人類有機體代表了一個複雜的生物系統，在不同的組織層次上，從分子細胞水平到組織和器官。 生物體是一個開放系統，在動態平衡中通過無數生化反應與環境進行物質和能量交換。 環境可能被污染，或被各種有毒物質污染。

工作或生活環境中的毒物分子或離子滲透到如此強協調的生物系統中，可以可逆或不可逆地擾亂正常的細胞生化過程，甚至損傷和破壞細胞（參見“細胞損傷和細胞死亡”）。

毒物從環境滲透到其在生物體內產生毒性作用的部位可分為三個階段：

1. 暴露階段包括各種毒物之間發生的所有過程和/或環境因素（光、溫度、濕度等）對它們的影響。 可能會發生化學轉化、降解、生物降解（通過微生物）以及有毒物質的分解。
2. 毒物動力學階段包括毒物吸收到生物體中，以及隨後通過體液運輸、在組織和器官中分佈和積累、生物轉化為代謝物以及毒物和/或代謝物從生物體中消除（排泄）的所有過程。
3. 毒物動力學階段是指毒物（分子、離子、膠體）與細胞表面或細胞內的特定作用位點（受體）相互作用，最終產生毒性作用。

 

在這裡，我們將把注意力集中在暴露於環境中的有毒物質後人體內部的毒代動力學過程。

存在於環境中的毒物分子或離子會通過皮膚和粘膜，或呼吸道和胃腸道的上皮細胞滲入機體，具體取決於進入點。 這意味著毒物的分子和離子必須穿透這些生物系統的細胞膜，以及細胞內復雜的內膜系統。

所有毒物動力學和毒物動力學過程都發生在分子細胞水平上。 許多因素影響這些過程，這些因素可以分為兩個基本組：

• 毒物的化學組成和物理化學性質
• 細胞的結構，尤其是細胞周圍膜及其內部細胞器的特性和功能。

 

毒物的理化性質

1854年俄國毒理學家EV Pelikan開始研究物質的化學結構與其生物活性之間的關係——構效關係（SAR）。 化學結構直接決定物理化學性質，其中一些與生物活性有關。

為了定義化學結構，可以選擇許多參數作為描述符，這些參數可以分為不同的組：

1. 物理化學：

• 一般——熔點、沸點、蒸氣壓、離解常數 (pK_a)
• 電——電離勢、介電常數、偶極矩、質荷比等。
• 量子化學——原子電荷、鍵能、共振能、電子密度、分子反應性等。

 

 2. 立體： 分子體積、形狀和表面積、子結構形狀、分子反應性等。
 3. 結構： 鍵數 環數（在多環化合物中）、支化程度等。

 

對於每種毒物，有必要選擇一組與特定活動機制相關的描述符。 然而，從毒代動力學的角度來看，有兩個參數對所有毒物都具有普遍重要性：

• 能斯特分配係數 (P) 確定了有毒分子在辛醇（油）-水兩相繫統中的溶解度，與其脂溶性或水溶性相關。 該參數將極大地影響毒物分子在生物體中的分佈和積累。
• 解離常數 (pK_a) 定義了在特定 pH 值下毒物分子電離（電解解離）為帶電陽離子和陰離子的程度。 該常數表示達到 50% 電離時的 pH 值。 分子可以是親脂性或親水性的，但離子只溶於體液和組織的水中。 了解 pK_a 可以使用 Henderson-Hasselbach 方程計算每個 pH 值下物質的電離度。

 

對於吸入的粉塵和氣溶膠，顆粒大小、形狀、表面積和密度也會影響它們的毒代動力學和毒理學動力學。

膜的結構和性能

人類和動物生物體的真核細胞被細胞質膜包圍，細胞質膜調節物質的運輸並維持細胞穩態。 細胞器（細胞核、線粒體）也有膜。 細胞質由複雜的膜結構、內質網和高爾基複合體（內膜）分隔。 所有這些膜在結構上都相似，但脂質和蛋白質的含量不同。

膜的結構框架是雙層脂質分子（磷脂、鞘脂、膽固醇）。 磷脂分子的主鍊是甘油，其兩個 -OH 基團被具有 16 至 18 個碳原子的脂肪族脂肪酸酯化，第三個基團被磷酸基團和含氮化合物（膽鹼、乙醇胺、絲氨酸）酯化。 在鞘脂中，鞘氨醇是鹼基。

脂質分子是兩親性的，因為它由極性親水“頭”（氨基醇、磷酸鹽、甘油）和非極性雙“尾”（脂肪酸）組成。 脂質雙分子層的排列使得親水頭構成膜的外表面和內表面，親脂尾部向膜內部伸展，膜內部含有水、各種離子和分子。

蛋白質和糖蛋白被插入脂質雙層（內在蛋白質）或附著在膜表面（外在蛋白質）。 這些蛋白質有助於膜的結構完整性，但它們也可以作為酶、載體、孔壁或受體發揮作用。

膜代表一種動態結構，可以根據功能需要用不同比例的脂質和蛋白質分解和重建。

調節物質進出細胞的運輸是外膜和內膜的基本功能之一。

一些親脂性分子直接穿過脂質雙層。 親水性分子和離子通過孔隙傳輸。 膜通過打開或密封各種尺寸的某些孔來響應不斷變化的條件。

以下過程和機制涉及物質（包括有毒物質）通過膜的運輸：

• 通過脂質雙層擴散
• 通過孔隙擴散
• 通過載體運輸（促進擴散）。

 

活躍進程：

• 載體主動運輸
• 內吞作用（胞飲作用）。

 

擴散

這表示分子和離子通過脂質雙層或孔從高濃度或高電勢區域移動到低濃度或電勢區域（“下坡”）。 濃度或電荷的差異是影響兩個方向通量強度的驅動力。 在平衡狀態下，流入量將等於流出量。 擴散速率遵循菲克定律，指出它與膜的可用表面積、濃度（電荷）梯度差和特徵擴散係數成正比，與膜厚度成反比。

根據能斯特分配係數，小的親脂性分子很容易穿過膜的脂質層。

大的親脂性分子、水溶性分子和離子將使用水性孔道來通過。 大小和立體構型將影響分子的通過。 對於離子，除了大小，電荷的類型也將是決定性的。 孔壁的蛋白質分子可以獲得正電荷或負電荷。 窄孔往往具有選擇性——帶負電荷的配體將只允許陽離子通過，而帶正電荷的配體將只允許陰離子通過。 根據泊肅葉定律，隨著孔徑的增加，流體動力流動占主導地位，允許離子和分子自由通過。 這種過濾是滲透梯度的結果。 在某些情況下，離子可以穿透特定的複雜分子——離子載體—可以由具有抗生素作用的微生物（nonactin、valinomycin、gramacidin 等）產生。

促進或催化擴散

這需要膜中存在載體，通常是蛋白質分子（通透酶）。 載體選擇性地結合物質，類似於底物-酶複合物。 相似的分子（包括毒物）可以競爭特定的載體，直到達到其飽和點。 有毒物質可以競爭載體，當它們不可逆地與其結合時，運輸就會受阻。 運輸率是每種承運人的特徵。 如果運輸是雙向進行的，則稱為交換擴散。

主動運輸

為了運輸某些對細胞至關重要的物質，使用了一種特殊類型的載體，逆著濃度梯度或電勢（“上坡”）運輸。 載體是非常有立體特異性的，可以飽和。

對於上坡運輸，需要能量。 必要的能量是通過三磷酸腺苷酶 (ATP-ase) 將 ATP 分子催化裂解為 ADP 獲得的。

毒物可以通過競爭性或非競爭性抑制載體或抑制 ATP 酶活性來干擾這種轉運。

內吞作用

內吞作用 被定義為一種轉運機制，在這種機制中，細胞膜通過折疊包圍物質，形成囊泡，將物質轉運通過細胞。 當材料是液體時，這個過程被稱為 胞飲作用. 在某些情況下，材料與受體結合，並且該複合物通過膜囊泡運輸。 這種類型的運輸尤其適用於胃腸道的上皮細胞以及肝臟和腎臟的細胞。

有毒物質的吸收

人們在工作和生活環境中接觸到大量有毒物質，這些有毒物質可以通過三個主要入口進入人體：

• 通過呼吸道吸入污染的空氣
• 通過胃腸道攝入受污染的食物、水和飲料
• 通過皮膚經真皮、皮膚滲透。

 

在工業接觸的情況下，吸入是有毒物質進入的主要方式，其次是皮膚滲透。 在農業中，通過皮膚吸收接觸農藥的情況幾乎與吸入和皮膚滲透相結合的情況相當。 一般人群主要通過攝入受污染的食物、水和飲料接觸，然後通過吸入接觸，較少通過皮膚滲透接觸。

通過呼吸道吸收

肺部的吸收是許多空氣傳播有毒物質（氣體、蒸汽、煙霧、薄霧、煙霧、灰塵、氣溶膠等）的主要吸收途徑。

呼吸道 (RT) 代表理想的氣體交換系統，擁有一個表面為 30m 的膜² (到期)到100m² （深深的靈感），其後方是一個約 2,000 公里的毛細血管網絡。 該系統是通過進化發展起來的，被容納在一個由肋骨保護的相對較小的空間（胸腔）中。

在解剖學和生理學上，RT 可分為三個部分：

• RT 的上部，或鼻咽部 (NP)，從鼻孔開始延伸到咽喉； 這部分用作空調系統
• 氣管支氣管樹 (TB)，包括許多不同大小的管子，將空氣輸送到肺部
• 肺室 (P)，由數百萬個排列成葡萄狀簇狀的肺泡（氣囊）組成。

 

親水性毒物很容易被鼻咽區的上皮吸收。 NP 和 TB 區域的整個上皮被水膜覆蓋。 親脂性毒物部分被 NP 和 TB 吸收，但大部分通過肺泡毛細血管膜擴散進入肺泡。 吸收率取決於肺通氣量、心輸出量（通過肺部的血流量）、毒物在血液中的溶解度及其代謝率。

在肺泡中，進行氣體交換。 肺泡壁由上皮細胞、基底膜間質框架、結締組織和毛細血管內皮組成。 有毒物質通過這些層的擴散速度非常快，厚度約為 0.8 μm。 在肺泡中，有毒物質從氣相轉移到液相（血液）中。 毒物的吸收率（空氣到血液的分佈）取決於它在肺泡空氣中的濃度和血液的能斯特分配係數（溶解度係數）。

在血液中，毒物可以通過簡單的物理過程溶解在液相中，或者根據化學親和力或通過吸附與血細胞和/或血漿成分結合。 血液的含水量為 75%，因此親水性氣體和蒸汽在血漿中具有高溶解度（例如酒精）。 親脂性毒物（例如苯）通常與細胞或大分子（如蛋白）結合。

從一開始接觸肺部，就會發生兩個相反的過程：吸收和解吸。 這些過程之間的平衡取決於肺泡空氣和血液中毒物的濃度。 接觸開始時，血液中的毒物濃度為 0，血液中的滯留率幾乎為 100%。 隨著暴露的繼續，吸收和解吸之間達到平衡。 親水毒物會迅速達到平衡，吸收率取決於肺通氣而不是血流量。 親脂性毒物需要更長的時間才能達到平衡，此時不飽和血液的流動控制著吸收率。

RT 中顆粒和氣溶膠的沉積取決於物理和生理因素以及顆粒大小。 簡而言之，粒子越小，它就會越深地滲透到 RT 中。

高度暴露的人（例如，礦工）肺部的粉塵顆粒保持率相對較低，這表明存在一個非常有效的顆粒清除系統。 在 RT（氣管-支氣管）的上部，粘膜纖毛毯負責清除。 在肺部分，三種不同的機制在起作用：(1) 粘膜纖毛毯，(2) 吞噬作用和 (3) 顆粒直接穿透肺泡壁。

氣管支氣管樹的 17 個分支中的前 23 個具有纖毛上皮細胞。 通過它們的運動，這些纖毛不斷地將粘液毯移向嘴巴。 沉積在該粘液纖毛毯上的顆粒將被吞入口腔（攝入）。 粘液毯也覆蓋肺泡上皮細胞的表面，向粘液纖毛毯移動。 此外，專門的移動細胞——吞噬細胞——吞噬肺泡中的顆粒和微生物，並向兩個可能的方向遷移：

• 朝向粘液纖毛毯，將它們運送到嘴裡
• 通過肺泡壁的細胞間隙到達肺的淋巴系統； 粒子也可以通過這條路線直接穿透。

 

通過胃腸道吸收

在意外吞嚥、攝入受污染的食物和飲料或吞嚥從 RT 清除的顆粒的情況下，可能會攝入有毒物質。

整個消化道，從食道到肛門，基本上都是以同樣的方式建造的。 粘液層（上皮）由結締組織支撐，然後由毛細血管和平滑肌網絡支撐。 胃的表面上皮非常皺紋以增加吸收/分泌表面積。 腸道區域包含許多小突起（絨毛），它們能夠通過“泵入”來吸收物質。 腸道吸收活性面積約100m².

在胃腸道 (GIT) 中，所有吸收過程都非常活躍：

•  通過擴散穿過脂質層和/或細胞膜的孔以及孔過濾進行跨細胞轉運
•  通過細胞間連接的細胞旁擴散
•  促進擴散和主動運輸
•  內吞作用和絨毛的泵送機制。

 

一些有毒金屬離子使用專門的基本元素運輸系統：鉈、鈷和錳使用鐵系統，而鉛似乎使用鈣系統。

許多因素會影響胃腸道不同部位對毒物的吸收率：

• 毒物的理化性質，尤其是能斯特分配係數和解離常數； 對於顆粒，粒徑很重要——粒徑越小，溶解度越高
• GIT 中存在的食物量（稀釋作用）
• 在 GIT 的每個部分的停留時間（從口腔中的幾分鐘到胃中的一小時到腸中的許多小時
• 上皮的吸收面積和吸收能力
• 局部 pH 值，它控制解離毒物的吸收； 在胃的酸性 pH 值下，未解離的酸性化合物會更快被吸收
• 蠕動（肌肉移動腸道）和局部血流
• 胃和腸分泌物將有毒物質轉化為或多或少的可溶性產物； 膽汁是一種乳化劑，可產生更多可溶性複合物（水養）
• 聯合暴露於其他有毒物質，在吸收過程中會產生協同或拮抗作用
• 存在絡合劑/螯合劑
• RT 微生物群落的作用（約 1.5kg），約 60 種不同的細菌種類可以進行有毒物質的生物轉化。

 

還必須提到腸肝循環。 極性毒物和/或代謝物（葡糖苷酸和其他結合物）隨膽汁排泄到十二指腸。 在這裡，微生物群的酶進行水解，釋放的產物可以被門靜脈重新吸收並轉運到肝臟中。 這種機制在肝毒性物質的情況下是非常危險的，可以使它們暫時積聚在肝臟中。

在有毒物質在肝臟中生物轉化為毒性較低或無毒代謝物的情況下，攝入可能代表危險性較低的進入途徑。 在 GIT 吸收後，這些有毒物質將通過門靜脈輸送到肝臟，在那裡它們可以通過生物轉化進行部分解毒。

通過皮膚吸收（真皮、經皮）

皮膚（1.8 m² 成人的體表）與體孔的粘膜一起覆蓋在體表。 它代表著對抗物理、化學和生物製劑的屏障，維持身體的完整性和體內平衡，並執行許多其他生理任務。

基本上，皮膚由三層組成：表皮、真皮（真皮）和皮下組織（皮下組織）。 從毒理學的角度來看，表皮在這裡最受關注。 它由多層細胞構成。 表層是扁平死細胞（角質層）的角質表面，其下是連續的活細胞層（緻密角質層），接著是典型的脂質膜，然後是透明層、顆粒層和角質層粘膜。 脂質膜代表了一個保護屏障，但在皮膚的毛髮部分，毛囊和汗腺通道都穿過它。 因此，皮膚吸收可通過以下機制發生：

• 通過脂質膜（屏障）擴散經表皮吸收，主要是親脂性物質（有機溶劑、農藥等），少量親水性物質通過孔隙
• 繞過毛囊吸收進入毛囊，繞過膜屏障； 這種吸收僅發生在皮膚的毛髮區域
• 通過汗腺導管吸收，汗腺導管的橫截面積約為皮膚總面積的0.1%至1%（相對吸收按此比例）
• 當受到機械、熱、化學或皮膚病的傷害時，通過皮膚吸收； 在這裡，包括脂質屏障在內的皮膚層被破壞，有毒物質和有害物質進入。

 

通過皮膚的吸收率取決於許多因素：

• 有毒物質濃度、車輛類型（介質）、其他物質的存在
• 皮膚含水量、pH值、溫度、局部血流量、排汗、污染皮膚表面積、皮膚厚度
• 皮膚因性別、年齡、個體差異、不同民族、種族等而產生的解剖生理特徵。

通過血液和淋巴運輸有毒物質

在被這些入口中的任何一個吸收後，有毒物質將到達血液、淋巴液或其他體液。 血液是運輸毒物及其代謝物的主要載體。

血液是一種液體循環器官，向細胞輸送必需的氧氣和重要物質，並清除新陳代謝產生的廢物。 血液還含有細胞成分、激素和其他參與許多生理功能的分子。 在心臟活動的推動下，血液在相對封閉的高壓血管循環系統內流動。 由於高壓，會發生流體洩漏。 淋巴系統代表引流系統，其形式為細小的薄壁淋巴毛細血管網，通過軟組織和器官分支。

血液是液相（血漿，55%）和固體血細胞（45%）的混合物。 血漿含有蛋白質（白蛋白、球蛋白、纖維蛋白原）、有機酸（乳酸、谷氨酸、檸檬酸）和許多其他物質（脂質、脂蛋白、糖蛋白、酶、鹽、異生素等）。 血細胞成分包括紅細胞（Er）、白細胞、網織紅細胞、單核細胞和血小板。

有毒物質以分子和離子的形式被吸收。 血液 pH 值下的一些毒物會在該液體中形成膠體顆粒作為第三種形式。 有毒物質的分子、離子和膠體在血液中有多種運輸方式：

•  與血液元素物理或化學結合，主要是 Er
•  以游離狀態物理溶解在血漿中
•  與一種或多種類型的血漿蛋白結合，與有機酸複合或附著於血漿的其他部分。

 

血液中的大多數毒物部分以游離狀態存在於血漿中，部分與紅細胞和血漿成分結合。 分佈取決於毒物對這些成分的親和力。 所有分數都處於動態平衡中。

一些有毒物質由血液元素運輸——主要由紅細胞運輸，很少由白細胞運輸。 毒物可以吸附在Er的表面，也可以與基質的配體結合。 如果它們滲入 Er，它們可以與血紅素（例如一氧化碳和硒）或球蛋白（Sb¹¹¹, 寶²¹⁰). Er 運輸的一些有毒物質是砷、銫、釷、氡、鉛和鈉。 六價鉻專門與 Er 結合，三價鉻與血漿蛋白質結合。 對於鋅，會發生 Er 和等離子體之間的競爭。 大約 96% 的鉛由 Er 運輸。 有機汞主要與 Er 結合，無機汞主要由血漿白蛋白攜帶。 Er 攜帶少量鈹、銅、碲和鈾。

大多數毒物通過血漿或血漿蛋白轉運。 許多電解質以離子形式存在，與游離或結合到血漿部分的未解離分子處於平衡狀態。 毒物的這種離子部分非常容易擴散，可以穿透毛細血管壁進入組織和器官。 氣體和蒸汽可以溶解在等離子體中。

血漿蛋白的總表面積約為 600 至 800km² 提供有毒物質的吸收。 白蛋白分子擁有約 109 個陽離子配體和 120 個陰離子配體供離子使用。 許多離子部分由白蛋白攜帶（例如，銅、鋅和鎘），二硝基甲酚和鄰甲酚、芳烴的硝基和鹵代衍生物以及酚類化合物也是如此。

球蛋白分子（α 和β）運輸毒物的小分子以及一些金屬離子（銅、鋅和鐵）和膠體顆粒。 纖維蛋白原對某些小分子表現出親和力。 許多類型的鍵可參與毒物與血漿蛋白的結合：范德華力、電荷吸引力、極性和非極性基團之間的締合、氫橋、共價鍵。

血漿脂蛋白運輸 PCB 等親脂性毒物。 其他血漿部分也用作運輸工具。 毒物對血漿蛋白的親和力表明它們在分佈過程中對組織和器官中的蛋白質具有親和力。

有機酸（乳酸、谷氨酰胺、檸檬酸）與某些有毒物質形成複合物。 鹼土和稀土，以及一些陽離子形式的重元素，也與有機含氧酸和氨基酸絡合。 所有這些複合物通常都是可擴散的，很容易分佈在組織和器官中。

血漿中的生理螯合劑如轉鐵蛋白和金屬硫蛋白與有機酸和氨基酸競爭陽離子形成穩定的螯合物。

可擴散的自由離子、一些複合物和一些自由分子很容易從血液中清除到組織和器官中。 離子和分子的自由部分與結合部分處於動態平衡。 血液中毒物的濃度將決定其分佈到組織和器官中的速度，或從組織和器官中轉移到血液中的速度。

有毒物質在機體中的分佈

人體可分為以下幾類 車廂. (1) 內臟，(2) 皮膚和肌肉，(3) 脂肪組織，(4) 結締組織和骨骼。 這種分類主要是根據血管（血液）灌注的程度按降序排列。 例如，僅佔總體重 12% 的內臟器官（包括大腦）吸收了約 75% 的總血容量。 另一方面，結締組織和骨骼（佔總體重的 15%）僅吸收總血量的 XNUMX%。

灌注良好的內部器官通常會在最短的時間內達到最高濃度的毒物，以及血液與該隔室之間的平衡。 灌注較少的組織吸收毒物的速度要慢得多，但由於灌注低，滯留率更高，停留時間更長（蓄積）。

三種成分對於毒物的細胞內分佈具有重要意義：各種組織和器官的細胞中水、脂質和蛋白質的含量。 上述隔室順序也緊隨其細胞中水含量的減少。 親水性毒物會更快地分佈到體液和含水量高的細胞，而親脂性毒物會分佈到脂質含量較高的細胞（脂肪組織）。

生物體具有一些屏障，這些屏障會削弱某些有毒物質（主要是親水性物質）對某些器官和組織的滲透，例如：

• 血腦屏障（腦脊髓屏障），它限制大分子和親水性毒物滲透到大腦和中樞神經系統； 該屏障由緊密結合的內皮細胞層組成； 因此，親脂性毒物可以穿透它
• 胎盤屏障，它對毒物從母親的血液滲透到胎兒有類似的作用
• 毛細血管壁中的組織血液屏障，可滲透中小型分子，以及一些較大的分子和離子。

 

如前所述，血漿中只有游離形式的有毒物質（分子、離子、膠體）可用於滲透參與分佈的毛細血管壁。 該游離部分與結合部分處於動態平衡。 血液中有毒物質的濃度與其在器官和組織中的濃度處於動態平衡狀態，控制著它們的滯留（積累）或動員。

生物體的狀況、器官的功能狀態（特別是神經體液調節）、激素平衡和其他因素在分佈中發揮作用。

毒物在特定隔室中的滯留通常是暫時的，可能會重新分佈到其他組織中。 保留和積累是基於吸收率和消除率之間的差異。 在隔室中保留的持續時間由生物半衰期表示。 這是 50% 的毒物從組織或器官中清除並從生物體中重新分佈、轉移或消除的時間間隔。

生物轉化過程發生在分佈和保留在各種器官和組織中的過程中。 生物轉化產生更多極性、更親水的代謝物，這些代謝物更容易被消除。 親脂性毒物的低生物轉化率通常會導致其在隔室中積聚。

根據毒物在特定隔室中的親和力、主要保留和積累，可將毒物分為四大類：

1. 可溶於體液的毒物根據各室的含水量均勻分佈。 許多單價陽離子（如鋰、鈉、鉀、銣）和一些陰離子（如氯、溴）按照這種模式分佈。
2. 親脂性毒物對富含脂質的器官 (CNS) 和組織（脂肪、脂肪）表現出高親和力。
3. 形成膠體顆粒的毒物隨後被器官和組織的網狀內皮系統 (RES) 的特化細胞捕獲。 三價和四價陽離子（鑭、銫、鉿）分佈在組織和器官的 RES 中。
4. 對骨骼和結締組織表現出高親和力的毒物（向骨性元素、骨尋求者）包括二價陽離子（例如，鈣、鋇、鍶、氡、鈹、鋁、鎘、鉛）。

 

在富含脂質的組織中積累

70公斤體重的“標准人”體內脂肪組織約佔體重的15%，隨著肥胖增加到50%。 然而，這種脂質部分分佈不均勻。 大腦 (CNS) 是一個富含脂質的器官，周圍神經被富含脂質的髓鞘和雪旺細胞包裹著。 所有這些組織都為親脂性毒物的積累提供了可能性。

許多具有合適能斯特分配係數的非電解質和非極性毒物將被分配到該隔間，以及許多有機溶劑（醇、醛、酮等）、氯代烴（包括有機氯殺蟲劑如滴滴涕）、一些惰性氣體（氡）等

脂肪組織由於其低血管化和較低的生物轉化率，會積累有毒物質。 由於缺乏毒性作用的靶標，這裡毒物的積累可能代表一種暫時的“中和”。 然而，由於有毒物質可能從該隔間動員回循環中，因此始終存在對生物體的潛在危險。

毒物在大腦 (CNS) 或周圍神經系統髓鞘富含脂質的組織中沉積是非常危險的。 神經毒物直接沉積在它們的目標旁邊。 保留在內分泌腺富含脂質的組織中的有毒物質會導致荷爾蒙失調。 儘管有血腦屏障，許多親脂性神經毒物仍會到達大腦 (CNS)：麻醉劑、有機溶劑、殺蟲劑、四乙基鉛、有機汞等。

保留在網狀內皮系統中

在每個組織和器官中，一定比例的細胞專門從事吞噬活動，吞噬微生物、顆粒、膠體顆粒等。 該系統稱為網狀內皮系統 (RES)，包括固定細胞和移動細胞（吞噬細胞）。 這些細胞以非活性形式存在。 上述微生物和顆粒的增加將激活細胞直至飽和點。

膠體形式的毒物將被器官和組織的 RES 捕獲。 分佈取決於膠體粒徑。 對於較大的顆粒，有利於在肝臟中的滯留。 對於較小的膠體顆粒，脾臟、骨髓和肝臟之間或多或少會出現均勻分佈。 從 RES 中清除膠體非常緩慢，儘管小顆粒的清除速度相對較快。

骨骼中的積累

大約有 60 種元素可被確定為促骨質元素或骨尋求者。

向骨性元素可分為三組：

1. 代表或替代骨骼生理成分的元素。 二十種這樣的元素以更高的數量存在。 其他的以痕量出現。 在長期暴露的條件下，鉛、鋁和汞等有毒金屬也會進入骨細胞的礦物質基質。
2. 在骨礦物質中，鹼土金屬和其他形成離子直徑與鈣相似的陽離子的元素可與其交換。 此外，一些陰離子可與骨礦物質的陰離子（磷酸鹽、羥基）交換。
3. 形成微膠體的元素（稀土）可能會吸附在骨礦物質的表面。

 

一個標准人的骨骼佔總體重的 10% 到 15%，代表了一個巨大的潛在骨毒性物質儲存庫。 骨骼是一種高度專業化的組織，由 54% 的礦物質和 38% 的有機基質組成。 骨骼的礦物質基質是羥基磷灰石，Ca₁₀（PO₄)₆（哦）₂ ，其中 Ca 與 P 的比例約為 1.5 比 100。 可供吸附的礦物表面積約為XNUMXm² 每克骨。

骨骼骨骼的代謝活動可分為兩類：

• 活躍的代謝骨，其中再吸收和新骨形成或現有骨的重塑過程非常廣泛
• 具有低重塑或生長速度的穩定骨骼。

 

在胎兒中，嬰幼兒的代謝骨（見“可用骨骼”）幾乎佔骨骼的 100%。 隨著年齡的增長，這個代謝骨的百分比會降低。 暴露期間毒物的摻入出現在代謝骨和更緩慢的周轉隔室中。

有毒物質以兩種方式進入骨骼：

1. 對於離子，與生理存在的鈣陽離子或陰離子（磷酸鹽、羥基）發生離子交換。
2. 對於形成膠體顆粒的毒物，吸附在礦物表面上。

 

離子交換反應

骨礦物質羥基磷灰石代表了一個複雜的離子交換系統。 鈣陽離子可以被各種陽離子交換。 骨中存在的陰離子也可以被陰離子交換：磷酸鹽與檸檬酸鹽和碳酸鹽，羥基與氟。 不可交換的離子可以吸附在礦物表面。 當礦物質中含有有毒離子時，一層新的礦物質會覆蓋礦物質表面，將有毒物質埋入骨骼結構中。 離子交換是一個可逆過程，取決於離子濃度、pH 值和流體體積。 因此，例如，膳食鈣的增加可能會減少有毒離子在礦物質晶格中的沉積。 已經提到，儘管離子交換仍在繼續，但隨著年齡的增長，代謝骨的百分比會降低。 隨著年齡的增長，會發生骨礦物質吸收，骨密度實際上會降低。 此時，骨骼中的有毒物質可能會釋放出來（例如，鉛）。

骨礦物質中約有30%的離子結合鬆散，可以交換，被天然螯合劑捕獲並排出體外，生物半衰期為15天。 另外 70% 的綁定更牢固。 該部分的動員和排泄顯示生物半衰期為 2.5 年或更長，具體取決於骨骼類型（重塑過程）。

螯合劑（Ca-EDTA、青黴胺、BAL等）可以調動相當數量的一些重金屬，使其在尿液中的排泄量大大增加。

膠體吸附

膠體顆粒以薄膜形式吸附在礦物表面（100m² 每克）通過范德華力或化學吸附。 礦物質表面的這層膠體被下一層形成的礦物質所覆蓋，毒物更多地埋藏在骨骼結構中。 動員和消除的速度取決於重塑過程。

堆積在頭髮和指甲中

頭髮和指甲含有角蛋白，其巰基能夠螯合金屬陽離子，如汞和鉛。

毒物在細胞內的分佈

最近，有毒物質，尤其是一些重金屬，在組織和器官細胞內的分佈變得很重要。 使用超速離心技術，可以分離細胞的各個部分以確定它們的金屬離子和其他毒物的含量。

動物研究表明，一些金屬離子在滲入細胞後會與一種特定的蛋白質金屬硫蛋白結合。 這種低分子量蛋白質存在於肝臟、腎臟和其他器官和組織的細胞中。 它的巰基每個分子可以結合六個離子。 增加金屬離子的存在會誘導這種蛋白質的生物合成。 鎘離子是最有效的誘導劑。 金屬硫蛋白還用於維持重要銅離子和鋅離子的穩態。 金屬硫蛋白可以結合鋅、銅、鎘、汞、鉍、金、鈷等陽離子。

生物轉化和消除有毒物質

毒物在各種組織和器官的細胞中滯留期間，暴露於可以生物轉化（代謝）它們的酶，產生代謝物。 有許多途徑可消除毒物和/或代謝物：通過肺部呼出的空氣、通過腎臟通過尿液、通過胃腸道通過膽汁、通過皮膚通過汗液、通過口腔粘膜通過唾液、通過乳汁通過口腔乳腺，以及通過正常生長和細胞更新的頭髮和指甲。

吸收毒物的消除取決於進入的門戶。 在肺部，吸收/解吸過程立即開始，有毒物質通過呼出的空氣部分消除。 經其他進入途徑吸收的毒物的消除時間較長，經血液運輸後開始，最終經分佈和生物轉化完成。 在吸收過程中，血液中和組織器官中的毒物濃度之間存在平衡。 排泄降低了有毒物質的血液濃度，並可能導致有毒物質從組織轉移到血液中。

許多因素會影響有毒物質及其代謝物從體內的消除速度：

• 毒物的理化性質，特別是能斯特分配係數（P）、解離常數（pK_a)、極性、分子結構、形狀和重量
• 暴露水平和暴露後消除時間
• 入口門戶
• 分佈在身體隔室中，與血液和血液灌注的交換率不同
• 親脂性毒物向更親水性代謝物的生物轉化率
• 生物體的整體健康狀況，尤其是排泄器官（肺、腎、GIT、皮膚等）
• 存在會干擾消除的其他毒物。

 

在這裡，我們區分兩組隔間：(1) 快速交換系統— 在這些隔室中，毒物的組織濃度與血液中的濃度相似； (2) 的 慢交換系統，由於結合和積累，組織中的毒物濃度高於血液——脂肪組織、骨骼和腎臟可以暫時保留一些毒物，例如砷和鋅。

一種毒物可以通過兩種或多種排泄途徑同時排泄。 然而，通常一條路線占主導地位。

科學家們正在開發描述特定毒物排泄的數學模型。 這些模型基於一個或兩個隔室（交換系統）、生物轉化等的運動。

通過肺部呼出的空氣消除

對於具有高揮發性的有毒物質（例如，有機溶劑），通過肺部消除（解吸）是典型的。 在血液中溶解度低的氣體和蒸汽將通過這種方式快速消除，而血液溶解度高的毒物將通過其他途徑消除。

被 GIT 或皮膚吸收的有機溶劑如果具有足夠的蒸氣壓，則在每次血液通過肺部時通過呼出的空氣部分排出體外。 用於疑似醉酒司機的酒精測試就是基於這一事實。 呼出空氣中的 CO 濃度與 CO-Hb 血液含量處於平衡狀態。 放射性氣體氡由於累積在骨骼中的鐳衰變而出現在呼出的空氣中。

與暴露後時間相關的呼出氣體消除有毒物質通常用三相曲線表示。 第一階段代表從血液中消除毒物，顯示出較短的半衰期。 第二個較慢的階段表示由於血液與組織和器官的交換（快速交換系統）而導致的消除。 第三，非常緩慢的階段是由於血液與脂肪組織和骨骼的交換。 如果此類隔間中未積聚有毒物質，則曲線將為兩相。 在某些情況下，四相曲線也是可能的。

暴露後時期呼出空氣中氣體和蒸汽的測定有時用於評估工人的暴露情況。

腎排泄

腎臟是專門排泄大量水溶性毒物和代謝物的器官，維持機體的穩態。 每個腎臟擁有大約一百萬個能夠進行排泄的腎單位。 腎臟排泄是一個非常複雜的事件，包含三種不同的機制：

• Bowman 囊的腎小球濾過
• 近端小管的主動運輸
• 遠曲小管的被動運輸。

 

毒物通過腎臟排泄到尿液取決於能斯特分配係數、解離常數和尿液 pH 值、分子大小和形狀、代謝為更親水的代謝物的速率以及腎臟的健康狀況。

毒物或其代謝物的腎排泄動力學可以用兩相、三相或四相排泄曲線表示，這取決於特定毒物在不同身體隔室中的分佈，與血液的交換率不同。

唾液

一些藥物和金屬離子可以通過唾液從口腔粘膜排出體外——例如，鉛（“鉛線”）、汞、砷、銅，以及溴化物、碘化物、乙醇、生物鹼等。 然後有毒物質被吞嚥，到達胃腸道，在那裡它們可以被糞便重新吸收或消除。

汗

許多非電解質可以通過汗液通過皮膚部分排出：乙醇、丙酮、酚類、二硫化碳和氯化碳氫化合物。

奶

許多金屬、有機溶劑和一些有機氯殺蟲劑 (DDT) 通過乳腺分泌到母乳中。 該途徑可能對哺乳嬰兒構成危險。

美髮護理

毛髮分析可用作某些生理物質體內平衡的指標。 也可以通過這種生物測定來評估對某些有毒物質的暴露，尤其是重金屬。

可以通過以下方式增加體內有毒物質的消除：

• 通過洗胃、輸血或透析進行機械移位
• 創造通過飲食調動毒物的生理條件，改變荷爾蒙平衡，通過應用利尿劑改善腎功能
• 施用絡合劑（檸檬酸鹽、草酸鹽、水楊酸鹽、磷酸鹽）或螯合劑（Ca-EDTA、BAL、ATA、DMSA、青黴胺）； 這種方法僅適用於受到嚴格醫療控制的人。 螯合劑的應用常被用於消除接觸工人在醫療過程中體內的重金屬。 該方法也用於評估全身負荷和過去接觸水平。

 

曝光測定

血液、呼出氣體、尿液、汗液、糞便和毛髮中毒物和代謝物的測定越來越多地用於評估人體暴露（暴露試驗）和/或評估中毒程度。 因此，最近建立了生物暴露限值（生物 MAC 值、生物暴露指數 - BEI）。 這些生物測定顯示生物體的“內部暴露”，即身體在工作和生活環境中通過所有入口的總暴露（參見“毒理學測試方法：生物標誌物”）。

多重曝光的綜合效應

人們在工作和/或生活環境中通常同時或連續暴露於各種物理和化學因素。 還要考慮到一些人使用藥物、吸煙、飲酒和含有添加劑的食物等。 這意味著通常會發生多重曝光。 物理和化學試劑可以在毒物動力學和/或毒物動力學過程的每個步驟中相互作用，產生三種可能的影響：

1. 獨立. 每種藥劑因作用機制不同而產生不同的效果，
2. 協同. 聯合作用大於單個試劑的作用。 在這裡，我們區分兩種類型：(a) 加法，其中綜合效果等於每個代理單獨產生的效果的總和，以及 (b) 增強，其中綜合效果大於加法。
3. 拮抗的. 綜合效果低於加法。

 

然而，關於聯合效應的研究很少。 由於各種因素和代理的結合，這種研究非常複雜。

我們可以得出結論，當人體同時或連續接觸兩種或多種毒物時，有必要考慮某些聯合效應的可能性，這些效應可以增加或減少毒代動力學過程的速率。

 

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