ベリリウム病は、複数の臓器が関与する全身性疾患であり、肺症状が最も顕著で一般的です。 これは、ベリリウムの合金形態またはさまざまな化学化合物の 1940 つにさらされると発生します。 曝露経路は吸入によるもので、疾患は急性または慢性のいずれかです。 急性疾患は現在非常にまれであり、高線量被ばくを制限するために産業衛生対策が実施された後、XNUMX 年代にベリリウムが初めて広範囲に産業利用されて以来、報告はありません。 慢性ベリリウム症は、引き続き報告されています。

ベリリウム、合金および化合物

発がん性が疑われる工業物質であるベリリウムは、軽量で引張強度が高く、耐食性に優れていることで知られています。 表 1 に、ベリリウムとその化合物の特性の概要を示します。

表 1. ベリリウムとその化合物の特性

¹ フッ化ベリリウムは、フッ化ベリリウムアンモニウムを 900 ～ 950 ºC で分解することによって作られます。 その主な用途は、マグネシウムによる還元によるベリリウム金属の製造です。
² 塩化ベリリウムは、酸化ベリリウムと炭素の混合物に塩素を通すことによって製造されます。
³ 硝酸ベリリウムは、酸化ベリリウムに硝酸が作用して生成されます。 化学試薬およびガスマントル硬化剤として使用されます。
⁴ 窒化ベリリウムは、ベリリウム金属粉末を酸素を含まない窒素雰囲気で 700 ～ 1,400 ºC で加熱することによって調製されます。 これは、放射性炭素同位体である炭素 14 の生成を含む原子力反応に使用されます。
⁵ ベリリウム硫酸塩水和物は、フリット鉱石を濃硫酸で処理することにより製造され、硫酸法による金属ベリリウムの製造に使用されます。

ソース

ベリル(3BeO・Al₂O₃・6SiO₂) は、高濃度の酸化ベリリウム (10 ～ 13%) を含む最も豊富な鉱物であるベリリウムの主な商業的供給源です。 ベリルの主な産地は、アルゼンチン、ブラジル、インド、ジンバブエ、南アフリカ共和国にあります。 米国では、ベリルはコロラド州、サウスダコタ州、ニューメキシコ州、ユタ州で発見されています。 酸に可溶なベリリウム含有量の低品位鉱石 (0.1 ～ 3%) であるベルトランダイトは現在、ユタ州で採掘および処理されています。

生産

鉱石からベリリウムを抽出する最も重要な XNUMX つの方法は、硫酸法とフッ化物法です。

硫酸法では、砕いたベリルを 1,65°C のアーク炉で溶かし、高速の水流に注いでフリットを形成します。 熱処理後、フリットをボールミルで粉砕し、濃硫酸と混合してスラリーを形成し、直接加熱された回転硫酸化ミルにジェットの形で噴霧します。 水溶性のベリリウムがスラッジから浸出され、水酸化アンモニウムが浸出液に加えられ、結晶化装置に送られ、そこでアンモニウム ミョウバンが結晶化されます。 溶液中に鉄とニッケルを保持するためにキレート剤が溶液に加えられ、次に水酸化ナトリウムが加えられ、こうして形成されたベリル酸ナトリウムが加水分解されて水酸化ベリリウムが沈殿します。 後者の生成物は、マグネシウムによる金属ベリリウムへの還元のためにフッ化ベリリウムに変換するか、電解還元のために塩化ベリリウムに変換することができる。

フッ化物プロセス (図 1) では、粉砕された鉱石、ケイフッ化ナトリウム、およびソーダ灰のブリケット混合物が、回転炉床炉で焼結されます。 焼結された材料は、破砕、粉砕、浸出されます。 得られたフッ化ベリリウムの溶液に水酸化ナトリウムを加え、水酸化ベリリウムの沈殿をロータリーフィルターでろ過する。 金属ベリリウムは、前のプロセスと同様に、フッ化ベリリウムのマグネシウム還元または塩化ベリリウムの電気分解によって得られます。

図 1. フッ化物法による酸化ベリリウムの製造

あなたが使用します

ベリリウムは、スチール、ニッケル、マグネシウム、亜鉛、アルミニウムなどの多くの金属との合金に使用されます。最も広く使用されている合金は、ベリリウム銅 (適切には「ブロンズ」と呼ばれる) であり、高い引張強度と硬化能力を備えています。熱処理によって。 ベリリウム青銅は、非火花工具、電気スイッチ部品、時計のばね、ダイヤフラム、シム、カム、ブッシングに使用されています。

金属の最大の用途の XNUMX つは、原子炉内の熱中性子の減速材として、および原子炉からの中性子の漏れを減らすための反射板としてです。 中性子源としては、ウランとベリリウムの混合線源がよく使用されます。 フォイルとして、ベリリウムは X 線管の窓材として使用されます。 その軽さ、高い弾性率、および熱安定性により、航空機および航空宇宙産業にとって魅力的な素材となっています。

ベリリウム酸化物は、ベリリウム硝酸塩または水酸化物を加熱することによって作られます。

セラミック、耐火材料、その他のベリリウム化合物の製造に使用されます。 業界でのベリリウム病の発生により、この目的での使用が放棄されるまで、蛍光灯用の蛍光体の製造に使用されていました (1949 年に米国で)。

危険

ベリリウムが関与するプロセスには、火災や健康被害が伴います。 細かく分割されたベリリウム粉末は燃焼し、燃焼性の程度は粒子サイズの関数です。 粉塵ろ過ユニットで、また細かく分割されたベリリウムが存在する換気ダクトの溶接中に火災が発生しました。

ベリリウムとその化合物は毒性の強い物質です。 ベリリウムはすべての臓器系に影響を与える可能性がありますが、主な臓器は肺です。 ベリリウムは、吸入によって全身疾患を引き起こし、肺から吸収された後、全身に広く分布する可能性があります。 胃腸管から吸収されるベリリウムはほとんどない。 ベリリウムは皮膚の刺激を引き起こす可能性があり、皮下組織への外傷性導入は局所的な刺激と肉芽腫の形成を引き起こす可能性があります。

病因

ベリル鉱石を除くすべての形態のベリリウムは、病気に関連しています。 侵入経路は吸入によるもので、急性疾患では、鼻咽頭粘膜と気管気管支全体の粘膜に直接毒性作用があり、浮腫と炎症を引き起こします。 肺では、急性化学性肺炎を引き起こします。 この時点でのベリリウム中毒の主な形態は、慢性ベリリウム症です。 ベリリウム特異的な遅延型過敏症は、慢性疾患の主要な経路です。 ベリリウムが肺からシステムに侵入すると、特定の CD が増殖します。⁺ ベリリウムは、単独で、またはインターロイキン-2 (IL2) 受容体経路を介してハプテンとして、特異的抗原として作用します。 したがって、ベリリウムに対する個々の感受性は、個々の CD に基づいて説明できます。⁺ 応答。 活性化されたリンパ球からのリンフォカインの放出は、肉芽腫の形成とマクロファージの動員につながる可能性があります。 ベリリウムは、肉芽腫の形成を引き起こす可能性がある肺の外側の部位に輸送される可能性があります。 ベリリウムはさまざまな部位からゆっくりと放出され、腎臓から排泄されます。 このゆっくりとした放出は、20 ～ 30 年にわたって発生する可能性があります。 病気の慢性化と潜伏期は、おそらく遅い代謝と放出現象に基づいて説明できます。 ベリリウム病の病因に関与する免疫メカニズムは、診断への特定のアプローチも可能にします。これについては以下で説明します。

組織病理学

ベリリウム症の主な病理学的所見は、肺、リンパ節、およびその他の部位における非乾酪性肉芽腫の形成です。 急性ベリリウム症患者の肺の組織病理学的研究では、急性および亜急性の気管支炎と肺炎の非特異的なパターンが示されています。 慢性ベリリウム症では、さまざまな程度の肺間質へのリンパ球浸潤と非乾酪性肉芽腫の形成があります (図 2)。

図 2. 慢性ベリリウム症患者の肺組織

肉芽腫と円形細胞浸潤の両方が見える

肉芽腫の多くは細気管支周囲に位置しています。 さらに、組織球、形質細胞、および石灰化封入体を含む巨細胞が存在する可能性があります。 肉芽腫形成のみの症例であれば、長期予後は良好である。 慢性ベリリウム症の肺の組織像は、サルコイドーシスの組織像と見分けがつきません。 非乾酪性肉芽腫は、リンパ節、肝臓、脾臓、筋肉、皮膚にも見られます。

臨床症状

皮膚の怪我

ベリリウムの酸性塩は、アレルギー性接触皮膚炎を引き起こします。 そのような病変は、紅斑性、丘疹性または丘疹性嚢胞性である可能性があり、一般的にそう痒性であり、身体の露出部分に見られる. 刺激反応がすぐに現れる可能性がある重度の暴露の場合を除いて、通常、最初の暴露から皮膚炎の発生までに2週間の遅延があります. この遅延は、過敏状態を発症するのに必要な時間と見なされます。

ベリリウム金属または可溶性ベリリウム化合物の結晶が偶発的に擦り傷、皮膚または爪の下の亀裂に埋め込まれた場合、中央化膿を伴う硬化領域が生じることがあります。 肉芽腫は、そのような部位にも形成されます。

結膜炎と皮膚炎は、単独で発生することもあれば、一緒に発生することもあります。 結膜炎の場合、眼窩周囲の浮腫が重度になることがあります。

急性疾患

ベリリウム鼻咽頭炎は、腫れた充血した粘膜、出血点、亀裂および潰瘍を特徴とします。 鼻中隔の穿孔が記載されている。 曝露を止めると、この炎症プロセスは 3 週間から 6 週間以内に回復します。

高レベルのベリリウムへの暴露に続く気管および気管支系の関与は、非生産的な咳、胸骨下の痛み、および中等度の息切れを引き起こします。 ロンキおよび/またはラ音が聞こえる場合があり、胸部のX線で気管支血管のマーキングの増加が示される場合があります。 これらの兆候と症状の特徴と発症速度、および重症度は、曝露の質と量に依存します。 作業員がさらなる曝露から解放された場合、1～4 週間以内に回復することが期待されます。

ステロイドの使用は、急性疾患に対抗するのに非常に役立ちます。 30 年以上にわたり、米国ベリリウム症例登録簿に急性疾患の新規症例は報告されていません。 1952 年に Harriet Hardy によって開始されたレジストリには、ほぼ 1,000 の症例記録があり、その中には 212 の急性症例がリストされています。 これらのほとんどすべてが蛍光灯製造業で発生しました。 急性疾患の XNUMX 人の被験者が、その後慢性疾患を発症しました。

慢性ベリリウム症

慢性ベリリウム症は、ベリリウムの吸入によって引き起こされる肺および全身性肉芽腫性疾患です。 病気の潜伏期間は 1 ～ 30 年で、最初の曝露から 10 ～ 15 年後に最も一般的に発生します。 慢性ベリリウム症は、臨床症状の増悪と寛解を伴うさまざまな経過をたどります。 しかし、病気は通常進行性です。 胸部 X 線異常があり、臨床経過が安定しており、重大な症状のない症例がいくつかあります。

労作性呼吸困難は、慢性ベリリウム症の最も一般的な症状です。 その他の症状としては、咳、疲労、体重減少、胸痛、関節痛などがあります。 身体所見は完全に正常である場合もあれば、両脳底のパチパチという音、リンパ節腫脹、皮膚病変、肝脾腫、ばち状突起が含まれる場合もあります。 肺高血圧症の徴候は、重度の長期にわたる疾患に存在する場合があります。

一部の患者では腎結石および高尿酸血症が発生する可能性があり、耳下腺の拡大および中枢神経系の関与のまれな報告があります。 慢性ベリリウム症の臨床症状は、サルコイドーシスの症状と非常によく似ています。

レントゲン学的特徴

慢性ベリリウム症の X 線パターンは非特異的であり、サルコイドーシス、特発性肺線維症、結核、真菌症、粉じん病で観察されるものと類似しています (図 3)。 病気の経過の初期には、フィルムは粒状、結節状、または線状の密度を示すことがあります。 これらの異常は、線維症の有無にかかわらず、増加、減少、または不変のままである可​​能性があります。 上葉の関与が一般的です。 患者の約 XNUMX 分の XNUMX に見られる肺門リンパ節腫脹は、通常、両側性であり、肺野の斑点を伴います。 アデノパシーの存在下で肺の変化がないことは、慢性ベリリウム疾患とは対照的に、サルコイドーシスを支持する相対的な考慮事項ではありますが、絶対的な差別的な考慮事項ではありません. 片側の肺門腺腫が報告されていますが、非常にまれです。

図 3. 慢性ベリリウム症患者の胸部 X 線写真。びまん性線維結節浸潤と著明な肺門を示す

X 線画像は臨床状態と十分に相関しておらず、原因となる被ばくの特定の質的または量的側面を反映していません。

肺機能検査

ベリリウム症例登録からのデータは、慢性ベリリウム疾患で 3 つのパターンの機能障害が見られることを示しています。 最初のベリリウム暴露後、平均 41 年間にわたって研究された 23 人の患者のうち、20% が拘束性欠損、36% が間質性欠損 (正常な肺容量と空気流量であるが、一酸化炭素の拡散能力が低下している)、39% であった。閉塞性欠陥があり、5％が正常でした。 喫煙者と非喫煙者の両方で発生した閉塞パターンは、気管支周囲領域の肉芽腫と関連していました。 この研究は、障害のパターンが予後に影響を与えることを示しました。 間質性欠損症の患者は、XNUMX年間の間隔での悪化が最も少なく、最もうまくいきました. 閉塞性および拘束性の欠陥を持つ患者は、コルチコステロイド療法にもかかわらず、障害の悪化を経験しました。

無症状のベリリウム抽出作業員の肺機能に関する研究では、軽度の動脈性低酸素血症の存在が示された。 これは通常、曝露から最初の 10 年以内に発生しました。 ベリリウムに 20 年以上暴露された作業員では、強制肺活量 (FVC) と XNUMX 秒間の努力呼気量 (FEV) が減少しました。₁）。 これらの所見は、初期の軽度の低酸素血症は初期の肺胞炎による可能性があり、さらなる曝露と時間の経過により FEV の低下が起こることを示唆しています。₁ FVCは線維症と肉芽腫の形成を表す可能性があります。

その他の臨床検査

慢性ベリリウム症では、沈降速度の上昇、赤血球増多、ガンマグロブリン値の上昇、高尿酸血症、高カルシウム血症などの非特異的な臨床検査の異常が報告されています。

Kveim 皮膚テストは、ベリリウム病では陰性ですが、サルコイドーシスでは陽性になることがあります。 アンギオテンシン変換酵素 (ACE) レベルは通常、ベリリウム疾患では正常ですが、活動性サルコイドーシス患者の 60% 以上で上昇する可能性があります。

診断

長年にわたる慢性ベリリウム疾患の診断は、以下を含むベリリウム症例登録を通じて開発された基準に基づいていました。

1. 重大なベリリウム暴露の歴史
2. 下気道疾患の証拠
3. 間質性線維結節性疾患を伴う異常な胸部X線
4. 一酸化炭素拡散能（DLCO）の低下を伴う異常な肺機能検査
5. 肺または胸部リンパ節におけるベリリウム曝露と一致する病理学的変化
6. 組織中のベリリウムの存在。

1 つの基準のうち 6 つを満たす必要があり、(1980) または (1989) のいずれかを含める必要がありました。 XNUMX 年代以降、免疫学の進歩により、組織学的検査やベリリウム分析のための組織標本を必要とせずにベリリウム病の診断が可能になりました。 ベリリウムへの曝露（リンパ球形質転換試験、LTT など）に反応した血液中のリンパ球の形質転換、または気管支肺胞洗浄液（BAL）からのリンパ球の形質転換は、Newman らによって提案されています。 (XNUMX) 被爆者のベリリウム病の診断に有用な診断ツールとして。 彼らのデータは、陽性の血中 LTT が感作を示していることを示唆しています。 しかし、最近のデータは、血中 LTT が肺疾患とよく相関していないことを示しています。 BAL リンパ球の形質転換は、異常な肺機能との相関性がはるかに高く、血中 LTT の同時異常との相関性は高くありません。 したがって、ベリリウム病の診断を下すには、臨床的、放射線学的、肺機能の異常と、BAL の LTT が陽性であることが必要です。 陽性の血中 LTT 自体は診断にはなりません。 ベリリウムの小さな組織サンプルのマイクロプローブ分析は、経気管支肺生検によって得られた小さな肺組織サンプルの病気の診断に役立つ可能性がある、もう XNUMX つの最近の技術革新です。

サルコイドーシスは、慢性ベリリウム症に最もよく似た疾患であり、鑑別が難しい場合があります。 これまでのところ、嚢胞性骨疾患や眼や扁桃腺の関与は、慢性ベリリウム疾患では現れていません。 同様に、クヴェム検査はベリリウム病では陰性です。 ベリリウム感作を実証するための皮膚テストは推奨されません。テスト自体が感作性であり、感作された人々の全身反応を引き起こす可能性があり、提示された疾患が必ずしもベリリウムに関連していることを証明するものではありません.

鑑別診断におけるより洗練された免疫学的アプローチは、将来サルコイドーシスとのより良い鑑別を可能にするはずです。

予後

慢性ベリリウム症の予後は、ここ数年で好転しました。 ベリリウム作業員に観察された発症の遅延がより長いことは、ベリリウムへの曝露が少ないか、ベリリウムの身体への負担が少ないことを反映している可能性があり、その結果、臨床経過がより穏やかになることが示唆されています。 臨床的証拠によると、ステロイド療法は、測定可能な障害が最初に現れたときに適切な用量で十分な期間使用された場合、多くの患者の臨床状態が改善され、一部の患者は有用な仕事に戻ることができました. ステロイドが慢性ベリリウム中毒を治したという明確な証拠はありません。

ベリリウムとがん

動物では、実験的に投与されたベリリウムは発がん物質であり、ウサギに静脈内注射すると骨原性肉腫を引き起こし、ラットとサルに吸入すると肺がんを引き起こします。 ベリリウムがヒト発がん物質であるかどうかは、物議を醸す問題です。 いくつかの疫学的研究は、特に急性ベリリウム症の後で、関連性を示唆しています。 この調査結果は、他の人によって異議を唱えられています。 ベリリウムは動物に対して発がん性があり、ヒト、特に急性疾患の肺がんとベリリウムの間に関連性がある可能性があると結論付けることができます。

安全衛生対策

安全と健康に関する注意事項は、火災の危険だけでなく、より深刻な毒性の危険にも対応する必要があります。

防火

細かく分割されたベリリウム粉末の近くでは、電気機器の火花やアーク放電、摩擦などの発火源を防止するための措置を講じる必要があります。 この粉末が存在していた機器は、アセチレンまたは電気溶接装置を使用する前に、空にして洗浄する必要があります。 不活性ガス中で調製された酸化物を含まないベリリウムの超微粉末は、空気に触れると自然発火する傾向があります。

ベリリウムの消火には、水ではなく、適切な乾燥粉末を使用する必要があります。 呼吸用保護具を含む完全な個人用保護具を着用し、消防士はその後入浴し、衣服を別々に洗濯するよう手配する必要があります.

健康保護

ベリリウムのプロセスは、作業者と一般の人々の両方を保護するために、慎重に管理された方法で実施する必要があります。 主なリスクは空気中の汚染の形をとっており、プロセスとプラントは粉塵や煙をできるだけ発生させないように設計する必要があります。 乾式法ではなく湿式法を使用し、ベリリウム含有製剤の成分を乾燥粉末ではなく水性懸濁液として統一する必要があります。 可能な限り、プラントは個別の密閉ユニットのグループとして設計する必要があります。 大気中のベリリウムの許容濃度は非常に低いため、ウェット プロセスでもエンクロージャを適用する必要があります。

粉塵が発生する可能性のある作業は、操作の必要性と一致する最大限の囲いのあるエリアで実施する必要があります。 一部の操作はグローブ ボックスで実行されますが、さらに多くの操作は、化学薬品の発煙室に設置されたものと同様の排気換気装置を備えたエンクロージャで実行されます。 機械加工作業は、高速、低容量の局所排気システム、または排気換気を備えたフード付きエンクロージャによって換気される場合があります。

これらの予防措置の有効性を確認するには、作業員の呼吸性ベリリウムへの XNUMX 日平均暴露量を計算できるような方法で大気モニタリングを行う必要があります。 作業エリアは、適切な掃除機またはウェット モップを使用して定期的に掃除する必要があります。 ベリリウムのプロセスは、工場内の他の作業から分離する必要があります。

ベリリウム処理に携わる作業者には、個人用保護具を用意する必要があります。 ベリリウム化合物の操作を含むプロセス、または鉱石からの金属の抽出に関連するプロセスで彼らが完全に雇用される場合、労働者が衣服を着用して帰宅しないように、衣服を完全に交換するための準備を行う必要があります。働いてきました。 そのような作業服を安全に洗濯するための準備を整えるべきであり、洗濯作業員にも防護オーバーオールを提供して、彼らも危険にさらされないようにする必要があります。 これらの手配は、通常の家庭での洗濯手順に任せるべきではありません。 労働者の家族におけるベリリウム中毒の事例は、労働者が汚染された衣類を家に持ち帰ったり、家で着用したりしたことに起因しています。

労働衛生基準2μg/m³、米国原子力委員会の後援の下で活動する委員会によって 1949 年に提案された、広く観察され続けています。 既存の解釈では、一般に 5μg/m の「上限」までの変動が許容されます³ 時間加重平均を超えない限り。 さらに、25μg/m の「XNUMX 時間シフトの上限濃度を超える許容最大ピーク」³ 最長 30 分間も許容されます。 これらの運用レベルは、現在の産業慣行で達成可能であり、このように管理された環境で働く人々の健康への悪影響の証拠はありません。 ベリリウムと肺がんとの間に関連がある可能性があるため、許容限度を 1 μg/m に引き下げることが提案されています。³、しかし、米国ではこの提案に対して公式の措置は講じられていません。

ベリリウム病を発症するリスクのある集団は、ベリリウムの抽出またはその後の使用において、何らかの方法でベリリウムを扱っている人々です。 しかし、ベリリウム抽出工場から 1 ～ 2 km 離れた場所から「近隣」の症例がいくつか報告されています。

多くの国では、ベリリウムとその化合物に暴露した労働者の雇用前および定期的な健康診断が義務付けられています。 推奨される評価には、年 XNUMX 回の呼吸器アンケート、胸部 X 線、肺機能検査が含まれます。 免疫学の進歩により、LTT も定期的な評価になる可能性がありますが、現時点では定期的に使用することを推奨するには十分なデータがありません。 職場が空気中のベリリウム濃度の閾値基準を満たしているとしても、ベリリウム病の証拠があれば、労働者がさらにベリリウムにさらされるのを許すのは賢明ではありません。

治療

治療の主要なステップは、ベリリウムへのさらなる曝露を避けることです。 コルチコステロイドは、慢性ベリリウム症の主要な治療法です。 コルチコステロイドは、病気の経過を好ましい方向に変えるように見えますが、病気を「治す」わけではありません。

コルチコステロイドは、0.5kgあたり1～4mg以上の比較的高用量のプレドニゾンで毎日開始し、改善が見られるか、臨床検査または肺機能検査でそれ以上の悪化が見られなくなるまで継続する必要があります。 通常、これには 6 ～ XNUMX 週間かかります。 ステロイドのゆっくりとした減少が推奨され、最終的には隔日療法が可能になる場合があります. ステロイド療法は通常、生涯にわたって必要になります。

酸素補給、利尿薬、ジギタリス、抗生物質 (感染が存在する場合) などのその他の支援策は、患者の臨床状態に応じて指示されます。 慢性呼吸器疾患の患者と同様に、インフルエンザや肺炎球菌に対する予防接種も考慮する必要があります。

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