男性と女性の生殖毒性は、職業上の健康被害を考慮して関心が高まっているトピックです。 生殖毒性 環境要因への暴露に起因する可能性のある生殖器系への悪影響の発生として定義されています。 毒性は、生殖器および/または関連する内分泌系の変化として表される場合があります。 そのような毒性の徴候には、次のものがあります。

• 性的行動の変化
• 受胎能力の低下
• 不利な妊娠転帰
• 生殖器系の完全性に依存する他の機能の変更。

生殖毒性の根底にあるメカニズムは複雑です。 より多くの生体異物がテストされ、女性よりも男性の生殖過程に有毒であることが証明されています. ただし、これが毒性の根本的な違いによるものなのか、卵母細胞よりも精子の研究が容易なためなのかは不明です。

発生毒性

発生毒性は、受胎前（親のいずれか）、出生前の発育中、または出生後の性成熟時までの暴露に起因する可能性のある発育中の生物への悪影響の発生として定義されています。 発生への悪影響は、生物の寿命のどの時点でも検出される可能性があります。 発生毒性の主な症状には次のものがあります。

• 発生中の生物の死
• 構造異常
• 変化した成長
• 機能不全。

次の議論では、 発生毒性 異常な発達につながる母親、父親、または受胎産物への曝露を指す包括的な用語として使用されます。 用語 催奇形性 構造的奇形を生み出す受胎産物への暴露をより具体的に言及するために使用されます。 私たちの議論には、発生に対する出生後の曝露の影響は含まれません。

突然変異誘発

生殖毒性に加えて、受胎前にいずれかの親に曝露すると、突然変異誘発、つまり親から子孫に受け継がれる遺伝物質の変化による発達障害を引き起こす可能性があります。 このような変化は、個々の遺伝子レベルまたは染色体レベルで発生する可能性があります。 個々の遺伝子の変化は、変化した遺伝メッセージの伝達をもたらす可能性があり、染色体レベルでの変化は、染色体数または構造の異常の伝達をもたらす可能性があります。

興味深いことに、発達異常における受胎前曝露の役割に関する最も強力な証拠のいくつかが、父親の曝露に関する研究から得られています。 例えば、プラダー・ウィリー症候群は、新生児期の筋緊張低下を特徴とする先天性欠損症で、後に顕著な肥満と行動の問題を引き起こし、父親の職業上の炭化水素への暴露と関連しています。 他の研究では、父親の受胎前の物理的要因への暴露と、先天性奇形および小児がんとの関連が示されています。 たとえば、電離放射線への父親の職業被ばくは、神経管欠損症のリスクの増加と小児白血病のリスクの増加と関連しており、いくつかの研究では、父親の受胎前の職業被ばくと小児脳腫瘍との関連が示唆されています (Gold and Sever 1994 ）。 職場での暴露による生殖および発生への危険性を評価する際には、男性に起こりうる影響にさらに注意を払う必要があります。

原因不明のいくつかの欠陥には、親の曝露に関連している可能性のある遺伝的要素が関与している可能性が非常に高い. 父親の年齢と突然変異率の間に関連性が示されているため、他の父親の要因や曝露が遺伝子突然変異に関連している可能性があると考えるのは論理的です. 染色体数の異常をもたらす、母親の年齢と染色体の非分離との間の十分に確立された関連性は、染色体異常における母親の曝露の重要な役割を示唆している。

ヒトゲノムの理解が深まるにつれて、単一遺伝子の DNA の変異原性変化または染色体の一部の構造変化に至るまで、より多くの発達障害を追跡できるようになる可能性があります。

催奇形性

1961 年にサリドマイドの催奇形性が発見されて以来、外因性化学物質への受胎産物の暴露が人間の発育に及ぼす悪影響が認識されてきました。Wilson (1973) は、この議論に関連する XNUMX つの「奇形学の一般原則」を開発しました。 これらの原則は次のとおりです。

1. 異常発達の最終的な徴候は、死、奇形、成長遅延、および機能障害です。
2. 催奇形剤に対する受胎産物の感受性は、曝露時の発育段階によって異なります。
3. 催奇形剤は、発生中の細胞および組織に対して特定の方法 (メカ​​ニズム) で作用し、異常な胚形成 (病因) を開始します。
4. 投与量が増加するにつれて、異常な発達の徴候は、効果のないレベルから完全に致死的なレベルまで増加します。
5. 発生中の組織への環境への悪影響のアクセスは、病原体の性質に依存します。
6. 催奇形物質に対する感受性は、受胎産物の遺伝子型と、遺伝子型が環境要因と相互作用する方法に依存します。

これらの原則のうち最初の 1 つについては、原則 2、4、および XNUMX (結果、曝露のタイミング、および用量) の組み合わせと同様に、さらに詳しく説明します。

暴露に関連する有害な結果のスペクトル

ばく露に関連する可能性のあるさまざまな悪影響があります。 他の重要な生殖への影響を見落としている単一の結果リスクに焦点を当てた職業研究。

図 1 は、職業上の催奇形物質への曝露に関連する可能性のある発達上の結果の例をいくつか示しています。 いくつかの職業研究の結果は、先天性奇形と自然流産が同じ曝露に関連していることを示唆しています。たとえば、麻酔ガスや有機溶剤などです。

自然流産は、いくつかの病原性プロセスによるさまざまなメカニズムに起因する可能性があるため、考慮すべき重要な結果です。 自然流産は、胚または胎児への毒性、染色体の変化、単一遺伝子の影響、または形態学的異常の結果である可能性があります。 自然流産の研究では、核型的に正常な受胎産物と異常な受胎産物を区別しようとすることが重要です。

図 1. 職業暴露に関連する可能性のある発育異常と生殖転帰。

暴露のタイミング

ウィルソンの XNUMX 番目の原則は、異常な発達に対する感受性を暴露時間、つまり受胎産物の妊娠期間に関連付けます。 この原理は、構造奇形の誘導について十分に確立されており、器官形成の敏感な時期は多くの構造で知られています。 一連の結果の拡大を考慮すると、影響が誘発される可能性のある敏感な期間は、妊娠中ずっと延長する必要があります。

職業発生毒性を評価する際には、曝露を決定し、各結果の適切な臨界期、つまり妊娠期間に分類する必要があります。 例えば、自然流産や先天性奇形は、妊娠第 XNUMX 期と第 XNUMX 期の曝露に関連している可能性が高いのに対し、低出生体重や、発作障害や精神遅滞などの機能障害は、妊娠第 XNUMX 期と第 XNUMX 期の曝露に関連している可能性が高くなります。

催奇形性メカニズム

1977 番目の原則は、異常な胚形成を開始する可能性のあるメカニズムを考慮することの重要性です。 催奇形性につながる可能性のある多くの異なる機序が示唆されています (Wilson XNUMX)。 これらには以下が含まれます：

• DNA配列の突然変異変化
• DNAの構造的または量的変化につながる染色体異常
• 細胞内代謝の変化または阻害、例えば、代謝遮断および生合成のための補酵素、前駆体または基質の欠如
• DNAまたはRNA合成の中断
• 有糸分裂の妨害
• 細胞分化への干渉
• 細胞間相互作用の失敗
• 細胞移動の失敗
• 直接的な細胞毒性効果による細胞死
• 細胞膜透過性と浸透圧変化への影響
• 細胞または組織の物理的破壊。

メカニズムを検討することにより、研究者は生物学的に意味のある結果のグループ化を開発できます。 これにより、潜在的な催奇形物質についての洞察も得られます。 たとえば、発がん、突然変異誘発、奇形誘発の間の関係は、しばらくの間議論されてきました。 職業上の生殖障害を評価する観点から、これは 1 つの明確な理由で特に重要です: (2) 発がん性または変異原性の物質は催奇形性の可能性が高く、そのような物質の生殖への影響に特に注意を払う必要があることを示唆しています。 、および (XNUMX) デオキシリボ核酸 (DNA) への影響は、体細胞変異を生成し、発癌および奇形発生の両方のメカニズムであると考えられています。

用量と転帰

催奇形性に関する第 1985 の原則は、投与量に対する結果の関係です。 この原則は、多くの動物実験で明確に確立されており、Selevan (XNUMX) は、特定の用量範囲内での複数の生殖転帰の重要性を指摘し、用量反応関係が増加する用量に反映される可能性があることを示唆して、人間の状況との潜在的な関連性について論じています。線量の増加に伴う特定の結果の割合および/または観察された結果のスペクトルのシフト。

催奇形性と投与量に関しては、出生前の環境因子への曝露による行動への影響の可能性から生じる機能障害についてかなりの懸念がある。 動物行動奇形学は急速に拡大していますが、人間行動環境奇形学は比較的初期の開発段階にあります。 現在、疫学研究のための適切な行動結果の定義と確認には重大な制限があります。 さらに、発生毒性物質への低レベルの曝露が、いくつかの機能的影響にとって重要である可能性があります。

複数の結果と曝露のタイミングと用量

職場での発達障害の特定に関して特に重要なのは、複数の結果と暴露のタイミングと線量の概念です。 発生の生物学について私たちが知っていることに基づいて、自然流産や子宮内胎児発育遅延などの生殖結果と先天性奇形の間に関係があることは明らかです。 さらに、多くの発達毒性物質について複数の影響が示されています (表 1)。

表 1. 複数の有害な生殖エンドポイントに関連する曝露の例

これに関連するのは、曝露のタイミングと用量反応関係の問題です。 器官形成が起こる胚期 (受胎後 XNUMX ～ XNUMX 週間) は、構造的奇形の誘発に対して最も敏感な時期であることが長い間認識されてきました。 XNUMX 週から満期までの胎児期は組織形成の時期であり、この時期に細胞数と細胞分化が急速に増加します。 そして、機能異常や発育遅延が誘発される可能性が最も高くなります。 高用量は成長遅延を引き起こし、低用量は機能的または行動的障害をもたらす可能性があるこの期間中の用量と反応の間に関係がある可能性があります。

男性媒介発生毒性

発生毒性は、通常、雌および受胎産物の曝露の結果であると考えられていますが、これは催奇形性の影響です。雄を介した発生への影響については、動物とヒトの両方の研究から証拠が増えています。 このような影響について提案されているメカニズムには、精液を介した父親から受胎産物への化学物質の伝達、職場から家庭環境に運ばれる物質による個人汚染による母親と受胎産物の間接的な汚染、および前述のように、父親の妊娠前の暴露が含まれます。伝染性の遺伝的変化（突然変異）をもたらす。

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