女性の有給雇用は世界中で増加しています。 たとえば、米国の女性のほぼ 70% は、出産の最盛期 (20 歳から 34 歳) に家庭外で雇用されています。 さらに、1940 年代以降、有機合成化学製品の生産はほぼ直線的な傾向にあり、妊娠中の労働者とその子孫にとってより危険な環境を作り出しています。

最終的に、カップルの生殖の成功は、父親、母親、および胎児の内部およびそれらの間の微妙な物理化学的バランスに依存します。 妊娠中に起こる代謝変化は、労働者とコンセタスの両方にとって有害な毒物への暴露を増加させる可能性があります。 これらの代謝変化には、肺吸収の増加、心拍出量の増加、胃内容排出の遅延、腸運動の増加、および体脂肪の増加が含まれます。 図 1 に示すように、コンセトゥスの曝露は、発生の段階 (胚形成の初期または後期、または胎児期) に応じて、さまざまな影響をもたらす可能性があります。

図 1. 子孫に対する母親の毒物への曝露の影響。

着床前の受精卵の輸送時間は XNUMX ～ XNUMX 日です。 この初期段階で、胚は子宮液に浸透する化合物にさらされる可能性があります。 異種嫌悪化合物の吸収は、変性変化、胚盤胞タンパク質プロファイルの変化、または移植の失敗を伴う場合があります。 この期間中の侮辱は、自然流産につながる可能性があります。 実験データに基づいて、細胞が化学的分化の複雑なシーケンスを開始していないため、胚はこの初期段階で催奇形性傷害に対してかなり耐性があると考えられています.

後期胚形成の期間は、器官原基への細胞および組織の分化、動員および組織化によって特徴付けられる。 初期の病因は、細胞死、細胞相互作用の失敗、生合成の低下、形態形成運動の障害、機械的破壊、癒着または浮腫を誘発する可能性があります (Paul 1993)。 感受性を決定する仲介因子には、曝露の経路とレベル、曝露のパターン、胎児および母体の遺伝子型が含まれます。 栄養不足などの外因性要因、または複数回の暴露に関連する相加的、相乗的、または拮抗的効果は、反応にさらに影響を与える可能性があります。 後期胚形成中の不都合な反応は、自然流産、全体的な構造欠陥、胎児喪失、発育遅延、または発達異常に至る可能性があります。

胎児期は、胚形成から出生までの期間であり、妊娠54日から60日で始まると定義され、コンセトゥスはクラウンラム長が33mmです。 胎生期と胎児期の区別はやや恣意的です。 胎児期は、成長、組織形成、および機能的成熟によって発達的に特徴付けられます。 毒性は、細胞のサイズと数の減少によって現れる場合があります。 脳はまだ損傷に対して敏感です。 出生後まで髄鞘形成は不完全です。 成長遅延、機能障害、妊娠中の混乱、行動への影響、経胎盤発がんまたは死亡は、胎児期の毒性に起因する可能性があります。 この記事では、母親の環境/職業暴露の生物学的、社会学的、疫学的影響について説明します。

胚/胎児喪失

排卵からの日数 (DOV) で定義される受精卵の発生段階は、15 ～ 20 日目 (20 ～ 21 DOV) の胚盤胞段階から進行し、21 日目または 62 日目 (48 または 63 DOV) に着床が起こります。 49 日から 140 日までの胎生期 (195 ～ 20 DOV)、および 28 日目 (1977+ DOV) から 1 日から 20 日までの指定された生存期間までの胎児期。 これらの段階のいずれかでの妊娠中絶の確率の推定値は、流産の定義と事象の測定に使用される方法の両方に依存します。 早期胎児死亡と後期胎児死亡の定義には、XNUMX 週の終わりから XNUMX 週までの範囲でかなりのばらつきがあります。世界保健機関 (XNUMX 年) が推奨する胎児と乳児の死亡の定義を表 XNUMX に示します。死産の下限を設定する在胎週数は、現在では XNUMX 週であると広く受け入れられています。

表 1. 流産と乳児死亡の定義

出典: 1977 年世界保健機関。

初期流産胎児の大部分は染色体異常を持っているため、研究目的のために、妊娠12週前の初期胎児喪失とその後の胎児喪失をより細かく区別する必要があることが示唆されています (Källén 1988)。 晩期胎児死亡の調査では、原因が類似している可能性があるため、早期新生児死亡も含めることが適切な場合があります。 WHO は、早期新生児死亡を生後 29 日以下の乳児の死亡と定義し、後期新生児死亡を生後 XNUMX 日から XNUMX 日の間に発生したものと定義しています。 開発途上国で実施された研究では、分娩前死亡と分娩中死亡を区別することが重要です。 分娩に問題があるため、発展途上国では分娩中の死亡が死産の大部分を占めています。

Kline、Stein、および Susser (1989) による 20 つのレトロスペクティブまたは横断研究のレビューでは、妊娠 5.5 週前の胎児喪失率は 12.6 ～ 28% の範囲でした。 妊娠6.2週までの喪失を含むように定義が拡張されたとき、胎児喪失率は19.6から11.7%の間で変化した. しかし、14.6 つの前向き研究で臨床的に認識された妊娠における流産率は、妊娠期間 u から 28 週までで XNUMX から XNUMX% という比較的狭い範囲でした。 前向き対後向きまたは横断的デザインで見られるこの低い率は、基礎となる定義の違い、人工流産を自然流産と誤って報告すること、または月経遅延または重い月経を胎児喪失と誤分類することに起因する可能性があります。

ヒト絨毛性ゴナドトロヒン（hCG）レベルの上昇によって特定されるオカルト流産または初期の「化学的」喪失が含まれる場合、合計自然流産率は劇的に跳ね上がります。 hCG 法を使用した研究では、受精卵の着床後の無症状損失の発生率は 22% でした (Wilcox et al. 1988)。 これらの研究では、検出抗体を用いた免疫放射分析で尿中 hCG を測定しました。 Wilcox が最初に使用したアッセイでは、現在は絶滅した高親和性のポリクローナル ウサギ抗体を使用していました。 最近の研究では、サンプルの複製に 5 ml 未満の尿しか必要としない無尽蔵のモノクローナル抗体が使用されています。 職業現場調査でこれらのアッセイを使用するための制限要因は、尿サンプルの収集、保管、分析を調整するために必要なコストとリソースだけでなく、必要な大規模な人口です。 ビデオ ディスプレイ端末 (VDT) にさらされた女性労働者の早期流産に関する研究では、7,000 人の女性の使用可能な母集団を獲得するために、約 700 人の女性がスクリーニングされました。 適切なサンプルを得るために人口規模の XNUMX 倍が必要になるのは、年齢、不妊症による不適格性、および避妊具を使用していないか、比較的効果のない避妊方法を使用している女性のみが登録されているため、利用可能な女性の数が減少しているためです。 .

従来の職業研究では、自然流産を特定するために、記録されたデータまたはアンケート データが使用されてきました。 記録されたデータ ソースには、バイタル統計、病院、開業医、外来診療所の記録が含まれます。 記録システムの使用は、主に出生前ケアの開始後に発生するすべての胎児喪失のサブセットのみを特定します。 アンケートのデータは、郵送、個人面談、電話面談で収集されます。 女性にインタビューして生殖履歴を取得することにより、認識されたすべての損失のより完全な文書化が可能になります。 通常、生殖履歴に含まれる質問には、すべての妊娠結果が含まれます。 出生前ケア; 有害な妊娠転帰の家族歴; 結婚歴; 栄養状態; 再妊娠体重; 身長; 体重の増加; たばこ、アルコール、処方薬および非処方薬の使用。 妊娠中および妊娠前の母親の健康状態; 家庭や職場での振動、放射線、金属、溶剤、殺虫剤などの物理的および化学的要因への曝露。 自然流産に関するインタビュー データは、特に分析に妊娠 10 週以降のデータと過去 XNUMX 年以内に発生したデータが含まれている場合、有効な情報源となる可能性があります。

自然流産に関連する主な身体的、遺伝的、社会的および環境的要因を表 2 にまとめます。観察された曝露と影響の関係が、別のリスク要因との交絡関係によるものではないことを確認するには、そのリスク要因を特定することが重要です。関心のある結果に関連付けることができます。 流産に関連する症状には、梅毒、風疹、生殖器のマイコラズマ感染症、単純ヘルペス、子宮感染症、および一般的な高熱が含まれます。 臨床的に認められた自然流産の最も重要な危険因子の 16 つは、流産に至る妊娠歴です。 より高い重力はリスクの増加と関連していますが、これは自然流産の歴史とは無関係ではない可能性があります. 母親の年齢、生殖歴、および異なる重力ランクの女性の不均一性との関連性のため、危険因子としての重力の解釈には矛盾があります。 自然流産の割合は、36 歳未満および 40 歳以上の女性で高くなります。 妊娠率と流産歴を調整した後、1994 歳以上の女性は若い女性の XNUMX 倍の流産リスクがあることが示されました。 高齢女性のリスク増加は、染色体異常、特にトリソミーの増加と関連しています。 胎児喪失に関連する可能性のある男性媒介効果が最近再検討された (Savitz、Sonnerfeld、および Olshaw XNUMX)。 父親の水銀や麻酔ガスへの曝露との強い関係が示されたほか、鉛、ゴム製造、選択された溶剤、一部の殺虫剤への曝露との示唆的ではあるが一貫性のない関係が示されました。

表 2. 在胎週数が少ないことと胎児喪失に関連する要因

雇用状況は、特定の物理的または化学的危険に関係なく危険因子である可能性があり、職業暴露および自然流産の評価において交絡因子として作用する可能性があります。 一部の研究者は、労働力にとどまっている女性は、妊娠に不利な病歴を持つ可能性が高く、その結果、働き続けることができると示唆しています。 他の人は、このグループは、収入が高く、出生前のケアが優れているため、本質的により健康なサブ集団であると考えています.

先天異常

受胎後の最初の 60 日間、発達中の乳児は、ライフ サイクルの他のどの段階よりも生体異物毒性物質に対してより敏感である可能性があります。 歴史的に、奇形および先天性奇形は、肉眼的または微視的、内部または外部、遺伝的または非遺伝的、単一または複数の構造的欠陥を指す出生時に再来します。 ただし、先天異常は、異常な行動、機能、および生化学を含むものとしてより広く定義されています。 奇形は単一または複数の可能性があります。 染色体の欠陥は一般に複数の欠陥を引き起こしますが、単一の遺伝子の変化または環境因子への曝露は、単一の欠陥または症候群のいずれかを引き起こす可能性があります。

奇形の発生率は、生児出生、自然流産、死産などの精巣の状態によって異なります。 全体として、自然流産の異常率は約 19% で、生児に見られる異常率の 1989 倍です (Sheard、Fantel、および Fitsimmons 32)。 体重が 500 g を超える死産胎児では、2.24% の割合で異常が見つかりました。 生児出生における重大な欠陥の発生率は、約 1989% です (Nelson and Holmes 3)。 マイナーな欠陥の発生率は、15 ～ 10% (平均で約 10.1%) の範囲です。 出生異常は、遺伝的要因 (23%)、多因子遺伝 (2.5%)、子宮要因 (0.4%)、双子 (3.2%) または催奇形物質 (41%) に関連しています。 残りの欠陥の原因は不明です。 奇形の発生率は、女児よりも男児の方が約 XNUMX% 高く、これは男性生殖器の奇形率が有意に高いことで説明されます。

奇形の研究における課題の 1988 つは、分析のために欠陥をグループ化する方法を決定することです。 異常は、重篤度（重大、軽微）、病因（変形、破壊）、関連性と孤立性、臓器系による解剖学的、病因（例、染色体、単一遺伝子欠損または誘導性催奇形）など、いくつかのパラメータによって分類できます。 多くの場合、すべての奇形が組み合わされているか、その組み合わせが大分類または小分類に基づいています。 重大な奇形は、死に至るもの、手術または治療を必要とするもの、または実質的な身体的または精神的障害を構成するものとして定義できます。 アノマリーを大きなグループにまとめることの理論的根拠は、大多数が器官形成中にほぼ同じ時期に発生するということです。 したがって、より大きなサンプルサイズを維持することにより、ケースの総数が増加し、それに伴って統計的検出力が増加します。 しかし、曝露の影響が特定のタイプの奇形（例えば、中枢神経系）に特異的である場合、そのようなグループ化は影響を覆い隠す可能性があります。 あるいは、奇形は器官系によってグループ化される場合があります。 この方法は改善かもしれませんが、筋骨格系の足の内反変形など、特定の欠陥がクラスを支配する可能性があります. 十分に大きなサンプルが与えられた場合、最適なアプローチは、欠陥を発生学的または病原学的に均質なグループに分割することです (Källén XNUMX)。 染色体異常、常染色体優性の状態、または子宮内の位置異常によって引き起こされる可能性が高いものなど、特定の奇形を除外または含めることを考慮する必要があります。 最終的に、先天性異常の分析では、精度の維持と統計的検出力の低下との間でバランスを維持する必要があります。

多くの環境および職業上の毒物が、子孫の先天異常に関連しています。 最も強い関連の 50 つは、メチル水銀で汚染された食物の母親の消費であり、形態学的異常、中枢神経系異常、および神経行動異常を引き起こします。 日本では、一連の症例は、化学工場の排水に由来する水銀で汚染された魚介類の消費に関連していました. 最も深刻な影響を受けた子孫は、脳性麻痺を発症しました。 母親が汚染された米油からポリ塩化ビフェニル (CB) を摂取すると、発育遅延、暗褐色の皮膚色素沈着、早期の歯の萌出、歯肉過形成、広い矢状縫合、顔面浮腫、眼球突出症など、いくつかの障害をもつ赤ちゃんが生まれました。 混合物への暴露を伴う職業は、さまざまな有害な結果と関連しています。 UL および AER 業界で働く女性の子孫は、実験室での作業、または「変換」または AER の洗練を伴う仕事のいずれかで、中枢神経系、心臓、および口唇裂の欠陥のリスクも高くなりました。 不特定の被ばくを伴う産業または建設作業で働く女性は、中枢神経系の欠陥が 1990% 増加し、輸送および通信で働く女性は、口裂のある子供を産むリスクが 1993 倍になりました。 獣医師は、麻酔ガス、放射線、動物の蹴りによる外傷、殺虫剤、および人獣共通感染症にさらされている医療従事者のユニークなグループを表しています。 女性獣医師と女性弁護士の間で、自然流産率や出生時体重に差は見られなかったが、獣医師の間で先天異常が有意に多かった(Schenker et al. 55)。 潜在的な催奇形物質に関する現在の情報を入手するためのコンピューターデータベースとリスクラインと同様に、既知の催奇形物質、可能性のある催奇形物質、および可能性の低い催奇形物質のリストが利用可能です (Paul XNUMX)。 しかし、職業コホートにおける先天性異常の評価は特に困難です。これは、統計的検出力に必要なサンプルサイズが大きく、限られた時間枠、主に妊娠の最初の XNUMX 日間に発生する特定の曝露を特定する能力が限られているためです。

在胎期間の割に小さい

乳児の生存に関連する多くの要因の中で、低出生体重 (LBW) に関連する身体的発育不全は、最大のリスクの 1 つです。 胎児の大幅な体重増加は、妊娠第 14 期まで始まりません。 コンセトゥスの重さは 12 週で 1.1 g、28 週で 1.1 g、3,200 週で 2,500 kg に達します。 その後、満期まで1,500週間ごとにさらに1,000kg増加します。 正期産の正常な新生児の体重は約 1969 g です。 新生児の体重は、成長率と分娩時の妊娠期間に依存します。 成長が遅れている乳児は、在胎期間（SGA）に対して小さいと言われています。 満期前に出産した場合、体重は減少しますが、必ずしも発育遅延とは限りません。 早産に関連する要因は別の場所で議論されており、この議論の焦点は発育遅延の新生児にあります。 SGA と LBW という用語は、同じ意味で使用されます。 低出生体重児は体重が XNUMX g 未満の乳児と定義され、超低出生体重児は XNUMX g 未満と定義され、超低出生体重児は XNUMX g 未満の乳児と定義されます (WHO XNUMX)。

成長低下の原因を調べるときは、非対称成長遅延と対称成長遅延を区別することが重要です。 非対称性発育遅延、つまり骨格構造よりも体重が影響を受ける場合は、主に妊娠後期に作用する危険因子と関連しています。 一方、対称的な発育遅延は、妊娠期間全体にわたって作用する病因と関連している可能性が高い (Kline、Stein、および Susser 1989)。 非対称成長遅延と対称成長遅延の速度の違いは、開発途上国と先進国を比較すると特に顕著です。 開発途上国における成長遅延率は 10 ～ 43% で、主に左右対称であり、最も重要な危険因子は栄養不足です。 先進国では、胎児の発育遅延は通常 3 ～ 8% とはるかに低く、一般に多因子の病因で非対称です。 したがって、世界的に、早産ではなく子宮内発育遅延と定義された低出生体重児の割合は劇的に異なります。 スウェーデンと米国では、その割合は約 45% ですが、インドなどの発展途上国では、その割合は約 79% から 96% の間で変動します (Villar and Belizan 1982)。

オランダの飢饉に関する研究では、妊娠第 1975 期に限定された飢餓が胎児の成長を非対称的なパターンで抑制し、出生時体重が主に影響を受け、頭囲が最も影響を受けないことが示されました (Stein、Susser、および Saenger 202)。 成長の非対称性は、環境暴露の研究でも観察されています。 鉛曝露のリスクが高い地域に住む 28 人の妊婦の研究で、妊娠 1989 週から 2.5 週の間に出生前の母体の血液サンプルが採取されました (Bornschein, Grote and Mitchell 30)。 血中鉛濃度は、妊娠期間、社会経済的地位、アルコールやタバコの使用などの他の関連する危険因子で調整した後、出生時の体重と身長の減少と関連していましたが、頭囲とは関連していませんでした. 出生時の身長の要因としての母体血中鉛の発見は、完全に白人の乳児で見られました。 白人の乳児の出生時の身長は、母体血中鉛の対数単位の増加ごとに約 20 cm 減少しました。 結果変数の選択には注意が必要です。 研究のために出生時体重のみが選択されていた場合、他の成長パラメーターに対する鉛の影響の発見が見逃された可能性があります. また、白人とアフリカ系アメリカ人が上記の分析でプールされていた場合、おそらく鉛の貯蔵および結合能力の遺伝的違いによる白人への異なる影響は見逃された可能性があります. 出生前血中鉛と母親の年齢、および他の共変数の調整後の子孫の出生時体重の間にも、有意な交絡効果が観察されました。 この調査結果は、推定血中鉛レベルが約 2,500 mg/dl の 3,000 歳の女性の場合、子孫の体重が約 20 g であるのに対し、同様の鉛レベルの XNUMX 歳の女性の場合は約 XNUMX g であったことを示しています。 研究者は、この観察された違いは、年配の女性が鉛曝露の追加の侮辱に対してより敏感であること、または年配の女性は、曝露年数が長いか、子供の頃の周囲の鉛レベルが高いため、鉛の総負荷が高いことを示している可能性があると推測しました. 別の要因として、血圧の上昇が考えられます。 それにもかかわらず、重要な教訓は、胎児の成長に対する暴露のより微妙な影響を発見するために、年齢、人種、経済的地位、日常生活習慣、子孫の性別、およびその他の遺伝的差異による高リスクの部分集団の慎重な調査が必要である可能性があるということです。と開発。

低出生体重に関連するリスク要因を表 5 にまとめます。所得または教育によって測定される社会階級は、民族差がない状況ではリスク要因として存続します。 社会階級または人種の下で機能している可能性のあるその他の要因には、喫煙、肉体労働、出生前のケア、および栄養が含まれる場合があります。 25 歳から 29 歳の女性は、発育遅延児を出産する可能性が最も低くなります。 母親の喫煙は、ヘビースモーカーの場合、低出生体重児のリスクを約 200% 増加させます。 LBW に関連する母体の病状には、胎盤異常、心臓病、ウイルス性肺炎、肝疾患、再子癇、子癇、慢性高血圧症、体重増加、吐血などがあります。 流産、早産、または以前の低体重児の有害な妊娠歴は、現在の早産低体重児のリスクを 18 倍から XNUMX 倍に高めます。 出生間隔が XNUMX 年未満の場合、低出生体重児が生まれるリスクが XNUMX 倍になります。 異常な成長に関連する染色体異常には、ダウン症候群、XNUMX トリソミー、およびほとんどの奇形症候群が含まれます。

喫煙は、低体重の子孫に最も直接的に関連する主要な行動の 150 つです。 妊娠中の母親の喫煙は、低出生体重児のリスクを 400 ～ 20,000 倍増加させ、全体で 60,000 ～ 210 g の体重減少を引き起こすことが示されています。 ニコチンと一酸化炭素はどちらも胎盤を介して急速かつ参照的に移動するため、最も可能性の高い原因物質と考えられています. ニコチンは強力な血管収縮剤であり、喫煙している母親の臍帯血管のサイズに大きな違いがあることが実証されています. たばこの煙に含まれる一酸化炭素レベルは、XNUMX ～ XNUMX m の範囲です。 一酸化炭素はヘモグロビンに対して酸素の XNUMX 倍の親和性を持ち、動脈の酸素分圧が低いため、胎児は特に危険にさらされます。 他の人は、これらの影響は喫煙によるものではなく、喫煙者の特性に起因すると示唆しています. 確かに、UL および AER、溶鉱炉、アセチレン、醸造所、カーボン ブラック、コークス炉、ガレージ、有機化学合成装置、石油精製所など、一酸化炭素にさらされる可能性のある職業は、妊娠中の従業員にとってリスクの高い職業である可能性があると見なされるべきです。

エタノールは、胎児の発育遅延（および先天異常）に関連して広く使用され、研究されている薬剤でもあります。 9,236 人の出生に関する前向き研究では、1.6 日あたり 1978 オンスを超える母親のアルコール摂取が、死産や発育遅延児の増加と関連していることがわかりました (Kaminski、Rumeau、および Schwartz XNUMX)。 幼児の身長と頭囲が小さいことも、母親のアルコール摂取に関連しています。

出生時体重に対する曝露の影響の可能性を評価する際には、いくつかの問題を考慮しなければなりません。 早産は可能性のある仲介結果として考慮されるべきであり、妊娠期間への潜在的な影響が考慮されるべきです. さらに、在胎期間が長い妊娠は、曝露の機会も長くなります。 十分な数の女性が妊娠後期に働く場合、最長の累積被ばくは、純粋にアーティファクトとして、最も古い妊娠期間と最も重い赤ちゃんに関連付けられる可能性があります. この問題を克服するために使用できる手順は多数あります。これには、時間依存の共変数を処理できる Cox 生命表回帰モデルの変形が含まれます。

別の問題は、低出生体重の定義方法に集中しています。 多くの研究では、低出生体重を 2,500 g 未満の二分変数として定義しています。 しかし、乳児の体重を劇的に減少させるためには、暴露は非常に強力な効果を持たなければなりません。 連続変数として定義され、重回帰モデルで分析された出生時体重は、微妙な影響を検出する感度が高くなります。 職業被ばくおよび SGA 乳児に関連する文献の重要な発見が比較的少ないのは、芸術において、これらの設計および分析の問題を無視することによって引き起こされる可能性があります。

結論

有害な妊娠転帰に関する研究では、かなり狭い時間枠での暴露を特徴付ける必要があります。 女性が器官形成などの重要な時期に別の仕事に異動したり解雇されたりした場合、曝露と影響の関係は大きく変化する可能性があります。 したがって、研究者は、数か月または数年の誤差が最小限の影響しか与えない可能性がある慢性疾患の他の研究と比較して、重要な短い期間中に女性の曝露を特定する高い基準を求められます。

子宮発育遅延、先天異常および自然流産は、職業曝露研究で頻繁に評価されます。 各結果を評価するために利用できるアプローチは複数あります。 これらのエンドポイントは、心理的および経済的コストの両方のために公衆衛生上重要です。 一般に、曝露と結果の関係における非機密性が観察されており、例えば、鉛、麻酔ガス、および溶剤への曝露が挙げられます。 曝露と影響の関係に非特異性が生じる可能性があるため、さまざまな可能性のあるメカニズムに関連するいくつかのエンドポイントを評価するように研究を設計する必要があります。

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