根據定義,遺傳毒理學是研究化學或物理因素如何影響複雜的遺傳過程。 基因毒性化學品被定義為能夠改變活細胞遺傳物質的化合物。 特定化學物質造成遺傳損害的可能性不可避免地取決於幾個變量,包括生物體接觸化學物質的水平、化學物質一旦進入體內後的分佈和保留、代謝激活和/或解毒系統的效率靶組織,以及化學物質或其代謝物與細胞內關鍵大分子的反應性。 遺傳損傷導致疾病的可能性最終取決於損傷的性質、細胞修復或放大遺傳損傷的能力、表達任何已誘導改變的機會,以及身體識別和抑制基因增殖的能力。異常細胞。
在高等生物中,遺傳信息組織在染色體中。 染色體由緊密濃縮的蛋白質相關 DNA 鏈組成。 在單個染色體中,每個 DNA 分子都以一對長的、無支鏈的核苷酸亞基鏈的形式存在,這些核苷酸亞基通過磷酸二酯鍵連接在一起,磷酸二酯鍵將一個脫氧核糖部分的第 5 個碳原子連接到下一個脫氧核糖部分的第 3 個碳原子(圖 1)。 此外,四種不同核苷酸鹼基(腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤或胸腺嘧啶)中的一種與每個脫氧核糖亞基相連,就像串珠一樣。 在三維空間中,每對 DNA 鏈形成一個雙螺旋結構,所有鹼基都朝向螺旋內部。 在螺旋內,每個鹼基都與其在相反 DNA 鏈上的互補鹼基相關聯; 氫鍵決定了腺嘌呤與胸腺嘧啶和鳥嘌呤與胞嘧啶的強非共價配對(圖 1)。 由於核苷酸鹼基序列在雙鏈 DNA 分子的整個長度上是互補的,因此兩條鏈攜帶基本相同的遺傳信息。 事實上,在 DNA 複製過程中,每條鏈都充當生成新夥伴鏈的模板。
圖 1. 人類遺傳信息的 (a) 初級、(b) 二級和 (c) 三級組織
使用 RNA 和一系列不同的蛋白質,細胞最終破譯由 DNA(基因)特定區域內鹼基線性序列編碼的信息,並產生對基本細胞存活以及正常生長和分化至關重要的蛋白質。 從本質上講,核苷酸的功能就像一個生物字母表,用於編碼氨基酸,蛋白質的組成部分。
當插入不正確的核苷酸或丟失核苷酸,或在 DNA 合成過程中添加不必要的核苷酸時,這種錯誤稱為突變。 據估計,每 10 人中發生的突變不到一個9 細胞正常複製過程中摻入的核苷酸。 雖然突變不一定有害,但導致重要基因失活或過度表達的改變可導致多種疾病,包括癌症、遺傳性疾病、發育異常、不孕症以及胚胎或圍產期死亡。 在極少數情況下,突變可以提高生存率; 這種情況是自然選擇的基礎。
雖然一些化學物質直接與 DNA 反應,但大多數需要代謝活化。 在後一種情況下,環氧化物或碳正離子等親電子中間體最終會導致遺傳物質中各種親核位點發生損傷(圖 2)。 在其他情況下,基因毒性是由化合物與細胞內脂質、蛋白質或氧氣相互作用的副產物介導的。
圖 2. 生物活化:a) 苯並 (a) 芘; b) N-亞硝基二甲胺
由於它們在細胞中的相對豐度,蛋白質是毒物相互作用的最常見目標。 然而,由於該分子在調節多代細胞的生長和分化中的核心作用,DNA 的修飾更受關注。
在分子水平上,親電子化合物傾向於攻擊 DNA 中的氧和氮。 最容易發生修飾的位點如圖 3 所示。儘管 DNA 主鏈磷酸基團中的氧也是化學修飾的目標,但鹼基損傷被認為在生物學上更相關,因為這些基團被認為是主要的信息來源DNA 分子中的元素。
含有一個親電部分的化合物通常通過在 DNA 中產生單加合物來發揮遺傳毒性。 同樣,包含兩個或多個反應性部分的化合物可以與兩個不同的親核中心反應,從而在遺傳物質中產生分子內或分子間交聯(圖 4)。 鏈間 DNA-DNA 和 DNA-蛋白質交聯可能特別具有細胞毒性,因為它們可以形成 DNA 複製的完整塊。 出於顯而易見的原因,細胞的死亡消除了它發生突變或腫瘤轉化的可能性。 基因毒劑還可以通過誘導磷酸二酯主鏈斷裂或 DNA 中鹼基和糖(產生無鹼基位點)之間的斷裂而發揮作用。 這種斷裂可能是損傷部位化學反應的直接結果,或者可能發生在上述 DNA 損傷類型之一的修復過程中。
在過去的三十到四十年裡,已經開發出多種技術來監測由各種化學品引起的遺傳損傷類型。 此類檢測在本章其他地方有詳細描述, 百科全書.
諸如單加合物、脫鹼基位點或單鏈斷裂等“微損傷”的錯誤複製可能最終導致核苷酸鹼基對替換,或染色體 DNA 中短多核苷酸片段的插入或缺失。 相反,“大損傷”,如大體積加合物、交聯或雙鏈斷裂,可能會引發相對較大的染色體片段的增加、丟失或重排。 在任何情況下,後果都可能對生物體造成毀滅性影響,因為這些事件中的任何一個都可能導致細胞死亡、功能喪失或細胞惡性轉化。 DNA 損傷究竟如何導致癌症在很大程度上是未知的。 目前認為該過程可能涉及原癌基因的不當激活,例如 我的C RAS,和/或最近發現的腫瘤抑制基因如 p53 的失活。 任何一種基因的異常表達都會破壞控制細胞增殖和/或分化的正常細胞機制。
大量實驗證據表明,接觸親電子化合物後發生癌症是一種相對罕見的事件。 這可以部分解釋為細胞具有識別和修復受損 DNA 的內在能力,或者 DNA 受損的細胞無法存活。 在修復過程中,損壞的鹼基、核苷酸或損壞部位周圍的短核苷酸鏈被移除,並且(使用相反的鏈作為模板)合成一段新的 DNA 並將其剪接到位。 為了有效,DNA 修復必須在細胞分裂之前非常準確地發生,在突變傳播的機會之前。
臨床研究表明,在修復受損 DNA 的能力方面存在遺傳性缺陷的人經常會在幼年時患上癌症和/或發育異常(表 1)。 這些例子提供了將 DNA 損傷的積累與人類疾病聯繫起來的有力證據。 同樣,促進細胞增殖的藥物(如乙酸十四烷酰佛波醇)通常會增強致癌作用。 對於這些化合物,腫瘤轉化的可能性增加可能是細胞進行充分 DNA 修復的可用時間減少的直接結果。
表 1. 似乎涉及 DNA 修復缺陷的遺傳性、易患癌症的疾病
綜合徵 | 症狀 | 細胞表型 |
共濟失調毛細血管擴張 | 神經功能惡化 免疫缺陷 淋巴瘤發病率高 |
對電離輻射和某些烷化劑過敏。 受損 DNA 的複制失調(可能表明 DNA 修復時間縮短) |
布魯姆綜合症 | 發育異常 裸露皮膚上的損傷 免疫系統和胃腸道腫瘤的高發率 |
染色體畸變頻率高 與 DNA 修復相關的斷裂連接缺陷 |
範可尼的貧血症 | 生長遲緩 白血病高發 |
對交聯劑過敏 染色體畸變頻率高 DNA 交聯修復缺陷 |
遺傳性非息肉病性結腸癌 | 結腸癌發病率高 | DNA 錯配修復缺陷(在復製過程中插入錯誤的核苷酸) |
著色性乾皮病 | 皮膚暴露區域的上皮瘤發病率高 神經功能障礙(在許多情況下) |
對紫外線和許多化學致癌物過敏 受損 DNA 的切除修復和/或複制缺陷 |
關於化學物質如何與 DNA 相互作用的最早理論可以追溯到開髮用於戰爭的芥子氣期間進行的研究。 進一步的理解源於對抗癌劑的努力,這些抗癌劑可以選擇性地阻止快速分裂的腫瘤細胞的複制。 公眾對我們環境中危害的日益關注促使人們進一步研究化學與遺傳物質相互作用的機制和後果。 表 2 列出了具有遺傳毒性的各類化學品的示例。
表 2. 在人體細胞中表現出遺傳毒性的化學品示例
化學品類別 | 例 | 接觸源 | 可能的遺傳毒性病變 |
黃曲霉毒素 | 黃曲霉毒素B1 | 受污染的食物 | 大量 DNA 加合物 |
芳香胺 | 2-乙酰氨基芴 | 環境建議 | 大量 DNA 加合物 |
氮丙啶醌 | 絲裂黴素C | 癌症化療 | DNA 中的單加合物、鏈間交聯和單鏈斷裂。 |
氯化烴 | 氯乙烯 | 環境建議 | DNA 中的單加合物 |
金屬和金屬化合物 | 順鉑 | 癌症化療 | DNA 鏈內和鏈間交聯 |
鎳化合物 | 環境建議 | DNA 中的單加合物和單鏈斷裂 | |
氮芥 | 環磷酰胺 | 癌症化療 | DNA 中的單加合物和鏈間交聯 |
亞硝胺 | N-亞硝基二甲胺 | 受污染的食物 | DNA 中的單加合物 |
多環芳烴 | 苯並(a)芘 | 環境建議 | 大量 DNA 加合物 |