背景
製藥工業中使用的雌激素通常可分為天然或合成以及類固醇或非類固醇。 所有甾體雌激素，無論是天然的（例如雌酮）還是合成的（例如乙炔雌二醇和雌雌醇）都具有典型的多環結構，如圖 6 所示 二乙基己烯雌酚 (DES) 和二烯雌酚是非甾體雌激素的例子。 雌激素化合物的主要用途是用於口服避孕藥片和用於雌激素替代療法的藥片。 純化合物（天然衍生或合成）不再在美國製造，而是進口。
圖 1. 甾體和非甾體雌激素結構示例
製造過程
以下描述是對許多美國製藥公司使用的製造過程的概括和綜合描述。 具體的產品流程可能不會完全按照下面描述的流程進行； 某些過程中可能缺少某些步驟，而在其他情況下，可能存在此處未描述的其他步驟。
與大多數乾製品藥物一樣，由雌激素化合物製成的藥物產品是通過逐步分批操作生產的（圖 2）。 製造步驟首先是在局部排氣通風的隔離房間內組裝和預稱活性成分和賦形劑（非活性成分）。 需要時，將原料轉移到配備機械攪拌器的混合室。 賦形劑通常從攪拌機上方的料斗中乾裝。 活性成分幾乎總是首先溶解在酒精中，然後手動添加或通過攪拌機側面的管道輸送。 成分的初始混合是在濕狀態下完成的。 在濕法混合過程結束時，造粒通常會轉移到濕磨機，在那裡混合物中的顆粒被減小到特定尺寸。 然後使用流化床乾燥器乾燥研磨的顆粒或在為此目的設計的烘箱中托盤乾燥。 乾燥的顆粒在乾混和/或乾磨之前可能會或可能不會添加潤滑劑，這取決於具體的產品和工藝。 準備製成片劑的最終顆粒隨後儲存在密封容器中。 原材料和顆粒，有時還有中間產品，通常在移至下一個工藝步驟之前由質量控制人員進行取樣和化驗。
圖 2. 典型的口服避孕藥片製造工藝流程
當需要時，顆粒被轉移到壓縮室，在那里通過壓片機將其製成片劑。 顆粒通常通過重力或借助真空棒氣動從儲存容器（通常是塑料襯裡的纖維桶或襯裡的不銹鋼容器）進料到壓片機料斗中。 成型的藥片通過側面的管道從機器中排出，落入塑料襯裡的桶中。 裝滿後，對桶進行取樣和檢查。 質量控制人員化驗後，將桶密封、儲存並分階段進行包裝操作。 一些藥片還經過包衣過程，其中使用食用蠟層，有時還使用糖來密封藥片。
根據產品的性質，通過將藥片密封在泡罩包裝或瓶裝中來包裝藥片。 在這個過程中，藥片容器被移動到包裝區域。 藥片可以手動舀入包裝機料斗或通過真空棒送入。 然後將藥片立即密封在鋁箔和塑料薄膜層之間（泡罩包裝）或裝瓶。 然後將泡罩包裝或瓶子沿著生產線傳送，在生產線上檢查它們並將其放入袋中或裝在帶有適當插入物的盒中。
對男性和女性製藥工人的健康影響
與大量關於雌激素因非職業暴露對女性造成的急性和慢性影響的文獻相比，關於職業暴露及其對男性影響的報告相對較少。 非職業文獻主要是雌激素藥物（以及具有雌激素特性的環境污染物，如有機氯）廣泛用於避孕和其他醫學用途的結果，並特別關注這種暴露與多種人類癌症之間的關係，例如就像女性的子宮內膜、子宮頸和乳房一樣（Hoover 1980；Houghton 和 Ritter 1995）。 在職業文獻中，男性和女性工人的高雌激素綜合徵與暴露於 DES 及其衍生物、天然或共軛雌激素、己雌醇及其衍生物和類固醇合成物（如乙炔雌二醇和莫雌醇）有關。 雌激素商業化生產開始後不久，有關其影響的報導開始浮出水面，例如男性乳房發育症（男性乳房異常增大）和男性工人的性慾下降，以及月經失調（流量增加或月經間期點滴出血）在女性工人中（Scarff 和 Smith 1942；Fitzsimons 1944；Klavis 1953；Pagani 1953；Watrous 1947；Watrous 和 Olsen 1959；Pacynski 等人 1971；Burton 和 Shumnes 1973；Meyer、Peteet 和 Harrington 1978；Katzenellenbogen 1956；Dunn 1940； Stoppleman 和 van Valkenburg 1955；Goldzieher 和 Goldzieher 1949；Fisk 1950）。 也有一些與一些促孕激素化合物相關的毒性綜合症的報導，包括乙酰氧基孕酮（Suciu 等人，1973 年），以及與炔雌醇聯合使用的乙烯基雌烯醇酮（Gambini、Farine 和 Arbosti，1976 年）。
美國 181 家製藥公司（1940 個工廠）的公司醫生記錄並報告了男性和女性共 1978 例雌激素過多症病例（發生在 10-13 年）（Zaebst、Tanaka 和 Haring，1980 年）。 這 13 個工廠包括 9 個主要生產含有各種合成雌激素和促孕激素的口服避孕藥的工廠，XNUMX 個公司從天然結合雌激素生產雌激素替代藥物，XNUMX 個公司從 DES 生產藥物（早些年也合成了 DES）。
美國國家職業安全與健康研究所 (NIOSH) 的調查人員於 1984 年對兩家工廠的男性和女性工人進行了一項工業衛生和醫學試點研究（Tanaka 和 Zaebst，1984 年）。 在使用的呼吸保護設備內外，都記錄了莫雌醇和天然結合雌激素的可測量暴露。 然而，這些工人的雌激素刺激神經生理素 (ESN)、皮質類固醇結合球蛋白 (CBG)、睾酮、甲狀腺功能、凝血因子、肝功能、葡萄糖、血脂或促性腺激素沒有發生統計學上的顯著變化。 體檢時，男性或女性工人均未發現不良身體變化。 然而，在使用莫雌醇和炔諾酮生產口服避孕藥片的工廠中，儘管使用了呼吸器，但血清乙炔雌二醇水平似乎顯示出可能的雌激素暴露和吸收。 在該工廠獲得的內部呼吸器空氣樣本表明，工作場所保護因素的有效性低於預期。
這些研究報告的男性高雌激素症狀包括乳頭敏感（表現為乳頭刺痛或壓痛）或乳房區域有壓迫感，在某些情況下，還包括乳腺增生和男性乳房發育症。 一些男性工人報告的其他主觀症狀還包括性慾和/或性能力下降。 女性的發現包括月經不調、噁心、頭痛、乳房疼痛、白帶（從陰道或宮頸管排出粘稠的白色分泌物）和腳踝水腫。 沒有對職業暴露於雌激素或孕激素的人進行長期隨訪研究。
危害和暴露控制
雌激素藥物生產中最嚴重的危害之一是在稱重、組裝和質量保證測試過程中吸入（在某種程度上口服）純活性雌激素化合物。 然而，在製粒、壓縮和包裝操作過程中，工人也可能會大量吸入乾燥的混合粉塵（其中含有低百分比的活性成分）。 皮膚吸收也可能發生，特別是在造粒的濕階段，因為使用了酒精溶液。 質量控制和實驗室人員在取樣、化驗或以其他方式處理純雌激素物質、顆粒或片劑時也有暴露的風險。 維護人員在清潔、修理或檢查攪拌機、料斗、研磨機、真空管線和通風系統或更換過濾器時可能會暴露在空氣中。 NIOSH 調查人員對口服避孕藥片生產過程中使用的工程控制進行了深入評估（Anastas 1984）。 本報告詳細審查了控制措施，並評估了它們在製粒、研磨、材料轉移、粉末和藥片進料設備以及一般和局部排氣通風系統方面的有效性。
使用雌激素藥物的工廠採用的危害控制的四個主要要素是：
- 工程控制。 這些措施包括隔離加工設備室、控制設施內從污染最少的區域到污染最嚴重的區域的氣流、任何開放式轉移點的局部排氣通風、機器的外殼、密封的工藝流和封閉的粉末進料系統。 通常，工程控制的實施，例如一般或局部排氣通風，由於旨在確保安全有效的產品的良好製造法規（例如美國食品和藥物管理局要求的法規）與衝突最佳健康和安全實踐。 例如，旨在保護危險過程之外的工人的通用通風系統實現的壓差與防止過程外部的灰塵或污染物污染產品的監管要求相衝突。 因為它消除了人與有害污染物之間的直接接觸，所以過程或設備密封通常是最好的選擇。
- 良好的工作習慣。 這些措施包括單獨的干淨和受污染的更衣室，在離開受污染區域之前用淋浴、換衣服、洗滌或淋浴隔開，以及在可行和適當的情況下，所有工作人員在暴露區域和非暴露區域之間進行系統輪換。 關於雌激素危害的適當培訓和教育以及良好的工作實踐是有效的工人保護計劃的組成部分。 如果操作員不了解危險和控制，並且沒有接受適當的培訓以利用控制和使用提供的個人防護設備，那麼最好的工程控制和個人防護設備可能會失效。
- 對暴露的工人進行積極的環境和醫療監測。 除了正常進行的體檢外，常規篩查至少應包括檢查症狀（乳房壓痛、性慾改變等）、乳房和腋窩淋巴結檢查以及乳暈測量。 篩查頻率會有所不同，具體取決於暴露危險的嚴重程度。 當然，醫療篩查和監測（例如，體檢、健康問卷或體液檢測）應該以對工人的整體福利、他們的健康和他們的隱私最敏感的方式實施，因為他們在此類計劃中的合作和協助是對其成功至關重要。 應定期監測工作人員接觸活性雌激素或促孕激素物質的情況，不僅應包括空氣污染物的呼吸區採樣，還應評估皮膚污染和個人防護設備的有效性。
- 使用適當的個人防護裝備： 個人防護裝備通常包括一次性或可清洗的工作服； 單獨的類固醇區鞋子、襪子、內衣和橡膠手套； 以及根據危險程度量身定制的有效呼吸器。 在最危險的區域，可能需要供氣式呼吸防護設備和防塵（防塵和/或有機溶劑）防護服。
由於雌激素物質的效力，尤其是莫雌醇和乙炔雌二醇等合成物質，需要採取所有這些措施來充分控制暴露。 單獨使用個人防護設備可能無法提供完整的保護。 應主要依靠通過過程遏制和隔離在源頭控制暴露。
監測方法
高效液相色譜法和放射免疫測定程序均已用於測定環境樣品中的雌激素或孕激素。 已經分析了血清樣本中的外源性活性化合物、其代謝物（例如乙炔雌二醇是莫雌醇的主要代謝物）、雌激素刺激的神經生理素或被認為適合特定疾病的任何其他激素（例如促性腺激素和 CBG）過程和危害。 機載監測通常包括呼吸區個人監測，但區域採樣可用於檢測隨時間推移與預期值的偏差。 個人監測的優點是可以檢測加工設備、個人防護設備或通風系統的故障或問題，並且可以提供早期暴露警告。 另一方面，生物監測可以檢測到環境監測可能遺漏的暴露（例如，皮膚吸收或攝入）。 一般來說，良好做法結合了環境和生物採樣來保護工人。