流行病學家感興趣的是變量之間的關係，主要是暴露變量和結果變量。 通常，流行病學家想要確定疾病的發生是否與人群中特定物質（暴露）的存在有關。 研究這些關係的方式可能有很大差異。 人們可以識別所有暴露於該物質的人並跟踪他們以測量疾病的發病率，並將這種發病率與適當的未暴露人群中的疾病發生率進行比較。 或者，可以簡單地從暴露和未暴露的樣本中取樣，而無需對它們進行完整的列舉。 或者，作為第三種選擇，可以確定所有在規定時間段內患上某種疾病的人（“病例”）和一組合適的無病個體（病例源人群的樣本），並確定兩組之間的暴露模式是否不同。 研究參與者的隨訪是一種選擇（在所謂的縱向研究中）：在這種情況下，暴露的發生和疾病發作之間存在時間滯後。 另一種選擇是人口的橫截面，在同一時間點測量暴露和疾病。

在本文中，重點關注常見的研究設計——隊列、案例參照（案例對照）和橫斷面研究。 為了為這個討論奠定基礎，考慮一個小鎮上的大型粘膠人造絲工廠。 一項關於接觸二硫化碳是否會增加心血管疾病風險的調查已經開始。 調查有幾種設計選擇，有些更明顯，有些則不太明顯。 第一個策略是確定所有接觸過二硫化碳的工人，並跟踪他們的心血管死亡率。

隊列研究

隊列研究包括研究參與者分享一個共同的事件，暴露。 經典的隊列研究確定了一組明確的暴露人群，然後對每個人進行隨訪並記錄他們的發病率和/或死亡率經歷。 除了共同的定性暴露外，隊列還應根據其他定義 資格標準，例如年齡範圍、性別（男性或女性或兩者）、最短暴露持續時間和強度、免於其他暴露等，以提高研究的有效性和效率。 根據用於測量疾病的經驗標準集，在入口處，所有隊列成員都應該沒有正在研究的疾病。

例如，如果在關於二硫化碳對冠心病發病率影響的隊列研究中，冠心病根據經驗被測量為臨床梗塞，則那些在基線時有冠狀動脈梗塞病史的人必須被排除在隊列之外。 相比之下，沒有梗死病史的心電圖異常是可以接受的。 然而，如果新的心電圖變化的出現是實證結果測量，隊列成員在基線時也應該有正常的心電圖。

應將暴露隊列的發病率（以發病率表示）或死亡率與參考隊列進行比較，參考隊列理想情況下應與暴露隊列在所有相關方面盡可能相似，除了暴露，以確定相對風險因暴露而生病或死亡。 使用類似但未暴露的隊列作為參考經驗的提供者比將暴露隊列的發病率或死亡率與年齡標準化的國家數據進行比較的常見（錯誤）做法更可取，因為一般人群甚至無法滿足最比較有效性的基本要求。 由這種比較得出的標準化發病率（或死亡率）比 (SMR) 通常會低估真實風險比，因為暴露隊列中存在偏差，導致兩個人群之間缺乏可比性。 這種比較偏差被命名為“健康工人效應”。 然而，這實際上不是真正的“影響”，而是來自負面混雜的偏差，而負面混雜又是由就業人群中的健康選擇性人員流動引起的。 （健康狀況不佳的人往往會離開或永遠不會進入“暴露”人群，他們的最終目的地通常是普通人群中的失業部分。）

因為“暴露”隊列被定義為有一定的暴露，只有 單次曝光造成的影響 （或混合暴露）可以同時研究。 另一方面，隊列設計允許研究 多種疾病同時發生. 還可以同時研究同一疾病的不同表現，例如心絞痛、ECG 變化、臨床心肌梗塞和冠狀動脈死亡率。 雖然非常適合檢驗特定假設（例如，“接觸二硫化碳會導致冠心病”），但一項隊列研究也可以回答更普遍的問題：“這種接觸會導致哪些疾病？”

例如，在一項調查鑄造工人死於肺癌風險的隊列研究中，死亡率數據來自國家死因登記冊。 雖然這項研究是為了確定鑄造廠粉塵是否會導致肺癌，但數據來源同樣努力地提供了所有其他死因的信息。 因此，可以同時研究其他可能的健康風險。

隊列研究的時間可以是回顧性的（歷史的）或前瞻性的（同期的）。 在這兩種情況下，設計結構是相同的。 在某個時間點或某個時間段對暴露人員進行全面計數，並通過定義的時間點對所有個人測量結果。 前瞻性和回顧性之間的區別在於研究的時間安排。 如果追溯，終點已經發生； 如果有希望，則必須等待。

在回顧性設計中，隊列是在過去的某個時間點定義的（例如，那些在 1 年 1961 月 1961 日接觸過的人，或者那些在 1970 年至 XNUMX 年之間從事接觸過工作的人）。 的發病率和/或死亡率 所有隊列成員 然後一直延續到現在。 雖然“全部”意味著離職人員也必須被追踪，但實際上很難達到 100% 的覆蓋率。 然而，隨訪越完整，研究就越有效。

在前瞻性設計中，隊列是在當前或未來某個時期定義的，然後將發病率追踪到未來。

在進行隊列研究時，必須留出足夠的時間進行隨訪，以便關注的終點有足夠的時間體現出來。 有時，因為過去的歷史記錄可能只有很短的一段時間，所以還是希望利用這個數據源，因為這意味著在研究結果可以被使用之前需要更短的前瞻性隨訪。可用的。 在這些情況下，回顧性和前瞻性隊列研究設計的組合可能是有效的。 表 1 顯示了呈現隊列數據的頻率表的總體佈局。

表 1. 呈現隊列數據的頻率表的總體佈局

暴露隊列中觀察到的患病比例計算如下：

參考隊列為：

比率則表示為：

N₀ 和 N₁ 通常以人-時單位而不是人數來表示 人口。 人年分別為每個人計算。 不同的人經常在一段時間內進入隊列，而不是在同一天。 因此，他們的隨訪時間從不同的日期開始。 同樣，在他們去世後，或在相關事件發生後，他們不再“處於危險之中”，不應繼續為分母貢獻人年。

如果 RR 大於 1，則暴露隊列的發病率高於參考隊列，反之亦然。 RR 是一個點估計值，應為其計算置信區間 (CI)。 研究規模越大，置信區間就越窄。 如果 RR = 1 未包含在置信區間內（例如，95% CI 為 1.4 至 5.8），則結果可被視為在所選概率水平（在此示例中，α = 0.05）下“具有統計顯著性”。

如果以一般人群作為參考人群， c₀ 被“預期”數字取代， E(c₁ )，源自該人群的年齡標準化發病率或死亡率（即，如果未發生感興趣的暴露，隊列中可能發生的病例數）。 這產生了標準化死亡率（或發病率）比率，SMR。 因此，

同樣對於 SMR，應計算置信區間。 最好在出版物中給出此度量而不是 p 值，因為如果一般人群是參考類別，統計顯著性檢驗就沒有意義。 這種比較會帶來相當大的偏差（ 健康工人效應 上面提到的）和統計顯著性檢驗，最初是為實驗研究而開發的，在存在系統誤差的情況下會產生誤導。

假設問題是石英粉塵是否會導致肺癌。 通常，石英粉塵與其他致癌物質一起出現，例如礦山中的氡子體和柴油機尾氣，或鑄造廠中的多環芳烴。 花崗岩採石場不會讓石材工人接觸這些其他致癌物。 因此，最好在花崗岩採石場僱用的石材工人中研究這個問題。

然後假設所有 2,000 名工人在 20 年至 1951 年期間受僱於 1960 個採石場，並被納入該隊列，並且他們的癌症發病率（或者僅死亡率）從第一次暴露後的十年開始被跟踪（以允許誘導時間）並且結束於 1990 年。這是對 20 名採石場工人的癌症死亡率（或發病率）進行 30 到 25 年（取決於進入年份）或者說平均 1,000 年的隨訪特別是花崗岩工人。 必須記錄每個群組成員的暴露史。 必須追踪那些​​離開採石場的人，並記錄他們後來的接觸史。 在所有居民都有唯一登記號碼的國家，這是一個簡單的程序，主要受國家數據保護法的約束。 如果不存在此類系統，追踪員工以進行跟進可能會非常困難。 在存在適當的死亡或疾病登記處的情況下，可以從國家死因登記處獲得所有原因、所有癌症和特定癌症部位的死亡率。 （對於癌症死亡率，國家癌症登記處是更好的來源，因為它包含更準確的診斷。此外，還可以獲得發病率（或發病率）數據。）死亡率（或癌症發病率）可以與“預期數字”，以暴露隊列的人年為基礎，根據國家比率計算得出。

假設隊列中發現 70 例肺癌致死病例，而預期數（如果沒有暴露，本應發生的數）為 35。那麼：

c₁ = 70， E(c₁) = 35

因此，SMR = 200，這表明暴露者死於肺癌的風險增加了兩倍。 如果可以獲得詳細的暴露數據，則可以研究癌症死亡率與不同潛伏時間（例如 10、15、20 年）、不同類型採石場（不同種類的花崗岩）、不同歷史時期、不同暴露的函數的關係強度等。 但是，70個案例不能再細分太多，因為分到每一類的數量很快就變得太少了，無法進行統計分析。

兩種類型的群組設計各有優缺點。 通常，回顧性研究只能衡量死亡率，因為通常缺乏較輕微表現的數據。 癌症登記處是一個例外，也許還有其他一些登記處，例如中風登記處和出院登記處，因為發病率數據也是可用的。 評估過去的暴露始終是一個問題，並且在回顧性研究中暴露數據通常相當薄弱。 這會導致效果掩蔽。 另一方面，由於病例已經發生，研究結果出來的時間要快得多； 比方說，兩到三年。

可以更好地規劃前瞻性隊列研究以符合研究人員的需要，並且可以準確和系統地收集暴露數據。 可以測量疾病的幾種不同表現。 暴露和結果的測量都可以重複，所有測量都可以標準化，並且可以檢查它們的有效性。 但是，如果疾病潛伏期較長（如癌症），則需要經過很長時間——甚至20到30年——才能得出研究結果。 這段時間可能會發生很多事情。 例如，研究人員的更替、用於測量選擇用於研究的植物的暴露、重塑或關閉等技術的改進。 所有這些情況都會危及研究的成功。 前瞻性研究的費用通常也高於回顧性研究，但這主要是因為測量次數多得多（重複暴露監測、臨床檢查等），而不是因為死亡登記費用更高。 因此 每單位信息的成本 不一定超過回顧性研究。 綜上所述，前瞻性研究更適合潛伏期較短、隨訪時間短的疾病，而回顧性研究更適合潛伏期長的疾病。

病例對照（或病例參考）研究

讓我們回到粘膠人造絲工廠。 如果暴露工人的名冊丟失，則回顧性隊列研究可能不可行，而前瞻性隊列研究將在很長一段時間內產生良好的結果。 然後，另一種方法是比較在規定時間段內鎮上死于冠心病的人與同一年齡組總人口的樣本。

經典的病例對照（或病例參照）設計基於從動態（開放，以成員更替為特徵）人群中抽樣。 這個人口可以是整個國家、一個地區或一個城市的人口（如我們的示例），也可以是行政上定義的患者入院人口。 定義的群體提供了案例和對照（或參考對象）。

該技術是收集所有存在於某個地點的相關疾病病例。 關鍵 及時（普遍情況），或在規定的時間內發生 期 時間（事件案例）。 因此，病例可以從發病率或死亡率登記處提取，或者直接從醫院或具有有效診斷的其他來源收集。 控件被繪製為 樣品 來自同一人群，無論是來自非病例還是來自整個人群。 另一種選擇是 選擇 患有另一種疾病的患者作為對照，但這些患者必須代表病例所來自的人群。 每種情況可能有一個或多個對照（即參照物）。 抽樣方法不同於隊列研究，隊列研究檢查整個人群。 不用說，病例對照設計在降低成本方面的收益是相當可觀的，但重要的是樣本是 代表 案例來源的整個人群（即“研究基礎”）——否則研究可能存在偏差。

確定病例和對照後，通過問卷調查、訪談或在某些情況下從現有記錄（例如，可以從中推斷出工作經歷的工資單記錄）收集他們的暴露歷史。 這些數據可以從參與者本人那裡獲得，如果他們已經去世，也可以從他們的近親那裡獲得。 為確保對稱回憶，重要的是死亡和活著的病例和參考對象的比例相等，因為近親通常提供的暴露史不如參與者本身詳細。 將病例中的暴露模式信息與對照組中的暴露模式信息進行比較，提供對 比值比 （或），間接措施的 暴露人群中患病的風險 相對於未曝光的。

因為病例對照設計依賴於從患有某種疾病的患者（即病例）以及來自病例起源人群的非患病人群樣本（即對照）中獲得的暴露信息，所以與暴露的聯繫只能調查 一種病. 相比之下，該設計允許同時研究 幾個不同的曝光. 案例參照研究非常適合解決具體的研究問題（例如，“接觸二硫化碳會導致冠心病嗎？”），但它也有助於回答更普遍的問題：“哪些接觸會導致這種疾病？

歐洲提出了接觸有機溶劑是否會導致原發性肝癌的問題（例如）。 原發性肝癌的病例在歐洲是一種相對罕見的疾病，最好從國家癌症登記處收集。 假設三年內發生的所有癌症病例構成病例係列。 然後，該研究的人口基數是對相關歐洲國家的全部人口進行為期三年的跟踪調查。 對照是作為來自同一人群的未患肝癌的人的樣本抽取的。 為方便起見（意味著同一來源可用於對對照進行取樣），與溶劑暴露無關的另一種癌症類型的患者可用作對照。 結腸癌與溶劑接觸沒有已知關係； 因此，這種癌症類型可以包括在對照中。 （使用癌症對照可最大限度地減少回憶偏差，因為病例和對照給出的病史的準確性平均而言是對稱的。但是，如果後來揭示了結腸癌與接觸溶劑之間目前未知的某些聯繫，則這種類型的對照會導致對真正風險的低估——而不是誇大。）

對於每個肝癌病例，繪製了兩個對照以獲得更大的統計功效。 （可以繪製更多的控件，但可用資金可能是一個限制因素。如果資金不受限制，也許多達四個控件將是最佳的。超過四個，收益遞減法則適用。）從數據中獲得適當的許可後通常通過郵寄問卷的方式聯繫保護當局、病例和控制人員或其近親，要求提供詳細的職業歷史，特別強調按時間順序排列的所有雇主、工作部門、工作任務在不同的就業，以及在每個任務各自的就業期限。 這些數據很難從親戚那裡獲得； 然而，具體的化學品或商品名稱通常不會被親屬很好地回憶起來。 調查問卷還應包括有關可能的混雜數據的問題，例如飲酒、接觸含黃曲霉毒素的食物以及乙型和丙型肝炎感染。 為了獲得足夠高的回复率，每隔三周向未回复者發送兩次提醒。 這通常會導致最終響應率超過 70%。 然後由工業衛生學家在不知道受訪者的病例或控制狀態的情況下審查職業史，並將暴露分為高、中、低、無和未知的溶劑暴露。 癌症診斷前的十年暴露被忽略了，因為如果潛伏時間那麼短，引髮劑型致癌物可能是癌症的原因，這在生物學上是不合理的（儘管促進劑，事實上，可以）。 在此階段，還可以區分不同類型的溶劑暴露。 因為已經給出了完整的工作經歷，所以也可以探索其他暴露，儘管最初的研究假設不包括這些。 然後可以計算暴露於任何溶劑、特定溶劑、溶劑混合物、不同類別的暴露強度以及與癌症診斷相關的不同時間窗的比值比。 建議從分析中排除那些接觸未知的人。

可以對病例和對照進行取樣和分析 獨立系列 or 匹配組. 匹配意味著根據某些特徵或屬性為每個案例選擇控件，以形成對（或集合，如果為每個案例選擇多個控件）。 匹配通常基於一個或多個這樣的因素來完成，例如年齡、生命狀況、吸煙史、病例診斷的日曆時間等。 在我們的示例中，病例和對照會根據年齡和生命狀況進行匹配。 （生命狀態很重要，因為患者自己通常比近親提供更準確的暴露史，並且出於有效性原因，對稱性是必不可少的。）今天，建議對匹配進行限制，因為此過程可能會引入負面（效應掩蔽） ）混雜。

如果一個控件與一個案例匹配，則該設計稱為 配對設計. 如果研究更多對照的成本不至於令人望而卻步，那麼每個案例中不止一個參考對象會提高 OR 估計值的穩定性，從而使研究規模效率更高。

不匹配病例對照研究的結果佈局如表 2 所示。

表 2. 病例對照數據的樣本佈局

從該表中，可以計算出病例之間的暴露機率和人群（對照組）之間的暴露機率，並將其除以產生暴露機率比 OR。 對於這些情況，暴露機率是 c₁ / c₀，對於控件來說，它是 n₁ / n₀. OR 的估計是：

如果暴露的案例比對照多，則 OR 超過 1，反之亦然。 必須以與 RR 相同的方式為 OR 計算和提供置信區間。

再舉一個例子，一家大公司的職業健康中心為 8,000 名暴露於各種粉塵和其他化學試劑的員工提供服務。 我們對混合粉塵暴露與慢性支氣管炎之間的聯繫感興趣。 該研究包括對該人群進行為期一年的隨訪。 我們將慢性支氣管炎的診斷標准定為“連續兩年晨咳、咳痰三個月”。 在研究開始之前定義“陽性”粉塵暴露的標準。 在一年期間訪問健康中心並滿足這些標準的每位患者都是一個案例，而下一位因非肺部問題尋求醫療建議的患者被定義為對照。 假設在研究期間登記了 100 個病例和 100 個對照。 將 40 個案例和 15 個對照歸類為已暴露於灰塵。 然後

c₁ = 40， c₀ = 60， n₁ = 15，和 n₀ = 85。

因此，

在前面的例子中，沒有考慮混雜的可能性，混雜可能由於年齡等變量中病例和對照之間的系統差異而導致OR的失真。 減少這種偏差的一種方法是將控制與年齡或其他可疑因素的病例相匹配。 這導致表 3 中描述的數據佈局。

表 3. 如果一個對照與每個病例匹配，則病例對照數據的佈局

重點分析不一致對：即“案例暴露，控制未暴露” (f_+–); 和“案例未曝光，控制曝光” (f_–+). 當一對中的兩個成員都暴露或未暴露時，該對將被忽略。 配對研究設計中的 OR 定義為

在一項關於鼻癌與木屑暴露之間關聯的研究中，總共有 164 對病例對照。 只有一對，外殼和控件都暴露了，而在 150 對中，外殼和控件都沒有暴露。 不進一步考慮這些對。 外殼（但不是對照）暴露在 12 對中，而對照（但不是外殼）暴露在一對中。 因此，

由於此區間中不包含單位，因此結果具有統計顯著性——也就是說，鼻癌與木屑暴露之間存在統計顯著相關性。

病例對照研究比隊列研究更有效 疾病很少見； 他們實際上可能提供唯一的選擇。 然而，常見疾病也可以通過這種方法進行研究。 如果 很少曝光， 基於暴露的隊列是首選或唯一可行的流行病學設計。 當然，也可以對常見暴露進行隊列研究。 當暴露和疾病都很常見時，隊列和病例對照設計之間的選擇通常是在考慮有效性的情況下決定的。

由於病例對照研究依賴於回顧性暴露數據，通常基於參與者的回憶，其弱點是暴露信息的不准確和粗糙，導致效應掩蔽通過 非微分 （對稱）暴露狀態的錯誤分類。 此外，有時病例和對照之間的回憶可能不對稱，病例通常被認為記得“更好”（即回憶偏差）。

選擇性回憶會導致效果放大偏差 微分 （不對稱）暴露狀態的錯誤分類。 病例對照研究的優勢在於它們的成本效益和能夠相對快速地提供問題解決方案的能力。 由於抽樣策略，它們允許調查非常大的目標人群（例如，通過國家癌症登記處），從而提高研究的統計能力。 在數據保護立法或缺乏良好的人口和發病率登記阻礙隊列研究執行的國家，以醫院為基礎的病例對照研究可能是進行流行病學研究的唯一實用方法。

隊列中的病例對照抽樣（巢式病例對照研究設計）

隊列研究也可以設計為抽樣而不是完整的隨訪。 這種設計以前被稱為“嵌套”病例對照研究。 隊列中的抽樣方法對隊列資格設置了不同的要求，因為現在比較是在同一隊列中進行的。 因此，這不僅應包括接觸嚴重的工人，還應包括接觸較少甚至未接觸的工人，以便提供 曝光對比 本身內。 在組裝隊列時，重要的是要意識到資格要求的這種差異。 如果首先對符合“大量”暴露條件的隊列進行完整隊列分析，然後再對同一隊列進行“巢式”病例對照研究，則該研究將變得不敏感。 這引入了效應掩蔽，因為由於隊列成員之間的暴露經驗缺乏可變性，暴露對比“按設計”不足。

然而，如果隊列具有廣泛的暴露經驗，那麼嵌套病例對照方法就非常有吸引力。 一個人收集了隊列中在隨訪期間出現的所有病例以形成病例係列，而只有一個 樣品 的非案例是為控制系列繪製的。 然後，與傳統的病例對照設計一樣，研究人員通過採訪病例和對照（或他們的近親），通過仔細檢查雇主的人員名單，通過構建 工作接觸矩陣，或通過組合這些方法中的兩種或多種。 控件可以與案例匹配，也可以將它們視為一個獨立的系列。

與隊列中每個成員的詳盡信息採購相比，抽樣方法的成本更低。 特別是，因為只研究了一個控製樣本，更多的資源可以用於對每個案例和控制進行詳細和準確的暴露評估。 然而，與經典隊列研究中相同的統計功效問題普遍存在。 為了獲得足夠的統計能力，隊列必須始終包含“足夠”數量的暴露病例，具體取決於應檢測到的風險程度。

橫斷面研究設計

從科學意義上講，橫截面設計是研究人群的橫截面，沒有考慮時間。 暴露和發病率（患病率）都是在同一時間點測量的。

從病因學的角度來看，這項研究設計薄弱，部分原因是它處理的是患病率而不是發病率。 患病率是一項綜合指標，取決於疾病的發病率和持續時間。 這也限制了橫斷面研究對持續時間長的疾病的使用。 更嚴重的是，由於依賴於健康從暴露組中排除對暴露影響更敏感的那些人，造成了強烈的負面偏見。 因此，病因問題最好通過縱向設計來解決。 實際上，橫斷面研究無法得出關於暴露是否先於疾病或相反的結論。 僅當暴露與結果之間存在真實時間關係時，橫截面才具有病因學意義，這意味著當前暴露必須具有即時影響。 然而，可以對暴露進行橫截面測量，以便它代表過去較長的時間段（例如，血鉛水平），而結果測量是流行率之一（例如，神經傳導速度）。 因此，該研究是縱向和橫斷面設計的混合體，而不僅僅是研究人群的橫斷面。

橫斷面描述性調查

橫斷面調查通常對實踐和管理而非科學目的有用。 流行病學原理可應用於職業衛生環境中的系統監測活動，例如：

• 觀察與職業、工作區域或某些暴露有關的發病率

• 對接觸已知職業危害的工人進行定期調查

• 檢查接觸新的健康危害的工人

• 生物監測計劃

• 用於識別和量化危害的暴露調查

• 不同工人群體的篩查計劃

• 評估需要預防或定期控制（如血壓、冠心病）的工人比例。

為所有類型的調查選擇具有代表性、有效和具體的發病率指標非常重要。 與臨床診斷相比，一項調查或篩選程序只能使用相當少的測試，因此篩選測試的預測價值很重要。 不敏感的方法無法檢測到感興趣的疾病，而高度敏感的方法會產生太多的假陽性結果。 在職業環境中篩查罕見病是不值得的。 所有病例發現（即篩查）活動還需要一種機制來照顧那些在診斷和治療方面有“陽性”發現的人。 否則只會導致挫敗感，並可能弊大於利。

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