確定對人類的致癌風險一直是該委員會的目標 IARC 關於評估人類致癌風險的專著 自 1971 年以來。迄今為止，已出版或正在出版 69 卷專著，其中評價了 836 種藥物的致癌性或暴露情況（見附錄）。
這些對人類致癌風險的定性評估相當於現在普遍接受的風險評估方案中的危害識別階段，包括危害識別、劑量反應評估（包括觀察範圍外的外推）、暴露評估和風險表徵.
的目的 IARC專著 計劃一直是通過專家工作組形式的國際合作，發表關於藥劑（化學品、化學品組、複雜混合物、物理或生物因素）或暴露情況（職業暴露、文化習慣）對人類致癌性的關鍵定性評估. 工作組準備了一系列關於單個代理或曝光的專著，每卷都出版並廣泛分發。 每本專論都包括對藥劑物理和化學性質的簡要描述； 分析方法； 描述它是如何生產的，生產了多少，以及如何使用； 發生率和人體接觸數據； 人類癌症病例報告和流行病學研究摘要； 致癌性試驗總結； 其他相關生物學數據的簡要說明，例如毒性和遺傳效應，可能表明其可能的作用機制； 及其致癌性評價。 當處理除化學品或化學混合物以外的試劑時，該一般方案的第一部分進行了適當調整。
評估致癌物的指導原則已由多個特設專家組起草，並載於本指南的序言中。 專著 （國際癌症研究機構 1994a）。
定性致癌風險（危害）識別工具
協會是通過檢查暴露的人類研究的可用數據、實驗動物的生物測定結果以及人類和動物的暴露、新陳代謝、毒性和遺傳效應的研究而建立的。
人類癌症研究
三種類型的流行病學研究有助於評估致癌性：隊列研究、病例對照研究和相關性（或生態學）研究。 癌症病例報告也可能會被審查。
隊列研究和病例對照研究將研究中的個體暴露與個體癌症的發生聯繫起來，並提供相對風險的估計（暴露者的發病率與未暴露者的發病率之比）作為關聯的主要衡量標準。
在相關性研究中，調查單位通常是整個人口（例如，特定的地理區域），並且癌症發生率與人口對藥劑的暴露程度的匯總測量有關。 由於沒有記錄個體暴露，因此從此類研究中推斷因果關係不如從隊列和病例對照研究中推斷出因果關係。 病例報告通常源於基於臨床經驗的懷疑，即兩個事件的同時發生——即特定暴露和癌症的發生——發生的頻率比偶然預期的要高。 圍繞案例報告和相關性研究的解釋的不確定性使它們不足以構成推斷因果關係的唯一基礎，除非在極少數情況下。
在流行病學研究的解釋中，有必要考慮到偏倚和混雜的可能作用。 偏倚是指研究設計或執行中的因素的運作錯誤地導致比疾病和試劑之間實際存在的關聯更強或更弱。 混雜是指由於明顯的致病因素與另一個與疾病發生率增加或減少相關的因素之間的關聯，使與疾病的關係看起來比實際更強或更弱的情況這種病。
在流行病學研究的評估中，強關聯（即相對風險大）比弱關聯更可能表明因果關係，儘管人們認識到相對風險小並不意味著缺乏因果關係並且可能很重要如果這種疾病很常見。 在相同設計或使用不同流行病學方法或在不同暴露情況下的多項研究中重複的關聯比來自單一研究的孤立觀察結果更有可能代表因果關係。 癌症風險隨著暴露量的增加而增加被認為是因果關係的強烈跡象，儘管沒有分級反應不一定是因果關係的證據。 個人或整個人群停止或減少接觸後風險下降的證明也支持對研究結果的因果解釋。
當幾項流行病學研究顯示很少或沒有跡象表明暴露與癌症之間存在關聯時，可以做出判斷，即總體而言，它們顯示出表明缺乏致癌性的證據。 暴露或結果的偏差、混雜或錯誤分類可以解釋觀察到的結果的可能性必須被考慮並以合理的確定性排除。 從幾項流行病學研究中獲得的表明缺乏致癌性的證據只能適用於所研究的癌症類型、劑量水平和首次接觸與觀察疾病之間的間隔。 對於某些人類癌症，從首次接觸到出現臨床疾病之間的時間很少少於 20 年； 潛伏期大大短於 30 年不能提供表明缺乏致癌性的證據。
來自人類研究的與致癌性相關的證據分為以下類別之一：
足夠的致癌性證據. 已確定暴露於藥劑、混合物或暴露環境與人類癌症之間存在因果關係。 也就是說，在可以合理自信地排除機會、偏差和混雜因素的研究中，已經觀察到暴露與癌症之間存在正相關關係。
有限的致癌性證據. 已觀察到接觸藥劑、混合物或接觸環境與癌症之間存在正相關關係，因果解釋被認為是可信的，但不能以合理的信心排除機會、偏見或混淆。
致癌性證據不足. 現有研究的質量、一致性或統計能力不足，無法得出關於存在或不存在因果關聯的結論，或者沒有關於人類癌症的數據。
證據表明缺乏致癌性. 有幾項充分的研究涵蓋了人類已知會遇到的全部暴露水平，這些研究相互一致，沒有顯示在任何觀察到的暴露水平下暴露於藥劑和研究的癌症之間存在正相關。 “證據表明缺乏致癌性”的結論不可避免地局限於現有研究所涵蓋的癌症部位、條件和暴露水平以及觀察時間。
根據流行病學研究的證據對混合物、過程、職業或行業的致癌性進行評估的適用性取決於時間和地點。 應尋找被認為最有可能導致任何超額風險的特定暴露、過程或活動，並儘可能縮小評估的範圍。 人類癌症的長期潛伏期使流行病學研究的解釋變得複雜。 更複雜的是，人類同時暴露於多種化學物質，這些化學物質可以相互作用以增加或減少腫瘤形成的風險。
實驗動物致癌性研究
大約 50 年前引入了將實驗動物（通常是小鼠和大鼠）暴露於潛在致癌物並檢查癌症證據的研究，目的是將科學方法引入化學致癌作用的研究並避免某些缺點僅使用人類的流行病學數據。 在裡面 IARC專著 總結了所有可用的、已發表的動物致癌性研究，然後將致癌性證據的程度分為以下類別之一：
足夠的致癌性證據. 在兩種或多種動物中，或在不同時間對一種動物進行的兩項或多項獨立研究中，已確定藥劑或混合物與惡性腫瘤發生率增加或良性和惡性腫瘤適當組合發生率增加之間的因果關係或在不同的實驗室或根據不同的協議。 例外情況是，當惡性腫瘤在發病率、部位、腫瘤類型或發病年齡方面發生異常程度時，可以考慮對一個物種進行的一項單一研究提供足夠的致癌性證據。
有限的致癌性證據. 數據表明有致癌作用，但對於做出明確的評估是有限的，因為，例如，(a) 致癌性的證據僅限於單一實驗； (b) 關於研究設計、實施或解釋的充分性存在一些未解決的問題； (c) 該藥劑或混合物僅增加良性腫瘤或具有不確定腫瘤潛能的病變的發病率，或增加某些腫瘤的發病率，這些腫瘤可能在某些菌株中以高發病率自發發生。
致癌性證據不足. 由於主要的定性或定量限制，或者沒有關於實驗動物癌症的數據，這些研究不能被解釋為顯示存在或不存在致癌作用。
證據表明缺乏致癌性. 至少涉及兩個物種的充分研究表明，在所用測試的限度內，該藥劑或混合物不致癌。 表明缺乏致癌性的證據結論不可避免地限於所研究的物種、腫瘤部位和暴露水平。
與致癌性評價相關的其他數據
具有特殊相關性的人體生物效應數據包括毒理學、動力學和代謝方面的考慮，以及 DNA 結合的證據、DNA 損傷的持久性或暴露人體的遺傳損傷。 當認為與藥物致癌作用的可能機制相關時，總結了毒理學信息，例如關於細胞毒性和再生、受體結合以及激素和免疫學作用的信息，以及關於實驗動物的動力學和新陳代謝的數據。 總結了整個哺乳動物（包括人、培養的哺乳動物細胞和非哺乳動物系統）的遺傳和相關影響測試結果。 相關時提及構效關係。
對於被評估的藥劑、混合物或暴露環境，在人類、實驗動物和組織和細胞測試系統的研究中，關於終點或與致癌機制相關的其他現象的可用數據總結在以下一個或多個描述性維度中:
- 遺傳毒性的證據（即基因水平的結構變化）：例如，結構-活性考慮因素、加合物形成、致突變性（對特定基因的影響）、染色體突變或非整倍性
- 對相關基因表達產生影響的證據（即細胞內水平的功能變化）：例如，原癌基因或抑癌基因產物的結構或數量的改變，代謝激活、失活或 DNA 的改變修理
- 對細胞行為（即細胞或組織水平的形態或行為變化）相關影響的證據：例如，誘導有絲分裂發生、代償性細胞增殖、癌前病變和增生、癌前或惡性細胞的存活（永生化、免疫抑制）、影響關於轉移潛能
- 來自致癌作用的劑量和時間關係以及藥物之間相互作用的證據：例如，從流行病學研究推斷的早期與晚期； 啟動、促進、進展或惡性轉化，如動物致癌性實驗中所定義； 毒代動力學。
這些維度並不相互排斥，一個代理人可能屬於多個維度。 因此，例如，可以在第一維和第二維下總結試劑對相關基因表達的作用，即使以合理的確定性已知這些影響是由遺傳毒性引起的。
綜合評價
最後，將證據體作為一個整體來考慮，以便對一種物質、混合物或接觸環境對人類的致癌性進行全面評估。 當支持數據表明沒有直接證據表明有能力在人類或動物中誘發癌症的其他相關化合物也可能致癌時，可以對一組化學品進行評估，描述這一結論的理由的聲明是添加到評估敘述中。
根據下列類別之一的措辭描述藥劑、混合物或接觸環境，並給出指定的組別。 藥劑、混合物或接觸環境的分類是科學判斷的問題，反映了從人類和實驗動物研究以及其他相關數據中獲得的證據的強度。
集團1的
該藥劑（混合物）對人類具有致癌性。 暴露環境需要對人類致癌的暴露。
當有足夠的人類致癌性證據時，使用此類別。 特殊情況下，當人類證據不足但有足夠證據表明實驗動物致癌性以及暴露於人體的有力證據表明該製劑（混合物）通過相關致癌機制發揮作用時，該製劑（混合物）可能會被歸入此類.
集團2的
這一類別包括物質、混合物和暴露環境，在一個極端，人類致癌性的證據程度幾乎足夠，以及在另一個極端，沒有人類數據但有實驗動物致癌性的證據。 根據致癌性的流行病學和實驗證據以及其他相關數據，試劑、混合物和接觸環境被指定為 2A 組（可能對人類致癌）或 2B 組（可能對人類致癌）。
2A組. 該藥劑（混合物）可能對人類具有致癌性。 暴露環境涉及可能對人類致癌的暴露。 當人類致癌性證據有限而實驗動物致癌性證據充分時，使用此類別。 在某些情況下，當人類致癌性證據不足，實驗動物致癌性證據充分，以及致癌作用由同樣在人類中起作用的機制介導的有力證據時，可將製劑（混合物）歸入此類。 在特殊情況下，僅根據有限的人類致癌性證據，可以將試劑、混合物或接觸情況歸入此類。
2B組. 該藥劑（混合物）可能對人類致癌。 暴露環境涉及可能對人類致癌的暴露。 此類別用於人類致癌性證據有限且實驗動物致癌性證據不足的物質、混合物和暴露環境。 當人類致癌性證據不足但實驗動物致癌性證據充分時，也可使用。 在某些情況下，人類致癌性證據不足但實驗動物致癌性證據有限且其他相關數據的支持證據可能歸入該組。
集團3的
該藥劑（混合物或接觸環境）不能歸類為對人類的致癌性。 此類別最常用於人類致癌性證據不足且實驗動物致癌性證據不足或有限的試劑、混合物和暴露環境。
特殊情況下，當有強有力的證據表明對實驗動物的致癌機制對人類不起作用時，對人類致癌性證據不足但對實驗動物充分致癌的物質（混合物）可歸入此類。
集團4的
該藥劑（混合物）可能對人類無致癌性。 此類別用於有證據表明對人類和實驗動物無致癌性的物質或混合物。 在某些情況下，人類致癌性證據不足但證據表明實驗動物缺乏致癌性的證據，並得到廣泛的其他相關數據的一致和有力支持，可歸入該組。
人類製定的分類系統不夠完美，無法涵蓋生物學的所有復雜實體。 然而，它們作為指導原則是有用的，並且可以隨著致癌作用的新知識變得更加牢固而被修改。 在對物質、混合物或接觸環境進行分類時，必須依賴專家組做出的科學判斷。
迄今為止的結果
迄今為止，69 卷 IARC專著 已經出版或正在印刷中，其中對 836 種藥劑或暴露情況進行了對人類致癌性的評估。 1 種物質或暴露已被評估為對人類致癌（第 56 組），2 種可能對人類致癌（第 225A 組），2 種可能對人類致癌（第 4B 組），一種可能對人類不致癌（第 480 組） ). 對於 3 種物質或暴露，可用的流行病學和實驗數據不允許評估它們對人類的致癌性（第 XNUMX 組）。
機械數據的重要性
修訂後的序言，首次出現在第 54 卷 IARC專著， 允許在實驗動物中有足夠的致癌性證據並且在暴露的人類中有強有力的證據表明該物質通過相關的致癌機制起作用時，可將其流行病學證據不足以致癌的物質歸入第 1 組。 相反，對於人類致癌性證據不足、實驗動物證據充分以及致癌機制對人類不起作用的強有力證據的物質，可能會被劃入第 3 組，而不是通常指定的第 2B 組——可能致癌對人類——類別。
最近三個場合討論了在機制上使用此類數據：
雖然人們普遍認為太陽輻射對人類（第 1 組）具有致癌性，但關於太陽燈的 UVA 和 UVB 輻射對人類癌症的流行病學研究僅提供了有限的致癌性證據。 在人類日光暴露部位的鱗狀細胞腫瘤的 p53 腫瘤抑制基因中觀察到了特殊的串聯鹼基取代 (GCTTT)。 儘管 UVR 可以在某些實驗系統中引起類似的轉變，並且 UVB、UVA 和 UVC 對實驗動物具有致癌性，但現有的機制數據被認為不足以讓工作組將 UVB、UVA 和 UVC 分類為高於 2A 組（IARC 1992 ). 在會議後發表的一項研究中（Kress 等人，1992 年），p53 中的 CCTTT 轉換已在 UVB 誘導的小鼠皮膚腫瘤中得到證實，這可能表明 UVB 也應歸類為人類致癌物（第 1 組）。
在沒有足夠的流行病學證據的情況下考慮將藥物置於第 1 組的第二個案例是 4,4'-亞甲基-雙（2-氯苯胺）（MOCA）。 MOCA 對狗和囓齒動物具有致癌性，並且具有綜合遺傳毒性。 它通過與 N-羥基 MOCA 反應與 DNA 結合，並且在少量暴露人類的尿路上皮細胞中發現了在動物致癌性靶組織中形成的相同加合物。 在對升級的可能性進行了長時間的討論之後，工作組最終對可能對人類致癌的 2A 組進行了全面評估 (IARC 1993)。
在最近對環氧乙烷的評估中（IARC 1994b），可用的流行病學研究提供了有限的人類致癌性證據，而實驗動物研究提供了足夠的致癌性證據。 考慮到其他相關數據：(1) 環氧乙烷會引起暴露工人外周淋巴細胞和骨髓細胞微核中染色體畸變和姐妹染色單體交換頻率的敏感、持久、劑量相關增加； (2) 它與人類和實驗動物的淋巴系統和造血系統的惡性腫瘤有關； (3) 它會導致暴露的人類血紅蛋白加合物頻率與劑量相關的增加，以及暴露囓齒動物 DNA 和血紅蛋白中加合物數量的劑量相關的增加； (4) 誘導暴露的囓齒類動物生殖細胞的基因突變和遺傳易位； (5) 它在所有系統發育水平上都是一種強大的誘變劑和斷裂劑； 環氧乙烷被列為人類致癌物（第 1 組）。
如果序言允許有充分證據表明對動物具有致癌性的物質可被歸入第 3 組（而不是通常歸入第 2B 組），而有確鑿證據表明動物的致癌機制對人類不起作用，這種可能性尚未被任何工作組使用。 在以下情況下可以設想這種可能性 d-limonene 是否有足夠的證據證明它對動物有致癌性，因為有數據表明 α2-雄性大鼠腎臟中微球蛋白的產生與觀察到的腎腫瘤有關。
在 1993 年 XNUMX 月由一個特設工作組提名為優先事項的許多化學品中，出現了一些共同的假設內在作用機製或基於其生物學特性確定了某些類別的試劑。 工作組建議，在對環境中的過氧化物酶體增殖物、纖維、灰塵和甲狀腺激素等物質進行評估之前， 專著 計劃，應召集特別的特設小組討論其特定行動機制的最新進展。