じん肺は、古くから職業病として認識されてきました。 研究、一次予防、医療管理に多大な努力が注がれてきました。 しかし、医師と衛生士は、先進工業国と工業化国の両方で問題が依然として存在していると報告しています (Valiante、Richards、および Kinsley 1992; Markowitz 1992)。 じん肺の原因となる XNUMX つの主要な工業用鉱物 (アスベスト、石炭、シリカ) が経済的に重要であり続けるという強力な証拠があるため、さらにばく露の可能性を伴うため、この問題は全体を通してある程度の大きさであり続けると予想されます。特に小規模な産業や小規模な採掘事業で十分なサービスを受けていない人々の間で。 一次予防における実際的な困難、または疾患の誘発と進行の原因となるメカニズムの理解不足はすべて、問題の継続的な存在を説明する可能性のあるすべての要因です.
じん肺の病因は、線維形成性粉塵粒子の吸入後に肺で発生するすべての現象の評価と理解として定義できます。 表現 イベントのカスケード は、このテーマに関する文献によく見られます。 カスケードは一連の事象であり、最初に暴露され、最も遠い範囲で、より深刻な形態の病気に進行します。 ほんの数ヶ月の曝露で発症するまれな形態の加速珪肺症を除けば、ほとんどのじん肺は、数年ではなく数十年単位の曝露期間の後に発症します。 これは、現代の予防基準を採用している職場で特に当てはまります。 したがって、病因現象は、その長期的なダイナミクスの観点から分析する必要があります。
過去 20 年間に、無機粉塵を含むいくつかの病原体によって誘発される間質性肺線維症に関与する多数の複雑な肺反応に関する大量の情報が利用できるようになりました。 これらの反応は、生化学的および細胞レベルで説明されました (Richards、Masek、および Brown 1991)。 貢献は、物理学者や実験病理学者だけでなく、肺の新しい調査手法として気管支肺胞洗浄を広く使用した臨床医によっても行われました。 これらの研究は、病因を非常に複雑な実体として描き出しているが、それにもかかわらず、いくつかの側面を明らかにするために分解することができる: (1) 粉塵粒子の吸入自体と、その結果として生じる肺負荷の構成と重要性 (暴露-用量-反応関係)、( 2) 線維形成粒子の物理化学的特性、(3) 塵肺の基本的な病変を誘発する生化学的および細胞反応、および (4) 進行と合併症の決定要因。 塵肺のより深刻な形態は機能障害と障害を伴うものであるため、後者の側面を無視してはなりません。
じん肺の病因の詳細な分析は、この記事の範囲を超えています。 いくつかのタイプのダストを区別し、多くの専門分野に深く入り込む必要があり、そのうちのいくつかはまだ活発な研究の対象となっています. しかし、興味深い一般的な概念は、この主題に関する現在利用可能な知識の量から生まれています。 それらは、前述の XNUMX つの「ファセット」を通じてここで提示され、参考文献は、関心のある読者に、より専門的なテキストを紹介します。 基本的には、石綿肺、石炭労働者の塵肺 (CWP)、珪肺症の XNUMX つの主な塵肺について、その例を示します。 予防に対する考えられる影響について説明します。
被ばく-線量-反応関係
じん肺は、特定の線維性粉塵粒子の吸入によって発生します。 エアロゾルの物理学では、用語 ほこり 非常に正確な意味を持っています (Hinds 1982)。 これは、固体状態の母材を機械的に粉砕することによって得られる浮遊粒子を指します。 他のプロセスによって生成された粒子は、粉塵と呼ばれるべきではありません。 さまざまな産業環境 (採鉱、トンネル掘削、サンドブラスト、製造など) での粉塵雲には、通常、数種類の粉塵が混合して含まれています。 空気中の粉塵粒子は均一なサイズではありません。 それらはサイズ分布を示します。 サイズおよびその他の物理的パラメーター (密度、形状、および表面電荷) によって、粒子の空気力学的挙動と、呼吸器系のいくつかのコンパートメントへの粒子の浸透と沈着の確率が決まります。
じん肺の分野では、関心のあるサイト コンパートメントは肺胞コンパートメントです。 このコンパートメントに到達するのに十分小さい空中浮遊粒子は、 呼吸に適した粒子. 肺胞コンパートメントに到達するすべての粒子が体系的に沈着するわけではなく、呼気中にまだ存在する粒子もあります。 沈着の原因となる物理的メカニズムは、繊維状粒子 (Sébastien 1984) だけでなく、等尺性粒子 (Raabe 1991) についてもよく理解されています。 堆積確率を物理パラメータに関連付ける関数が確立されました。 呼吸に適した粒子と肺胞コンパートメントに堆積した粒子は、わずかに異なるサイズ特性を持っています。 非繊維状粒子の場合、サイズ選択空気サンプリング器具と直読器具を使用して、呼吸に適した粒子の質量濃度を測定します。 繊維状粒子の場合、アプローチは異なります。 測定技術は、「総ダスト」のフィルター収集と光学顕微鏡下での繊維のカウントに基づいています。 この場合、サイズの選択は、所定の基準を超える寸法を有する「呼吸に適していない」繊維をカウントから除外することによって行われる。
肺胞表面への粒子の沈着に続いて、いわゆる肺胞クリアランスプロセスが開始されます。 マクロファージの走化性動員と食作用は、その最初の段階を構成します。 いくつかのクリアランス経路が説明されています：繊毛気道へのほこりを含んだマクロファージの除去、上皮細胞との相互作用および肺胞膜を介した遊離粒子の移動、間質マクロファージによる食作用、間質領域への隔離およびリンパ節への輸送（ Lauweryns と Baert 1977)。 クリアランス経路には特定の動態があります。 曝露レジメンだけでなく、堆積した粒子の物理化学的特性も、そのような汚染物質の肺の保持に関与するさまざまな経路の活性化を引き起こします。
ダストの各タイプに固有の保持パターンの概念はかなり新しいものですが、現在では十分に確立されており、病因スキームに統合されています。 たとえば、この著者は、アスベストに長期間さらされた後、角閃石タイプの繊維は肺に蓄積するが、クリソタイル タイプの繊維は蓄積しないことを発見した (Sébastien 1991)。 短い繊維は、長い繊維よりも速く除去されることが示されています。 クォーツは、ある程度のリンパ向性を示すことが知られており、リンパ系に容易に浸透します。 石英粒子の表面化学を変更すると、肺胞クリアランスに影響を与えることが示されています (Hemenway et al. 1994; Dubois et al. 1988)。 いくつかの種類の粉塵への同時暴露も、肺胞クリアランスに影響を与える可能性があります (Davis、Jones、および Miller 1991)。
肺胞クリアランスの間、粉塵粒子は化学的および物理的変化を受ける場合があります。 これらの変化の例には、鉄材料によるコーティング、いくつかの元素成分の浸出、およびいくつかの生体分子の吸着が含まれます。
動物実験から最近導き出された別の概念は、「肺過負荷」の概念です (Mermelstein et al. 1994)。 さまざまな不溶性粉塵に吸入によって大量に暴露されたラットは、同様の反応を示しました。慢性炎症、粒子を含んだマクロファージ数の増加、間質中の粒子数の増加、中隔の肥厚、リポタンパク症および線維症です。 これらの発見は、テストされた粉塵（二酸化チタン、火山灰、フライアッシュ、石油コークス、ポリ塩化ビニル、トナー、カーボンブラック、ディーゼル排気微粒子）の反応性によるものではなく、肺への過度の暴露によるものでした. ヒトが繊維原性粉塵に曝露した場合、肺過負荷を考慮しなければならないかどうかは不明です。
クリアランス経路の中で、間質への移動はじん肺にとって特に重要です。 間質に隔離された粒子のクリアランスは、肺胞空間でマクロファージに飲み込まれ、繊毛気道によって除去された粒子のクリアランスよりもはるかに効果的ではありません (Vincent and Donaldson 1990)。 ヒトでは、空気中のさまざまな無機汚染物質に長期間さらされた後、貯蔵は肺胞マクロファージよりも間質の方がはるかに多いことがわかった (Sébastien et al. 1994)。 シリカ誘発性肺線維症は、肺胞マクロファージではなく間質マクロファージとの粒子の反応を伴うという見解も表明された(Bowden, Hedgecock and Adamson 1989)。 保持は、粉塵粒子とその生物学的環境との接触の尺度である「線量」の原因です。 線量を適切に説明するには、各時点で、いくつかの肺構造と細胞に蓄積された粉塵の量、粒子の物理化学的状態 (表面状態を含む)、および粒子と肺間の相互作用を知る必要があります。肺細胞と体液。 喀痰、気管支肺胞洗浄液、または生検や剖検で採取された組織など、肺由来のいくつかの生物学的サンプル中の粉塵粒子を測定する方法が利用可能であったとしても、ヒトの線量を直接評価することは明らかに不可能な作業です (Bignon、Sébastien、および Bientz 1979)。 . これらの方法は、さまざまな目的で使用されました: 保持メカニズムに関する情報を提供するため、特定の暴露情報を検証するため、病原性の発生におけるいくつかの粉塵タイプの役割を研究するため (たとえば、石綿肺における角閃石対クリソタイル暴露または CWP における石英対石炭)と診断を支援します。
しかし、これらの直接測定は、サンプリング時の保持のスナップショットを提供するだけであり、研究者が線量データを再構成することはできません. 新しい線量測定モデルは、この点に関して興味深い視点を提供します (Katsnelson et al. 1994; Smith 1991; Vincent and Donaldson 1990)。 これらのモデルは、沈着の確率とさまざまなクリアランス経路の動力学を考慮して、曝露情報から線量を評価することを目的としています。 最近、これらのモデルに「有害性の伝達」という興味深い概念が導入されました (Vincent and Donaldson 1990)。 この概念は、保存された粒子の特定の反応性を考慮しており、各粒子は、いくつかの有毒物質を肺環境に放出する源と見なされます。 たとえば、石英粒子の場合、いくつかの表面サイトが活性酸素種の供給源である可能性があるという仮説を立てることができます。 このような線に沿って開発されたモデルは、肺胞クリアランスで一般的に観察される大きな個人差を考慮して改良することもできます。 これはアスベストに関して実験的に記録されており、「高保持動物」はアスベストを発症する危険性がより高い(Bégin and Sébastien 1989)。
これまでのところ、これらのモデルはもっぱら実験病理学者によって使用されていました。 しかし、それらは疫学者にも役立つ可能性があります (Smith 1991)。 曝露と反応の関係を調べたほとんどの疫学研究は、「累積曝露」に依存していました。これは、作業員が曝露された空中浮遊粉塵の推定濃度を経時的に統合することによって得られる曝露指標です (強度と期間の積)。 累積エクスポージャーの使用には、いくつかの制限があります。 この指標に基づく分析では、持続時間と強度がリスクに同等の影響を与えることが暗に想定されています (Vacek and McDonald 1991)。
おそらく、これらの洗練された線量測定モデルを使用することで、じん肺の疫学における共通の観察結果に何らかの説明を提供できる可能性があります。「労働者間のかなりの差」であり、この現象は石綿肺 (Becklake 1991) と CWP (Attfield and Morring 1992）。 病気の有病率を累積曝露に関連付けると、いくつかの職業グループ間で最大 50 倍のリスクの大きな差が観察されました。 石炭の地質学的起源 (石炭ランク) は、より大きなリスクをもたらす高ランクの石炭 (無煙炭のような炭素含有量の高い石炭) の鉱床を採掘する CWP の部分的な説明を提供しました。 石綿肺の場合、この現象はまだ説明されていません。 適切なばく露応答曲線の不確実性は、少なくとも理論的には、現在のばく露基準においてさえ、結果に何らかの影響を与えます。
より一般的には、暴露指標は、リスク評価のプロセスと管理限界の確立に不可欠です。 新しい線量測定モデルの使用は、管理限界によって提供される保護の程度を高めるという最終的な目標で、塵肺のリスク評価のプロセスを改善する可能性があります (Kriebel 1994)。
線維形成ダスト粒子の物理化学的特性
粒子の物理化学的特性 (表面特性などのより微妙なものを含む) に関連する、各タイプの粉塵に固有の毒性は、おそらく過去 20 年間に徐々に出現した最も重要な概念を構成しています。 研究のごく初期の段階では、「ミネラルダスト」の区別はありませんでした。 その後、アスベスト、石炭、人工無機繊維、フィロケイ酸塩、シリカなどの一般的なカテゴリーが導入されました。 しかし、この分類は、観察された生物学的影響の多様性を説明するのに十分正確ではないことがわかった. 現在、鉱物学的分類が使用されています。 たとえば、アスベストのいくつかの鉱物学的タイプが区別されます。蛇紋石クリソタイル、角閃石アモサイト、角閃石クロシドライト、角閃石トレモライトです。 シリカの場合、通常、石英 (最も一般的)、その他の結晶多形、および非晶質の種類に区別されます。 石炭の分野では、高品位炭と低品位炭を別々に扱う必要があります。これは、高品位炭鉱で生成された粉塵にさらされた後、CWP のリスク、特に進行性大規模繊維症のリスクがはるかに大きくなるという強力な証拠があるためです。
しかし、鉱物学的分類にもいくつかの制限があります。 実験的および疫学的（「労働力間の差」を考慮に入れる）の両方の証拠があり、単一の鉱物学的タイプの粉塵の固有の毒性は、粒子の物理化学的特性に作用することによって調整できる. これは、粉塵粒子と粉塵雲を説明するために使用できる多数のパラメーターのそれぞれの毒性学的重要性という難しい問題を提起しました。 単一粒子レベルでは、バルク化学、結晶構造、形状、密度、サイズ、表面積、表面化学、および表面電荷など、いくつかのパラメーターを考慮することができます。 これらのパラメータの分布 (サイズ分布や混合ダストの組成など) により、ダスト クラウドの処理は別のレベルの複雑さを追加します。
粒子のサイズとその表面化学は、変調効果を説明するために最も研究された XNUMX つのパラメーターでした。 前に見たように、保持メカニズムはサイズに関連しています。 しかし、サイズも毒性を調節する可能性があります 現場の、多数の動物によって実証されているように ビトロ 研究。
鉱物繊維の分野では、サイズが非常に重要であると考えられていたため、それが病因理論の基礎を構成していました。 この理論では、繊維状粒子 (天然および人工) の毒性は粒子の形状とサイズに起因するとされ、化学組成には何の役割も残されていませんでした。 繊維を扱う場合、サイズは長さと直径に分解する必要があります。 サイズ分布を報告するには二次元マトリックスを使用する必要があります。有用な範囲は、直径が 0.03 ～ 3.0 mm、長さが 0.3 ～ 300 mm です (Sébastien 1991)。 多数の研究の結果を統合して、Lippman (1988) はマトリックスのいくつかのセルに毒性指数を割り当てました。 長くて細い繊維が最も危険であると考える一般的な傾向があります. 産業衛生で現在使用されている基準は光学顕微鏡の使用に基づいているため、最も細い繊維は無視されています。 マトリックス内の各細胞の特定の毒性を評価することに学術的な関心がある場合、その実際的な関心は、繊維の各タイプが比較的均一な特定のサイズ分布に関連付けられているという事実によって制限されます. 石炭やシリカなどのコンパクトな粒子の場合、肺の肺胞領域に沈着する粒子のさまざまなサイズのサブフラクションが特定の役割を果たしている可能性について、明確な証拠はありません。
鉱物粉塵の分野におけるより最近の病因理論は、粒子の表面に存在する活性な化学部位 (または機能) を暗示しています。 粒子がその母材から分離することによって「生まれる」とき、一部の化学結合は、ヘテロリティックまたはホモリティックのいずれかの方法で切断されます。 破壊とその後の再結合または周囲の空気分子または生体分子との反応中に発生するものは、粒子の表面化学を構成します。 たとえば、石英粒子に関しては、特に興味深いいくつかの化学官能基が記載されています: シロキサン架橋、シラノール基、部分的にイオン化された基、およびシリコンベースのラジカル。
これらの機能は、酸塩基反応と酸化還元反応の両方を開始できます。 後者に注意が向けられるようになったのはごく最近のことです (Dalal, Shi and Vallyathan 1990; Fubini et al. 1990; Pézerat et al. 1989; Kamp et al. 1992; Kennedy et al. 1989; Bronwyn, Razzaboni and Bolsaitis 1990)。 表面ベースのラジカルを持つ粒子が、細胞環境においてさえ、活性酸素種を生成できるという良い証拠が現在あります。 酸素種のすべての生成が表面ベースのラジカルに起因するかどうかは定かではありません。 これらの部位が肺細胞の活性化を引き起こす可能性があると推測されています (Hemenway et al. 1994)。 他の部位は、イオン引力、水素結合、疎水結合などの反応を伴う細胞傷害性粒子の膜溶解活性に関与している可能性があります (Nolan et al. 1981; Heppleston 1991)。
粉塵毒性の重要な決定要因としての表面化学の認識に続いて、実験モデルで評価されるように、無機粉塵粒子の自然な表面を変更して毒性を軽減する試みがいくつか行われました。
石英粒子へのアルミニウムの吸着は、それらの線維形成性を低下させ、肺胞クリアランスを促進することがわかった (Dubois et al. 1988)。 ポリビニルピリジン-N-オキシド (PVPNO) による治療にも、ある程度の予防効果がありました (Goldstein and Rendall 1987; Heppleston 1991)。 他のいくつかの修正プロセスが使用されました: 粉砕、熱処理、酸エッチング、および有機分子の吸着 (Wiessner et al. 1990)。 破砕されたばかりの石英粒子は、最も高い表面活性を示しました (Kuhn and Demers 1992; Vallyathan et al. 1988)。 興味深いことに、この「基本的な表面」から離れるたびに、石英の毒性が減少しました (Sébastien 1990)。 いくつかの天然石英の変種の表面純度は、観察された毒性の違いの原因である可能性があります (Wallace et al. 1994)。 いくつかのデータは、汚染されていない石英表面の量が重要なパラメータであるという考えを支持しています (Kriegseis, Scharman and Serafin 1987)。
パラメータの多様性は、ダストクラウド内のそれらの分布とともに、空気濃度を報告するためのさまざまな可能な方法をもたらします:質量濃度、数濃度、表面積濃度、およびさまざまなサイズカテゴリの濃度. したがって、暴露の多数の指標を構築することができ、それぞれの毒性学的重要性を評価する必要があります。 労働衛生の現在の基準は、この多様性を反映しています。 アスベストの場合、基準は、特定の幾何学的サイズ カテゴリ内の繊維状粒子の数値濃度に基づいています。 シリカと石炭の基準は、呼吸に適した粒子の質量濃度に基づいています。 石英を含む粒子の混合物への曝露についても、いくつかの基準が開発されています。 表面特性に基づく標準はありません。
基本的な病変を誘発する生物学的メカニズム
じん肺は間質性線維性肺疾患であり、線維症はびまん性または結節性です。 線維化反応には、肺線維芽細胞の活性化 (Goldstein and Fine 1986) と、結合組織成分 (コラーゲン、エラスチン、およびグリコサミノグリカン) の生成と代謝が含まれます。 それは、肺損傷後の後期治癒段階を表すと考えられています (Niewoehner and Hoidal 1982)。 本質的に曝露の特徴に関連するいくつかの要因が病理学的反応を調節する可能性があるとしても、塵肺の各タイプは基本的な病変と呼ばれるものによって特徴付けられることに注意することは興味深い. 末梢気道周囲の線維化性肺胞炎は、アスベスト曝露の基本的な病変を構成する(Bégin et al. 1992)。 珪肺結節は、珪肺症の基本的な病変です (Ziskind、Jones、および Weil 1976)。 単純な CWP は、ほこりの斑点と結節で構成されています (Seaton 1983)。
じん肺の病因は、一般に、一連のイベントのカスケードとして提示されます。そのシーケンスは、肺胞マクロファージ肺胞炎、炎症細胞サイトカインによるシグナル伝達、酸化的損傷、線維芽細胞の増殖と活性化、コラーゲンとエラスチンの代謝です。 肺胞マクロファージ肺胞炎は、線維化する無機粉塵の保持に対する特徴的な反応です (Rom 1991)。 肺胞炎は、酸化剤、ケモタキシン、線維芽細胞増殖因子、プロテアーゼなどのメディエーターを過剰量放出する活性化肺胞マクロファージ数の増加によって定義されます。 ケモタキシンは好中球を引き付け、マクロファージとともに、肺胞上皮細胞を損傷する可能性のある酸化剤を放出する可能性があります。 線維芽細胞成長因子は、間質へのアクセスを獲得し、そこで線維芽細胞にシグナルを送り、複製してコラーゲンの産生を増加させます.
カスケードは、肺胞に沈着した粒子の最初の遭遇から始まります。 例えば、アスベストの場合、最初の肺損傷は、肺胞管分岐部での暴露直後に発生します。 動物実験でわずか 1 時間暴露しただけで、I 型上皮細胞による線維の活発な取り込みが見られます (Brody et al. 1981)。 48 時間以内に、沈着部位に蓄積する肺胞マクロファージの数が増加します。 慢性的な曝露により、このプロセスは細気管支周囲の線維性肺胞炎につながる可能性があります。
沈着した粒子が、肺胞内層、特定の細胞、またはそのオルガネラに一次的な生化学的損傷を引き起こす正確なメカニズムは不明です。 非常に急速で複雑な生化学反応により、フリーラジカルの形成、脂質の過酸化、またはいくつかの種の重要な細胞保護分子の枯渇が生じる可能性があります. ミネラル粒子は、ヒドロキシルおよびスーパーオキシドラジカル生成の触媒基質として機能することが示されています (Guilianelli et al. 1993)。
細胞レベルでは、もう少し情報があります。 肺胞レベルで沈着した後、非常に薄い上皮 I 型細胞は容易に損傷を受けます (Adamson、Young、および Bowden 1988)。 マクロファージやその他の炎症細胞は損傷部位に引き付けられ、プロスタグランジンやロイコトリエンなどのアラキドン酸代謝産物の放出と基底膜の露出によって炎症反応が増幅されます (Holtzman 1991; Kuhn et al. 1990; Engelen et al. 1989）。 一次損傷のこの段階では、肺の構造が乱れ、間質性浮腫を示します。
慢性的な炎症プロセスの間、粉塵粒子の表面と活性化された炎症細胞の両方が、下気道で増加した量の活性酸素種を放出します。 肺の酸化ストレスは、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼなどの抗酸化酵素の発現とともに、抗酸化防御システムに検出可能な影響を及ぼします (Heffner and Repine 1989)。 これらの因子は、肺組織、間質液、循環赤血球に存在します。 抗酸化酵素のプロファイルは、線維形成性粉塵のタイプに依存する可能性があります (Janssen et al. 1990)。 フリーラジカルは、組織の損傷および疾患の媒介物質として知られています (Kehrer 1992)。
間質性線維症は、修復プロセスに起因します。 修復プロセスがどのように行われるかを説明するには、多くの理論があります。 マクロファージ/線維芽細胞の相互作用は、最大の注目を集めています。 活性化されたマクロファージは、TNF、IL-1、トランスフォーミング増殖因子、血小板由来増殖因子などの炎症性線維形成性サイトカインのネットワークを分泌します。 それらはまた、化学誘引物質として作用し、ある条件下では間葉系細胞の成長刺激物質として作用する細胞表面糖タンパク質であるフィブロネクチンを生成します。 一部の著者は、いくつかの要因が他の要因よりも重要であると考えています。 例えば、珪肺症の病因においてＴＮＦは特に重要であるとされた。 実験動物では、マウスへのシリカ注入後のコラーゲン沈着が抗TNF抗体によってほぼ完全に防止されることが示された(Piguet et al. 1990)。 血小板由来増殖因子および形質転換増殖因子の放出は、石綿肺の病因において重要な役割を果たしていると提示された (Brody 1993)。
残念なことに、マクロファージ/線維芽細胞理論の多くは、線維形成サイトカインとそれらの阻害剤の間の潜在的なバランスを無視する傾向があります (Kelley 1990)。 実際、結果として生じる酸化剤と抗酸化剤、プロテアーゼと抗プロテアーゼ、アラキドン酸代謝産物、エラスターゼとコラゲナーゼの間の不均衡、およびさまざまなサイトカインと成長因子の間の不均衡は、間質成分の異常なリモデリングを決定します。じん肺の形態 (Porcher et al. 1993)。 じん肺では、バランスは明らかに有害なサイトカイン活性の圧倒的な影響に向けられています。
I 型細胞は分裂できないため、最初の傷害の後、上皮バリアは II 型細胞に置き換えられます (Lesur et al. 1992)。 この上皮修復プロセスが成功し、再生中の II 型細胞がそれ以上損傷を受けない場合、線維形成は進行しない可能性が高いといういくつかの兆候があります。 ある条件下では、II型細胞による修復が過剰になり、肺胞タンパク症を引き起こします。 このプロセスは、シリカ暴露後に明確に実証されました (Heppleston 1991)。 上皮細胞の変化が線維芽細胞にどの程度影響するかは不明です。 したがって、線維芽細胞が複製し、分化してより多くのコラーゲン、フィブロネクチン、および細胞外マトリックスの他の成分を生成するため、線維形成は広範な上皮損傷の領域で開始されるように思われます。
じん肺で形成される数種類のコラーゲンの生化学に関する文献は豊富にある (Richards, Masek and Brown 1991)。 このようなコラーゲンの代謝と肺におけるその安定性は、線維形成プロセスの重要な要素です。 損傷した結合組織の他の成分についても、おそらく同じことが言えます。 コラーゲンとエラスチンの代謝は、これらのタンパク質が肺の構造と機能にとって非常に重要であるため、治癒段階で特に重要です. これらのタンパク質の合成の変化が、肺損傷後に肺気腫または線維症が進行するかどうかを決定する可能性があることが非常にうまく示されています (Niewoehner and Hoidal 1982)。 病気の状態では、トランスグルタミナーゼ活性の増加などのメカニズムが、安定したタンパク質塊の形成に有利に働く可能性があります。 一部の CWP 線維性病変では、タンパク質成分が病変の XNUMX 分の XNUMX を占め、残りはほこりとリン酸カルシウムです。
コラーゲンの代謝のみを考慮すると、線維化にはいくつかの段階が考えられ、そのうちのいくつかは潜在的に可逆的であり、他の段階は進行性です. 臨界曝露を超えない限り、初期の病変が退行し、不可逆的な線維症が起こる可能性は低いという実験的証拠があります。 例えば、石綿肺では、いくつかのタイプの肺反応が記述されています (Bégin, Cantin and Massé 1989): 損傷のない一時的な炎症反応、遠位気道に限定された線維性瘢痕を伴う低滞留反応、継続的な暴露によって持続される高度の炎症反応。そして最も長い繊維の弱いクリアランス。
これらの研究から、線維性粉塵粒子への曝露は、肺の損傷と修復に関与するいくつかの複雑な生化学的および細胞経路を引き起こす可能性があると結論付けることができます。 暴露計画、粉塵粒子の物理化学的特性、およびおそらく個々の感受性要因が、いくつかの経路間の微妙なバランスの決定要因のようです。 物理化学的特性は、最終的な基本的な病変の種類を決定します。 暴露レジメンは、イベントの時間経過を決定するようです。 ほとんどの場合、十分に低いばく露レジメンにより、障害や機能障害のない非進行性病変への肺反応を制限できるといういくつかの兆候があります。
医学的監視とスクリーニングは、常に塵肺の予防戦略の一部でした。 その意味で、初期の病変を検出できる可能性は有利です。 病因に関する知識の増加は、いくつかのバイオマーカーの開発 (Borm 1994) や、沈着した 99 テクネチウム ジエチレントリアミン-ペンタ-アセテート (肺上皮の完全性を評価するための 99 Tc-DTPA) (O'Brodovich and Coates 1987)、および炎症活動を評価するための定量的ガリウム-67 肺スキャン (Bisson, Lamoureux and Bégin 1987)。
じん肺の分野では、いくつかのバイオマーカーが考慮されました：喀痰マクロファージ、血清成長因子、血清III型プロコラーゲンペプチド、赤血球抗酸化物質、フィブロネクチン、白血球エラスターゼ、血漿中の中性メタロエンドペプチダーゼおよびエラスチンペプチド、呼気中の揮発性炭化水素、および末梢血単球。 バイオマーカーは概念的には非常に興味深いものですが、その重要性を正確に評価するには、さらに多くの研究が必要です。 この検証作業は、研究者が前向き疫学研究を実施する必要があるため、非常に困難です。 このような取り組みは、CWP の末梢血単球による TNF 放出のために最近行われました。 TNF は、CWP 進行の興味深いマーカーであることが判明しました (Borm 1994)。 塵肺の病因におけるバイオマーカーの重要性の科学的側面に加えて、バイオマーカーの使用に関連する他の問題、すなわち予防の機会、産業医学への影響、倫理的および法的問題などを注意深く検討する必要があります (Schulte 1993)。
じん肺の進行と合併症
今世紀の初めの数十年間、じん肺は、若者に障害を与え、早死にする病気と見なされていました。 工業化された国では、現在、それは一般的に放射線学的異常にすぎず、機能障害や障害のないものと見なされています (Sadoul 1983)。 ただし、この楽観的なステートメントに対して XNUMX つの観察を設定する必要があります。 第一に、ばく露が限られている場合でも、じん肺は比較的静かで無症候性の疾患のままですが、疾患がより重篤で身体障害を引き起こす形態に進行する可能性があることを知っておく必要があります。 この進行に影響を与える要因は、病因の一部として考慮することが間違いなく重要です。 第二に、一部の塵肺が一般的な健康転帰に影響を与え、肺がんの一因となる可能性があるという証拠があります。
石綿肺の慢性的かつ進行性の性質は、初期の無症状病変から臨床的石綿肺まで記録されている (Bégin, Cantin and Massé 1989)。 最新の肺の調査技術 (BAL、CT スキャン、ガリウム 67 肺取り込み) により、炎症と損傷は、暴露時から潜伏期または無症状期を経て、臨床疾患の発症まで継続していることが明らかになりました。 最初にガリウム 1985 スキャンで陽性であったが、その時点で臨床的石綿肺を持っていなかった被験者の 75% が、67 年間で「本格的な」臨床的石綿肺に進行したことが報告されている (Bégin et al. 1994)。期間。 ヒトと実験動物の両方で、石綿肺は病気の認識と曝露の停止後に進行する可能性があります。 認識前の暴露歴が進行の重要な決定要因である可能性は非常に高いです。 いくつかの実験データは、認識時の光誘導暴露および暴露停止に関連する非進行性石綿肺の概念を支持しています (Sébastien、Dufresne、および Bégin XNUMX)。 同じ概念が人間にも当てはまると仮定すると、「光誘導曝露」の測定基準を正確に確立することが最初に重要になります。 アスベストにさらされた労働人口をスクリーニングするためのあらゆる努力にもかかわらず、この情報はまだ不足しています。
アスベストへの曝露が肺がんのリスクを過度に高める可能性があることはよく知られています。 アスベストが発がん性があると認められたとしても それ自体が、アスベスト労働者の肺がんのリスクがアスベストへの曝露または肺線維症に関連しているのかどうかは長い間議論されてきました（Hughes and Weil 1991）. この問題はまだ解決されていません。
現代の採掘施設における労働条件の継続的な改善により、今日では、CWP は本質的に引退した採掘者に影響を与える病気です。 単純な CWP が症状がなく、肺機能への明らかな影響がない状態である場合、進行性大規模線維症 (PMF) は、肺の主要な構造変化、肺機能の欠損、平均寿命の短縮を伴う、はるかに深刻な状態です。 多くの研究は、PMFへの進行の決定要因を特定することを目的としています（肺のほこりの重い滞留、石炭のランク、マイコバクテリア感染または免疫学的刺激）。 統一理論が提案された (Vanhee et al. 1994)。これは、肺胞マクロファージの活性化と活性酸素種、走化性因子およびフィブロネクチンの実質的な産生を伴う継続的かつ重度の肺胞炎症に基づいている。 CWP のその他の合併症には、マイコバクテリア感染症、キャプラン症候群、強皮症などがあります。 炭鉱労働者の肺がんのリスクが高いという証拠はありません。
慢性型の珪肺症は、一般的に 30% 未満の石英を含む呼吸性粉塵への曝露 (数年ではなく数十年単位) に続きます。 しかし、クォーツが豊富な粉塵に制御されずにさらされた場合 (たとえば、サンド ブラストによる過去の曝露)、急性型および加速型がわずか数か月後に見つかることがあります。 急性および進行性疾患の症例は、特に結核による合併症のリスクがあります (Ziskind、Jones、および Weil 1976)。 進行は、肺の構造を破壊する大きな病変の発生とともに、いずれかの病巣と呼ばれる場合もあります。 複雑な珪肺症 or PMF。
いくつかの研究では、曝露に関連した珪肺症の進行を調べ、発症前後の進行と曝露の関係について異なる結果が得られました (Hessel et al. 1988)。 最近、Infante-Rivard ら。 ( 1991 ) 補償された珪肺症患者の生存に影響を与える予後因子を研究しました。 胸部 X 線写真に小さな陰影のみがあり、呼吸困難、喀痰、または異常な呼吸音がない患者の生存率は、参照対象と同様でした。 他の患者は生存率が低かった。 最後に、シリカ、珪肺症、肺がんに関する最近の懸念に言及する必要があります。 シリカという命題には賛成と反対のいくつかの証拠があります。 それ自体が 発がん性があります (Agius 1992)。 シリカは、発がんに対する比較的弱い促進効果を通じて、またはそれらのクリアランスを損なうことによって、タバコの煙などの強力な環境発がん物質に相乗作用を及ぼす可能性があります。 さらに、珪肺症に関連する、または珪肺症につながる疾患プロセスは、肺がんのリスクを高める可能性があります。
今日、塵肺の進行と合併症は、医療管理の重要な問題と見なすことができます。 古典的な肺検査技術の使用は、じん肺が障害や障害なしにその放射線学的症状に限定されている段階で、疾患の早期認識のために洗練されてきました (Bégin et al. 1992)。 近い将来、一連のバイオマーカーが利用可能になり、疾患の初期段階を記録できるようになる可能性があります。 じん肺と診断された労働者、またはその初期段階にあると記録された労働者が仕事を続けることを許可されるべきかどうかという問題は、しばらくの間、労働衛生の意思決定者を困惑させてきました. これは、倫理的、社会的、科学的な考慮を必要とするかなり難しい問題です。 じん肺の誘発に関して圧倒的な科学文献が利用可能である場合、意思決定者が使用できる進行に関する情報はかなりまばらで、やや混乱を招きます。 曝露歴、粉塵の保持、発症時の病状などの変数の役割を研究するために、いくつかの試みが行われました。 これらすべての変数間の関係は、問題を複雑にします。 鉱物粉塵にさらされた労働者の健康スクリーニングと監視が推奨されています (Wagner 1996)。 それに応じて、プログラムはすでに導入されているか、導入される予定です。 そのようなプログラムは、進行に関するより良い科学的知識、特に曝露と保持特性との関係に関するより良い科学的知識から確実に恩恵を受けるでしょう.
議論
じん肺の病因に関係する多くの科学分野によってもたらされた情報は圧倒的です。 現在の主な困難は、パズルの散らばった要素を再構築して、じん肺の根本的な病変につながる機械的経路を統一することです。 この必要な統合がなければ、いくつかの基本的な病変と、非常に多くの生化学的および細胞反応との間の対照が残されます.
病因に関する我々の知識は、これまでのところ、職業衛生の実践に限られた範囲でのみ影響を与えてきた. 呼吸に適した粉塵粒子のサイズ選択と毒性の粉塵タイプ依存性という XNUMX つの主要な概念が彼らの実践に組み込まれました。 後者は、各タイプの粉塵に固有の制限をもたらしました。 暴露限界を定義するために必要なステップである定量的リスク評価は、考えられる暴露指数の多様性、過去の暴露に関する不十分な情報、複数の暴露指数を扱う際の疫学的モデルの難しさなど、いくつかの理由から複雑な作業を構成します。被ばく情報から線量を推定することの難しさ。 かなりの不確実性を具現化する現在の曝露限界は、おそらく十分に低く、十分な保護を提供できます。 しかし、曝露と反応の関係で観察された労働力間の違いは、現象の不完全な制御を反映しています。
塵肺の病因における事象のカスケードに関する新しい理解の影響は、労働者の監視に対する従来のアプローチを変更するものではありませんが、医師が疾患 (塵肺) を早期に認識する能力において大幅に役立ちました。肺機能への影響は限定的でした。 実際、障害の予防が医学的監視によって達成されるべきである場合、それを認識し、それ以上の重大な曝露から遠ざける必要があるのは、疾患の初期段階にある被験者である。