研究人員很幸運，因為他們可以使用詳細的工人工作生活經歷年表，這些年表提供了對他們在一段時間內擔任的工作的歷史回顧。 對於這些工人來說 工作接觸矩陣 然後可以設置允許工人經歷的每一次工作變化都與特定的暴露信息相關聯。

必須總結詳細的暴露歷史以用於分析目的，以確定是否存在可能與工作場所的健康和安全問題相關的明顯模式。 我們可以想像一個工人在他或她的工作生涯中經歷過的 20 次工作變動的列表。 然後有幾種替代方法可以總結接觸細節（對於本例中的 20 個工作變動中的每一個），同時考慮接觸的持續時間和/或濃度/劑量/等級。

然而，重要的是要注意，根據所選擇的方法，一項研究可能會得出不同的結論（Suarez-Almazor 等人，1992 年）。 表 1 顯示了五個總結工作生活暴露測量的示例。

表 1. 五個選定的工作生活暴露總結度量的公式和維度或單位

改編自 Suarez-Almazor 等人。 1992.

累積暴露指數。 累積暴露指數 (CEI) 相當於毒理學研究中的“劑量”，表示在整個工作生命週期內，每個連續職稱的暴露等級和暴露持續時間的乘積之和。 它的單位包括時間。

平均成績。 平均等級 (MG) 累積每個連續職位（即 CEI）的接觸等級和接觸持續時間的乘積，然後除以任何大於零的等級的總接觸時間。 MG 在其單位中獨立於時間； 長時間高濃度暴露的人的簡要措施與短時間高濃度暴露的人相似。 在病例對照設計的任何匹配集中，MG 是每單位暴露時間的平均暴露等級。 它是實際接觸所考慮的代理人的時間的平均等級。

有史以來最高等級。 有史以來最高等級 (HG) 是通過掃描工人在至少 XNUMX 天的觀察期內最高等級分配的工作歷史來確定的。 HG 可能會歪曲一個人的工作生活暴露，因為根據其公式，它基於最大化而不是平均程序，因此獨立於其單位的暴露持續時間。

時間加權平均成績。 時間加權平均 (TWA) 等級是累積暴露指數 (CEI) 除以總使用時間。 在病例對照設計的任何匹配組中，TWA 成績平均佔總使用時間。 它與 MG 不同，MG 僅對實際曝光的總時間取平均值。 因此，TWA 等級可以被視為在整個就業期間每單位時間的平均暴露，而不管暴露 本身.

暴露的總時間。 總曝光時間 (TTE) 以時間為單位累積與曝光相關的所有時間段。 TTE 因其簡單性而具有吸引力。 然而，人們普遍認為，健康影響不僅與化學品接觸的持續時間有關，而且與接觸的強度（即濃度或等級）有關。

顯然，匯總暴露測量的效用取決於它賦予暴露持續時間或暴露濃度或兩者的相應權重。 因此，不同的措施可能會產生不同的結果（Walker 和 Blettner 1985）。 理想情況下，所選擇的總結措施應基於一組關於所研究的藥物或疾病關聯的假定生物學機制的可靠假設（Smith 1987）。 然而，這個過程並不總是可行的。 很多時候，暴露持續時間或所研究藥物濃度的生物學效應是未知的。 在這種情況下，使用不同的暴露措施可能有助於提出暴露發揮其作用的機制。

建議在沒有經過驗證的暴露評估模型的情況下，使用各種總結工作生活暴露措施來估計風險。 這種方法將有助於比較不同研究的結果。

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流行病學涉及測量疾病的發生和量化疾病與暴露之間的關聯。

疾病發生的措施

疾病的發生可以通過以下方式衡量 頻率 （計數）但更好地描述為 價格，它由三個要素組成：受影響的人數（分子）、受影響人來自的源或基人口（即風險人口）的人數，以及覆蓋的時間段。 比率的分母是源人口經歷的總人時。 比率允許在不同規模的人口之間進行比單獨計數更多的信息比較。 風險，個體在指定時間段內發生疾病的概率，是一個比例，範圍從0到1，不是比率 本身. 攻擊速度，即在特定時間段內受影響的人口比例，在技術上是一種風險衡量標準，而不是比率。

疾病特異性發病率包括 發生率，指的是新診斷出所關注疾病的人數。 流行 指的是現有案件的數量。 死亡 指死亡人數。

發生率 定義為指定時間段內新診斷病例數，而 發病率 是這個數字除以來源人口經歷的總人時（表 1）。 對於癌症，發病率通常表示為每 100,000 人的年發病率。 其他更常見疾病的發病率可以按較少人數表示。 例如，出生缺陷率通常表示為每 1,000 名活產嬰兒。 累計發病率，即在指定時間段內成為病例的人數比例，是衡量人口平均風險的指標。 

表 1. 疾病發生的度量：五年期間觀察的假設人群

*為簡化計算，本例假設所有死亡都發生在五年期末，因此人口中所有 100 人都活了整整五年。

流行 包括 點流行度，某個時間點的疾病病例數，以及 經期患病率，已知在特定時期內某個時間存在的疾病病例總數。

死亡，它關注的是死亡而不是新診斷的疾病病例，它反映了導致疾病的因素以及與醫療質量相關的因素，例如篩查、獲得醫療服務和有效治療的可用性。 因此，當基於發病率而不是死亡率數據時，假設產生的努力和病因學研究可能會提供更多信息並且更容易解釋。 然而，與發病率數據相比，大量人群的死亡率數據通常更容易獲得。

術語 死亡率 通常被認為是指所有原因造成的總死亡率，而 死亡率 是某一特定原因造成的死亡率。 對於給定的疾病， 病死率 （技術上是比例，而不是比率）是在特定時間段內死於該疾病的人數除以患有該疾病的人數。 病死率的補數是 存活率. 五年生存率是癌症等慢性病的共同基準。

疾病的發生可能因人口亞組或時間而異。 不考慮任何亞組的整個人群的疾病測量稱為 粗率. 例如，所有年齡組的總發病率是粗率。 各個年齡段的費率是 特定年齡比率. 要比較兩個或多個具有不同年齡分佈的人群， 年齡調整 （或者， 年齡標準化) 應計算每個人口的比率，方法是將每個特定年齡的比率乘以該年齡組的標准人口（例如，研究中的人口之一，1970 年美國人口）的百分比，然後將所有年齡組相加產生一個整體的年齡調整率。 如果已知特定類別的比率，則可以根據年齡以外的因素調整比率，例如種族、性別或吸煙狀況。

描述性數據的監測和評估可以為疾病病因學提供線索，確定可能適合干預或篩查計劃的高風險亞群，並提供有關此類計劃有效性的數據。 用於監測活動的信息來源包括死亡證明、醫療記錄、癌症登記、其他疾病登記（例如，出生缺陷登記、終末期腎病登記）、職業暴露登記、健康或殘疾保險記錄和工傷賠償記錄。

協會措施

流行病學試圖識別和量化影響疾病的因素。 在最簡單的方法中，將暴露於可疑因素的人的疾病發生率與未暴露的人的疾病發生率進行比較。 暴露與疾病之間關聯的程度可以用以下任一方式表示 絕對 or 相對的 條款。 (另見“案例研究：措施”).

絕對效應的衡量標準是 利率差異 風險差異 （表 2）。 一種 率差 是一個速率減去第二個速率。 例如，如果接觸苯的工人的白血病發病率為每 72 萬人年 100,000 例，而未接觸苯的工人的白血病發病率為每 12 萬人年 100,000 例，那麼比率差異為每 60 萬人年 100,000 例。 一種 風險差異 是風險或累積發生率的差異，範圍從 -1 到 1。 

表 2. 隊列研究的關聯度量

差價 (RD) = 500/100,000 - 250/100,000

= 250/100,000 每年

(146.06/100,000 - 353.94/100,000)*

比率（或相對風險）（RR）=  

暴露的歸因風險（AR_e) = 100/20,000 - 200/80,000

= 250/100,000 每年

暴露的歸因風險百分比（AR_e%)=

 人口歸因風險 (PAR) = 300/100,000 - 200/80,000

= 50/100,000 每年

人口歸因風險百分比 (PAR%) =

 * 括號中的 95% 置信區間是使用方框中的公式計算得出的。

相對影響 基於利率或風險措施的比率，而不是差異。 一種 比率 是一個人群中的比率與另一個人群中的比率。 比率也被稱為 風險比, 相對風險, 相對率和 發生率 死亡) 比率. 該度量是無量綱的，範圍從 0 到無窮大。 當兩組的比率相似時（即暴露沒有影響）， 比率 等於統一 (1)。 增加風險的敞口會產生大於 0 的比率，而保護性因素會產生 1 到 XNUMX 之間的比率。 超額相對風險 是相對風險減 1。例如，1.4 的相對風險也可以表示為 40% 的超額相對風險。

在病例對照研究（也稱為病例參照研究）中，確定患有疾病的人（病例）和未患病的人（對照或參照物）。 比較兩組過去的暴露情況。 將成為暴露病例的機率與成為暴露對照的機率進行比較。 無法獲得暴露人群和未暴露人群的來源人口的完整計數，因此無法計算發病率。 相反，可以通過計算將暴露的案例與暴露的控件進行比較 相對機率，或 比值比 （表3）。 

表 3. 病例對照研究的相關性測量：暴露於木屑和鼻腔和鼻竇腺癌

相對優勢（優勢比）（OR）=

暴露的歸因風險百分比（）=

人口歸因風險百分比 (PAR%) =

哪裡 = 暴露控制的比例 = 55/195 = 0.28

* 括號中的 95% 置信區間是使用背頁方框中的公式計算得出的。

資料來源：改編自 Hayes 等人。 1986.

相對效果測量比絕對測量更頻繁地用於報告關聯強度。 然而，絕對指標可以更好地表明協會對公共衛生的影響。 一種常見疾病（如心髒病）的相對小幅增加可能會影響更多的人（風險差異大）並且對公眾健康的影響大於罕見疾病（如肝臟血管肉瘤。

顯著性檢驗

統計顯著性檢驗通常對效應量度進行，以評估觀察到的效應與零假設（即無效應）不同的可能性。 雖然許多研究，特別是在生物醫學研究的其他領域，可能通過以下方式表達重要性 p 值, 流行病學研究通常呈現 置信區間 (CI)（也稱為 置信限度). 例如，95% 的置信區間是效果測量值的範圍，其中包括從研究數據中獲得的估計測量值以及包含真實值的概率為 95% 的值。 區間外的值被認為不太可能包括真實的效果測量值。 如果比率的 CI 包括單位，則被比較的組之間沒有統計顯著差異。

置信區間比單獨的 p 值更能提供信息。 p 值的大小由兩個原因中的一個或兩個決定。 關聯的度量（例如比率、風險差異）很大，或者研究的人群很大。 例如，在大量人群中觀察到的疾病發生率的微小差異可能會產生非常顯著的 p 值。 無法僅從 p 值確定大 p 值的原因。 然而，置信區間使我們能夠區分這兩個因素。 首先，效果的大小可以通過效果度量的值和區間包含的數字來辨別。 例如，風險比率越大，表明效果越強。 其次，人口規模影響置信區間的寬度。 具有統計不穩定估計值的小群體比較大群體產生更寬的置信區間。

選擇用於表達結果可變性（“統計顯著性”）的置信水平是任意的，但傳統上為 95%，對應於 0.05 的 p 值。 95% 的置信區間有 95% 的概率包含效果的真實度量。 偶爾會使用其他置信水平，例如 90%。

暴露可以是二分的（例如，暴露的和未暴露的），或者可能涉及多個暴露水平。 影響措施（即響應）可能因接觸程度而異。 評估 曝光反應 關係是解釋流行病學數據的重要部分。 動物研究中暴露-反應的類比是“劑量-反應”。 如果響應隨著暴露水平的增加而增加，則與未觀察到趨勢相比，關聯更有可能是因果關係。 評估暴露-反應關係的統計檢驗包括 Mantel 擴展檢驗和卡方趨勢檢驗。

標準化

為考慮除感興趣的主要暴露和疾病以外的因素，關聯措施可能是 標準化 通過分層或回歸技術。 分層意味著根據因素將人口分成同質組（例如，性別組、年齡組、吸煙組）。 計算每個層的風險比或優勢比，併計算風險比或優勢比的總體加權平均值。 這些總體值反映了主要暴露與疾病之間的關聯，並針對分層因素進行了調整，即與去除分層因素的影響的關聯。

A 標準化比率 (SRR) 是兩個標準化利率的比率。 換句話說，SRR 是特定層級比率的加權平均值，其中每個層級的權重是非暴露組或參照組的人時分佈。 如果使用相同的權重，則可以比較兩個或更多組的 SRR。 可以為 SRR 構建置信區間，就像比率一樣。

標準化死亡率 (SMR) 是特定年齡比率的加權平均值，其中權重（例如，處於風險中的人-時間）來自研究組，比率來自參考人群，這與 SRR 中的情況相反。 通常的參考人群是一般人群，其死亡率可能很容易獲得併且基於大量數據，因此比使用來自非暴露隊列或研究中的職業人群亞組的死亡率更穩定。 使用隊列而不是參考人群的權重稱為間接標準化。 SMR 是隊列中觀察到的死亡人數與預期人數的比率，基於參考人群的比率（該比率通常乘以 100 以供呈現）。 如果不存在關聯，則 SMR 等於 100。需要注意的是，由於比率來自參考人群，權重來自研究組，因此兩個或多個 SMR 往往不具有可比性。 這種不可比性在流行病學數據的解釋中經常被遺忘，並可能得出錯誤的結論。

健康工人效應

職業人群的總死亡率低於一般人群是很常見的，即使工人因工作場所暴露而導致特定死因的風險增加。 這種現象，稱為 健康工人效應，反映了這樣一個事實，即任何一組就業人員平均都可能比一般人群更健康，其中包括工人和因疾病和殘疾而無法工作的人。 一般人群的總體死亡率往往高於工人。 效果因死亡原因而異。 例如，它對癌症的重要性一般不如對慢性阻塞性肺病的重要性。 這樣做的一個原因是，大多數癌症很可能不會因為在較年輕的時候選擇工作/職業而對癌症有任何傾向。 特定工人群體中的健康工人效應往往會隨著時間的推移而減弱。

比例死亡率

有時無法獲得隊列的完整列表（即處於危險中的人時），並且只有關於隊列經歷的死亡或死亡的某些子集的信息（例如，退休人員和在職員工中的死亡，而不是工人中的死亡）在有資格領取養老金之前離職的人）。 人年的計算需要特殊的方法來處理人次評估，包括生命表方法。 如果沒有所有隊列成員的總人次信息，無論疾病狀態如何，都無法計算 SMR 和 SRR。 反而， 比例死亡率 (PMR) 可以使用。 PMR 是觀察到的特定原因導致的死亡人數與預期人數的比率，基於參考人群中特定原因導致的總死亡人數的比例乘以研究中的總死亡人數組，乘以 100。

因為所有原因導致的死亡比例總和必須等於 1 (PMR=100)，所以一些 PMR 可能看起來過多，但實際上由於其他死亡原因的實際不足而被人為誇大。 同樣，一些明顯的缺陷可能僅僅反映了其他死因的實際過剩。 例如，如果空中殺蟲劑噴灑器因事故造成的實際死亡人數過多，則所有原因的 PMR 加起來等於 100 的數學要求可能會導致某些死亡原因出現不足，即使死亡率過高。 為了改善這一潛在問題，主要對癌症感興趣的研究人員可以計算出 比例癌症死亡率 （PCMR）。 PCMR 將觀察到的癌症死亡人數與預期人數進行比較，根據參考人群中感興趣的癌症的總癌症死亡人數（而非所有死亡人數）的比例乘以研究組的癌症死亡總人數，再乘以100. 因此，PCMR 不會受到非癌症死因異常（過度或不足）的影響，例如事故、心髒病或非惡性肺病。

可以更好地分析 PMR 研究 死亡率比值比 (MORs)，本質上是分析數據，就好像它們來自病例對照研究一樣。 “對照”是被認為與所研究的暴露無關的所有死亡的子集中的死亡。 例如，如果研究的主要興趣是癌症，則可以計算死亡率比值比，比較癌症死亡中的暴露與心血管死亡中的暴露。 這種方法與 PCMR 一樣，避免了當一種死因的波動影響另一種死因的明顯風險時出現的 PMR 問題，僅僅是因為總體 PMR 必須等於 100。然而，控制死因的選擇是至關重要的. 如上所述，它們一定與暴露無關，但對於許多潛在的控制疾病，暴露與疾病之間可能存在的關係可能​​並不為人所知。

歸因風險

如果觀察到的暴露與疾病之間的關聯是因果關係，則可以使用一些措施來表達可歸因於暴露的疾病數量。 這 暴露的歸因風險 （AR_e) 是暴露的疾病率減去未暴露的疾病率。 由於在病例對照研究中無法直接測量發病率，因此 AR_e 僅可計算隊列研究。 一個相關的、更直觀的度量， 暴露的歸因風險百分比 （AR_e%), 可以從任一研究設計中獲得。 增強現實_e% 是暴露人群中可歸因於暴露的病例比例（公式見表 2 和表 3）。 增強現實_e% 是比率（或優勢比）減去 1，除以比率（或優勢比），再乘以 100。

人口歸因風險 （PAR）和 人口歸因風險百分比 (PAR%)，或 病因分數, 表示由暴露和未暴露的人組成的總人口中的疾病數量，如果觀察到的關聯是因果關係，則歸因於暴露。 PAR 可以從隊列研究中獲得（表 28.3），PAR% 可以在隊列研究和病例對照研究中計算（表 2 和表 3）。

代表性

已經描述了幾種風險度量。 每個都假定用於計算事件的基本方法，並將這些事件的代表分配給定義的組。 當比較不同研究的結果時，了解所使用的方法對於解釋任何觀察到的差異至關重要。

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流行病學家感興趣的是變量之間的關係，主要是暴露變量和結果變量。 通常，流行病學家想要確定疾病的發生是否與人群中特定物質（暴露）的存在有關。 研究這些關係的方式可能有很大差異。 人們可以識別所有暴露於該物質的人並跟踪他們以測量疾病的發病率，並將這種發病率與適當的未暴露人群中的疾病發生率進行比較。 或者，可以簡單地從暴露和未暴露的樣本中取樣，而無需對它們進行完整的列舉。 或者，作為第三種選擇，可以確定所有在規定時間段內患上某種疾病的人（“病例”）和一組合適的無病個體（病例源人群的樣本），並確定兩組之間的暴露模式是否不同。 研究參與者的隨訪是一種選擇（在所謂的縱向研究中）：在這種情況下，暴露的發生和疾病發作之間存在時間滯後。 另一種選擇是人口的橫截面，在同一時間點測量暴露和疾病。

在本文中，重點關注常見的研究設計——隊列、案例參照（案例對照）和橫斷面研究。 為了為這個討論奠定基礎，考慮一個小鎮上的大型粘膠人造絲工廠。 一項關於接觸二硫化碳是否會增加心血管疾病風險的調查已經開始。 調查有幾種設計選擇，有些更明顯，有些則不太明顯。 第一個策略是確定所有接觸過二硫化碳的工人，並跟踪他們的心血管死亡率。

隊列研究

隊列研究包括研究參與者分享一個共同的事件，暴露。 經典的隊列研究確定了一組明確的暴露人群，然後對每個人進行隨訪並記錄他們的發病率和/或死亡率經歷。 除了共同的定性暴露外，隊列還應根據其他定義 資格標準，例如年齡範圍、性別（男性或女性或兩者）、最短暴露持續時間和強度、免於其他暴露等，以提高研究的有效性和效率。 根據用於測量疾病的經驗標準集，在入口處，所有隊列成員都應該沒有正在研究的疾病。

例如，如果在關於二硫化碳對冠心病發病率影響的隊列研究中，冠心病根據經驗被測量為臨床梗塞，則那些在基線時有冠狀動脈梗塞病史的人必須被排除在隊列之外。 相比之下，沒有梗死病史的心電圖異常是可以接受的。 然而，如果新的心電圖變化的出現是實證結果測量，隊列成員在基線時也應該有正常的心電圖。

應將暴露隊列的發病率（以發病率表示）或死亡率與參考隊列進行比較，參考隊列理想情況下應與暴露隊列在所有相關方面盡可能相似，除了暴露，以確定相對風險因暴露而生病或死亡。 使用類似但未暴露的隊列作為參考經驗的提供者比將暴露隊列的發病率或死亡率與年齡標準化的國家數據進行比較的常見（錯誤）做法更可取，因為一般人群甚至無法滿足最比較有效性的基本要求。 由這種比較得出的標準化發病率（或死亡率）比 (SMR) 通常會低估真實風險比，因為暴露隊列中存在偏差，導致兩個人群之間缺乏可比性。 這種比較偏差被命名為“健康工人效應”。 然而，這實際上不是真正的“影響”，而是來自負面混雜的偏差，而負面混雜又是由就業人群中的健康選擇性人員流動引起的。 （健康狀況不佳的人往往會離開或永遠不會進入“暴露”人群，他們的最終目的地通常是普通人群中的失業部分。）

因為“暴露”隊列被定義為有一定的暴露，只有 單次曝光造成的影響 （或混合暴露）可以同時研究。 另一方面，隊列設計允許研究 多種疾病同時發生. 還可以同時研究同一疾病的不同表現，例如心絞痛、ECG 變化、臨床心肌梗塞和冠狀動脈死亡率。 雖然非常適合檢驗特定假設（例如，“接觸二硫化碳會導致冠心病”），但一項隊列研究也可以回答更普遍的問題：“這種接觸會導致哪些疾病？”

例如，在一項調查鑄造工人死於肺癌風險的隊列研究中，死亡率數據來自國家死因登記冊。 雖然這項研究是為了確定鑄造廠粉塵是否會導致肺癌，但數據來源同樣努力地提供了所有其他死因的信息。 因此，可以同時研究其他可能的健康風險。

隊列研究的時間可以是回顧性的（歷史的）或前瞻性的（同期的）。 在這兩種情況下，設計結構是相同的。 在某個時間點或某個時間段對暴露人員進行全面計數，並通過定義的時間點對所有個人測量結果。 前瞻性和回顧性之間的區別在於研究的時間安排。 如果追溯，終點已經發生； 如果有希望，則必須等待。

在回顧性設計中，隊列是在過去的某個時間點定義的（例如，那些在 1 年 1961 月 1961 日接觸過的人，或者那些在 1970 年至 XNUMX 年之間從事接觸過工作的人）。 的發病率和/或死亡率 所有隊列成員 然後一直延續到現在。 雖然“全部”意味著離職人員也必須被追踪，但實際上很難達到 100% 的覆蓋率。 然而，隨訪越完整，研究就越有效。

在前瞻性設計中，隊列是在當前或未來某個時期定義的，然後將發病率追踪到未來。

在進行隊列研究時，必須留出足夠的時間進行隨訪，以便關注的終點有足夠的時間體現出來。 有時，因為過去的歷史記錄可能只有很短的一段時間，所以還是希望利用這個數據源，因為這意味著在研究結果可以被使用之前需要更短的前瞻性隨訪。可用的。 在這些情況下，回顧性和前瞻性隊列研究設計的組合可能是有效的。 表 1 顯示了呈現隊列數據的頻率表的總體佈局。

表 1. 呈現隊列數據的頻率表的總體佈局

暴露隊列中觀察到的患病比例計算如下：

參考隊列為：

比率則表示為：

N₀ N₁ 通常以人-時單位而不是人數來表示 人口。 人年分別為每個人計算。 不同的人經常在一段時間內進入隊列，而不是在同一天。 因此，他們的隨訪時間從不同的日期開始。 同樣，在他們去世後，或在相關事件發生後，他們不再“處於危險之中”，不應繼續為分母貢獻人年。

如果 RR 大於 1，則暴露隊列的發病率高於參考隊列，反之亦然。 RR 是一個點估計值，應為其計算置信區間 (CI)。 研究規模越大，置信區間就越窄。 如果 RR = 1 未包含在置信區間內（例如，95% CI 為 1.4 至 5.8），則結果可被視為在所選概率水平（在此示例中，α = 0.05）下“具有統計顯著性”。

如果以一般人群作為參考人群， c₀ 被“預期”數字取代， E(c₁ )，源自該人群的年齡標準化發病率或死亡率（即，如果未發生感興趣的暴露，隊列中可能發生的病例數）。 這產生了標準化死亡率（或發病率）比率，SMR。 因此，

同樣對於 SMR，應計算置信區間。 最好在出版物中給出此度量而不是 p 值，因為如果一般人群是參考類別，統計顯著性檢驗就沒有意義。 這種比較會帶來相當大的偏差（ 健康工人效應 上面提到的）和統計顯著性檢驗，最初是為實驗研究而開發的，在存在系統誤差的情況下會產生誤導。

假設問題是石英粉塵是否會導致肺癌。 通常，石英粉塵與其他致癌物質一起出現，例如礦山中的氡子體和柴油機尾氣，或鑄造廠中的多環芳烴。 花崗岩採石場不會讓石材工人接觸這些其他致癌物。 因此，最好在花崗岩採石場僱用的石材工人中研究這個問題。

然後假設所有 2,000 名工人在 20 年至 1951 年期間受僱於 1960 個採石場，並被納入該隊列，並且他們的癌症發病率（或者僅死亡率）從第一次暴露後的十年開始被跟踪（以允許誘導時間）並且結束於 1990 年。這是對 20 名採石場工人的癌症死亡率（或發病率）進行 30 到 25 年（取決於進入年份）或者說平均 1,000 年的隨訪特別是花崗岩工人。 必須記錄每個群組成員的暴露史。 必須追踪那些​​離開採石場的人，並記錄他們後來的接觸史。 在所有居民都有唯一登記號碼的國家，這是一個簡單的程序，主要受國家數據保護法的約束。 如果不存在此類系統，追踪員工以進行跟進可能會非常困難。 在存在適當的死亡或疾病登記處的情況下，可以從國家死因登記處獲得所有原因、所有癌症和特定癌症部位的死亡率。 （對於癌症死亡率，國家癌症登記處是更好的來源，因為它包含更準確的診斷。此外，還可以獲得發病率（或發病率）數據。）死亡率（或癌症發病率）可以與“預期數字”，以暴露隊列的人年為基礎，根據國家比率計算得出。

假設隊列中發現 70 例肺癌致死病例，而預期數（如果沒有暴露，本應發生的數）為 35。那麼：

c₁ = 70， E(c₁) = 35

因此，SMR = 200，這表明暴露者死於肺癌的風險增加了兩倍。 如果可以獲得詳細的暴露數據，則可以研究癌症死亡率與不同潛伏時間（例如 10、15、20 年）、不同類型採石場（不同種類的花崗岩）、不同歷史時期、不同暴露的函數的關係強度等。 但是，70個案例不能再細分太多，因為分到每一類的數量很快就變得太少了，無法進行統計分析。

兩種類型的群組設計各有優缺點。 通常，回顧性研究只能衡量死亡率，因為通常缺乏較輕微表現的數據。 癌症登記處是一個例外，也許還有其他一些登記處，例如中風登記處和出院登記處，因為發病率數據也是可用的。 評估過去的暴露始終是一個問題，並且在回顧性研究中暴露數據通常相當薄弱。 這會導致效果掩蔽。 另一方面，由於病例已經發生，研究結果出來的時間要快得多； 比方說，兩到三年。

可以更好地規劃前瞻性隊列研究以符合研究人員的需要，並且可以準確和系統地收集暴露數據。 可以測量疾病的幾種不同表現。 暴露和結果的測量都可以重複，所有測量都可以標準化，並且可以檢查它們的有效性。 但是，如果疾病潛伏期較長（如癌症），則需要經過很長時間——甚至20到30年——才能得出研究結果。 這段時間可能會發生很多事情。 例如，研究人員的更替、用於測量選擇用於研究的植物的暴露、重塑或關閉等技術的改進。 所有這些情況都會危及研究的成功。 前瞻性研究的費用通常也高於回顧性研究，但這主要是因為測量次數多得多（重複暴露監測、臨床檢查等），而不是因為死亡登記費用更高。 因此 每單位信息的成本 不一定超過回顧性研究。 綜上所述，前瞻性研究更適合潛伏期較短、隨訪時間短的疾病，而回顧性研究更適合潛伏期長的疾病。

病例對照（或病例參考）研究

讓我們回到粘膠人造絲工廠。 如果暴露工人的名冊丟失，則回顧性隊列研究可能不可行，而前瞻性隊列研究將在很長一段時間內產生良好的結果。 然後，另一種方法是比較在規定時間段內鎮上死于冠心病的人與同一年齡組總人口的樣本。

經典的病例對照（或病例參照）設計基於從動態（開放，以成員更替為特徵）人群中抽樣。 這個人口可以是整個國家、一個地區或一個城市的人口（如我們的示例），也可以是行政上定義的患者入院人口。 定義的群體提供了案例和對照（或參考對象）。

該技術是收集所有存在於某個地點的相關疾病病例。 關鍵 及時（普遍情況），或在規定的時間內發生 期 時間（事件案例）。 因此，病例可以從發病率或死亡率登記處提取，或者直接從醫院或具有有效診斷的其他來源收集。 控件被繪製為 樣品 來自同一人群，無論是來自非病例還是來自整個人群。 另一種選擇是 選擇 患有另一種疾病的患者作為對照，但這些患者必須代表病例所來自的人群。 每種情況可能有一個或多個對照（即參照物）。 抽樣方法不同於隊列研究，隊列研究檢查整個人群。 不用說，病例對照設計在降低成本方面的收益是相當可觀的，但重要的是樣本是 代表 案例來源的整個人群（即“研究基礎”）——否則研究可能存在偏差。

確定病例和對照後，通過問卷調查、訪談或在某些情況下從現有記錄（例如，可以從中推斷出工作經歷的工資單記錄）收集他們的暴露歷史。 這些數據可以從參與者本人那裡獲得，如果他們已經去世，也可以從他們的近親那裡獲得。 為確保對稱回憶，重要的是死亡和活著的病例和參考對象的比例相等，因為近親通常提供的暴露史不如參與者本身詳細。 將病例中的暴露模式信息與對照組中的暴露模式信息進行比較，提供對 比值比 （或），間接措施的 暴露人群中患病的風險 相對於未曝光的。

因為病例對照設計依賴於從患有某種疾病的患者（即病例）以及來自病例起源人群的非患病人群樣本（即對照）中獲得的暴露信息，所以與暴露的聯繫只能調查 一種病. 相比之下，該設計允許同時研究 幾個不同的曝光. 案例參照研究非常適合解決具體的研究問題（例如，“接觸二硫化碳會導致冠心病嗎？”），但它也有助於回答更普遍的問題：“哪些接觸會導致這種疾病？

歐洲提出了接觸有機溶劑是否會導致原發性肝癌的問題（例如）。 原發性肝癌的病例在歐洲是一種相對罕見的疾病，最好從國家癌症登記處收集。 假設三年內發生的所有癌症病例構成病例係列。 然後，該研究的人口基數是對相關歐洲國家的全部人口進行為期三年的跟踪調查。 對照是作為來自同一人群的未患肝癌的人的樣本抽取的。 為方便起見（意味著同一來源可用於對對照進行取樣），與溶劑暴露無關的另一種癌症類型的患者可用作對照。 結腸癌與溶劑接觸沒有已知關係； 因此，這種癌症類型可以包括在對照中。 （使用癌症對照可最大限度地減少回憶偏差，因為病例和對照給出的病史的準確性平均而言是對稱的。但是，如果後來揭示了結腸癌與接觸溶劑之間目前未知的某些聯繫，則這種類型的對照會導致對真正風險的低估——而不是誇大。）

對於每個肝癌病例，繪製了兩個對照以獲得更大的統計功效。 （可以繪製更多的控件，但可用資金可能是一個限制因素。如果資金不受限制，也許多達四個控件將是最佳的。超過四個，收益遞減法則適用。）從數據中獲得適當的許可後通常通過郵寄問卷的方式聯繫保護當局、病例和控制人員或其近親，要求提供詳細的職業歷史，特別強調按時間順序排列的所有雇主、工作部門、工作任務在不同的就業，以及在每個任務各自的就業期限。 這些數據很難從親戚那裡獲得； 然而，具體的化學品或商品名稱通常不會被親屬很好地回憶起來。 調查問卷還應包括有關可能的混雜數據的問題，例如飲酒、接觸含黃曲霉毒素的食物以及乙型和丙型肝炎感染。 為了獲得足夠高的回复率，每隔三周向未回复者發送兩次提醒。 這通常會導致最終響應率超過 70%。 然後由工業衛生學家在不知道受訪者的病例或控制狀態的情況下審查職業史，並將暴露分為高、中、低、無和未知的溶劑暴露。 癌症診斷前的十年暴露被忽略了，因為如果潛伏時間那麼短，引髮劑型致癌物可能是癌症的原因，這在生物學上是不合理的（儘管促進劑，事實上，可以）。 在此階段，還可以區分不同類型的溶劑暴露。 因為已經給出了完整的工作經歷，所以也可以探索其他暴露，儘管最初的研究假設不包括這些。 然後可以計算暴露於任何溶劑、特定溶劑、溶劑混合物、不同類別的暴露強度以及與癌症診斷相關的不同時間窗的比值比。 建議從分析中排除那些接觸未知的人。

可以對病例和對照進行取樣和分析 獨立系列 or 匹配組. 匹配意味著根據某些特徵或屬性為每個案例選擇控件，以形成對（或集合，如果為每個案例選擇多個控件）。 匹配通常基於一個或多個這樣的因素來完成，例如年齡、生命狀況、吸煙史、病例診斷的日曆時間等。 在我們的示例中，病例和對照會根據年齡和生命狀況進行匹配。 （生命狀態很重要，因為患者自己通常比近親提供更準確的暴露史，並且出於有效性原因，對稱性是必不可少的。）今天，建議對匹配進行限制，因為此過程可能會引入負面（效應掩蔽） ）混雜。

如果一個控件與一個案例匹配，則該設計稱為 配對設計. 如果研究更多對照的成本不至於令人望而卻步，那麼每個案例中不止一個參考對象會提高 OR 估計值的穩定性，從而使研究規模效率更高。

不匹配病例對照研究的結果佈局如表 2 所示。

表 2. 病例對照數據的樣本佈局

從該表中，可以計算出病例之間的暴露機率和人群（對照組）之間的暴露機率，並將其除以產生暴露機率比 OR。 對於這些情況，暴露機率是 c₁ / c₀，對於控件來說，它是 n₁ / n₀. OR 的估計是：

如果暴露的案例比對照多，則 OR 超過 1，反之亦然。 必須以與 RR 相同的方式為 OR 計算和提供置信區間。

再舉一個例子，一家大公司的職業健康中心為 8,000 名暴露於各種粉塵和其他化學試劑的員工提供服務。 我們對混合粉塵暴露與慢性支氣管炎之間的聯繫感興趣。 該研究包括對該人群進行為期一年的隨訪。 我們將慢性支氣管炎的診斷標准定為“連續兩年晨咳、咳痰三個月”。 在研究開始之前定義“陽性”粉塵暴露的標準。 在一年期間訪問健康中心並滿足這些標準的每位患者都是一個案例，而下一位因非肺部問題尋求醫療建議的患者被定義為對照。 假設在研究期間登記了 100 個病例和 100 個對照。 將 40 個案例和 15 個對照歸類為已暴露於灰塵。 然後

c₁ = 40， c₀ = 60， n₁ = 15，和 n₀ = 85。

因此，

在前面的例子中，沒有考慮混雜的可能性，混雜可能由於年齡等變量中病例和對照之間的系統差異而導致OR的失真。 減少這種偏差的一種方法是將控制與年齡或其他可疑因素的病例相匹配。 這導致表 3 中描述的數據佈局。

表 3. 如果一個對照與每個病例匹配，則病例對照數據的佈局

重點分析不一致對：即“案例暴露，控制未暴露” (f_+–); 和“案例未曝光，控制曝光” (f_–+). 當一對中的兩個成員都暴露或未暴露時，該對將被忽略。 配對研究設計中的 OR 定義為

在一項關於鼻癌與木屑暴露之間關聯的研究中，總共有 164 對病例對照。 只有一對，外殼和控件都暴露了，而在 150 對中，外殼和控件都沒有暴露。 不進一步考慮這些對。 外殼（但不是對照）暴露在 12 對中，而對照（但不是外殼）暴露在一對中。 因此，

由於此區間中不包含單位，因此結果具有統計顯著性——也就是說，鼻癌與木屑暴露之間存在統計顯著相關性。

病例對照研究比隊列研究更有效 疾病很少見； 他們實際上可能提供唯一的選擇。 然而，常見疾病也可以通過這種方法進行研究。 如果 很少曝光， 基於暴露的隊列是首選或唯一可行的流行病學設計。 當然，也可以對常見暴露進行隊列研究。 當暴露和疾病都很常見時，隊列和病例對照設計之間的選擇通常是在考慮有效性的情況下決定的。

由於病例對照研究依賴於回顧性暴露數據，通常基於參與者的回憶，其弱點是暴露信息的不准確和粗糙，導致效應掩蔽通過 非微分 （對稱）暴露狀態的錯誤分類。 此外，有時病例和對照之間的回憶可能不對稱，病例通常被認為記得“更好”（即回憶偏差）。

選擇性回憶會導致效果放大偏差 微分 （不對稱）暴露狀態的錯誤分類。 病例對照研究的優勢在於它們的成本效益和能夠相對快速地提供問題解決方案的能力。 由於抽樣策略，它們允許調查非常大的目標人群（例如，通過國家癌症登記處），從而提高研究的統計能力。 在數據保護立法或缺乏良好的人口和發病率登記阻礙隊列研究執行的國家，以醫院為基礎的病例對照研究可能是進行流行病學研究的唯一實用方法。

隊列中的病例對照抽樣（巢式病例對照研究設計）

隊列研究也可以設計為抽樣而不是完整的隨訪。 這種設計以前被稱為“嵌套”病例對照研究。 隊列中的抽樣方法對隊列資格設置了不同的要求，因為現在比較是在同一隊列中進行的。 因此，這不僅應包括接觸嚴重的工人，還應包括接觸較少甚至未接觸的工人，以便提供 曝光對比 本身內。 在組裝隊列時，重要的是要意識到資格要求的這種差異。 如果首先對符合“大量”暴露條件的隊列進行完整隊列分析，然後再對同一隊列進行“巢式”病例對照研究，則該研究將變得不敏感。 這引入了效應掩蔽，因為由於隊列成員之間的暴露經驗缺乏可變性，暴露對比“按設計”不足。

然而，如果隊列具有廣泛的暴露經驗，那麼嵌套病例對照方法就非常有吸引力。 一個人收集了隊列中在隨訪期間出現的所有病例以形成病例係列，而只有一個 樣品 的非案例是為控制系列繪製的。 然後，與傳統的病例對照設計一樣，研究人員通過採訪病例和對照（或他們的近親），通過仔細檢查雇主的人員名單，通過構建 工作接觸矩陣，或通過組合這些方法中的兩種或多種。 控件可以與案例匹配，也可以將它們視為一個獨立的系列。

與隊列中每個成員的詳盡信息採購相比，抽樣方法的成本更低。 特別是，因為只研究了一個控製樣本，更多的資源可以用於對每個案例和控制進行詳細和準確的暴露評估。 然而，與經典隊列研究中相同的統計功效問題普遍存在。 為了獲得足夠的統計能力，隊列必須始終包含“足夠”數量的暴露病例，具體取決於應檢測到的風險程度。

橫斷面研究設計

從科學意義上講，橫截面設計是研究人群的橫截面，沒有考慮時間。 暴露和發病率（患病率）都是在同一時間點測量的。

從病因學的角度來看，這項研究設計薄弱，部分原因是它處理的是患病率而不是發病率。 患病率是一項綜合指標，取決於疾病的發病率和持續時間。 這也限制了橫斷面研究對持續時間長的疾病的使用。 更嚴重的是，由於依賴於健康從暴露組中排除對暴露影響更敏感的那些人，造成了強烈的負面偏見。 因此，病因問題最好通過縱向設計來解決。 實際上，橫斷面研究無法得出關於暴露是否先於疾病或相反的結論。 僅當暴露與結果之間存在真實時間關係時，橫截面才具有病因學意義，這意味著當前暴露必須具有即時影響。 然而，可以對暴露進行橫截面測量，以便它代表過去較長的時間段（例如，血鉛水平），而結果測量是流行率之一（例如，神經傳導速度）。 因此，該研究是縱向和橫斷面設計的混合體，而不僅僅是研究人群的橫斷面。

橫斷面描述性調查

橫斷面調查通常對實踐和管理而非科學目的有用。 流行病學原理可應用於職業衛生環境中的系統監測活動，例如：

• 觀察與職業、工作區域或某些暴露有關的發病率

• 對接觸已知職業危害的工人進行定期調查

• 檢查接觸新的健康危害的工人

• 生物監測計劃

• 用於識別和量化危害的暴露調查

• 不同工人群體的篩查計劃

• 評估需要預防或定期控制（如血壓、冠心病）的工人比例。

為所有類型的調查選擇具有代表性、有效和具體的發病率指標非常重要。 與臨床診斷相比，一項調查或篩選程序只能使用相當少的測試，因此篩選測試的預測價值很重要。 不敏感的方法無法檢測到感興趣的疾病，而高度敏感的方法會產生太多的假陽性結果。 在職業環境中篩查罕見病是不值得的。 所有病例發現（即篩查）活動還需要一種機制來照顧那些在診斷和治療方面有“陽性”發現的人。 否則只會導致挫敗感，並可能弊大於利。

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有效性的需要

流行病學旨在提供對人群疾病經歷的理解。 特別是，它可以用來深入了解健康不佳的職業原因。 這些知識來自對患有疾病的人群進行的研究，通過將他們與沒有這種疾病的人進行比較。 另一種方法是檢查從事特定工作並有特定暴露的人會患上哪些疾病，並將這些疾病模式與沒有類似暴露的人的疾病模式進行比較。 這些研究提供了特定暴露的疾病風險估計。 為了將來自此類研究的信息用於製定預防計劃、識別職業病以及為那些受到暴露影響的工人提供適當補償，這些研究必須是有效的。

合法性 可以定義為一項研究反映真實情況的能力。 因此，一項有效的研究能夠正確衡量暴露與疾病之間的關聯（陽性、陰性或缺失）。 它描述了真實風險的方向和大小。 有效性分為兩種類型：內部有效性和外部有效性。 內部效度是一項研究反映研究對象之間真實情況的能力； 外部有效性反映了人口中可能發生的情況。

有效性與測量的真實性有關。 有效性必須與測量精度區分開來，後者是研究規模和研究設計效率的函數。

內部有效性

當一項研究沒有偏見時，據說它是內部有效的，因此真實反映了研究參與者中存在的暴露與疾病之間的關聯。 觀察到的與暴露相關的疾病風險可能確實來自真實的關聯，因此是有效的，但它也可能反映了偏見的影響。 偏見會給現實帶來扭曲的形象。

三種主要類型的偏見，也稱為 系統誤差，通常區分為：

• 選擇偏見
• 信息或觀察偏差
• 混雜

下面將使用職業健康環境中的示例簡要介紹它們。

選擇偏見

當進入研究受到潛在研究參與者的暴露狀態知識的影響時，就會發生選擇偏倚。 因此，只有當該人進入研究時（之前）疾病已經發生時，才會遇到這個問題。 通常，在流行病學環境中，這將發生在病例對照研究或回顧性隊列研究中。 這意味著，如果已知某人已被暴露，則他或她將更有可能被視為病例。 三組情況可能導致此類事件，這也取決於疾病的嚴重程度。

自我選擇偏差

當知道自己過去曾接觸過已知或認為有害的產品並且確信自己的疾病是接觸的結果的人會諮詢醫生以了解其他未接觸過的人可能忽略的症狀時，就會發生這種情況。 對於幾乎沒有明顯症狀的疾病，這種情況尤其容易發生。 一個例子可能是處理用於癌症治療的藥物的女護士早孕流產或自然流產。 這些女性比大多數女性更了解生殖生理學，並且由於擔心她們生育孩子的能力，可能更有可能識別或標記為自然流產，而其他女性只會將其視為月經延遲。 羅斯曼 (Rothman, 1986) 引用的一項回顧性隊列研究的另一個例子涉及美國疾病控制中心對在內華達州進行的美國原子彈試驗期間在場的士兵進行的白血病研究。 在試驗場上的部隊中，有 76% 被追踪並構成了隊列。 其中，82% 是由調查人員發現的，但另有 18% 的人在聽到有關該研究的宣傳後親自聯繫了調查人員。 CDC 追踪到的 82% 中有 18 例白血病病例，XNUMX% 中有 XNUMX 例是自訴的。 這有力地表明，研究人員識別暴露人員的能力與白血病風險有關。

診斷偏差

當醫生一旦知道患者之前接觸過什麼，就更有可能診斷出特定疾病時，就會發生這種情況。 例如，當大多數油漆是含鉛的時，一種稱為周圍神經炎伴麻痺的周圍神經疾病症狀也被稱為畫家的“腕骨下垂”。 了解患者的職業使得即使在早期階段也更容易診斷疾病，而對於不知道職業暴露於鉛的研究參與者來說，識別病原體會困難得多。

拒絕參與研究導致的偏見

當人們（無論是健康的還是生病的）被要求參加一項研究時，有幾個因素會影響他們是否同意。 是否願意回答冗長的問卷，這些問卷有時會詢問敏感問題，甚至更願意提供血液或其他生物樣本，這可能取決於個人的自利程度。 意識到過去潛在接觸的人可能準備好接受這項調查，希望這有助於找到疾病的原因，而認為自己沒有接觸過任何危險的東西或不感興趣的人在知道的情況下，可以拒絕參加研究的邀請。 這可以導致選擇那些最終將成為研究參與者的人，而不是所有可能已經成為研究參與者的人。

信息偏差

這也稱為觀察偏差，關注隨訪研究中的疾病結果和病例對照研究中的暴露評估。

前瞻性隨訪（隊列）研究中的差異結果評估

在研究開始時定義了兩組：暴露組和未暴露組。 如果這兩組之間的病例搜索不同，就會出現診斷偏差問題。 例如，考慮在給定行業中暴露於二噁英意外釋放的一群人。 對於高暴露人群，建立了積極的隨訪製度，定期進行醫學檢查和生物監測，而其餘的工作人群僅接受常規護理。 在密切監測下的人群中很可能會發現更多疾病，這將導致對風險的潛在高估。

回顧性隊列研究中的差異損失

在回顧性隊列研究中可能會出現與上一段中描述的機制相反的機制。 在這些研究中，通常的處理方法是從過去在特定行業就業的所有人的檔案開始，然後評估就業後的疾病或死亡率。 不幸的是，在幾乎所有的研究中，檔案都是不完整的，而且一個人失踪的事實可能與暴露狀態或疾病狀態或兩者有關。 例如，在最近對接觸芳香胺的化學工業工人進行的一項研究中，在一組 777 名接受過尿路腫瘤細胞學篩查的工人中發現了 34 個腫瘤。 總共只有 4.4 條記錄丟失，相當於暴露評估文件丟失了 25%，但對於膀胱癌病例，XNUMX 例中有 XNUMX 例丟失了暴露數據，即 XNUMX%。 這表明，成為案件的人的檔案比其他工人的檔案更容易丟失。 這可能是由於公司內部更頻繁的工作變動（這可能與曝光效應有關）、辭職、解僱或純屬偶然。

病例對照研究中暴露的差異評估

在病例對照研究中，疾病在研究開始時已經發生，將尋求有關過去暴露的信息。 偏見可能來自採訪者或研究參與者對調查的態度。 信息通常由訓練有素的採訪者收集，他們可能知道也可能不知道研究背後的假設。 例如，在高度工業化地區進行的一項基於人群的膀胱癌病例對照研究中，研究人員可能很清楚某些化學物質（例如芳香胺）是膀胱癌的危險因素。 如果他們還知道誰患了這種疾病，誰沒有患上這種疾病，他們可能會對患有膀胱癌的參與者進行比對對照組更深入的採訪。 他們可能會堅持提供過去職業的更詳細信息，系統地搜索接觸芳香胺的情況，而對於控制，他們可能會以更常規的方式記錄職業。 由此產生的偏差被稱為 暴露懷疑偏差.

參與者自己也可能對這種偏見負責。 這就是所謂的 回憶偏差 以區別於面試官的偏見。 兩者都有曝光懷疑作為偏見的機制。 生病的人可能會懷疑他們的疾病是由職業引起的，因此會盡可能準確地記住他們可能接觸過的所有危險因素。 在處理未定義產品的情況下，他們可能傾向於回憶精確化學品的名稱，尤其是在向他們提供可疑產品清單的情況下。 相比之下，控件可能不太可能經歷相同的思維過程。

混淆

當在暴露和疾病之間觀察到的關聯部分是研究中暴露的影響與另一個因素混合的結果時，就會存在混雜。 比方說，我們發現焊工患肺癌的風險增加了。 我們很想立即得出結論，接觸焊接煙霧與肺癌之間存在因果關係。 然而，我們也知道吸煙是迄今為止肺癌的主要危險因素。 因此，如果有可用信息，我們將開始檢查焊工和其他研究參與者的吸煙狀況。 我們可能會發現焊工比非焊工更容易吸煙。 在這種情況下，已知吸煙與肺癌有關，同時，在我們的研究中，吸煙也被發現與焊工有關。 用流行病學術語來說，這意味著吸煙與肺癌和焊接有關，正在混淆焊接與肺癌之間的關聯。

交互或效果修改

與上面列出的所有問題，即選擇、信息和混雜這些偏差相比，交互作用不是由於研究設計或分析問題而導致的偏差，而是反映了現實及其複雜性。 這種現象的一個例子如下：接觸氡是肺癌的危險因素，吸煙也是如此。 此外，吸煙和氡暴露對肺癌風險的影響也不同，這取決於它們是共同作用還是單獨作用。 大多數關於這個主題的職業研究都是在地下礦工中進行的，有時會提供相互矛盾的結果。 總的來說，似乎存在支持吸煙和氡暴露相互作用導致肺癌的論點。 這意味著肺癌風險會因接觸氡而增加，即使在非吸煙者中也是如此，但吸煙者因氡而增加的風險比非吸煙者大得多。 在流行病學術語中，我們說效果是乘法的。 與上述混雜相反，相互作用需要在分析中仔細分析和描述，而不是簡單地控制，因為它反映了生物學水平上發生的事情，而不僅僅是糟糕的研究設計的結果。 它的解釋導致對研究結果的更有效解釋。

外部有效性

只有確保內部有效性得到保障後，才能解決此問題。 如果我們確信研究中觀察到的結果反映了真實的關聯，我們可以問自己是否可以將這些結果外推到研究參與者本身所在的更大人群，甚至是其他相同的人群或者至少非常相似。 最常見的問題是針對男性獲得的結果是否也適用於女性。 多年來，研究，特別是職業流行病學調查一直只在男性中進行。 1960 年代和 1970 年代在美國、英國和瑞典對化學家進行的研究都發現特定癌症（即白血病、淋巴瘤和胰腺癌）的風險增加。 根據我們對接觸溶劑和其他一些化學物質的影響的了解，我們當時已經可以推斷出實驗室工作也對女性有致癌風險。 事實上，當第一項針對女性化學家的研究最終於 1980 世紀 XNUMX 年代中期發表時，情況就是如此，該研究發現的結果與男性相似。 值得注意的是，發現的其他多發癌症是乳腺癌和卵巢癌，傳統上認為它們僅與內源性因素或生殖有關，但最近懷疑殺蟲劑等環境因素可能對其起作用。 在女性癌症的職業決定因素方面需要做更多的工作。

有效研究的策略

永遠不會存在完全有效的研究，但研究人員有責任盡量避免或至少盡量減少偏差。 這通常最好在研究設計階段完成，但也可以在分析期間進行。

學習規劃

只有通過仔細設計流行病學研究和嚴格執行所有後續的日常指導方針，包括對現場條件下研究的質量保證的一絲不苟的關注，才能避免選擇和信息偏差。 混淆可以在設計或分析階段處理。

選擇

必須明確定義將參與者視為案例的標準。 人們不能或至少不應該嘗試研究定義不明確的臨床狀況。 將暴露知識可能對疾病評估產生的影響降至最低的一種方法是只包括那些無論患者病史的任何信息都會被診斷出來的嚴重病例。 在癌症領域，研究通常僅限於具有疾病組織學證據的病例，以避免納入臨界病變。 這也意味著被研究的群體是明確定義的。 例如，在癌症流行病學中眾所周知，給定器官內不同組織學類型的癌症可能具有不同的風險因素。 如果病例數足夠，最好將肺腺癌與肺鱗癌區分開來。 無論進入研究的最終標準是什麼，都應該明確定義和描述。 例如，應使用國際疾病分類 (ICD) 指明疾病的確切代碼，對於癌症，應使用國際疾病分類-腫瘤學 (ICD-O)。

一旦指定了標準，就應努力最大限度地參與研究。 拒絕參與的決定幾乎從來都不是隨機做出的，因此會導致偏見。 研究應該首先呈現給看病的臨床醫生。 需要他們的批准才能接近患者，因此必須說服他們支持這項研究。 一個經常具有說服力的論點是，這項研究符合公眾健康的利益。 然而，在這個階段最好不要討論正在評估的確切假設，以避免對相關臨床醫生產生不當影響。 不應要求醫師承擔補充職責； 如果研究調查者提供手段來執行研究所需的常規護理之外的任何額外任務，則更容易說服衛生人員支持研究。 採訪者和數據提取者不應該了解他們患者的疾病狀況。

對提供給參與者的信息也應給予類似的關注。 研究的目標必須以寬泛、中立的方式描述，但也必須具有說服力和說服力。 重要的是，在避免使用醫學術語的同時，充分理解公共衛生的保密性和利益問題。 在大多數情況下，使用財務或其他激勵措施被認為是不合適的，儘管應為參與者可能產生的任何費用提供補償。 最後但並非最不重要的一點是，普通民眾應該具備足夠的科學素養，以了解此類研究的重要性。 必須向每個潛在參與者解釋參與的好處和風險，他們需要完成調查問捲和/或提供生物樣本進行存儲和/或分析。 在獲得事先和充分知情的同意時不應施加脅迫。 如果研究完全基於記錄，則必須獲得負責確保此類記錄機密性的機構的事先批准。 在這些情況下，通常可以放棄個人參與者的同意。 相反，工會和政府官員的批准就足夠了。 流行病學調查不會對個人的私生活構成威脅，而是對改善人群健康的潛在幫助。 在進行研究之前，需要機構審查委員會（或倫理審查委員會）的批准，並且他們期望上述大部分內容供他們審查。

資訊

在前瞻性後續研究中，暴露和未暴露參與者的疾病或死亡率狀態評估方法必須相同。 特別是，不應使用不同的來源，例如只檢查非暴露參與者的中央死亡登記冊，以及對暴露參與者使用強化主動監測。 同樣，必須以嚴格可比的方式獲得死因。 這意味著，如果一個系統被用來為未暴露的人群（通常是普通人群）獲取官方文件，那麼就永遠不應該計劃通過醫療記錄或對參與者本人或其家人的訪談來獲得更精確的信息。暴露的子組。

在回顧性隊列研究中，應努力確定研究人群與感興趣人群的比較接近程度。 人們應該通過使用有關人口構成的各種來源來提防暴露組和非暴露組的潛在差異損失。 例如，將工資單列表與工會會員列表或其他專業列表進行比較可能很有用。 必須協調差異，必須嚴格遵守研究採用的方案。

在病例對照研究中，存在其他選擇以避免偏倚。 採訪者、研究人員和研究參與者無需了解研究中的確切假設。 如果他們不知道正在測試的關聯，他們就不太可能嘗試提供預期的答案。 讓研究人員對研究假設一無所知實際上通常是非常不切實際的。 採訪者幾乎總是知道最有可能引起興趣的暴露，以及誰是個案，誰是對照。 因此，我們必須依靠他們的誠實以及他們在基礎研究方法方面的訓練，這應該是他們專業背景的一部分； 客觀性是科學各個階段的標誌。

不告知研究參與者研究的確切對象更容易。 關於收集數據以更好地了解健康和疾病的必要性的良好、基本的解釋通常就足夠了，並且將滿足倫理審查的需要。

混淆

混雜是唯一可以在研究設計階段或在提供足夠信息的情況下在分析階段處理的偏倚。 例如，如果年齡被認為是興趣關聯的潛在混雜因素，因為年齡與疾病風險相關（即，癌症在老年人中變得更頻繁）並且還與暴露（暴露條件隨年齡或與年齡相關的因素，如資格、工作職位和就業期限），存在幾種解決方案。 最簡單的方法是將研究限制在指定的年齡範圍內——例如，只招募 40 至 50 歲的白人男性。這將為簡單分析提供要素，但也有將結果的應用限制在單一人群的缺點性別年齡/種族群體。 另一種解決方案是按年齡匹配。 這意味著對於每個案例，都需要一個相同年齡的參照物。 這是一個很有吸引力的想法，但必須記住，隨著匹配因素數量的增加，滿足這一要求可能會很困難。 此外，一旦匹配了一個因素，就無法評估其在疾病發生中的作用。 最後一個解決方案是在研究數據庫中獲得關於潛在混雜因素的足夠信息，以便在分析中檢查它們。 這可以通過簡單的分層分析或使用更複雜的工具（例如多變量分析）來完成。 但是，應該記住，分析永遠無法彌補設計或實施不當的研究。

結論

流行病學研究中出現偏差的可能性由來已久。 當所研究的關聯很強（如吸煙和肺癌的情況）時，這並不是一個太大的問題，因此一些不准確不會導致太嚴重的問題。 然而，現在是評估較弱風險因素的時候了，對更好工具的需求變得至關重要。 這包括對優秀研究設計的需求，以及將各種傳統設計（如病例對照或隊列研究）的優勢與更創新的方法（如嵌套在隊列中的病例對照研究）相結合的可能性。 此外，生物標誌物的使用可以提供對當前和可能過去的暴露以及疾病早期階段進行更準確評估的方法。

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