非致癌化學品的風險評估原則和方法在世界不同地區大同小異，而致癌化學品的風險評估方法卻千差萬別。 不僅國家之間存在顯著差異，甚至在一個國家內部，不同的監管機構、委員會和科學家在風險評估領域也採用或提倡不同的方法。 非致癌物的風險評估相當一致且相當成熟，部分原因是歷史悠久，對與致癌物相比的毒性作用的性質有了更好的理解，以及科學家和公眾對所用方法的高度共識和信心和他們的結果。

對於非致癌化學品，引入了安全係數以補償毒理學數據（主要來自動物實驗）及其對大量異質人群的適用性的不確定性。 在這樣做時，建議或要求的人體安全暴露限值通常設定為動物暴露水平的一小部分（安全或不確定因素方法），可以清楚地記錄為未觀察到的不良反應水平（NOAEL）或最低觀察到的不良反應水平（LOAEL）。 當時假設只要人體暴露不超過建議的限值，化學物質的危險特性就不會顯現。 對於許多類型的化學品，這種在某種程度上經過改進的做法在毒理學風險評估中一直沿用至今。

在 1960 世紀 1970 年代末和 XNUMX 年代初，從美國開始的監管機構面臨著一個日益重要的問題，許多科學家認為安全係數方法對這個問題是不合適的，甚至是危險的。 這是化學品的問題，在某些條件下，化學品已被證明會增加人類或實驗動物患癌症的風險。 這些物質在操作上被稱為致癌物。 關於致癌物的定義仍然存在爭論和爭議，對於致癌物的識別和分類技術以及化學物質誘發癌症的過程也存在廣泛的意見。

最初的討論開始得更早，當時科學家在 1940 年代發現化學致癌物通過一種與產生其他形式毒性的生物機製完全不同的生物機製造成損害。 這些科學家利用輻射誘發癌症的生物學原理，提出了所謂的“非閾值”假說，該假說被認為適用於輻射和致癌化學物質。 據推測，任何接觸達到其關鍵生物學目標（尤其是遺傳物質）並與之相互作用的致癌物都會增加患癌症的可能性（風險）。

在對閾值進行持續的科學討論的同時，公眾越來越關注化學致癌物的不利作用以及保護人們免受一組統稱為癌症的疾病的迫切需要。 癌症具有隱匿性和潛伏期長的特點，加上數據顯示普通人群的癌症發病率正在上升，因此受到公眾和政治家的關注，需要採取最佳保護措施。 監管機構面臨的問題是，大量的人，有時幾乎是全部人口，已經或可能接觸到相對低水平的化學物質（在消費品和藥品中，在工作場所以及在空氣、水中） 、食物和土壤），這些物質在相對強烈的接觸條件下已被確定對人類或實驗動物具有致癌性。

這些監管官員面臨兩個基本問題，在大多數情況下，使用現有的科學方法無法完全回答這些問題：

1.  在可直接測量癌症風險的相對強烈和狹窄的接觸範圍以下的化學物質暴露範圍內，對人類健康存在哪些風險？
2.  當實驗動物是唯一確定有癌症發展風險的受試者時，關於人類健康的風險可以說些什麼？

監管機構認識到需要假設，這些假設有時是基於科學的，但通常也沒有實驗證據的支持。 為了實現一致性，對定義和特定的假設集進行了調整，以普遍適用於所有致癌物。

癌變是一個多階段過程

幾條證據支持化學致癌作用是由遺傳損傷和表觀遺傳變化驅動的多階段過程的結論，這一理論在全世界的科學界得到廣泛接受 (Barrett 1993)。 雖然化學致癌過程通常分為三個階段——啟動、促進和進展——但相關基因變化的數量尚不清楚。

啟動涉及不可逆改變的細胞的誘導，並且對於遺傳毒性致癌物總是等同於突變事件。 1914 年 Theodor Boveri 已經假設突變發生是一種致癌機制，他的許多假設和預測隨後被證明是正確的。 由於不可逆和自我複制的誘變效應可能由最少量的 DNA 修飾致癌物引起，因此沒有假設閾值。 促進是啟動細胞通過一系列分裂（克隆）擴展並形成（前）腫瘤病變的過程。 關於在這個促進階段啟動的細胞是否經歷額外的遺傳變化存在相當大的爭論。

最後在進展階段獲得“永生”，完全惡性腫瘤可以通過影響血管生成、逃避宿主控制系統的反應而發展。 它的特點是侵入性生長和腫瘤的頻繁轉移擴散。 由於增殖細胞和選擇的不穩定性，進展伴隨著額外的遺傳變化。

因此，存在三種物質影響多步致癌過程的一般機制。 化學物質可以誘導相關的基因改變，促進或促進起始細胞的克隆擴增，或通過體細胞和/或基因變化刺激惡性腫瘤的進展。

風險評估過程

風險 可以定義為從給定的危險暴露中對人類或環境產生不利影響的預測或實際發生頻率。 風險評估是一種系統地組織科學信息及其附帶的不確定性的方法，用於描述和限定與有害物質、過程、行動或事件相關的健康風險。 它需要評估相關信息並選擇用於從該信息中得出推論的模型。 此外，它需要明確承認不確定性，並適當承認對現有數據的替代解釋可能在科學上是合理的。 目前用於風險評估的術語是由美國國家科學院於 1984 年提出的。 定性風險評估轉變為危害特徵描述/識別，定量風險評估分為劑量反應、暴露評估和風險特徵描述。

在下一節中，將根據我們目前對（化學）致癌過程的了解，簡要討論這些成分。 很明顯，致癌物風險評估中的主要不確定性是環境暴露特徵的低劑量水平下的劑量反應模式。

危害識別

這個過程確定了哪些化合物有可能在人類中引起癌症——換句話說，它確定了它們內在的遺傳毒性。 結合來自不同來源和不同特性的信息作為致癌化合物分類的基礎。 通常會使用以下信息：

• 流行病學數據（例如，氯乙烯、砷、石棉）
• 動物致癌性數據
• 基因毒性活性/DNA 加合物形成
• 作用機制
• 藥代動力學
• 構效關係。

如果有流行病學數據，根據對動物或人類致癌證據充分性的評估，將化學品分類是危害識別的一個關鍵過程。 最著名的致癌化學品分類方案是 IARC (1987)、EU (1991) 和 EPA (1986) 的方案。 表 1 概述了他們的分類標準（例如，低劑量外推法）。

表 1. 低劑量外推程序的比較

致癌物分類的一個重要問題是基因毒性和非基因毒性作用機制之間的區別，有時會對其監管產生深遠影響。 美國環境保護署 (EPA) 對在動物實驗中顯示致癌活性的所有物質的默認假設是不存在閾值（或至少沒有閾值可以證明），因此任何接觸都存在一定風險。 這通常被稱為遺傳毒性（DNA 損傷）化合物的非閾值假設。 歐盟及其許多成員國，如英國、荷蘭和丹麥，區分了具有遺傳毒性的致癌物和被認為通過非遺傳毒性機制產生腫瘤的致癌物。 對於遺傳毒性致癌物，遵循定量劑量反應估計程序，該程序假定沒有閾值，儘管該程序可能與 EPA 使用的程序不同。 對於非遺傳毒性物質，假定存在閾值，並使用假定閾值的劑量反應程序。 在後一種情況下，風險評估通常基於安全係數方法，類似於非致癌物的方法。

重要的是要記住，開發這些不同的方案是為了處理不同背景和環境中的風險評估。 IARC 計劃並非出於監管目的而製定，儘管它已被用作制定監管指南的基礎。 EPA 計劃旨在作為進入定量風險評估的決策點，而歐盟計劃目前用於為化學品標籤分配危險（分類）符號和風險短語。 最近的一篇評論（Moolenaar 1994）對這個主題進行了更廣泛的討論，涵蓋了八個政府機構和兩個經常被引用的獨立組織，國際癌症研究機構（IARC）和美國政府會議使用的程序工業衛生學家 (ACGIH)。

分類方案通常不考慮可能存在的大量負面證據。 此外，近年來人們對致癌物的作用機制有了更深入的了解。 越來越多的證據表明，某些致癌機制具有物種特異性，與人類無關。 下面的例子將說明這一重要現象。 首先，最近在柴油顆粒的致癌性研究中證明，患有肺部腫瘤的大鼠對肺部顆粒的重負荷有反應。 然而，在肺部顆粒物負擔非常重的煤礦工人中，並沒有發現肺癌。 其次，基於致瘤反應的關鍵因素是 α-2 微球蛋白在腎臟中的積累，這是一種人類不存在的蛋白質，因此斷言雄性大鼠與腎腫瘤無關（Borghoff， Short 和 Swenberg 1990）。 在這方面還必須提到囓齒動物甲狀腺功能的紊亂和小鼠肝臟中的過氧化物酶體增殖或有絲分裂發生。

這些知識允許對致癌性生物測定的結果進行更複雜的解釋。 鼓勵開展旨在更好地了解致癌作用機制的研究，因為這可能會導致分類發生變化並增加一個類別，其中化學品被歸類為對人類不致癌。

暴露評估

暴露評估通常被認為是風險評估的組成部分，具有最小的固有不確定性，因為在某些情況下能夠監測暴露，並且可以使用經過相對充分驗證的暴露模型。 然而，這只是部分正確，因為大多數暴露評估都沒有以充分利用可用信息範圍的方式進行。 因此，有很大的改進暴露分佈估計的空間。 這適用於外部和內部暴露評估。 特別是對於致癌物，在建模劑量反應關係時使用目標組織劑量而不是外部暴露水平將導致更相關的風險預測，儘管涉及許多默認值假設。 基於生理學的藥代動力學 (PBPK) 模型來確定到達靶組織的反應性代謝物的數量，對於估計這些組織劑量可能具有重要價值。

風險表徵

目前的方法

在動物研究中引起影響的劑量水平或暴露水平以及在人類中引起類似影響的可能劑量是風險特徵描述中的關鍵考慮因素。 這包括從高劑量到低劑量的劑量反應評估和種間外推。 外推提出了一個邏輯問題，即通過不反映致癌性潛在機制的經驗模型將數據外推到實驗暴露水平以下許多數量級。 這違反了經驗模型擬合的一個基本原則，即不在可觀測數據范圍之外進行外推。 因此，這種經驗推斷會導致很大的不確定性，無論是從統計角度還是從生物學角度來看。 目前，沒有一種數學方法被認為是最適合低劑量外推致癌作用的方法。 用於描述給藥外劑量、時間和腫瘤發病率之間關係的數學模型是基於耐受性分佈或機械假設，有時兩者都基於。 表 1995 列出了最常引用的模型（Kramer 等人，2 年）的摘要。

表 2. 致癌物風險特徵描述中經常引用的模型

¹ 腫瘤時間模型。

這些劑量反應模型通常應用於僅對應於有限數量的實驗劑量的腫瘤發病率數據。 這是由於應用生物測定的標准設計。 致癌性研究一般限於三個（或兩個）相對高的劑量，使用最大耐受劑量 (MTD) 作為最高劑量，而不是確定完整的劑量-反應曲線。 這些高劑量用於克服此類生物測定固有的低統計靈敏度（超過背景 10 至 15%），這是由於（出於實際和其他原因）使用相對較少數量的動物。 由於低劑量區域的數據不可用（即無法通過實驗確定），因此需要在觀察範圍之外進行外推。 對於幾乎所有的數據集，由於劑量和動物的數量有限，上面列出的大多數模型同樣適合觀察到的劑量範圍。 然而，在低劑量區域，這些模型偏離了幾個數量級，從而給這些低暴露水平的風險估計帶來了很大的不確定性。

由於無法通過實驗生成低劑量範圍內劑量-反應曲線的實際形式，因此對致癌性過程的機制洞察對於能夠在這方面區分各種模型至關重要。 Kramer 等人提出了討論不同數學外推模型各個方面的綜合評論。 (1995) 以及 Park 和 Hawkins (1993)。

其他方法

除了當前的數學建模實踐之外，最近還提出了幾種替代方法。

生物動機模型

目前，基於生物學的模型，如 Moolgavkar-Venzon-Knudson (MVK) 模型非常有前途，但目前這些模型對於常規使用來說還不夠先進，並且需要比目前在生物測定中獲得的更多具體信息。 大型研究（4,000 隻大鼠），例如對 N-亞硝基烷基胺進行的研究表明收集此類數據所需的研究規模，儘管仍然不可能外推到低劑量。 在進一步開發這些模型之前，它們只能根據具體情況使用。

評估因素法

使用數學模型進行低於實驗劑量範圍的外推實際上等同於具有較大且定義不明確的不確定因素的安全係數方法。 最簡單的替代方法是將評估因子應用於明顯的“無影響水平”或“最低測試水平”。 應根據具體情況，考慮化學品的性質和暴露人群來確定用於該評估因素的水平。

基準劑量（BMD）

這種方法的基礎是在可觀察範圍內擬合實驗數據的數學模型，以估計或內插與定義的效果水平相對應的劑量，例如腫瘤發病率增加 XNUMX%、XNUMX% 或 XNUMX%（ED₀₁, 編輯₀₅, 編輯₁₀). 由於 XNUMX% 的增加大約是標準生物測定中統計上可以確定的最小變化，ED₁₀ 適用於癌症數據。 使用實驗可觀察範圍內的 BMD 可避免與劑量外推相關的問題。 BMD 或其置信下限的估計值反映了腫瘤發病率發生變化的劑量，但對所使用的數學模型非常不敏感。 基準劑量可用於風險評估，作為腫瘤效力的衡量標準，並結合適當的評估因素來設定人類暴露的可接受水平。

監管門檻

克魯斯基等人。 (1990) 回顧了化學致癌物“監管閾值”的概念。 基於從致癌物效力數據庫 (CPDB) 獲得的 585 次實驗數據，對應於 10^-6 風險大致呈對數正態分佈，中值約為 70 至 90 ng/kg/d。 暴露於大於此範圍的劑量水平將被認為是不可接受的。 通過 TD 的線性外推法估算劑量₅₀ （誘導毒性的劑量是受試動物的 50%）並且是從線性化多階段模型獲得的數字的五到十倍之內。 不幸的是，TD₅₀ 值將與 MTD 相關，這再次對測量的有效性產生懷疑。 然而TD₅₀ 通常會在實驗數據范圍內或非常接近。

這種使用監管閾值的方法需要更多地考慮生物學、分析和數學問題以及更廣泛的數據庫才能被考慮。 進一步調查各種致癌物的效力可能會進一步闡明這一領域。

致癌物風險評估的目標和未來

回首當初對（環境）致癌物調控的期望，即實現癌症的大幅減少，目前看來，結果令人失望。 多年來，很明顯，估計由受管制致癌物引起的癌症病例數量少得令人不安。 考慮到 1970 年代啟動監管工作的高期望，就環境致癌物的估計影響而言，即使採用超保守的定量評估程序，癌症死亡率也沒有實現預期的重大降低。 EPA 程序的主要特點是無論實驗研究中腫瘤形成的機制如何，都以相同的方式對每種化學物質進行低劑量外推。 然而，應該指出的是，這種方法與其他政府機構採取的方法形成鮮明對比。 如上所述，歐盟和幾個歐洲國家政府——丹麥、法國、德國、意大利、荷蘭、瑞典、瑞士、英國——區分遺傳毒性和非遺傳毒性致癌物，並對這兩類物質採用不同的風險評估方法。 通常，非遺傳毒性致癌物被視為閾值毒物。 沒有確定影響水平，並使用不確定因素來提供足夠的安全邊際。 確定一種化學品是否應被視為非遺傳毒性是一個科學爭論的問題，需要明確的專家判斷。

根本問題是：人類患癌的原因是什麼，環境致癌物在該因果關係中的作用是什麼？ 人類癌症的遺傳方面比以前預期的要重要得多。 致癌物風險評估取得重大進展的關鍵是更好地了解癌症的成因和機制。 癌症研究領域正在進入一個非常令人興奮的領域。 分子研究可能會從根本上改變我們看待環境致癌物影響的方式以及控制和預防癌症的方法，無論是對公眾還是對工作場所。 致癌物的風險評估需要基於實際上剛剛出現的作用機制的概念。 其中一個重要方面是可遺傳癌症的機制以及致癌物與該過程的相互作用。 這些知識必須納入致癌物風險評估已經存在的系統和一致的方法中。

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