急性暴露,而呼出氣中的溶劑很難用於估計平均暴露,因為呼吸中的濃度會下降停止暴露後迅速。 尿液中的溶劑是一種很有前途的暴露量度,但需要進一步驗證。

                                                    有機溶劑的生物暴露測試

                                                    如上所述,在對溶劑暴露進行生物監測時,採樣時間很重要。 表 1 顯示了日常職業暴露監測中常見溶劑的推薦採樣時間。 當要分析溶劑本身時,應注意防止樣品處理過程中可能的損失(例如,蒸發到室內空氣中)和污染(例如,從室內空氣中溶解到樣品中)。 如果樣品需要運送到遙遠的實驗室或在分析前儲存,應注意防止丟失。 建議對代謝物進行冷凍,而建議在沒有空氣空間的密封容器中冷藏(但不冷凍)(或更優選地,在頂空瓶中)以分析溶劑本身。 在化學分析中,質量控制對於獲得可靠的結果至關重要(有關詳細信息,請參閱本章中的“質量保證”一文)。 在報告結果時,應尊重道德規範(見章節 倫理道德問題 其他地方在 百科全書).

                                                    表 1. 用於生物監測和採樣時間的目標化學品的一些示例

                                                    溶劑

                                                    目標化學品

                                                    尿液/血液

                                                    採樣時間1

                                                    二硫化碳

                                                    2-噻唑烷-4-羧酸

                                                    尿

                                                    F

                                                    N,N-二甲基甲酰胺

                                                    N-甲基甲酰胺

                                                    尿

                                                    M 圖 W Th F

                                                    2-乙氧基乙醇及其醋酸鹽

                                                    乙氧基乙酸

                                                    尿

                                                    Th F(上一個班次結束)

                                                    己烷

                                                    2,4-己二酮

                                                    己烷

                                                    尿

                                                    M 圖 W Th F

                                                    曝光確認

                                                    甲醇

                                                    甲醇

                                                    尿

                                                    M 圖 W Th F

                                                    苯乙烯

                                                    扁桃酸

                                                    苯乙醛酸

                                                    苯乙烯

                                                    尿

                                                    尿

                                                    F

                                                    F

                                                    曝光確認

                                                    甲苯

                                                    馬尿酸

                                                    o-甲酚

                                                    甲苯

                                                    甲苯

                                                    尿

                                                    尿

                                                    尿

                                                    塗文泰

                                                    塗文泰

                                                    曝光確認

                                                    塗文泰

                                                    三氯乙烯

                                                    三氯乙酸

                                                    (三氯乙酸)

                                                    總三氯化合物(TCA 與游離和共軛三氯乙醇的總和)

                                                    三氯乙烯

                                                    尿

                                                    尿

                                                    F

                                                    F

                                                    曝光確認

                                                    二甲苯2

                                                    甲基馬尿酸

                                                    二甲苯

                                                    尿

                                                    塗文泰

                                                    塗文泰

                                                    1 除非另有說明,否則輪班結束:一周中的天數表示首選採樣日。
                                                    2 三種異構體,單獨或任意組合。

                                                    資料來源:世界衛生組織 1996 年總結。

                                                     

                                                    為許多溶劑建立了許多分析程序。 方法因目標化學品而異,但大多數最近開發的方法使用氣相色譜 (GC) 或高效液相色譜 (HPLC) 進行分離。 建議使用自動進樣器和數據處理器,以便在化學分析中實現良好的質量控制。 當要分析血液或尿液中的溶劑本身時,頂空技術在GC(頂空GC)中的應用非常方便,特別是當溶劑具有足夠的揮發性時。 表 2 概述了為常用溶劑建立的方法的一些示例。

                                                    表 2. 有機溶劑暴露的生物監測分析方法的一些例子

                                                    溶劑

                                                    目標化學品

                                                    血液/尿液

                                                    分析方法

                                                    二硫化碳

                                                    2-噻唑烷-4-
                                                    羧酸

                                                    尿

                                                    帶紫外檢測的高效液相色譜儀

                                                    (紫外-高效液相色譜)

                                                    N,N-二甲基甲酰胺

                                                    N-甲基甲酰胺

                                                    尿

                                                    火焰熱離子檢測氣相色譜儀 (FTD-GC)

                                                    2-乙氧基乙醇及其醋酸鹽

                                                    乙氧基乙酸

                                                    尿

                                                    萃取、衍生化和帶火焰離子化檢測器 (FID-GC) 的氣相色譜儀

                                                    己烷

                                                    2,4-己二酮

                                                    己烷

                                                    尿

                                                    萃取、(水解)和 FID-GC

                                                    頂空 FID-GC

                                                    甲醇

                                                    甲醇

                                                    尿

                                                    頂空 FID-GC

                                                    苯乙烯

                                                    扁桃酸

                                                    苯乙醛酸

                                                    苯乙烯

                                                    尿

                                                    尿

                                                    脫鹽和 UV-HPLC

                                                    脫鹽和 UV-HPLC

                                                    頂空 FID-GC

                                                    甲苯

                                                    馬尿酸

                                                    o-甲酚

                                                    甲苯

                                                    甲苯

                                                    尿

                                                    尿

                                                    尿

                                                    脫鹽和 UV-HPLC

                                                    水解、萃取和 FID-GC

                                                    頂空 FID-GC

                                                    頂空 FID-GC

                                                    三氯乙烯

                                                    三氯乙酸
                                                    (三氯乙酸)

                                                    總三氯化合物(TCA 和游離和共軛三氯乙醇的總和)

                                                    三氯乙烯

                                                    尿

                                                    尿

                                                    帶電子捕獲檢測器 (ECD-GC) 的比色法或酯化法和氣相色譜儀

                                                    氧化和比色法,或水解、氧化、酯化和ECD-GC

                                                    頂空ECD-GC

                                                    二甲苯

                                                    甲基馬尿酸(三種異構體,單獨或組合)

                                                    尿

                                                    頂空 FID-GC

                                                    資料來源:世界衛生組織 1996 年總結。

                                                    評估

                                                    暴露指標(列於表 2)與相應溶劑暴露強度的線性關係可以通過對職業暴露於溶劑的工人的調查或通過人類誌願者的實驗暴露來建立。 相應地,ACGIH (1994) 和 DFG (1994) 分別建立了生物暴露指數 (BEI) 和生物耐受值 (BAT),作為生物樣本中相當於職業的值空氣中化學物質的暴露限值——即分別為閾限值 (TLV) 和最大工作場所濃度 (MAK)。 然而,眾所周知,從未暴露的人群中獲取的樣本中目標化學物質的水平可能會有所不同,這反映了例如當地習俗(例如食物),並且溶劑代謝可能存在種族差異。 因此,最好通過對當地受關注人群的研究來確定限值。

                                                    在評估結果時,應謹慎排除非職業接觸溶劑(例如,通過使用含溶劑的消費品或有意吸入)和接觸會產生相同代謝物的化學品(例如,某些食品添加劑)。 如果蒸氣暴露強度與生物監測結果之間存在較大差異,則差異可能表明存在皮膚吸收的可能性。 吸煙會抑制某些溶劑(如甲苯)的代謝,而急性乙醇攝入可能會以競爭性方式抑制甲醇代謝。

                                                     

                                                    背部

                                                    星期一,二月28 2011 20:25

                                                    遺傳毒性化學品

                                                    人體生物監測使用體液樣本或其他容易獲得的生物材料來測量對特定或非特定物質和/或其代謝物的暴露或測量這種暴露的生物學效應。 生物監測可以讓人們通過不同的暴露途徑(肺、皮膚、胃腸道)和不同的暴露源(空氣、飲食、生活方式或職業)來估計個體的總暴露量。 還已知在工作場所經常遇到的複雜暴露情況下,不同的暴露劑可能會相互作用,從而增強或抑制單個化合物的作用。 由於個體的遺傳構成不同,因此他們對化學暴露的反應也表現出差異。 因此,直接在暴露的個人或群體中尋找早期影響可能比試圖根據與單一化合物有關的數據預測複雜暴露模式的潛在危害更為合理。 這是早期效應遺傳生物監測的一個優勢,該方法採用的技術側重於替代人體組織中的細胞遺傳學損傷、點突變或 DNA 加合物(參見本章中的“一般原則”一文)。

                                                    什麼是基因毒性?

                                                    化學試劑的遺傳毒性是一種內在的化學特性,基於試劑與細胞大分子(如脫氧核糖核酸、DNA,遺傳信息的載體)中的親核位點結合的親電勢。 因此,遺傳毒性是細胞遺傳物質中表現出的毒性。

                                                    正如共識報告 (IARC 1992) 中所討論的那樣,遺傳毒性的定義很廣泛,包括對 DNA 的直接和間接影響:(1) 在分子水平上誘導突變(基因、染色體、基因組、重組)類似於已知與致癌作用有關的事件,(2) 與誘變相關的間接替代事件(例如,計劃外 DNA 合成 (UDS) 和姐妹染色單體交換 (SCE),或 (3) DNA 損傷(例如,加合物的形成),最終可能導致突變。

                                                    遺傳毒性、致突變性和致癌性

                                                    突變是細胞系中的永久性遺傳變化,無論是在體細胞中水平變化還是在身體的生髮(性)細胞中垂直變化。 也就是說,突變可能通過體細胞的變化影響生物體本身,或者它們可能通過性細胞的改變傳遞給其他世代。 因此,遺傳毒性先於致突變性,儘管大多數遺傳毒性已被修復並且從未表現為突變。 體細胞突變是在細胞水平上誘導的,如果它們導致細胞死亡或惡性腫瘤,可能會表現為組織或生物體本身的各種疾病。 體細胞突變被認為與衰老效應或動脈粥樣硬化斑塊的誘導有關(見圖 1 和關於 癌症).

                                                    圖 1. 遺傳毒理學和人類健康影響的科學範式示意圖

                                                    BMO050F1

                                                    生殖細胞系中的突變可能會轉移到合子——受精卵細胞——並在後代中表達(另見本章 生殖系統). 在新生兒中發現的最重要的突變病症是由配子發生(生殖細胞的發育)期間染色體的錯誤分離引起的,並導致嚴重的染色體綜合徵(例如,21 三體或唐氏綜合徵,以及單體性 X 或特納綜合徵)。

                                                    從暴露到預期影響的遺傳毒理學範例可以簡化,如圖 1 所示。

                                                     

                                                     

                                                    遺傳毒性與致癌性的關係得到各種間接研究事實的充分支持,如圖 2 所示。 

                                                    圖 2. 遺傳毒性和致癌性的相互關係    

                                                    BMO050T1 

                                                    這種相關性為應用遺傳毒性生物標誌物作為癌症危害指標用於人類監測提供了基礎。

                                                    危害識別中的遺傳毒性

                                                    遺傳變化在致癌作用中的作用強調了遺傳毒性測試在鑑定潛在致癌物中的重要性。 已經開發出各種短期測試方法,這些方法能夠檢測一些據稱與致癌作用相關的遺傳毒性終點。

                                                    已經進行了幾項廣泛的調查,以將化學品的致癌性與通過短期測試檢查它們獲得的結果進行比較。 普遍的結論是,由於沒有任何一個經過驗證的測試可以提供所有上述遺傳終點的信息; 有必要在不止一次的化驗中測試每一種化學物質。 此外,遺傳毒性短期試驗對預測化學致癌性的價值也得到反复討論和審查。 在這些審查的基礎上,國際癌症研究機構 (IARC) 的一個工作組得出結論,大多數人類致癌物在常規使用的短期測試中給出陽性結果,例如 沙門氏菌 檢測和染色體畸變檢測(表 1)。 然而,必須認識到表觀遺傳致癌物——例如激素活性化合物可以增加基因毒性活性而本身不具有基因毒性——不能通過短期測試檢測到,短期測試僅測量物質的內在基因毒性活性。

                                                    表 1. IARC 專論 (6) 增補 7 和 1986 中評估的化學品的遺傳毒性

                                                    致癌性分類

                                                    遺傳毒性/致癌性的證據比率

                                                    %

                                                    1:人類致癌物

                                                    24/30

                                                    80

                                                    2A:可能的人類致癌物

                                                    14/20

                                                    70

                                                    2B:可能的人類致癌物

                                                    72/128

                                                    56

                                                    3:不可分類

                                                    19/66

                                                    29

                                                     

                                                    遺傳生物監測

                                                    遺傳監測利用遺傳毒理學方法對一組在工作場所或通過環境或生活方式確定暴露的個體進行遺傳效應的生物監測或遺傳毒性暴露的評估。 因此,基因監測有可能及早識別一組人的遺傳毒性暴露,並能夠識別高風險人群,從而確定乾預的優先順序。 有必要在暴露人群中使用預測性生物標誌物以節省時間(與流行病學技術相比)並防止不必要的最終影響,即癌症(圖 3)。

                                                    圖 3. 生物標誌物的預測性有助於採取預防措施來降低人群健康風險

                                                    BMO050F2

                                                    表 2 列出了目前用於遺傳毒性暴露和早期生物學效應的生物監測方法。用於生物監測的樣品必須滿足幾個標準,包括必須易於獲得併與目標組織進行比較。

                                                    表 2. 遺傳毒性暴露的遺傳監測中的生物標誌物和最常用的細胞/組織樣本。

                                                    基因監測標記

                                                    細胞/組織樣本

                                                    染色體畸變 (CA)

                                                    淋巴細胞

                                                    姐妹染色單體交換 (SCE)

                                                    淋巴細胞

                                                    微核 (MN)

                                                    淋巴細胞

                                                    點突變(如 HPRT 基因)

                                                    淋巴細胞和其他組織

                                                    DNA加合物

                                                    從細胞/組織中分離的 DNA

                                                    蛋白質加合物

                                                    血紅蛋白、白蛋白

                                                    DNA鏈斷裂

                                                    從細胞/組織中分離的 DNA

                                                    癌基因激活

                                                    分離的 DNA 或特定蛋白質

                                                    突變/癌蛋白

                                                    各種細胞和組織

                                                    DNA修復

                                                    從血液樣本中分離細胞

                                                     

                                                    分子可識別的 DNA 損傷類型包括 DNA 加合物的形成和 DNA 序列的重組。 這些類型的損傷可以通過使用各種技術測量 DNA 加合物來檢測,例如,32P 後標記或檢測 DNA 加合物的單克隆抗體。 DNA 鏈斷裂的測量通常使用鹼性洗脫或解旋測定法進行。 可以通過對特定基因(例如 HPRT 基因)的 DNA 進行測序來檢測突變。

                                                    已經出現了一些詳細討論表 2 技術的方法報告(CEC 1987;IARC 1987、1992、1993)。

                                                    遺傳毒性也可以通過測量蛋白質加合物(即血紅蛋白而不是 DNA)或 DNA 修復活性的監測來間接監測。 作為一種測量策略,監控活動可以是一次性的,也可以是連續的。 在所有情況下,結果都必須應用於安全工作條件的發展。

                                                    細胞遺傳學生物監測

                                                    理論和經驗的基本原理將癌症與染色體損傷聯繫起來。 改變生長因子基因活性或表達的突變事件是致癌作用的關鍵步驟。 許多類型的癌症都與特定或非特定的染色體畸變有關。 在幾種遺傳性人類疾病中,染色體不穩定性與癌症易感性增加有關。

                                                    對暴露於致癌和/或致突變化學品或輻射的人進行細胞遺傳學監測可以揭示對相關個人遺傳物質的影響。 幾十年來,對暴露於電離輻射的人的染色體畸變研究一直被用於生物劑量測定,但目前只有少數化學致癌物有充分記錄的陽性結果。

                                                    顯微鏡下可識別的染色體損傷包括染色體結構畸變 (CA),其中染色體的形態(形狀)發生了嚴重變化,以及姐妹染色單體交換 (SCE)。 SCE是兩條姐妹染色單體之間染色體物質的對稱交換。 微核 (MN) 可以來自無著絲粒染色體片段或來自滯後的整個染色體。 這些類型的變化如圖 4 所示。

                                                    圖 4. 中期人類淋巴細胞染色體,揭示了誘導的染色體突變(箭頭指向無著絲粒片段)

                                                    BMO050F3

                                                    人類的外周血淋巴細胞是適合用於監測研究的細胞,因為它們易於獲取,而且它們可以在相對較長的生命週期內整合暴露。 暴露於各種化學誘變劑可能導致暴露個體的血液淋巴細胞中 CA 和/或 SCE 的頻率增加。 此外,損害的程度與接觸程度大致相關,儘管只有少數化學品顯示了這一點。

                                                    當外周血淋巴細胞的細胞遺傳學檢測顯示遺傳物質已受損時,結果只能用於估計人群水平的風險。 人群中 CA 頻率的增加應被視為癌症風險增加的指徵,但細胞遺傳學測試本身並不能預測癌症的個體風險。

                                                    通過外周血淋巴細胞樣本的狹窄窗口觀察到的體細胞遺傳損傷的健康意義對個體的健康意義不大或沒有意義,因為大多數攜帶遺傳損傷的淋巴細胞死亡並被替換。

                                                    人體生物監測研究中的問題及其控制

                                                    嚴格的研究設計在任何人體生物監測方法的應用中都是必要的,因為許多與感興趣的特定化學暴露無關的個體間因素可能會影響所研究的生物反應。 由於人體生物監測研究在許多方面都是乏味和困難的,因此仔細的預先計劃非常重要。 在進行人類細胞遺傳學研究時,實驗確認暴露劑的染色體損傷潛力應始終是實驗先決條件。

                                                    在細胞遺傳學生物監測研究中,已經記錄了兩種主要類型的變異。 第一個因素包括與載玻片讀數差異和培養條件相關的技術因素,特別是與培養基類型、溫度和化學品濃度(如溴脫氧尿苷或細胞鬆弛素 B)有關。 此外,採樣時間可以通過改變 T 淋巴細胞和 B 淋巴細胞亞群來改變染色體畸變率,也可能改變 SCE 發病率的發現。 在微核分析中,方法學差異(例如,使用由細胞鬆弛素 B 誘導的雙核細胞)非常明顯地影響評分結果。

                                                    化學暴露在淋巴細胞 DNA 中引起的損傷會導致結構性染色體畸變、姐妹染色單體交換和微核的形成,這些損傷必須持續存在 体内 直到抽血,然後 體外 直到培養的淋巴細胞開始合成DNA。 因此,重要的是在第一次分裂後(在染色體畸變或微核的情況下)或第二次分裂後(姐妹染色單體交換)直接對細胞進行評分,以獲得對誘導損傷的最佳估計。

                                                    評分構成細胞遺傳學生物監測中極其重要的元素。 載玻片必須隨機化和編碼,以盡可能避免評分者偏差。 應保持一致的評分標準、質量控制和標準化的統計分析和報告。 第二類變異性是由於與受試者相關的條件,例如年齡、性別、藥物和感染。 個體差異也可能由對環境因素的遺傳易感性引起。

                                                    獲得一個同時控制組至關重要,該控制組在性別和年齡等內部因素以及吸煙狀況、病毒感染和疫苗接種、酒精和藥物攝入以及 X 射線暴露等因素上盡可能匹配. 此外,有必要獲得定性(工作類別、暴露年數)和定量(例如,如果可能,用於化學分析和特定代謝物的呼吸區空氣樣本)估計或工作場所中假定的遺傳毒性劑的暴露。 應特別注意對結果進行適當的統計處理。

                                                    遺傳生物監測與癌症風險評估的相關性

                                                    反复顯示可誘導人類細胞遺傳學變化的藥物數量仍然相對有限,但大多數已知的致癌物都會引起淋巴細胞染色體損傷。

                                                    損害的程度是暴露水平的函數,例如氯乙烯、苯、環氧乙烷和烷基化抗癌劑的情況就是如此。 即使細胞遺傳學終點對於檢測當今職業環境中發生的暴露不是非常敏感或特異,即使沒有直接證據表明體細胞染色體損傷不利的健康結果。

                                                    大多數細胞遺傳學生物監測應用的經驗都來自“高暴露”的職業情況。 幾項獨立研究證實了極少數接觸,其中大部分是使用染色體畸變生物監測進行的。 國際癌症研究機構的數據庫在其更新的 IARC 專論第 43-50 卷中列出了第 14、1A 或 2B 組中的 2 種職業致癌物,在大多數情況下,這些物質都有陽性的人類細胞遺傳學數據得到相應動物細胞遺傳學的支持(表 3)。 這個有限的數據庫表明,致癌化學物質有致染色體斷裂的趨勢,而致染色體斷裂往往與已知的人類致癌物有關。 然而,很明顯,並非所有致癌物都會對人類或實驗動物造成細胞遺傳學損傷 体内. 動物數據為陽性而人類發現為陰性的情況可能代表暴露水平的差異。 此外,工作中復雜和長期的人類暴露可能無法與短期動物實驗相提並論。

                                                    表 3. 存在職業暴露且已在人類和實驗動物中測量細胞遺傳學終點的已證實、可能和可能的人類致癌物

                                                     

                                                    細胞遺傳學發現1

                                                     

                                                    人類

                                                    動物

                                                    代理/曝光

                                                    CA

                                                    SCE

                                                    MN

                                                    CA

                                                    SCE

                                                    MN

                                                    第 1 組,人類致癌物

                                                    砷及砷化合物

                                                    ?

                                                    ?

                                                    +

                                                     

                                                    +

                                                    石棉

                                                    ?

                                                     

                                                    -

                                                     

                                                    -

                                                    +

                                                     

                                                     

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                    雙(氯甲基)醚和氯甲基甲基醚(工業級)

                                                    (+),

                                                     

                                                     

                                                    -

                                                     

                                                     

                                                    環磷酰胺

                                                    +

                                                    +

                                                     

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                    六價鉻化合物

                                                    +

                                                    +

                                                     

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                    馬法蘭

                                                    +

                                                    +

                                                     

                                                    +

                                                     

                                                     

                                                    鎳化合物

                                                    +

                                                    -

                                                     

                                                    ?

                                                     

                                                     

                                                    +

                                                     

                                                     

                                                    -

                                                     

                                                     

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                     

                                                    +

                                                     

                                                    氯乙烯

                                                    +

                                                    ?

                                                     

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                    第 2A 組,可能的人類致癌物

                                                    丙烯腈

                                                    -

                                                     

                                                     

                                                    -

                                                     

                                                    -

                                                    阿黴素

                                                    +

                                                    +

                                                     

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                    鎘及鎘化合物

                                                    -

                                                    (-)

                                                     

                                                    -

                                                     

                                                     

                                                    順鉑

                                                    +

                                                     

                                                    +

                                                    +

                                                     

                                                    表氯醇

                                                    +

                                                     

                                                     

                                                    ?

                                                    +

                                                    -

                                                    二溴乙烯

                                                    -

                                                    -

                                                     

                                                    -

                                                    +

                                                    -

                                                    環氧乙烷

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                    +

                                                    甲醛

                                                    ?

                                                    ?

                                                     

                                                    -

                                                     

                                                    -

                                                    第 2B 組,可能的人類致癌物

                                                    氯苯氧基除草劑(2,4-D 和 2,4,5-T)

                                                    -

                                                    -

                                                     

                                                    +

                                                    +

                                                    -

                                                    滴滴涕

                                                    ?

                                                     

                                                     

                                                    +

                                                     

                                                    -

                                                    二甲基甲酰胺

                                                    (+),

                                                     

                                                     

                                                     

                                                    -

                                                    -

                                                    先導化合物

                                                    ?

                                                    ?

                                                     

                                                    ?

                                                    -

                                                    ?

                                                    苯乙烯

                                                    +

                                                    ?

                                                    +

                                                    ?

                                                    +

                                                    +

                                                    2,3,7,8-四氯二苯並對二噁英

                                                    ?

                                                     

                                                     

                                                    -

                                                    -

                                                    -

                                                    焊接煙氣

                                                    +

                                                    +

                                                     

                                                    -

                                                    -

                                                     

                                                    1 CA,染色體畸變; SCE,姐妹染色單體交換; MN,微核。
                                                    (–) = 一項研究的負相關關係; – = 負相關;
                                                    (+) = 一項研究的正相關關係; + = 正相關;
                                                    ? = 不確定; 空白區域=未研究

                                                    資料來源:國際癌症研究機構,1987 年; 通過 IARC 專論的第 43-50 卷更新。

                                                     

                                                    暴露人類的遺傳毒性研究包括染色體終點以外的各種終點,例如 DNA 損傷、DNA 修復活性以及 DNA 和蛋白質中的加合物。 對於致癌危害的預測,這些終點中的一些可能比其他終點更相關。 穩定的遺傳變化(例如,染色體重排、缺失和點突變)具有高度相關性,因為已知這些類型的損傷與致癌作用有關。 DNA 加合物的重要性取決於它們的化學鑑定和它們由暴露產生的證據。 一些終點,如 SCE、UDS、SSB、DNA 鏈斷裂,是遺傳事件的潛在指標和/或標記; 然而,如果對其導致遺傳事件的能力缺乏機械理解,它們的價值就會降低。 顯然,與人類最相關的遺傳標記是特定突變的誘導,該突變與暴露於所研究藥物的囓齒動物的癌症直接相關(圖 5)。

                                                    圖 5. 不同遺傳生物監測效應與潛在癌症風險的相關性

                                                    BMO050T5

                                                    遺傳生物監測的倫理考慮

                                                    分子遺傳技術的快速發展、人類基因組測序速度的提高以及腫瘤抑制基因和原癌基因在人類致癌過程中的作用的鑑定,在解釋、交流和使用這種基因組時引發了倫理問題。個人信息。 快速改進人類基因分析技術將很快允許在健康、無症狀的個體中識別出更多的遺傳易感基因(美國技術評估辦公室 1990),從而將它們用於基因篩查。

                                                    如果基因篩查的應用很快成為現實,將會引發許多社會和倫理關注的問題。 目前已有大約 50 種新陳代謝、酶多態性和 DNA 修復的遺傳特徵被懷疑具有特定的疾病敏感性,並且診斷 DNA 測試可用於大約 300 種遺傳病。 是否應該在工作場所進行任何基因篩查? 誰來決定誰將接受測試,這些信息將如何用於就業決策? 誰將有權訪問從基因篩查中獲得的信息,結果將如何傳達給相關人員? 其中許多問題與社會規範和普遍的道德價值觀密切相關。 主要目標必須是預防疾病和人類痛苦,但必須尊重個人的意志和道德前提。 在任何工作場所生物監測研究開始之前必須回答的一些相關倫理問題在表 4 中給出,並在本章中進行了討論 倫理道德問題.

                                                    表 4. 與職業遺傳生物監測研究中的知情必要性相關的一些倫理原則

                                                     

                                                    向其提供信息的群體

                                                    給出的信息

                                                    研究人員

                                                    職業健康股

                                                    雇主

                                                    正在研究什麼

                                                         

                                                    為什麼要進行這項研究

                                                         

                                                    是否涉及風險

                                                         

                                                    保密問題

                                                         

                                                    為可能的衛生改善做好準備,表明減少接觸

                                                         

                                                     

                                                    任何基因生物監測研究的計劃階段都必須投入時間和精力,所有必要的各方——僱員、雇主和合作工作場所的醫務人員——必須在研究前充分了解情況,並將結果公之於眾他們在研究之後也是如此。 通過適當的護理和可靠的結果,基因生物監測可以幫助確保更安全的工作場所並改善工人的健康。

                                                     

                                                    背部

                                                    星期一,二月28 2011 20:35

                                                    農藥

                                                    簡介

                                                    根據是發生在工業生產還是使用過程中,人類接觸農藥具有不同的特徵(表 1)。 商業產品的配方(通過將活性成分與其他助劑混合)與農業中的農藥使用具有一些共同的暴露特徵。 事實上,由於配製通常由在連續操作中生產許多不同產品的小型工業進行,因此工人會在短時間內接觸幾種農藥中的每一種。 在公共衛生和農業中,通常使用多種化合物,儘管在某些特定應用中(例如,棉花脫葉或瘧疾控制計劃)可能會使用單一產品。

                                                    表 1 農藥生產和使用過程暴露特徵比較

                                                     

                                                    生產曝光

                                                    使用時暴露

                                                    暴露時間

                                                    持續而持久

                                                    多變和間歇

                                                    暴露程度

                                                    相當穩定

                                                    極其多變

                                                    曝光類型

                                                    對一種或幾種化合物

                                                    對許多化合物依次或伴隨

                                                    皮膚吸收

                                                    易於控制

                                                    根據工作程序可變

                                                    環境監測

                                                    有用

                                                    很少提供信息

                                                    生物監測

                                                    環境監測的補充

                                                    可用時非常有用

                                                    來源:WHO 1982a,修改。

                                                    生物暴露指標的測量對於殺蟲劑使用者特別有用,因為通過環境空氣監測進行暴露評估的傳統技術幾乎不適用。 大多數殺蟲劑是可滲透皮膚的脂溶性物質。 經皮(皮膚)吸收的發生使得生物指示劑的使用在評估這些情況下的暴露水平時非常重要。

                                                    有機磷殺蟲劑

                                                    作用生物學指標:

                                                    膽鹼酯酶是導致有機磷酸酯 (OP) 對昆蟲和哺乳動物物種產生毒性的目標酶。 人體中有兩種主要類型的膽鹼酯酶:乙酰膽鹼酯酶 (ACHE) 和血漿膽鹼酯酶 (PCHE)。 OP 通過抑制神經系統中的突觸乙酰膽鹼酯酶對人類產生毒性作用。 乙酰膽鹼酯酶也存在於紅細胞中,其功能未知。 血漿膽鹼酯酶是一個通用術語,涵蓋神經膠質細胞、血漿、肝臟和其他一些器官中存在的一組不均勻的酶。 PCHE 被 OP 抑制,但其抑制不會產生已知的功能紊亂。

                                                    血液 ACHE 和 PCHE 活性的抑制與 OP 暴露的強度和持續時間高度相關。 血液 ACHE 與導致神經系統急性 OP 毒性的分子靶點相同,是比 PCHE 更具體的指標。 然而,血液 ACHE 和 PCHE 對 OP 抑制的敏感性因不同的 OP 化合物而異:在相同的血液濃度下,一些抑制更多的 ACHE,而另一些抑制更多的 PCHE。

                                                    血液 ACHE 活性與急性毒性的臨床體徵之間存在合理的相關性(表 2)。 當抑制速率更快時,相關性往往更好。 當抑制發生緩慢時,如慢性低水平暴露,與疾病的相關性可能很低或完全不存在。 必須注意的是,血液 ACHE 抑制不能預測慢性或延遲效應。

                                                    表 2. 不同 ACHE 抑制水平下急性 OP 毒性的嚴重程度和預後

                                                    疼痛

                                                    抑制 (%)

                                                    水平

                                                    中毒

                                                    臨床症狀

                                                    預測

                                                    50-60

                                                    中等

                                                    虛弱、頭痛、頭暈、噁心、流涎、流淚、瞳孔縮小、中度支氣管痙攣

                                                    1-3天恢復

                                                    60-90

                                                    中度

                                                    突然虛弱、視力障礙、流涎過多、出汗、嘔吐、腹瀉、心動過緩、肌張力亢進、手和頭震顫、步態紊亂、瞳孔縮小、胸部疼痛、粘膜發紺

                                                    1-2週恢復

                                                    90-100

                                                    嚴重

                                                    突發性震顫、全身性抽搐、精神障礙、強烈發紺、肺水腫、昏迷

                                                    死於呼吸或心力衰竭

                                                     

                                                    已在健康人和特定的病理生理條件下觀察到 ACHE 和 PCHE 活性的變化(表 3)。 因此,通過採用個體暴露前值作為參考,可以提高這些測試在監測 OP 暴露方面的敏感性。 然後將暴露後的膽鹼酯酶活性與個體基線值進行比較。 僅當暴露前膽鹼酯酶水平未知時,才應使用人群膽鹼酯酶活性參考值(表 4)。

                                                    表 3. 健康人和特定病理生理條件下 ACHE 和 PCHE 活性的變化

                                                    條件

                                                    疼痛活動

                                                    PCHE活性

                                                     

                                                    健康的人

                                                    個體差異1

                                                    10–18%

                                                    15–25%

                                                    個體差異1

                                                    3–7%

                                                    6%

                                                    性別差異

                                                    沒有

                                                    男性高出 10–15%

                                                    年齡

                                                    減至 6 個月大

                                                     

                                                    身體質量

                                                     

                                                    正相關

                                                    血清膽固醇

                                                     

                                                    正相關

                                                    季節性變化

                                                    沒有

                                                    沒有

                                                    晝夜節律變化

                                                    沒有

                                                    沒有

                                                    經期

                                                     

                                                    減少

                                                    懷孕

                                                     

                                                    減少

                                                     

                                                    病理狀況

                                                    減少活動

                                                    白血病、腫瘤

                                                    肝病; 尿毒症; 癌症; 心臟衰竭; 過敏反應

                                                    活動增加

                                                    紅細胞增多症; 地中海貧血; 其他先天性血液惡液質

                                                    甲狀腺機能亢進; 其他高代謝率的情況

                                                    1 資料來源:Augustinsson 1955 和 Gage 1967。

                                                    表 4. 使用選定方法測量未接觸 OP 的健康人的膽鹼酯酶活性

                                                    方法

                                                    性別

                                                    疼痛*

                                                    聚氯乙烯*

                                                    米歇爾1 (DpH/小時)

                                                    0.77± 0.08

                                                    0.75± 0.08

                                                    0.95± 0.19

                                                    0.82± 0.19

                                                    滴定法1 (毫摩爾/分鐘毫升)

                                                    男/女

                                                    13.2± 0.31

                                                    4.90± 0.02

                                                    埃爾曼氏改良2 (用戶界面/毫升)

                                                    4.01± 0.65

                                                    3.45± 0.61

                                                    3.03± 0.66

                                                    3.03± 0.68

                                                    * 平均結果,± 標準偏差。
                                                    資源: 1 法律 1991。    2 阿爾奇尼等人。 1988.

                                                    最好在暴露後兩小時內採集血液樣本。 靜脈穿刺優於從手指或耳垂中提取毛細血管血,因為採樣點可能會被暴露對像皮膚上殘留的殺蟲劑污染。 建議三個連續樣本在暴露前為每個工人建立正常基線 (WHO 1982b)。

                                                    有幾種分析方法可用於測定血液 ACHE 和 PCHE。 根據 WHO 的說法,Ellman 分光光度法(Ellman et al. 1961)應作為參考方法。

                                                    暴露的生物指標。

                                                    尿液中源自 OP 分子磷酸烷基酯部分的代謝物或 P-X 鍵水解產生的殘留物(圖 1)的測定已被用於監測 OP 暴露。

                                                    圖 1. OP 殺蟲劑的水解

                                                    BMO060F1

                                                    烷基磷酸酯代謝物。

                                                    表 5 列出了可在尿液中檢測到的磷酸烷基酯代謝物及其來源的主要母體化合物。無法檢測到血漿或紅細胞膽鹼酯酶抑制。 已經針對不同的暴露條件和各種 OP 化合物測量了烷基磷酸鹽的尿液排泄(表 6)。 一些研究已經確定了 OP 的外部劑量與磷酸烷基酯尿液濃度之間存在關係。 在一些研究中,還證實了膽鹼酯酶活性與尿液中磷酸烷基酯水平之間的顯著關係。

                                                    表 5. 尿液中可檢測到的磷酸烷基酯作為有機磷殺蟲劑的代謝物

                                                    代謝物

                                                    縮寫

                                                    主要母體化合物

                                                    磷酸一甲酯

                                                    MMP

                                                    馬拉硫磷、對硫磷

                                                    磷酸二甲酯

                                                    DMP

                                                    敵敵畏、敵百蟲、毒敵磷、馬拉奧磷、樂果、敵百蟲

                                                    磷酸二乙酯

                                                    DEP

                                                    對氧磷、內吸磷-氧磷、二嗪磷-氧磷、敵百蟲

                                                    硫代磷酸二甲酯

                                                    DMTP

                                                    殺螟松、殺蟲磷、馬拉硫磷、樂果

                                                    硫代磷酸二乙酯

                                                    二乙基TP

                                                    二嗪農、地美松、對硫磷、敵草磷

                                                    二甲基二硫代磷酸鹽

                                                    二甲基二甲基苯胺

                                                    馬拉硫磷、樂果、谷硫磷

                                                    二乙基二硫代磷酸鹽

                                                    二乙二胺四乙酸

                                                    雙硫磷、甲拌磷

                                                    苯基磷酸

                                                     

                                                    輕磷,EPN

                                                    表 6. 在暴露於 OP 的各種條件下測得的尿烷基磷酸鹽水平示例

                                                    複合

                                                    接觸條件

                                                    暴露途徑

                                                    代謝物濃度1 (毫克/升)

                                                    對硫磷2

                                                    非致命性中毒

                                                    口服

                                                    部門= 0.5

                                                    二乙基TP=3.9

                                                    敵磺通2

                                                    配方師

                                                    皮膚/吸入

                                                    介電常數=0.01-4.40

                                                    DETP=0.01-1.57

                                                    DEDTP = <0.01-.05

                                                    磷酸鹽2

                                                    配方師

                                                    皮膚/吸入

                                                    介電常數=0.02-5.14

                                                    DETP=0.08-4.08

                                                    DEDTP = <0.01-0.43

                                                    馬拉硫磷3

                                                    噴霧器

                                                    皮膚的

                                                    DMDTP = <0.01

                                                    殺螟松3

                                                    噴霧器

                                                    皮膚的

                                                    DMP=0.01-0.42

                                                    二甲基吡啶=0.02-0.49

                                                    久效磷4

                                                    噴霧器

                                                    皮膚/吸入

                                                    DMP = <0.04-6.3/24 小時

                                                    1 縮寫見表 27.12 [BMO12TE]。
                                                    2 狄龍和何 1987 年。
                                                    3 里希特 1993。
                                                    4 van Sittert 和 Dumas 1990。

                                                     烷基磷酸酯通常在短時間內隨尿液排出。 工作日結束後不久收集的樣品適用於代謝物測定。

                                                    尿液中磷酸烷基酯的測量需要一種相當複雜的分析方法,該方法基於化合物的衍生化和氣液色譜檢測(Shafik 等人 1973a;Reid 和 Watts 1981)。

                                                    水解殘留物。

                                                    p-硝基苯酚 (PNP) 是對硫磷、甲基對硫磷和乙基對硫磷的酚類代謝物,EPN。 尿液中 PNP 的測量(Cranmer 1970)已被廣泛使用,並已證明在評估對硫磷暴露方面是成功的。 尿 PNP 與對硫磷的吸收劑量密切相關。 當 PNP 尿濃度高達 2 mg/l 時,對硫磷的吸收不會引起症狀,並且很少或沒有觀察到膽鹼酯酶活性降低。 PNP 排泄迅速發生,並且 PNP 的尿水平在暴露後 48 小時變得微不足道。 因此,應在暴露後立即收集尿液樣本。

                                                    氨基甲酸酯

                                                    生物指標的影響。

                                                    氨基甲酸酯類農藥包括殺蟲劑、殺菌劑和除草劑。 殺蟲氨基甲酸酯的毒性是由於突觸 ACHE 的抑制,而除草和殺真菌氨基甲酸酯還涉及其他毒性機制。 因此,只能通過測定紅細胞 (ACHE) 或血漿 (PCHE) 中的膽鹼酯酶活性來監測氨基甲酸酯殺蟲劑的暴露情況。 ACHE 通常比 PCHE 對氨基甲酸酯抑製劑更敏感。 在血液 ACHE 活性低於個體基線水平的 70% 的氨基甲酸酯暴露工人中通常會觀察到膽鹼能症狀(WHO 1982a)。

                                                    氨基甲酸酯對膽鹼酯酶的抑制是快速可逆的。 因此,如果暴露和生物採樣之間或採樣和分析之間的時間過長,則可能會獲得假陰性結果。 為避免此類問題,建議在暴露後四小時內採集血液樣本並進行分析。 應優先考慮採血後立即測定膽鹼酯酶活性的分析方法,如對有機磷酸酯的討論。

                                                    暴露的生物指標。

                                                    迄今為止,氨基甲酸酯代謝物的尿排泄測量作為一種監測人體暴露的方法僅適用於少數化合物和有限的研究。 表 7 總結了相關數據。 由於氨基甲酸酯會迅速從尿液中排出,因此在暴露結束後不久收集的樣本適合用於代謝物測定。 Dawson 等人報導了測量尿液中氨基甲酸酯代謝物的分析方法。 (1964); DeBernardinis 和 Wargin (1982) 以及 Verberk 等人。 (1990)。

                                                    表 7. 實地研究中測得的尿液氨基甲酸酯代謝物水平

                                                    複合

                                                    生物指標

                                                    接觸條件

                                                    環境濃度

                                                    成績

                                                    參考

                                                    西維因

                                                    萘酚

                                                    萘酚

                                                    萘酚

                                                    配方師

                                                    混合器/塗抹器

                                                    未暴露人群

                                                    0.23–0.31 毫克/立方米3

                                                    x=18.5 毫克/升1 , 最大限度。 排泄率 = 80 毫克/天

                                                    x=8.9 毫克/升,範圍 = 0.2–65 毫克/升

                                                    範圍 = 1.5–4 毫克/升

                                                    世界衛生組織 1982a

                                                    抗蚜威

                                                    代謝物一2 和V.3

                                                    塗抹器

                                                     

                                                    範圍 = 1–100 毫克/升

                                                    Verberk 等人。 1990

                                                    1 偶爾有全身中毒的報導。
                                                    2 2-二甲基氨基-4-羥基-5,6-二甲基嘧啶。
                                                    3 2-甲基氨基-4-羥基-5,6-二甲基嘧啶。
                                                    x = 標準偏差。

                                                    二硫代氨基甲酸鹽

                                                    暴露的生物指標。

                                                    二硫代氨基甲酸鹽 (DTC) 是廣泛使用的殺菌劑,化學上分為三類:秋蘭姆、二甲基二硫代氨基甲酸鹽和亞乙基雙二硫代氨基甲酸鹽。

                                                    二硫化碳(CS2) 及其主要代謝物 2-thiothiazolidine-4-carboxylic acid (TTCA) 是幾乎所有 DTC 共有的代謝物。 對於不同的暴露條件和各種 DTC 殺蟲劑,已觀察到這些化合物的尿液濃度顯著增加。 亞乙基硫脲 (ETU) 是亞乙基雙二硫代氨基甲酸鹽的重要尿液代謝產物。 它也可能作為雜質存在於市場配方中。 由於 ETU 已被確定為大鼠和其他物種的致畸劑和致癌劑,並且與甲狀腺毒性有關,因此它已被廣泛應用於監測亞乙基雙二硫代氨基甲酸酯暴露。 ETU 不是特定化合物,因為它可能源自代森錳、代森錳鋅或鋅鋅。

                                                    已提議測量 DTC 中存在的金屬作為監測 DTC 暴露的替代方法。 在暴露於代森錳鋅的工人中觀察到錳的尿液排泄增加(表 8)。

                                                    表 8. 實地研究中測得的尿液二硫代氨基甲酸鹽代謝物水平

                                                    複合

                                                    生物指標

                                                    條件

                                                    曝光

                                                    環境濃度*

                                                    ± 標準差

                                                    結果±標準偏差

                                                    參考

                                                    吉拉姆

                                                    二硫化碳(CS2)

                                                    TTCA1

                                                    配方師

                                                    配方師

                                                    1.03 ± 0.62 毫克/米3

                                                    3.80 ± 3.70 毫克/升

                                                    0.45 ± 0.37 毫克/升

                                                    馬羅尼等。 1992

                                                    代森錳/代森錳鋅

                                                    埃圖2

                                                    塗抹器

                                                     

                                                    範圍 = < 0.2–11.8 毫克/升

                                                    庫爾蒂奧等。 1990

                                                    代森錳鋅

                                                    塗抹器

                                                    57.2 毫克/平方米3

                                                    暴露前:0.32 ± 0.23 mg/g 肌酐;

                                                    暴露後:0.53 ± 0.34 mg/g 肌酐

                                                    卡諾莎等人。 1993

                                                    * 根據 Maroni 等人的平均結果。 1992.
                                                    1 TTCA = 2-thiothiazolidine-4-carbonylic acid。
                                                    2 ETU = 亞乙基硫脲。

                                                     CS2、TTCA 和錳常見於未暴露受試者的尿液中。 因此,建議在暴露前測量這些化合物的尿水平。 應在停止暴露後的早晨收集尿液樣本。 CS測量的分析方法2, TTCA 和 ETU 已被 Maroni 等人報導。 (1992)。

                                                    合成擬除蟲菊酯

                                                    暴露的生物指標。

                                                    合成擬除蟲菊酯是類似於天然除蟲菊酯的殺蟲劑。 通過對人類誌願者的研究,已經確定了適用於暴露的生物監測的尿液代謝物。 酸性代謝物 3-(2,2'-二氯-乙烯基)-2,2'-二甲基-環丙烷甲酸 (Cl2CA) 由口服氯菊酯和氯氰菊酯以及溴類似物 (Br2CA)由用溴氰菊酯治療的受試者。 在接受氯氰菊酯治療的志願者中,還發現了一種苯氧基代謝物 4-羥基苯氧基苯甲酸 (4-HPBA)。 然而,由於需要復雜的分析技術,這些測試並不常用於監測職業暴露(Eadsforth、Bragt 和 van Sittert,1988 年;Kolmodin-Hedman、Swensson 和 Akerblom,1982 年)。 在暴露於氯氰菊酯的塗藥器中,Cl 的尿液水平2已發現 CA 的範圍為 0.05 至 0.18 mg/l,而在暴露於 α-氯氰菊酯的配方設計師中,已發現 4-HPBA 的尿液水平低於 0.02 mg/l。

                                                    建議在暴露結束後開始 24 小時的尿液收集期以進行代謝物測定。

                                                    有機氯

                                                    暴露的生物指標。

                                                    有機氯 (OC) 殺蟲劑在 1950 年代和 1960 年代被廣泛使用。 隨後,由於這些化合物的持久性和隨之而來的環境污染,許多國家停止使用其中的許多化合物。

                                                    OC 暴露的生物監測可以通過測定血液或血清中的完整農藥或其代謝物來進行(Dale、Curley 和 Cueto 1966 年;Barquet、Morgade 和 Pfaffenberger 1981 年)。 吸收後,艾氏劑迅速代謝為狄氏劑,可按血液中的狄氏劑測定。 Endrin 在血液中的半衰期非常短。 因此,異狄氏劑血液濃度僅用於確定近期暴露水平。 尿液代謝物抗 12-羥基異狄氏劑的測定也已證明可用於監測異狄氏劑暴露(van Sittert 和 Tordoir 1987)。

                                                    對於某些 OC 化合物,已經證明生物指示劑的濃度與毒性作用的發生之間存在顯著相關性。 艾氏劑和狄氏劑暴露引起的毒性實例與血液中狄氏劑水平超過 200 微克/升有關。 就神經體徵和症狀而言,血液中的林丹濃度為 20 微克/升,已被確定為臨界上限。 血液異狄氏劑濃度低於 50 微克/升的工人沒有急性不良反應的報告。 在尿液抗 12-羥基異狄氏劑濃度低於 130 μg/g 肌酐時反复暴露於異狄氏劑以及在 DDT 或 DDE 血清濃度低於 250 時反复暴露於 DDT 表明沒有早期不良反應(誘導肝微粒體酶)微克/升。

                                                    在普通人群的血液或尿液中可能會發現低濃度的 OC。 觀察值示例如下:林丹血液濃度高達 1 μg/l,狄氏劑高達 10 μg/l,DDT 或 DDE 高達 100 μg/l,抗 12-羥基異狄氏劑高達 1 μg/g肌酐。 因此,建議在暴露前進行基線評估。

                                                    對於暴露的受試者,應在單次暴露結束後立即採集血樣。 對於長期暴露的情況,採集血樣的時間並不重要。 應在暴露結束時收集用於尿液代謝物測定的尿液斑點樣本。

                                                    三嗪類

                                                    暴露的生物指標。

                                                    在有限的研究中,已將三嗪代謝物和未修飾母體化合物的尿液排泄測量應用於暴露於阿特拉津的受試者。 圖 2 顯示了一名製造業工人阿特拉津代謝物的尿液排泄曲線,其皮膚接觸阿特拉津範圍為 174 至 275 μmol/班次(Catenacci 等人,1993 年)。 由於其他氯三嗪(西瑪津、丙哌嗪、特丁津)遵循阿特拉津的相同生物轉化途徑,因此可以確定脫烷基化三嗪代謝物的水平,以監測所有氯三嗪除草劑的暴露情況。 

                                                    圖 2. 阿特拉津代謝物的尿液排泄曲線

                                                    BMO060F2

                                                    尿液中未修飾化合物的測定可能有助於定性確認產生暴露的化合物的性質。 建議在接觸開始時開始 24 小時尿液收集期以測定代謝物。

                                                    最近,通過使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA 試驗),阿特拉津的硫醇尿酸結合物已被確定為其暴露工人的主要尿液代謝物。 已發現該化合物的濃度至少比任何脫烷基化產品的濃度高 10 倍。 已經觀察到在 10 天內累積的皮膚和吸入暴露與排出的硫醇尿酸共軛物總量之間的關係(Lucas 等人,1993 年)。

                                                     

                                                     

                                                     

                                                     

                                                    香豆素衍生物

                                                    生物指標的影響。

                                                    香豆素類滅鼠劑抑制哺乳動物(包括人類)肝臟中維生素 K 循環酶的活性(圖 3),從而導致維生素 K 依賴性凝血因子(即因子 II(凝血酶原))的合成劑量相關減少、VII、IX 和 X。當凝血因子的血漿水平下降到低於正常水平的大約 20% 時,就會出現抗凝作用。

                                                    圖 3. 維生素 K 循環

                                                    BMO060F3

                                                    這些維生素 K 拮抗劑已分為所謂的“第一代”化合物(例如華法林)和“第二代”化合物(例如溴鼠靈、地醚靈),後者的特點是生物半衰期非常長(100 至 200 天) ).

                                                    凝血酶原時間的測定廣泛用於監測香豆素暴露情況。 然而,該測試僅對凝血因子降低正常血漿水平的大約 20% 敏感。 該測試不適用於檢測暴露的早期影響。 為此,建議測定血漿中的凝血酶原濃度。

                                                    將來,這些測試可能會被凝血因子前體 (PIVKA) 的測定所取代,PIVKA 是只有在維生素 K 循環被香豆素阻斷的情況下才能在血液中檢測到的物質。

                                                    在長時間接觸的情況下,採血時間並不重要。 在急性過度暴露的情況下,鑑於抗凝作用的潛伏期,應在事件發生後至少五天進行生物監測。 為提高這些測試的靈敏度,建議在暴露前測量基線值。

                                                    暴露的生物指標。

                                                    血液中未改性香豆素的測量已被提議作為監測人體暴露的測試。 然而,應用這些指數的經驗非常有限,主要是因為與監測對凝血系統的影響所需的分析技術相比,分析技術要復雜得多(並且標準化程度較低)(Chalermchaikit、Felice 和 Murphy 1993)。

                                                    苯氧除草劑

                                                    暴露的生物指標。

                                                    苯氧基除草劑幾乎不會在哺乳動物體內發生生物轉化。 在人類中,超過 95% 的 2,4-二氯苯氧乙酸 (2,4-D) 劑量在五天內以原形從尿液中排出,而 2,4,5-三氯苯氧乙酸 (2,4,5-T)和 4-氯-2-甲基苯氧乙酸 (MCPA) 在口服吸收後的幾天內也主要通過尿液原形排出。 尿液中未變化化合物的測量已應用於監測這些除草劑的職業暴露。 在現場研究中,已發現接觸工人的尿液濃度範圍為 0.10-D 為 8 至 2,4 μg/l,0.05-T 為 4.5 至 2,4,5 μg/l,低於 0.1 μg/l MCPA 至 15 μg/l。 建議從暴露結束時開始收集 24 小時的尿液,以測定未變化的化合物。 Draper (1982) 報告了測量尿液中苯氧基除草劑的分析方法。

                                                    季銨化合物

                                                    暴露的生物指標。

                                                    敵草快和百草枯是幾乎不被人體生物轉化的除草劑。 由於它們的高水溶性,它們很容易以原形從尿液中排出。 在接觸百草枯的工人中經常觀察到尿液濃度低於分析檢測限(0.01 微克/升); 而在熱帶國家,百草枯處理不當後的濃度高達 0.73 微克/升。 據報導,皮膚接觸 0.047 至 0.17 μg/h 且吸入接觸低於 1.82 μg/h 的受試者的尿液敵草快濃度低於分析檢測限 (0.01 μg/l)。 理想情況下,應使用暴露結束時收集的 24 小時尿液樣本進行分析。 當這不切實際時,可以在工作日結束時使用現場樣品。

                                                    測定血清中的百草枯水平有助於急性中毒情況下的預後:攝入後 0.1 小時血清百草枯水平高達 XNUMX 微克/升的患者很可能存活下來。

                                                    Summers(1980 年)審查了百草枯和敵草快測定的分析方法。

                                                    雜項農藥

                                                    4,6-二硝基鄰甲酚 (DNOC)。

                                                    DNOC 是一種於 1925 年推出的除草劑,但由於其對植物和人類的高毒性,該化合物的使用已逐漸減少。 由於血液 DNOC 濃度在一定程度上與不良健康影響的嚴重程度相關,因此已提議測量血液中未變化的 DNOC 以監測職業暴露和評估中毒的臨床過程。

                                                    五氯苯酚。

                                                    五氯苯酚 (PCP) 是一種廣譜殺菌劑,對雜草、昆蟲和真菌具有殺蟲作用。 血液或尿液未變化的 PCP 測量值已被推薦為監測職業暴露的合適指標(Colosio 等人,1993 年),因為這些參數與 PCP 身體負荷顯著相關。 對於長期接觸 PCP 的工人,採血時間並不重要,而應在接觸後的第二天早上收集尿液樣本。

                                                    Shafik 等人 (1973b) 描述了一種用於測量鹵代和硝基酚類農藥的多殘留方法。

                                                    表 9 列出了建議用於農藥暴露生物監測的其他測試。

                                                    表 9. 文獻中提出的農藥暴露生物學監測的其他指標

                                                    複合

                                                    生物指標

                                                     

                                                    尿

                                                    溴磷

                                                    溴磷

                                                    溴磷

                                                    卡普坦

                                                    四氫鄰苯二甲酰亞胺

                                                     

                                                    克百威

                                                    3-羥基呋喃丹

                                                     

                                                    殺蟲脒

                                                    4-氯-o-甲苯胺衍生物

                                                     

                                                    氯苯甲酸

                                                    ,p-1-二氯二苯甲酮

                                                     

                                                    二氯丙烯

                                                    硫醇酸代謝物

                                                     

                                                    殺螟松

                                                    p-硝基甲酚

                                                     

                                                    福美

                                                     

                                                    福美雙

                                                    氟嘧草酯

                                                    氟嘧啶

                                                     

                                                    氟蟲脲

                                                     

                                                    氟蟲脲

                                                    草甘膦

                                                    草甘膦

                                                     

                                                    馬拉硫磷

                                                    馬拉硫磷

                                                    馬拉硫磷

                                                    有機錫化合物

                                                    三苯嗎啉

                                                    嗎啉、三苯甲醇

                                                     

                                                    吉拉姆

                                                     

                                                    福美雙

                                                     

                                                    結論

                                                    用於監測農藥接觸的生物指標已應用於許多實驗和實地研究。

                                                    一些測試,例如血液中的膽鹼酯酶或尿液或血液中選定的未改性殺蟲劑的測試,已通過大量經驗得到驗證。 已針對這些測試提出了生物暴露限值(表 10)。 其他測試,特別是血液或尿液代謝物的測試,由於分析困難或結果解釋的局限性而受到更大的限制。

                                                    表 10. 推薦的生物學限值(截至 1996 年)

                                                    複合

                                                    生物指標

                                                    歐洲投資銀行1

                                                    英美煙草2

                                                    HBBL3

                                                    乙肝病毒4

                                                    疼痛抑製劑

                                                    血液中的疼痛

                                                    70%

                                                    70%

                                                    70%,

                                                     

                                                    挪威石油公司

                                                    血液中的 DNOC

                                                       

                                                    20毫克/升,

                                                     

                                                    林丹

                                                    血液中的林丹

                                                     

                                                    0.02mg /升

                                                    0.02mg /升

                                                     

                                                    對硫磷

                                                    尿液中的 PNP

                                                    0.5mg /升

                                                    0.5mg /升

                                                       

                                                    五氯苯酚 (PCP)

                                                    尿液中的五氯苯酚

                                                    血漿中的 PCP

                                                    2毫克/升

                                                    5毫克/升

                                                    0.3mg /升

                                                    1毫克/升

                                                       

                                                    狄氏劑/艾氏劑

                                                    血液中的狄氏劑

                                                         

                                                    100毫克/升

                                                    異狄氏劑

                                                    尿液中的抗 12-羥基異丙醇

                                                         

                                                    130毫克/升

                                                    滴滴涕

                                                    血清中的 DDT 和 DDE

                                                         

                                                    250毫克/升

                                                    香豆素

                                                    血漿凝血酶原時間

                                                    血漿中凝血酶原濃度

                                                         

                                                    高於基線 10%

                                                    基線的 60%

                                                    MCPA

                                                    尿液中的 MCPA

                                                         

                                                    0.5毫克/升

                                                    2,4-D

                                                    尿液中的 2,4-D

                                                         

                                                    0.5毫克/升

                                                    1 美國政府工業衛生學家會議 (ACGIH 1995) 推薦了生物暴露指數 (BEI)。
                                                    2 生物耐受值 (BAT) 是由德國工作區化合物健康危害調查委員會 (DFG 1992) 推薦的。
                                                    3 WHO 研究小組 (WHO 1982a) 推薦了基於健康的生物限度 (HBBLs)。
                                                    4 生物限值 (BLV) 是由國際職業衛生委員會農藥科學委員會的一個研究小組提出的(Tordoir 等人,1994 年)。 如果超過此值,則需要評估工作條件。

                                                    該領域正在快速發展,鑑於使用生物指標評估這些物質暴露的重要性,將不斷開發和驗證新的測試。

                                                     

                                                    背部

                                                    " 免責聲明:國際勞工組織不對本門戶網站上以英語以外的任何其他語言呈現的內容負責,英語是原始內容的初始製作和同行評審所使用的語言。自此以來,某些統計數據尚未更新百科全書第 4 版的製作(1998 年)。”

                                                    內容

                                                    生物監測參考

                                                    Alcini、D、M Maroni、A Colombi、D Xaiz 和 V Foà。 1988. 評估用於測定血漿和紅細胞中膽鹼酯酶活性的標準化歐洲方法。 Med Lavoro 79(1):42-53。

                                                    Alessio、L、A Berlin 和 V Foà。 1987. 暴露以外的影響因素對生物指標水平的影響。 在職業和環境化學危害中,由 V Foà、FA Emmett、M Maroni 和 A Colombi 編輯。 奇切斯特:威利。

                                                    Alessio、L、L Apostoli、L Minoia 和 E Sabbioni。 1992. 從大劑量到微劑量:有毒金屬的參考值。 在《全面環境科學》中,由 L Alessio、L Apostoli、L Minoia 和 E Sabbioni 編輯。 紐約:愛思唯爾科學。

                                                    美國政府工業衛生學家會議 (ACGIH)。 1997. 1996-1997 化學物質和物理因素的閾限值和生物暴露指數。 俄亥俄州辛辛那提:ACGIH。

                                                    —. 1995. 1995-1996 化學物質和物理因素的閾限值和生物暴露指數。 俄亥俄州辛辛那提:ACGIH。

                                                    奧古斯丁森,KB。 1955. 人體血液膽鹼酯酶活性的正常變化。 Acta Physiol Scand 35:40-52。

                                                    Barquet、A、C Morgade 和 CD Pfaffenberger。 1981. 飲用水、人體血液、血清和脂肪組織中有機氯農藥及其代謝物的測定。 J Toxicol Environ Health 7:469-479。

                                                    柏林、A、RE Yodaiken 和 BA Henman。 1984. 工作場所有毒物質評估。 環境和生物監測的作用。 8 月 12 日至 1980 日在盧森堡舉行的國際研討會論文集。 XNUMX. 英國蘭開斯特:Martinus Nijhoff。

                                                    伯納德,A 和 R Lauwerys。 1987. 化學品暴露的生物監測一般原則。 在化學品暴露的生物監測:有機化合物中,由 MH Ho 和 KH Dillon 編輯。 紐約:威利。

                                                    Brugnone、F、L Perbellini、E Gaffuri 和 P Apostoli。 1980. 工人肺泡空氣工業溶劑暴露的生物監測。 Int Arch Occup Environ Health 47:245-261。

                                                    Bullock、DG、NJ Smith 和 TP Whitehead。 1986. 血液中鉛測定的外部質量評估。 臨床化學 32:1884-1889。

                                                    Canossa、E、G Angiuli、G Garasto、A Buzzoni 和 E De Rosa。 1993. 暴露於代森錳鋅的農場工人的劑量指標。 Med Lavoro 84(1):42-50。

                                                    Catenacci、G、F Barbieri、M Bersani、A Ferioli、D Cottica 和 M Maroni。 1993. 人體暴露於莠去津的生物監測。 毒理學快報 69:217-222。

                                                    Chalermchaikit、T、LJ Felice 和 MJ Murphy。 1993. 血清和肝臟中八種抗凝血殺鼠劑的同時測定。 J Anal Toxicol 17:56-61。

                                                    Colosio、C、F Barbieri、M Bersani、H Schlitt 和 M Maroni。 1993 年。職業接觸五氯苯酚的標誌。 B Environ Contam Tox 51:820-826。

                                                    歐洲共同體委員會 (CEC)。 1983. 評估人類接觸工業化學品的生物指標。 在 EUR 8676 EN 中,由 L Alessio、A Berlin、R Roi 和 M Boni 編輯。 盧森堡:CEC。

                                                    —. 1984. 評估人類接觸工業化學品的生物指標。 在 EUR 8903 EN 中,由 L Alessio、A Berlin、R Roi 和 M Boni 編輯。 盧森堡:CEC。

                                                    —. 1986. 評估人類接觸工業化學品的生物指標。 在 EUR 10704 EN 中,由 L Alessio、A Berlin、R Roi 和 M Boni 編輯。 盧森堡:CEC。

                                                    —. 1987. 評估人類接觸工業化學品的生物指標。 在 EUR 11135 EN 中,由 L Alessio、A Berlin、R Roi 和 M Boni 編輯。 盧森堡:CEC。

                                                    —. 1988a. 用於評估人類接觸工業化學品的生物指標。 在 EUR 11478 EN 中,由 L Alessio、A Berlin、R Roi 和 M Boni 編輯。 盧森堡:CEC。

                                                    —. 1988b。 評估遺傳毒性化學品的暴露和生物效應的指標。 11642 歐元 盧森堡:CEC。

                                                    —. 1989. 評估人類接觸工業化學品的生物指標。 在 EUR 12174 EN 中,由 L Alessio、A Berlin、R Roi 和 M Boni 編輯。 盧森堡:CEC。

                                                    Cranmer, M. 1970。人尿中對硝基苯酚的測定。 B Environ Contam Tox 5:329-332。

                                                    Dale、WE、A Curley 和 C Cueto。 1966. 人體血液中的己烷可提取氯化殺蟲劑。 生命科學 5:47-54。

                                                    Dawson、JA、DF Heath、JA Rose、EM Thain 和 JB Ward。 1964. 人體排泄源自 2-isopropoxyphenyl-N-methylcarbamate 的苯酚。 公牛世衛組織 30:127-134。

                                                    DeBernardis、MJ 和 WA Wargin。 1982. 生物體液中西維因和 1 萘酚的高效液相色譜測定。 J Chromatogr 246:89-94。

                                                    德國研究聯合會 (DFG)。 1996. 工作材料的工作場所最大濃度 (MAK) 和生物耐受值 (CBAT)。 第 28.VCH 號報告。 德國魏因海姆:工作區域化合物對健康的危害調查委員會。

                                                    —. 1994。MAK 和 BAT 值列表 1994。德國魏因海姆:VCH。

                                                    Dillon, HK 和 MH Ho。 1987. 有機磷農藥暴露的生物監測。 在化學品暴露的生物監測:有機化合物中,由 HK Dillon 和 MH Ho 編輯。 紐約:威利。

                                                    德雷珀,WM。 1982. 用於測定和確認人尿中酸性除草劑殘留的多殘留程序。 J Agricul Food Chem 30:227-231。

                                                    Eadsforth、CV、PC Bragt 和 NJ van Sittert。 1988. 擬除蟲菊酯殺蟲劑氯氰菊酯和甲氰菊酯的人體劑量排泄研究:與生物監測的相關性。 Xenobiotica 18:603-614。

                                                    Ellman、GL、KD Courtney、V Andres 和 RM Featherstone。 1961. 一種新的快速比色測定乙酰膽鹼酯酶活性。 生化藥效學 7:88-95。

                                                    蓋奇,JC。 1967. 血液膽鹼酯酶活性測量的意義。 殘留 Rev 18:159-167。

                                                    健康與安全執行官 (HSE)。 1992. 工作場所化學暴露的生物監測。 指導說明 EH 56。倫敦:HMSO。

                                                    國際癌症研究機構 (IARC)。 1986. IARC 專著對人類致癌風險的評估 - 更新 IARC 專著第 1 至 42 卷(精選)。增補 6:遺傳和相關影響; 補充資料7:致癌性綜合評價。 里昂:IARC。

                                                    —. 1987. 檢測人體 DNA 損傷劑的方法:在癌症流行病學和預防中的應用。 IARC 科學出版物,第 89 期,由 H Bartsch、K Hemminki 和 IK O'Neill 編輯。 里昂:IARC。

                                                    —. 1992. 風險識別中的致癌機制。 IARC Scientific Publications,No.116,H Vainio 編輯。 里昂:IARC。

                                                    —. 1993. DNA 加合物:鑑定和生物學意義。 IARC Scientific Publications,No.125,由 K Hemminki 編輯。 里昂:IARC。

                                                    Kolmodin-Hedman、B、A Swensson 和 M Akerblom。 1982. 職業接觸某些合成擬除蟲菊酯(氯菊酯和氰戊菊酯)。 Arch Toxicol 50:27-33。

                                                    Kurttio、P、T Vartiainen 和 K Savolainen。 1990. 暴露於亞乙基雙二硫代氨基甲酸酯類殺真菌劑和亞乙基硫脲的環境和生物監測。 Br J Ind Med 47:203-206。

                                                    Lauwerys、R 和 P Hoet。 1993. 工業化學品暴露:生物監測指南。 博卡拉頓:劉易斯。

                                                    法律,ERJ。 1991. 中毒的診治。 在農藥毒理學手冊中,由 WJJ Hayes 和 ERJ Laws 編輯。 紐約:學術出版社。

                                                    盧卡斯、AD、AD 瓊斯、MH Goodrow 和 SG Saiz。 1993. 人體尿液中阿特拉津代謝物的測定:暴露生物標誌物的開發。 Chem Res Toxicol 6:107-116。

                                                    Maroni、M、A Ferioli、A Fait 和 F Barbieri。 1992. Messa a punto del rischio tossicologico per l'uomo connesso alla produzione ed uso di antiparassitari。 上一頁 Oggi 4:72-133。

                                                    里德、SJ 和 RR 瓦茨。 1981. 尿液中磷酸二烷基酯殘留量的測定方法。 J 肛門毒理學雜誌 5。

                                                    Richter, E. 1993。有機磷農藥:跨國流行病學研究。 哥本哈根:職業衛生規劃和世衛組織歐洲區域辦事處。

                                                    Shafik、MT、DE Bradway、HR Enos 和 AR Yobs。 1973a. 人體接觸有機磷農藥:尿液中磷酸烷基酯代謝物氣液色譜分析的改進程序。 J Agricul Food Chem 21:625-629。

                                                    Shafik、MT、HC Sullivan 和 HR Enos。 1973b。 鹵代苯酚和硝基苯酚的多殘留程序:測量可生物降解農藥的暴露量,這些化合物會產生代謝物。 J Agricul Food Chem 21:295-298。

                                                    薩默斯,洛杉磯。 1980. 聯吡啶除草劑。 倫敦:學術出版社。

                                                    Tordoir、WF、M Maroni 和 F He。 1994. 農藥工人的健康監測:職業衛生專業人員手冊。 毒理學 91.

                                                    美國技術評估辦公室。 1990. 工作場所的基因監測和篩查。 OTA-BA-455。 華盛頓特區:美國政府印刷局。

                                                    van Sittert,新澤西州和 EP Dumas。 1990. 為在菲律賓維持註冊而進行的關於有機磷農藥的暴露和健康影響的實地研究。 Med Lavoro 81:463-473。

                                                    van Sittert,新澤西州和 WF Tordoir。 1987. 奧爾德林和狄氏劑。 在評估人類接觸工業化學品的生物指標中,由 L Alessio、A Berlin、M Boni 和 R Roi 編輯。 盧森堡:CEC。

                                                    Verberk、MM、DH Brouwer、EJ Brouer 和 DP Bruyzeel。 1990. 殺蟲劑對荷蘭球根花卉栽培的健康影響。 醫學拉沃羅 81(6):530-541。

                                                    Westgard、JO、PL Barry、MR Hunt 和 T Groth。 1981. 用於臨床化學質量控制的多規則 Shewhart 圖。 臨床化學 27:493-501。

                                                    懷特海,TP。 1977. 臨床化學質量控制。 紐約:威利。

                                                    世界衛生組織 (WHO)。 1981. 衛生實驗室外部質量評估。 歐元報告和研究 36. 哥本哈根:世衛組織歐洲區域辦事處。

                                                    —. 1982a. 農藥暴露實地調查,標準協議。 文檔。 No. VBC/82.1 日內瓦:世界衛生組織。

                                                    —. 1982b。 職業接觸農藥的推薦健康限值。 技術報告系列,第 677 號。 日內瓦:世界衛生組織。

                                                    —. 1994. 工作場所化學暴露生物監測指南。 卷。 1. 日內瓦:世衛組織。