機械毒理學是研究化學或物理試劑如何與活生物體相互作用以引起毒性的學科。 了解一種物質的毒性機理可以增強防止毒性和設計更理想的化學品的能力； 它構成了過度暴露治療的基礎，並經常有助於進一步了解基本的生物過程。 為此目的 百科全書 重點將放在預測人類毒性的動物身上。 毒理學的不同領域包括機械毒理學、描述性毒理學、監管毒理學、法醫毒理學和環境毒理學（Klaassen、Amdur 和 Doull，1991 年）。 所有這些都得益於了解毒性的基本機制。
為什麼要了解毒性機制？
了解一種物質引起毒性的機制可以以不同的方式增強毒理學的不同領域。 對機理的理解有助於政府監管機構為人體接觸建立具有法律約束力的安全限值。 它可以幫助毒理學家推薦有關清理或修復受污染場地的行動方案，並結合物質或混合物的物理和化學特性，可用於選擇所需防護設備的等級。 機械知識在形成治療基礎和設計治療人類疾病的新藥方面也很有用。 對於法醫毒理學家來說，毒性機制通常可以提供有關化學或物理試劑如何導致死亡或喪失能力的見解。
如果了解了毒性機制，描述性毒理學就可用於預測相關化學品的毒性作用。 然而，重要的是要了解，缺乏機械信息不會阻止衛生專業人員保護人類健康。 基於動物研究和人類經驗的審慎決定用於建立安全暴露水平。 傳統上，安全邊際是通過使用動物研究（使用重複暴露設計）的“無不良影響水平”或“最低不良影響水平”並將該水平除以職業暴露因子 100 或職業暴露因子 1,000 來確定的。其他人類環境暴露。 這一過程的成功從過去已設定並遵守適當接觸限值的工人因接觸化學品而導致健康不良影響的少數事件中可見一斑。 此外，人類的壽命不斷延長，生活質量也在不斷提高。 總體而言，毒性數據的使用導致了有效的監管和自願控制。 毒性機制的詳細知識將增強目前正在開發的新風險模型的可預測性，並將導致持續改進。
了解環境機制是複雜的，並且需要了解生態系統破壞和體內平衡（平衡）。 雖然本文沒有討論，但加深對毒性機制及其在生態系統中的最終後果的理解將有助於科學家在處理城市和工業廢料方面做出審慎的決定。 廢物管理是一個不斷發展的研究領域，並將在未來繼續發揮重要作用。
毒性機制研究技術
大多數機理研究都是從動物的描述性毒理學研究或人類的臨床觀察開始的。 理想情況下，動物研究包括仔細的行為和臨床觀察，對血液和尿液成分進行仔細的生化檢查以發現體內主要生物系統功能不良的跡象，以及通過顯微鏡檢查對所有器官系統進行屍檢評估以檢查傷害（參見 OECD 測試指南；EC 化學品評估指令；美國 EPA 測試規則；日本化學品法規）。 這類似於在兩到三天的時間段內在醫院進行的全面人體體檢，除了驗屍檢查。
理解毒性機制是觀察的藝術和科學，是選擇檢驗各種假設的技術的創造力，也是將體徵和症狀創新性地整合到因果關係中的科學。 機理研究從暴露開始，遵循與時間相關的分佈和在體內的歸宿（藥代動力學），並測量在系統的某個水平和某個劑量水平下產生的毒性作用。 不同的物質可以在生物系統的不同水平上起作用而引起毒性。
曝光
機理研究中的接觸途徑通常與人體接觸相同。 途徑很重要，因為除了在化學物質被吸收到血液並分佈到全身後的全身效應之外，還可能在接觸部位產生局部效應。 局部影響的一個簡單但有說服力的例子是在使用專為清潔硬表面設計的強酸或強鹼溶液後刺激和最終腐蝕皮膚。 類似地，在暴露於刺激性蒸汽或氣體（例如氮氧化物或臭氧）後，鼻子和/或肺部的細胞會發生刺激和細胞死亡。 （兩者都是空氣污染或煙霧的成分）。 化學物質通過皮膚、肺或胃腸道吸收到血液中後，任何器官或組織中的濃度都受到許多因素的控制，這些因素決定了化學物質在體內的藥代動力學。 如下所述，身體具有激活和解毒各種化學物質的能力。
藥代動力學在毒性中的作用
藥代動力學描述了化學吸收、分佈、新陳代謝（體內生化變化）和從體內消除或排泄的時間關係。 相對於毒性機制，這些藥代動力學變量可能非常重要，在某些情況下決定是否會發生毒性。 例如，如果一種物質沒有被充分吸收，就不會發生全身毒性（在體內）。 相反，被消化酶或肝酶快速（幾秒或幾分鐘）解毒的高反應性化學物質可能沒有時間引起毒性。 一些多環鹵化物和混合物以及某些金屬如鉛如果排泄迅速則不會引起明顯的毒性； 但積累到足夠高的水平決定了它們的毒性，因為排泄速度不快（有時以年為單位）。 幸運的是，大多數化學物質在體內的滯留時間不會這麼長。 無害物質的積累仍然不會引起毒性。 從體內消除和解毒的速度通常被稱為化學物質的半衰期，即 50% 的化學物質被排出或轉變為無毒形式的時間。
然而，如果一種化學物質在特定細胞或器官中積累，這可能表明有理由進一步檢查其在該器官中的潛在毒性。 最近，已經開發出數學模型來將藥代動力學變量從動物外推到人類。 這些藥代動力學模型在生成假設和測試實驗動物是否可以很好地代表人類方面非常有用。 關於這個主題已經寫了許多章節和文本（Gehring 等人 1976 年；Reitz 等人 1987 年；Nolan 等人 1995 年）。 圖 1 描繪了生理模型的簡化示例。
不同級別和系統可能會受到不利影響
毒性可以在不同的生物學水平上進行描述。 可以評估整個人（或動物）、器官系統、細胞或分子的損傷。 器官系統包括免疫系統、呼吸系統、心血管系統、腎臟系統、內分泌系統、消化系統、肌肉骨骼系統、血液系統、生殖系統和中樞神經系統。 一些關鍵器官包括肝、腎、肺、腦、皮膚、眼睛、心臟、睾丸或卵巢，以及其他主要器官。 在細胞/生化水平上，不利影響包括干擾正常蛋白質功能、內分泌受體功能、代謝能量抑製或異生（外來物質）酶抑製或誘導。 分子水平的不利影響包括 DNA-RNA 轉錄、特定細胞質和核受體結合以及基因或基因產物的正常功能的改變。 最終，主要器官系統的功能障礙可能是由該器官內特定靶細胞的分子改變引起的。 然而，並不總是可以將機制追溯到因果關係的分子起源，也沒有必要。 可以在不完全了解分子靶標的情況下設計干預和治療。 然而，關於毒性具體機制的知識增加了外推到其他化學品的預測價值和準確性。 圖 2 是可以檢測到正常生理過程干擾的各個級別的圖示。 箭頭表示可以自上而下（暴露、對系統/器官毒性的藥代動力學）或自下而上（分子變化、對系統/器官毒性的細胞/生化效應）確定對個體的後果。
毒性機制的例子
毒性機制可以很簡單也可以很複雜。 通常，毒性類型、毒性機制和影響程度之間存在差異，這與不良反應是由於單一的急性高劑量（如意外中毒）還是較低劑量有關反復接觸（來自職業或環境接觸）。 傳統上，出於測試目的，通過直接插管到囓齒動物的胃中或暴露於氣體或蒸氣的氣氛中兩到四個小時（以最類似於人類暴露的方式）給予急性單次高劑量。 在接觸後兩週內觀察動物，然後檢查主要的外部和內部器官是否受傷。 重複劑量測試的時間從幾個月到幾年不等。 對於囓齒類動物，兩年被認為是足以評估毒性和致癌性的慢性（終生）研究，而對於非人類靈長類動物，兩年將被視為亞慢性（小於終生）研究以評估重複劑量毒性。 暴露後，將對所有組織、器官和體液進行全面檢查，以確定任何不利影響。
急性毒性機制
以下示例特定於可導致死亡或嚴重失能的高劑量、急性效應。 然而，在某些情況下，干預會導致短暫且完全可逆的影響。 暴露的劑量或嚴重程度將決定結果。
簡單的窒息劑. 惰性氣體和一些其他非反應性物質的毒性機制是缺氧（缺氧）。 這些導致中樞神經系統 (CNS) 缺氧的化學物質被稱為 單純窒息劑. 如果一個人進入一個含有氮氣但氧氣不足的封閉空間，大腦會立即缺氧，如果不迅速將人移開，則會導致失去知覺並最終死亡。 在極端情況下（接近零氧）可能會在幾秒鐘內失去知覺。 營救取決於迅速轉移到含氧環境中。 由於無法再生的神經元死亡，延遲救援可能會導致不可逆轉的腦損傷。
化學窒息劑. 一氧化碳 (CO) 與氧氣競爭與血紅蛋白（在紅細胞中）的結合，因此剝奪組織的能量代謝所需的氧氣； 可能導致細胞死亡。 干預措施包括從 CO 源去除和用氧氣處理。 氧氣的直接使用是基於 CO 的毒性作用。另一種強效化學窒息劑是氰化物。 氰化物離子會干擾細胞的新陳代謝和氧氣對能量的利用。 用亞硝酸鈉處理會導致紅細胞中的血紅蛋白變為高鐵血紅蛋白。 與氰化物的細胞靶標相比，高鐵血紅蛋白對氰化物離子具有更大的結合親和力。 因此，高鐵血紅蛋白結合氰化物並使氰化物遠離靶細胞。 這形成了解毒治療的基礎。
中樞神經系統 (CNS) 抑製劑. 急性毒性的特徵是對許多材料（如非反應性或轉化為反應性中間體的溶劑）產生鎮靜或失去知覺。 據推測，鎮靜/麻醉是由於溶劑與中樞神經系統細胞膜的相互作用，這削弱了它們傳遞電信號和化學信號的能力。 雖然鎮靜似乎是一種溫和的毒性形式，並且是早期麻醉劑發展的基礎，但“劑量仍然會產生毒藥”。 如果通過攝入或吸入給予足夠的劑量，動物可能會因呼吸停止而死亡。 如果沒有發生麻醉死亡，當受試者離開環境或化學物質重新分佈或從體內消除時，這種類型的毒性通常很容易逆轉。
皮膚效應. 對皮膚的不利影響範圍從刺激到腐蝕，具體取決於遇到的物質。 強酸和強鹼溶液與活組織不相容且具有腐蝕性，會導致化學灼傷並可能留下疤痕。 疤痕是由於負責再生的真皮深層皮膚細胞的死亡。 較低的濃度可能只會刺激第一層皮膚。
皮膚的另一種特定毒性機制是化學致敏作用。 例如，當 2,4-二硝基氯苯與皮膚中的天然蛋白質結合併且免疫系統將改變的蛋白質結合複合物識別為異物時，就會發生過敏。 在應對這種異物時，免疫系統會激活特殊細胞，通過釋放引起皮疹或皮炎的介質（細胞因子）來消除異物（參見“免疫毒理學”）。 這與接觸毒藤時免疫系統的反應相同。 免疫致敏對特定化學物質非常特異，並且在引起反應之前至少需要兩次暴露。 第一次接觸會致敏（使細胞識別化學物質），隨後的接觸會觸發免疫系統反應。 遠離接觸和使用含類固醇的抗炎藥膏進行對症治療通常可有效治療致敏個體。 在嚴重或難治性病例中，全身作用免疫抑製劑如潑尼鬆與局部治療結合使用。
肺致敏. 甲苯二異氰酸酯 (TDI) 會引發免疫致敏反應，但目標部位是肺部。 易感個體過度接觸 TDI 會導致肺水腫（液體積聚）、支氣管收縮和呼吸受損。 這是一種嚴重的情況，需要將此人從潛在的後續暴露中移除。 治療主要是對症治療。 皮膚和肺部過敏遵循劑量反應。 超過為職業暴露設定的水平會導致不良影響。
眼睛效果. 眼睛受傷的範圍從外層發紅（游泳池發紅）到角膜白內障形成再到虹膜（眼睛的有色部分）受損。 當認為不會發生嚴重傷害時，會進行眼睛刺激測試。 許多導致皮膚腐蝕的機制也會對眼睛造成傷害。 對皮膚有腐蝕性的物質，如強酸（pH 值小於 2）和鹼（pH 值大於 11.5），未在動物眼中進行測試，因為大多數物質會因類似於導致皮膚腐蝕的機製而導致腐蝕和失明. 此外，清潔劑和表面活性劑等表面活性劑會導致眼睛受傷，範圍從刺激到腐蝕。 一組需要小心的材料是帶正電（陽離子）的表面活性劑，它會導致灼傷、角膜永久性混濁和血管形成（血管形成）。 另一種化學物質二硝基苯酚對白內障形成具有特殊作用。 這似乎與眼睛中這種化學物質的濃度有關，這是藥代動力學分佈特異性的一個例子。
雖然上面的清單遠非詳盡無遺，但它旨在讓讀者了解各種急性毒性機制。
亞慢性和慢性毒性機制
當以單次高劑量給藥時，某些化學物質的毒性機制與以較低但仍然有毒的劑量重複給藥時的毒性機制不同。 當給予單次高劑量時，總是有可能超過人的解毒或排泄化學物質的能力，這可能導致與給予較低重複劑量時不同的毒性反應。 酒精就是一個很好的例子。 高劑量的酒精會導致主要的中樞神經系統影響，而較低的重複劑量會導致肝損傷。
抗膽鹼酯酶抑制. 例如，大多數有機磷殺蟲劑在主要在肝臟中被代謝激活之前，對哺乳動物幾乎沒有毒性。 有機磷酸酯的主要作用機制是抑制大腦和周圍神經系統中的乙酰膽鹼酯酶 (AChE)。 AChE 是終止神經遞質乙酰膽鹼刺激的正常酶。 長期輕微抑制 AChE 與不良反應無關。 在高水平暴露下，無法終止這種神經元刺激會導致膽鹼能神經系統過度刺激。 膽鹼能過度刺激最終會導致一系列症狀，包括呼吸停止，如果不及時治療會導致死亡。 主要治療是給予阿托品，它阻斷乙酰膽鹼的作用，以及給予解磷定，它重新激活被抑制的 AChE。 因此，通過了解毒性的生化基礎來解決有機磷毒性的原因和治療。
代謝激活. 許多化學物質，包括四氯化碳、氯仿、乙酰氨基芴、亞硝胺和百草枯，都會被代謝活化為自由基或其他活性中間體，從而抑制和乾擾正常的細胞功能。 在高水平暴露下，這會導致細胞死亡（參見“細胞損傷和細胞死亡”）。 雖然具體的相互作用和細胞目標仍然未知，但能夠激活這些化學物質的器官系統，如肝臟、腎臟和肺，都是潛在的傷害目標。 具體而言，器官內的特定細胞具有或多或少的激活或解毒這些中間體的能力，並且這種能力決定了器官內的細胞內易感性。 新陳代謝是理解藥代動力學（描述這些類型的轉化以及這些中間體的分佈和消除）對於認識這些化學物質的作用機制很重要的原因之一。
癌症機制. 癌症是多種疾病，雖然由於自 1980 年以來開發的許多分子生物學技術，對某些類型癌症的了解正在迅速增加，但仍有很多東西需要學習。 然而，很明顯癌症的發展是一個多階段的過程，關鍵基因是不同類型癌症的關鍵。 許多這些關鍵基因的 DNA 改變（體細胞突變）會導致易感性增加或癌性病變（參見“遺傳毒理學”）。 暴露於天然化學物質（在牛肉和魚等熟食中）或合成化學物質（如聯苯胺，用作染料）或物理因素（來自太陽的紫外線、來自土壤的氡、來自醫療程序或工業活動的伽馬輻射）都是體細胞基因突變的貢獻者。 然而，有天然和合成物質（如抗氧化劑）和 DNA 修復過程可以保護和維持體內平衡。 很明顯，遺傳學是癌症的一個重要因素，因為缺乏正常 DNA 修復的色素乾皮病等遺傳疾病綜合症會因暴露於太陽紫外線而顯著增加患皮膚癌的易感性。
生殖機制. 與癌症類似，許多生殖和/或發育毒性的機制是已知的，但還有很多有待了解。 眾所周知，某些病毒（如風疹）、細菌感染和藥物（如沙利度胺和維生素 A）會對發育產生不利影響。 最近，Khera (1991) 的工作以及 Carney (1994) 的評論顯示了很好的證據，表明在動物試驗中使用乙二醇的異常發育影響可歸因於母體代謝酸性代謝物。 當乙二醇被代謝為包括乙醇酸和草酸在內的酸性代謝物時，就會發生這種情況。 對胎盤和胎兒的後續影響似乎是由於這種代謝中毒過程。
結論
本文的目的是對幾種已知的毒性機制和未來研究的必要性給出一個觀點。 重要的是要了解機械知識對於保護人類或環境健康並非絕對必要。 這些知識將提高專業人員更好地預測和管理毒性的能力。 用於闡明任何特定機制的實際技術取決於科學家的集體知識和那些就人類健康做出決定的人的想法。