Оценка воздействия на рабочем месте связана с идентификацией и оценкой агентов, с которыми работник может вступить в контакт, и индексы воздействия могут быть построены для отражения количества агента, присутствующего в окружающей среде или во вдыхаемом воздухе, а также для отражения количества агент, который фактически вдыхается, проглатывается или иным образом всасывается (прием внутрь). Другие показатели включают количество резорбируемого агента (поглощение) и воздействие на орган-мишень. Доза — это фармакологический или токсикологический термин, используемый для обозначения количества вещества, вводимого субъекту. Мощность дозы – это количество, вводимое в единицу времени. Дозу облучения на рабочем месте трудно определить в практической ситуации, поскольку физические и биологические процессы, такие как вдыхание, поглощение и распространение агента в организме человека, вызывают сложные нелинейные зависимости между воздействием и дозой. Неопределенность в отношении фактического уровня воздействия агентов также затрудняет количественную оценку связи между воздействием и последствиями для здоровья.
Для многих профессиональных воздействий существует временное окно во время которого воздействие или доза наиболее важны для развития конкретной проблемы или симптома, связанного со здоровьем. Следовательно, биологически значимое воздействие или доза будет представлять собой такое воздействие, которое происходит в течение соответствующего временного окна. Считается, что некоторые воздействия профессиональных канцерогенов имеют такое релевантное временное окно воздействия. Рак — это болезнь с длительным латентным периодом, и, следовательно, возможно, что воздействие, связанное с окончательным развитием болезни, произошло за много лет до того, как рак действительно проявил себя. Это явление противоречит здравому смыслу, поскольку можно было бы ожидать, что кумулятивное воздействие за весь срок службы будет важным параметром. Воздействие во время проявления болезни может не иметь особого значения.
Модель воздействия — непрерывное воздействие, прерывистое воздействие и воздействие с резкими пиками или без них — также может иметь значение. Учет моделей воздействия важен как для эпидемиологических исследований, так и для измерений окружающей среды, которые могут использоваться для контроля за соблюдением санитарных норм или для контроля окружающей среды в рамках программ контроля и профилактики. Например, если воздействие на здоровье вызвано пиковыми воздействиями, такие пиковые уровни должны поддаваться мониторингу, чтобы их можно было контролировать. Мониторинг, который предоставляет данные только о длительном среднем воздействии, бесполезен, поскольку пиковые значения отклонений вполне могут быть замаскированы усреднением и, конечно же, не могут контролироваться по мере их возникновения.
Биологически значимое воздействие или доза для определенной конечной точки часто неизвестны, потому что схемы поступления, поглощения, распределения и выведения или механизмы биотрансформации изучены недостаточно подробно. Как скорость, с которой агент входит и выходит из организма (кинетика), так и биохимические процессы обращения с веществом (биотрансформация) помогут определить взаимосвязь между воздействием, дозой и эффектом.
Мониторинг окружающей среды - это измерение и оценка агентов на рабочем месте для оценки воздействия окружающей среды и связанных с этим рисков для здоровья. Биологический мониторинг — это измерение и оценка агентов на рабочем месте или их метаболитов в тканях, выделениях или экскрементах для оценки воздействия и оценки рисков для здоровья. Иногда биомаркеры, такие как ДНК-аддукты, используются в качестве меры воздействия. Биомаркеры также могут свидетельствовать о механизмах самого патологического процесса, но это сложный вопрос, который более подробно рассматривается в главе Биологический мониторинг и позже в обсуждении здесь.
Упрощение базовой модели при моделировании реакции на воздействие выглядит следующим образом:
экспозиция 
поглощение распределение,
устранение, трансформацияцелевая дозафизиопатологияэффект
В зависимости от агента взаимосвязи «воздействие-поглощение» и «воздействие-поглощение» могут быть сложными. Для многих газов можно сделать простые приближения, основанные на концентрации агента в воздухе в течение рабочего дня и на количестве вдыхаемого воздуха. При отборе проб пыли характер осаждения также зависит от размера частиц. Соображения размера также могут привести к более сложным отношениям. Глава Дыхательная система предоставляет более подробную информацию об аспекте респираторной токсичности.
Экспозиция и оценка дозы являются элементами количественной оценки риска. Методы оценки риска для здоровья часто составляют основу, на основе которой устанавливаются пределы воздействия для уровней выбросов токсичных веществ в воздух для экологических, а также для профессиональных стандартов. Анализ риска для здоровья обеспечивает оценку вероятности (риска) возникновения конкретных последствий для здоровья или оценку числа случаев с этими последствиями для здоровья. С помощью анализа риска для здоровья может быть обеспечена приемлемая концентрация токсиканта в воздухе, воде или пищевых продуктах при заданных условиях. априорный выбранная допустимая величина риска. Количественный анализ риска нашел применение в эпидемиологии рака, что объясняет сильный акцент на ретроспективной оценке воздействия. Но применение более сложных стратегий оценки воздействия можно найти как в ретроспективной, так и в проспективной оценке воздействия, а принципы оценки воздействия нашли применение и в исследованиях, ориентированных на другие конечные точки, такие как доброкачественные респираторные заболевания (Wegman et al., 1992; Post). и др., 1994). В настоящее время преобладают два направления в исследованиях. В одном используются оценки доз, полученные на основе информации мониторинга воздействия, а в другом используются биомаркеры как меры воздействия.
Мониторинг воздействия и прогнозирование дозы
К сожалению, для многих воздействий имеется мало количественных данных для прогнозирования риска развития определенной конечной точки. Еще в 1924 году Габер постулировал, что тяжесть воздействия на здоровье (H) пропорциональна произведению концентрации воздействия (X) и времени воздействия (T):
Н=Х х Т
Закон Габера, как его называют, лег в основу концепции, согласно которой средневзвешенные по времени (TWA) измерения воздействия, т. е. измерения, проведенные и усредненные за определенный период времени, могут быть полезным показателем воздействия. Это предположение об адекватности взвешенного по времени среднего значения подвергалось сомнению в течение многих лет. В 1952 году Адамс и его коллеги заявили, что «нет никаких научных оснований для использования взвешенного по времени среднего значения для интегрирования различных воздействий…» (в Atherly, 1985). Проблема в том, что многие отношения более сложны, чем отношения, которые представляет закон Габера. Есть много примеров агентов, эффект которых в большей степени определяется концентрацией, чем продолжительностью действия. Например, интересные данные лабораторных исследований показали, что у крыс, подвергшихся воздействию четыреххлористого углерода, характер воздействия (непрерывное или прерывистое, с пиками или без них), а также доза могут изменить наблюдаемый риск развития у крыс изменений уровня ферментов печени. (Богерс и др., 1987). Другим примером являются биоаэрозоли, такие как фермент α-амилаза, улучшитель теста, который может вызывать аллергические заболевания у людей, работающих в хлебопекарной промышленности (Houba et al. 1996). Неизвестно, определяется ли риск развития такого заболевания в основном пиковым воздействием, средним воздействием или кумулятивным уровнем воздействия. (Вонг, 1987; Чековей и Райс, 1992). Информация о временных паттернах недоступна для большинства агентов, особенно для агентов с хроническими эффектами.
Первые попытки моделирования характера воздействия и оценки дозы были опубликованы в 1960-х и 1970-х годах Роучем (1966; 1977). Он показал, что концентрация агента достигает равновесного значения на рецепторе после воздействия бесконечной продолжительности, потому что элиминация уравновешивает поглощение агента. При восьмичасовом воздействии значение 90% от этого равновесного уровня может быть достигнуто, если период полураспада агента в органе-мишени меньше примерно двух с половиной часов. Это показывает, что для агентов с коротким периодом полураспада доза в органе-мишени определяется воздействием менее восьми часов. Доза в органе-мишени является функцией произведения времени воздействия и концентрации агентов с длительным периодом полувыведения. Похожий, но более сложный подход применил Раппапорт (1985). Он показал, что внутридневная изменчивость воздействия имеет ограниченное влияние при работе с агентами с длительным периодом полураспада. Он ввел термин демпфирование на рецепторе.
Информация, представленная выше, в основном использовалась для того, чтобы сделать выводы о подходящем времени усреднения для измерений воздействия в целях соблюдения требований. Начиная с работ Роуча, общеизвестно, что для раздражителей необходимо брать пробы с коротким временем усреднения, в то время как для агентов с длительным периодом полураспада, таких как асбест, необходимо аппроксимировать долгосрочное среднее кумулятивного воздействия. Следует, однако, понимать, что разделение на стратегии взятия проб и стратегии восьмичасового среднего воздействия, принятое во многих странах для целей соблюдения, является чрезвычайно грубым переводом биологических принципов, обсуждавшихся выше.
Пример улучшения стратегии оценки воздействия, основанной на принципах фармакокинетики в эпидемиологии, можно найти в статье Wegman et al. (1992). Они применили интересную стратегию оценки воздействия, используя устройства непрерывного мониторинга для измерения пиковых уровней индивидуального воздействия пыли и соотнося их с острыми обратимыми респираторными симптомами, возникающими каждые 15 минут. пикового воздействия, связанного со здоровьем. Определение пика, опять же, будет зависеть от биологических соображений. Раппапорт (1991) выдвигает два требования к пиковым воздействиям, которые имеют этиологическое значение в процессе болезни: (1) агент быстро выводится из организма и (2) существует нелинейная скорость биологического повреждения во время пикового воздействия. Нелинейные скорости биологического повреждения могут быть связаны с изменениями в поглощении, которые, в свою очередь, связаны с уровнями воздействия, восприимчивостью хозяина, синергизмом с другими воздействиями, участием других механизмов заболевания при более высоких воздействиях или пороговыми уровнями для патологических процессов.
Эти примеры также показывают, что фармакокинетические подходы могут вести не только к оценке дозы. Результаты фармакокинетического моделирования также можно использовать для изучения биологической значимости существующих показателей воздействия и для разработки новых стратегий оценки воздействия, имеющих значение для здоровья.
Фармакокинетическое моделирование воздействия может также давать оценки фактической дозы в органе-мишени. Например, в случае озона, сильно раздражающего газа, были разработаны модели, которые предсказывают концентрацию ткани в дыхательных путях в зависимости от средней концентрации озона в воздушном пространстве легких на определенном расстоянии от трахеи, радиусе дыхательные пути, среднюю скорость воздуха, эффективную дисперсию и поток озона из воздуха на поверхность легких (Menzel 1987; Miller and Overton 1989). Такие модели можно использовать для прогнозирования дозы озона в конкретной области дыхательных путей в зависимости от концентрации озона в окружающей среде и характера дыхания.
В большинстве случаев оценки целевой дозы основаны на информации о характере воздействия во времени, стаже работы и фармакокинетической информации о поглощении, распределении, элиминации и трансформации агента. Весь процесс можно описать набором уравнений, которые можно решить математически. Часто информация о фармакокинетических параметрах для человека недоступна, и приходится использовать оценки параметров, основанные на экспериментах на животных. К настоящему времени имеется несколько примеров использования фармакокинетического моделирования воздействия для получения оценок дозы. Первые упоминания в литературе о моделировании данных об облучении в оценках доз восходят к статье Jahr (1974).
Хотя оценки дозы, как правило, не были подтверждены и нашли ограниченное применение в эпидемиологических исследованиях, ожидается, что новое поколение индексов воздействия или дозы приведет к оптимальным анализам воздействия и реакции в эпидемиологических исследованиях (Smith, 1985, 1987). Проблема, еще не решенная в фармакокинетическом моделировании, заключается в том, что существуют большие межвидовые различия в кинетике токсических агентов, и поэтому интерес представляют эффекты внутрииндивидуальной вариации фармакокинетических параметров (Droz 1992).
Биомониторинг и биомаркеры воздействия
Биологический мониторинг предлагает оценку дозы и поэтому часто считается более важным, чем мониторинг окружающей среды. Однако внутрииндивидуальная вариабельность показателей биомониторинга может быть значительной. Чтобы получить приемлемую оценку дозы для рабочего, необходимо проводить повторные измерения, и иногда усилия по измерению могут быть больше, чем при мониторинге окружающей среды.
Это иллюстрируется интересным исследованием рабочих, производящих лодки из пластика, армированного стекловолокном (Rappaport et al., 1995). Изменчивость воздействия стирола оценивали путем повторного измерения содержания стирола в воздухе. Проводился мониторинг стирола в выдыхаемом воздухе рабочих, подвергшихся воздействию, а также обменов сестринских хроматид (СХЭ). Они показали, что эпидемиологическое исследование с использованием стирола в воздухе в качестве меры воздействия будет более эффективным с точки зрения количества необходимых измерений, чем исследование с использованием других показателей воздействия. Для стирола в воздухе потребовалось три повторения для оценки долгосрочного среднего воздействия с заданной точностью. Для стирола в выдыхаемом воздухе требовалось четыре повтора на одного работника, а для SCE — 20 повторов. Объяснением этого наблюдения является соотношение сигнал-шум, определяемое изменчивостью воздействия изо дня в день и между работниками, которое было более благоприятным для стирола в воздухе, чем для двух биомаркеров воздействия. Таким образом, хотя биологическая релевантность определенного заменителя воздействия может быть оптимальной, эффективность анализа «воздействие-реакция» может быть низкой из-за ограниченного отношения сигнал/шум, что приводит к ошибке неправильной классификации.
Droz (1991) применил фармакокинетическое моделирование для изучения преимуществ стратегий оценки воздействия, основанных на отборе проб воздуха, по сравнению со стратегиями биомониторинга, зависящими от периода полувыведения агента. Он показал, что на биологический мониторинг большое влияние оказывает и биологическая изменчивость, не связанная с изменчивостью токсикологического теста. Он предположил, что нет никаких статистических преимуществ в использовании биологических индикаторов, когда период полураспада рассматриваемого агента меньше примерно десяти часов.
Хотя кто-то может решить измерять воздействие окружающей среды вместо биологического индикатора эффекта из-за изменчивости измеряемой переменной, можно найти дополнительные аргументы в пользу выбора биомаркера, даже если это потребует больших усилий по измерению, например при значительном воздействии на кожу. Для таких агентов, как пестициды и некоторые органические растворители, воздействие на кожу может иметь большее значение, чем воздействие через воздух. Биомаркер воздействия будет включать этот путь воздействия, в то время как измерение кожного воздействия является сложным, а результаты трудно интерпретировать (Boleij et al. 1995). Ранние исследования среди сельскохозяйственных рабочих, использующих «прокладки» для оценки воздействия на кожу, показали замечательное распределение пестицидов по поверхности тела в зависимости от задач рабочего. Однако, поскольку имеется мало информации о поглощении через кожу, профили воздействия пока нельзя использовать для оценки дозы внутреннего облучения.
Биомаркеры также могут иметь значительные преимущества в эпидемиологии рака. Когда биомаркер является ранним маркером эффекта, его использование может привести к сокращению периода наблюдения. Хотя необходимы подтверждающие исследования, биомаркеры воздействия или индивидуальной восприимчивости могут привести к более мощным эпидемиологическим исследованиям и более точным оценкам риска.
Анализ временного окна
Параллельно с развитием фармакокинетического моделирования эпидемиологи изучили новые подходы на этапе анализа данных, такие как «анализ временных рамок», чтобы связать соответствующие периоды воздействия с конечными точками и реализовать эффекты временных моделей воздействия или пиковых воздействий в эпидемиологии профессионального рака. (Чековей и Райс, 1992). Концептуально этот метод связан с фармакокинетическим моделированием, поскольку взаимосвязь между воздействием и результатом оптимизируется путем присвоения весов различным периодам воздействия, характеру воздействия и уровням воздействия. При фармакокинетическом моделировании считается, что эти веса имеют физиологическое значение и оцениваются заранее. При анализе временных рамок веса оцениваются по данным на основе статистических критериев. Примеры такого подхода приведены Ходжсоном и Джонсом (1990 г.), которые проанализировали взаимосвязь между воздействием газообразного радона и раком легких у когорты британских добытчиков олова, а также Сейксасом, Робинсом и Беккером (1993 г.), которые проанализировали взаимосвязь между воздействием пыли и воздействие и респираторное здоровье в группе шахтеров США. Очень интересное исследование, подчеркивающее актуальность анализа временных окон, принадлежит Peto et al. (1982).
Они показали, что уровень смертности от мезотелиомы, по-видимому, пропорционален некоторой функции времени, прошедшего с момента первого воздействия, и кумулятивного воздействия в когорте работников изоляции. Время, прошедшее с момента первого воздействия, имело особое значение, поскольку эта переменная представляла собой приблизительное время, необходимое волокну для миграции из места его отложения в легких в плевру. Этот пример показывает, как кинетика осаждения и миграции в значительной степени определяет функцию риска. Потенциальная проблема с анализом временных рамок заключается в том, что он требует подробной информации о периодах воздействия и уровнях воздействия, что затрудняет его применение во многих исследованиях исходов хронических заболеваний.
Заключительные замечания
В заключение следует отметить, что основные принципы фармакокинетического моделирования и анализа временных рамок или временных окон широко признаны. Знания в этой области в основном использовались для разработки стратегий оценки воздействия. Однако более тщательное использование этих подходов требует значительных исследовательских усилий и должно быть разработано. Поэтому количество заявок по-прежнему ограничено. Относительно простые приложения, такие как разработка более оптимальных стратегий оценки воздействия в зависимости от конечной точки, нашли более широкое применение. Важным вопросом при разработке биомаркеров воздействия или эффекта является проверка этих показателей. Часто предполагается, что измеримый биомаркер может предсказать риск для здоровья лучше, чем традиционные методы. Однако, к сожалению, очень немногие проверочные исследования подтверждают это предположение.