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免疫毒理學

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免疫系統的功能是保護身體免受感染因子的侵襲,並對產生的腫瘤細胞進行免疫監視。 它有一個非特異性的第一道防線,它本身可以啟動效應反應,還有一個獲得性特異性分支,其中淋巴細胞和抗體攜帶特異性識別和隨後對抗原的反應性。

免疫毒理學被定義為“研究由於異生素與免疫系統的相互作用而可能導致不良影響的事件的學科。 這些不良事件可能是由於 (1) 異生素(和/或其生物轉化產物)對免疫系統的直接和/或間接影響,或 (2) 基於免疫學的宿主對化合物的反應和/或它的代謝物,或被化合物或其代謝物修飾的宿主抗原”(Berlin et al. 1987)。

當免疫系統充當化學損傷的被動目標時,結果可能會降低對感染和某些形式的腫瘤形成的抵抗力,或者會加劇過敏或自身免疫的免疫失調/刺激。 在免疫系統對化合物修飾的外源性抗原或宿主抗原的抗原特異性作出反應的情況下,毒性可能表現為過敏或自身免疫性疾病。

研究化學誘導的免疫抑制的動物模型已經開發出來,其中一些方法已經過驗證(Burleson、Munson 和 Dean 1995 年;IPCS 1996 年)。 出於測試目的,採用分層方法從大量可用的檢測中做出充分的選擇。 一般來說,第一層的目標是識別潛在的免疫毒物。 如果識別出潛在的免疫毒性,則進行第二層測試以進一步確認和表徵觀察到的變化。 第三層調查包括對化合物作用機制的專門研究。 在對實驗室動物進行的此類研究中,幾種異生素已被確定為免疫毒物,可引起免疫抑制。

關於環境化學品對人類免疫功能干擾的數據庫是有限的(Descotes 1986 年;NRC 免疫毒理學小組委員會 1992 年)。 在研究這些化學物質對人類健康的影響的臨床和流行病學研究中,免疫毒性標記物的使用很少受到關注。 此類研究並未經常進行,並且由於例如暴露的不受控制的性質,它們的解釋通常不允許得出明確的結論。 因此,目前,囓齒類動物的免疫毒性評估,以及隨後對人類的外推,構成了有關危害和風險的決策基礎。

超敏反應,尤其是過敏性哮喘和接觸性皮炎,是工業化國家的重要職業健康問題(Vos、Younes 和 Smith,1995 年)。 接觸致敏現象首先在豚鼠身上進行了研究(Andersen 和 Maibach 1985)。 直到最近,這一直是預測測試的首選物種。 有許多豚鼠試驗方法可用,最常用的是豚鼠最大化試驗和 Buehler 的封閉斑貼試驗。 豚鼠試驗和在小鼠身上開發的新方法,如耳腫脹試驗和局部淋巴結試驗,為毒理學家提供了評估皮膚致敏危害的工具。 關於呼吸道致敏的情況非常不同。 儘管在豚鼠和小鼠身上研究化學呼吸道過敏的動物模型開發取得了進展,但目前還沒有經過充分驗證或廣泛接受的方法來鑑定化學呼吸道過敏原。

人類數據表明,化學試劑,尤其是藥物,會導致自身免疫性疾病(Kammüller、Bloksma 和 Seinen 1989)。 有許多人類自身免疫性疾病的實驗動物模型。 這包括自發性病理學(例如新西蘭黑小鼠的系統性紅斑狼瘡)和通過用交叉反應性自身抗原進行實驗免疫誘導的自身免疫現象(例如 Lewis 品系大鼠中的 H37Ra 佐劑誘導的關節炎)。 這些模型應用於免疫抑製藥物的臨床前評價。 很少有研究涉及這些模型在評估外源性物質是否會加劇誘導性或先天性自身免疫的潛力。 實際上缺乏適合研究化學品誘發自身免疫性疾病能力的動物模型。 一種在一定程度上使用的模型是小鼠膕窩淋巴結檢測。 與人類的情況一樣,遺傳因素在實驗室動物自身免疫性疾病 (AD) 的發展中起著至關重要的作用,這將限制此類測試的預測價值。

免疫系統

免疫系統的主要功能是防禦細菌、病毒、寄生蟲、真菌和腫瘤細胞。 這是通過各種細胞類型及其可溶性介質在微調音樂會中的作用來實現的。 宿主防禦可大致分為非特異性或先天性抵抗和由淋巴細胞介導的特異性或獲得性免疫(Roitt、Brostoff 和 Male 1989)。

免疫系統的成分遍布全身(Jones 等人,1990 年)。 淋巴細胞區室位於淋巴器官內(圖 1)。 骨髓和胸腺被歸類為初級或中樞淋巴器官; 次級或外周淋巴器官包括淋巴結、脾臟和分泌表面的淋巴組織,如胃腸道和呼吸道,即所謂的粘膜相關淋巴組織 (MALT)。 人體大約一半的淋巴細胞在任何時候都位於 MALT 中。 此外,皮膚是誘導對存在於皮膚上的抗原的免疫反應的重要器官。 在此過程中重要的是具有抗原呈遞功能的表皮朗格漢斯細胞。

圖 1. 初級和次級淋巴器官和組織

TOX110F1

單核細胞/巨噬細胞譜系的吞噬細胞,稱為單核吞噬細胞系統 (MPS),存在於淋巴器官和結外部位; 結外吞噬細胞包括肝臟中的枯否細胞、肺中的肺泡巨噬細胞、腎臟中的系膜巨噬細胞和腦中的神經膠質細胞。 多形核白細胞 (PMN) 主要存在於血液和骨髓中,但會積聚在炎症部位。

 

 

 

 

 

 

 

非特異性防禦

抵禦微生物的第一道防線是物理和化學屏障,例如皮膚、呼吸道和消化道。 這種屏障得到非特異性保護機制的幫助,包括吞噬細胞,例如能夠殺死病原體的巨噬細胞和多形核白細胞,以及能夠裂解腫瘤細胞和病毒感染細胞的自然殺傷細胞。 補體系統和某些微生物抑製劑(如溶菌酶)也參與非特異性反應。

特異性免疫

宿主與病原體初次接觸後,會引發特異性免疫反應。 第二道防線的標誌是 B 淋巴細胞和 T 淋巴細胞表面的受體對病原體的決定簇(所謂的抗原或表位)進行特異性識別。 在與特定抗原相互作用後,攜帶受體的細胞被刺激進行增殖和分化,產生對引發抗原具有特異性的後代細胞克隆。 特異性免疫反應通過刺激非特異性反應的功效來幫助對病原體進行非特異性防禦。 特異性免疫的一個基本特徵是記憶的發展。 與相同抗原的二次接觸會引發更快、更強烈但調節良好的反應。

基因組沒有能力攜帶足以識別可能遇到的抗原數量的抗原受體陣列的代碼。 特異性庫通過基因重排的過程而發展。 這是一個隨機的過程,在這個過程中會產生各種特殊性。 這包括自我組件的特殊性,這是不希望的。 在胸腺(T 細胞)或骨髓(B 細胞)中發生的選擇過程會刪除這些不需要的特異性。

正常的免疫效應子功能和免疫反應的穩態調節取決於多種可溶性產物,統稱為細胞因子,由淋巴細胞和其他細胞類型合成和分泌。 細胞因子對免疫和炎症反應具有多效性。 免疫反應需要不同細胞群之間的合作——抗體反應的調節、免疫細胞和分子在炎症部位的積累、急性期反應的啟動、巨噬細胞細胞毒性功能的控制以及許多其他對宿主抵抗至關重要的過程. 這些受到單獨或協同作用的細胞因子的影響,並且在許多情況下依賴於這些細胞因子。

識別特異性免疫的兩個分支——體液免疫和細胞介導或細胞免疫:

體液免疫. 在體液臂中,B 淋巴細胞在細胞表面受體識別抗原後受到刺激。 B 淋巴細胞上的抗原受體是免疫球蛋白 (Ig)。 成熟的 B 細胞(漿細胞)開始產生抗原特異性免疫球蛋白,這些免疫球蛋白在血清或粘膜表面充當抗體。 免疫球蛋白主要有五類:(1)IgM,具有最佳凝集能力的五聚體Ig,在抗原刺激後首先產生; (2) IgG,循環中的主要Ig,可通過胎盤; (3) IgA,用於保護粘膜表面的分泌型Ig; (4) IgE,固定在參與速髮型超敏反應的肥大細胞或嗜鹼性粒細胞的 Ig 和 (5) IgD,其主要功能是作為 B 淋巴細胞上的受體。

細胞免疫. 特定免疫系統的細胞臂由 T 淋巴細胞介導。 這些細胞的膜上也有抗原受體。 如果抗原呈遞細胞在組織相容性抗原的背景下呈遞,它們就會識別抗原。 因此,這些細胞除了抗原特異性外還有限制。 T 細胞作為各種(包括體液)免疫反應的輔助細胞,介導炎症細胞的募集,並且可以作為細胞毒性 T 細胞,在抗原特異性識別後殺死靶細胞。

免疫毒性機制

免疫抑制

有效的宿主抵抗力取決於免疫系統的功能完整性,這反過來又要求協調免疫反應的組成細胞和分子有足夠的數量和可操作的形式。 人類先天性免疫缺陷通常以某些幹細胞系缺陷為特徵,導致免疫細胞生成受損或缺失。 與先天性和後天性人類免疫缺陷病類比,化學誘導的免疫抑制可能僅由功能細胞數量減少引起(國際化學品安全方案,1996 年)。 淋巴細胞的缺失或數量減少可能或多或少對免疫狀態產生深遠影響。 一些免疫缺陷狀態和嚴重的免疫抑制,如可能發生在移植或細胞抑制治療中,特別與機會性感染和某些腫瘤疾病的發病率增加有關。 感染可以是細菌、病毒、真菌或原生動物,主要的感染類型取決於相關的免疫缺陷。 暴露於免疫抑制環境化學物質可能會導致更微妙的免疫抑制形式,這可能難以檢測。 例如,這些可能導致流感或普通感冒等感染的發生率增加。

鑑於免疫系統的複雜性,種類繁多的細胞、介質和功能形成了一個複雜且相互作用的網絡,免疫毒性化合物有無數機會發揮作用。 雖然許多免疫毒性化學物質引起的初始損傷的性質尚未闡明,但有關導致免疫功能抑制的免疫生物學變化的可用信息越來越多,主要來自實驗室動物研究(Dean 等人,1994 年) . 毒性作用可能發生在以下關鍵功能上(並且給出了一些影響這些功能的免疫毒性化合物的例子):

  •  不同幹細胞群的發育和擴增(苯在幹細胞水平發揮免疫毒性作用,導致淋巴細胞減少)
  •  各種淋巴細胞和骨髓細胞以及這些細胞在其中成熟和發揮作用的支持組織的增殖(免疫毒性有機錫化合物通過直接細胞毒性抑制胸腺皮質中淋巴細胞的增殖活性;2,3,7,8-四氯的胸腺毒性作用-二苯並二噁英 (TCDD) 和相關化合物可能是由於胸腺上皮細胞的功能受損,而不是對胸腺細胞的直接毒性)
  •  巨噬細胞和其他抗原呈遞細胞對抗原的攝取、加工和呈遞(7,12-二甲基苯並(a)蒽 (DMBA) 和鉛的目標之一是巨噬細胞的抗原呈遞;紫外線輻射的目標是抗原-呈現朗格漢斯細胞)
  •  T 輔助細胞和 T 抑制細胞的調節功能(有機錫、涕滅威、多氯聯苯 (PCB)、TCDD 和 DMBA 會損害 T 輔助細胞功能;低劑量環磷酰胺治療會降低 T 抑制細胞功能)
  •  各種細胞因子或白細胞介素的產生(苯並 (a) 芘 (BP) 抑制白細胞介素 1 的產生;紫外線輻射改變角質形成細胞細胞因子的產生)
  •  多氯聯苯和氧化三丁基錫 (TBT) 處理後,各類免疫球蛋白 IgM 和 IgG 的合成受到抑制,而暴露於六氯苯 (HCB) 後則增加)。
  •  補體調節和激活(受 TCDD 影響)
  •  細胞毒性 T 細胞功能(3-甲基膽蒽 (3-MC)、DMBA 和 TCDD 抑制細胞毒性 T 細胞活性)
  •  自然殺傷 (NK) 細胞功能(肺部 NK 活性受臭氧抑制;脾臟 NK 活性受鎳影響)
  •  巨噬細胞和多形核白細胞的趨化性和細胞毒性功能(臭氧和二氧化氮會損害肺泡巨噬細胞的吞噬活性)。

 

過敏

過敏 可定義為由特定免疫反應的誘導和引發引起的不良健康影響。 當超敏反應在沒有免疫系統參與的情況下發生時,術語 假性過敏 用來。 在免疫毒理學的背景下,過敏是由對感興趣的化學品和藥物的特定免疫反應引起的。 化學物質使個體致敏的能力通常與其與身體蛋白質共價結合的能力有關。 過敏反應可能有多種形式,這些形式在潛在的免疫機制和反應速度方面各不相同。 四種主要類型的變態反應已被確認: I 型超敏反應,由 IgE 抗體引起,並且在接觸致敏個體後數分鐘內出現症狀。 II 型超敏反應是由抗體對宿主細胞的損傷或破壞引起的。 在這種情況下,症狀會在數小時內變得明顯。 III 型超敏反應或 Arthus 反應也是抗體介導的,但針對可溶性抗原,由免疫複合物的局部或全身作用引起。 IV 型或遲髮型超敏反應受 T 淋巴細胞影響,通常症狀會在致敏個體接觸後 24 至 48 小時出現。

與職業健康最相關的兩種化學過敏是接觸敏感性或皮膚過敏和呼吸道過敏。

接觸超敏反應. 大量化學物質能夠引起皮膚過敏。 在易感個體局部接觸化學過敏原後,在引流淋巴結中誘導 T 淋巴細胞反應。 在皮膚中,過敏原直接或間接與表皮朗格漢斯細胞相互作用,後者將化學物質輸送到淋巴結,並將其以免疫原性形式呈遞給反應性 T 淋巴細胞。 過敏原激活的 T 淋巴細胞增殖,導致克隆擴增。 個人現在已經變得敏感,並且會對第二次皮膚接觸相同的化學物質產生更積極的免疫反應,從而導致過敏性接觸性皮炎。 以過敏性接觸性皮炎為特徵的皮膚炎症反應繼發於特定 T 淋巴細胞對皮膚中過敏原的識別。 這些淋巴細胞被激活,釋放細胞因子並引起其他單核白細胞的局部積聚。 過敏個體在暴露後約 24 至 48 小時出現症狀,因此過敏性接觸性皮炎代表一種遲髮型超敏反應。 過敏性接觸性皮炎的常見原因包括有機化學品(如 2,4-二硝基氯苯)、金屬(如鎳和鉻)和植物產品(如毒藤中的漆酚)。

呼吸過敏. 呼吸超敏反應通常被認為是 I 型超敏反應。 然而,晚期反應和與哮喘相關的更慢性症狀可能涉及細胞介導的(IV 型)免疫過程。 與呼吸道變態反應相關的急性症狀受 IgE 抗體的影響,IgE 抗體的產生是在易感個體暴露於誘導性化學變應原後引起的。 IgE 抗體全身分佈並通過膜受體結合到血管化組織(包括呼吸道)中的肥大細胞。 吸入相同的化學物質後會引起呼吸超敏反應。 過敏原與蛋白質結合,並與結合肥大細胞的 IgE 抗體結合併交聯。 這反過來會導致肥大細胞脫顆粒和炎症介質(如組胺和白三烯)的釋放。 此類介質引起支氣管收縮和血管擴張,導致呼吸道過敏症狀; 哮喘和/或鼻炎。 已知會引起人類呼吸過敏的化學物質包括酸酐(如偏苯三酸酐)、一些二異氰酸酯(如甲苯二異氰酸酯)、鉑鹽和一些活性染料。 此外,已知長期接觸鈹會導致過敏性肺病。

自身免疫

自身免疫 可以定義為針對內源性“自身”抗原的特定免疫反應的刺激。 誘導性自身免疫可由調節性 T 淋巴細胞平衡的改變或由異生素與正常組織成分的結合引起,例如使它們具有免疫原性(“改變的自我”)。 已知會在易感個體中偶然誘發或加劇自身免疫性疾病 (AD) 等影響的藥物和化學品是低分子量化合物(分子量 100 至 500),通常認為它們本身不具有免疫原性。 化學暴露導致 AD 的機制大多是未知的。 疾病可以通過循環抗體直接產生,通過免疫複合物的形成間接產生,或作為細胞介導免疫的結果,但很可能通過多種機制的組合發生。 發病機制在藥物引起的免疫性溶血病症中最為人所知:

  •  該藥物可以附著在紅細胞膜上並與藥物特異性抗體相互作用。
  •  該藥物可以改變紅細胞膜,使免疫系統將細胞視為外來細胞。
  •  該藥物及其特異性抗體形成免疫複合物,粘附在紅細胞膜上產生損傷。
  •  紅細胞致敏是由於紅細胞自身抗體的產生而發生的。

 

已發現多種化學品和藥物,尤其是後者,可誘導自身免疫樣反應(Kamüller、Bloksma 和 Seinen 1989)。 職業接觸化學品可能會偶然導致 AD 樣綜合症。 接觸單體氯乙烯、三氯乙烯、全氯乙烯、環氧樹脂和二氧化矽粉塵可能會誘發硬皮病樣綜合症。 在接觸肼後,描述了一種類似於系統性紅斑狼瘡 (SLE) 的綜合徵。 接觸甲苯二異氰酸酯與血小板減少性紫癜的誘發有關。 某些免疫複合物腎小球腎炎病例與汞等重金屬有關。

人力風險評估

人體免疫狀態的評估主要使用外周血來分析免疫球蛋白和補體等體液物質,以及血液白細胞的亞群組成和功能。 這些方法通常與用於研究疑似先天性免疫缺陷病患者的體液免疫和細胞免疫以及非特異性耐藥性的方法相同。 對於流行病學研究(例如,職業暴露人群),應根據其在人群中的預測價值、經過驗證的動物模型和標記物的基礎生物學來選擇參數(見表 1)。 在(意外)接觸環境污染物或其他有毒物質後篩查免疫毒性作用的策略在很大程度上取決於情況,例如預期的免疫缺陷類型、接觸和免疫狀態評估之間的時間、接觸程度和接觸個體的數量。 評估人類特定異種生物的免疫毒性風險的過程極其困難,而且通常是不可能的,這主要是由於存在影響個體對毒性損傷反應的內源性或外源性各種混雜因素。 對於調查化學暴露在自身免疫性疾病中的作用的研究尤其如此,在這些疾病中,遺傳因素起著至關重要的作用。

表 1. 免疫標誌物檢測分類

測試類別 特徵: 具體測試
基本-一般
應包含在通用面板中
一般健康和器官系統狀態指標 血尿素氮、血糖等
基礎免疫
應包含在通用面板中
免疫狀態的一般指標
成本相對較低
化驗方法在實驗室之間標準化
超出參考範圍的結果具有臨床可解釋性
全血細胞計數
血清 IgG、IgA、IgM 水平
主要淋巴細胞亞群的表面標記表型
專注/反射
當臨床發現、疑似暴露或先前測試結果表明需要時,應包括在內
特定免疫功能/事件的指標
成本各不相同
化驗方法在實驗室之間標準化
超出參考範圍的結果具有臨床可解釋性
組織相容性基因型
傳染性病原體抗體
血清總 IgE
過敏原特異性 IgE
自身抗體
超敏反應的皮膚測試
粒細胞氧化爆發
組織病理學(組織活檢)
詳細介紹
應僅包含在對照人群和仔細的研究設計中
一般或特定免疫功能/事件的指標
成本各不相同; 通常很貴
化驗方法在實驗室之間通常沒有標準化
超出參考範圍的結果通常無法進行臨床解釋
體外刺激試驗
細胞活化表面標誌物
細胞因子血清濃度
克隆性測定(抗體、細胞、遺傳)
細胞毒性試驗

 

由於很少有足夠的人類數據,因此在大多數情況下,對人類化學誘導的免疫抑制風險的評估是基於動物研究。 潛在的免疫毒性異生素的鑑定主要是在囓齒動物的對照研究中進行的。 在這方面,體內暴露研究提出了估計化合物免疫毒性潛力的最佳方法。 這是由於免疫系統和免疫反應的多因素和復雜性質。 體外研究在闡明免疫毒性機制方面具有越來越大的價值。 此外,通過使用動物和人類來源的細胞研究化合物的作用,可以生成用於物種比較的數據,這些數據可用於“平行四邊形”方法以改進風險評估過程。 如果平行四邊形的三個基石(體內動物、體外動物和人類)的數據可用,則可能更容易預測剩餘基石的結果,即人類的風險。

當化學誘導的免疫抑制風險評估必須完全依賴動物研究的數據時,可以通過將不確定因素應用於未觀察到的不良反應水平(NOAEL)來推斷人類的方法。 該水平可以基於相關模型中確定的參數,例如宿主抗性測定和超敏反應和抗體產生的體內評估。 理想情況下,這種方法與風險評估的相關性需要通過人體研究來確認。 此類研究應結合毒物的鑑定和測量、流行病學數據和免疫狀態評估。

為了預測接觸性超敏反應,可以使用豚鼠模型,並且自 1970 年代以來一直用於風險評估。 儘管敏感且可重複,但這些測試有局限性,因為它們依賴於主觀評估; 這可以通過在鼠標中開發的更新和更定量的方法來克服。 關於吸入或攝入過敏原引起的化學過敏,應根據其在人體中的預測價值開發和評估測試。 在設定潛在過敏原的安全職業暴露水平時,必須考慮過敏的雙相性質:致敏階段和誘發階段。 在先前致敏的個體中引起過敏反應所需的濃度遠低於在未免疫但易感的個體中引起致敏所需的濃度。

由於幾乎缺乏預測化學誘導的自身免疫的動物模型,因此應重點開發此類模型。 為了開發此類模型,我們應該提高對化學誘導的人類自身免疫的了解,包括研究遺傳和免疫系統標記以識別易感個體。 暴露於誘導自身免疫的藥物的人類提供了這樣的機會。

 

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