Imejulikana kwa muda mrefu kuwa majibu ya kila mtu kwa kemikali za mazingira ni tofauti. Mlipuko wa hivi majuzi katika baiolojia ya molekuli na jenetiki umeleta uelewa wazi zaidi kuhusu msingi wa molekuli wa utofauti huo. Viamuzi kuu vya mwitikio wa mtu binafsi kwa kemikali ni pamoja na tofauti muhimu kati ya zaidi ya familia kumi na mbili za vimeng'enya, vinavyoitwa kwa pamoja. xenobiotic- (kigeni kwa mwili) au dawa-metabolizing vimeng'enya. Ijapokuwa dhima ya vimeng'enya hivi kimsingi imekuwa ikizingatiwa kama uondoaji sumu, vimeng'enya hivihivi pia hubadilisha misombo kadhaa ya ajizi kuwa viambatisho vyenye sumu kali. Hivi majuzi, tofauti nyingi za hila na za jumla katika jeni zinazosimba vimeng'enya hivi zimetambuliwa, ambazo zimeonyeshwa kusababisha tofauti kubwa katika shughuli za kimeng'enya. Sasa ni wazi kwamba kila mtu ana kijalizo tofauti cha shughuli za kimetaboliki ya xenobiotic-metabolizing; utofauti huu unaweza kufikiriwa kama "alama ya vidole vya kimetaboliki". Ni mwingiliano changamano wa hizi familia nyingi tofauti za kimeng'enya ambazo hatimaye huamua sio tu hatima na uwezekano wa sumu ya kemikali kwa mtu yeyote, lakini pia tathmini ya kufichua. Katika makala haya tumechagua kutumia kimeng'enya cha cytochrome P450 superfamily ili kuonyesha maendeleo ya ajabu yaliyopatikana katika kuelewa mwitikio wa mtu binafsi kwa kemikali. Uundaji wa majaribio rahisi kiasi kulingana na DNA iliyoundwa kutambua mabadiliko mahususi ya jeni katika vimeng'enya hivi, sasa unatoa utabiri sahihi zaidi wa mwitikio wa mtu binafsi kwa kukaribiana na kemikali. Tunatarajia matokeo yatakuwa toxicology ya kuzuia. Kwa maneno mengine, kila mtu anaweza kujifunza kuhusu kemikali hizo ambazo yeye ni nyeti sana kwake, na hivyo kuepuka sumu au saratani ambayo haitabiriki hapo awali.

Ingawa haijathaminiwa kwa ujumla, wanadamu huwekwa wazi kila siku kwa wingi wa kemikali tofauti zisizohesabika. Kemikali nyingi hizi ni sumu kali, na zinatokana na vyanzo anuwai vya mazingira na lishe. Uhusiano kati ya mfiduo kama huo na afya ya binadamu umekuwa, na unaendelea kuwa, lengo kuu la juhudi za utafiti wa matibabu ulimwenguni kote.

Je! ni baadhi ya mifano ya mlipuko huu wa kemikali? Zaidi ya kemikali 400 kutoka kwa divai nyekundu zimetengwa na kutambuliwa. Angalau kemikali 1,000 zinakadiriwa kuzalishwa na sigara iliyowashwa. Kuna kemikali nyingi katika vipodozi na sabuni za manukato. Chanzo kingine kikubwa cha kuathiriwa na kemikali ni kilimo: nchini Marekani pekee, mashamba hupokea zaidi ya kemikali 75,000 kila mwaka kwa njia ya dawa za kuua wadudu, dawa za kuulia wadudu na mawakala wa kutia mbolea; baada ya kuchukuliwa na mimea na wanyama wa malisho, pamoja na samaki katika njia za maji zilizo karibu, wanadamu (mwisho wa mlolongo wa chakula) humeza kemikali hizi. Vyanzo vingine viwili vya viwango vikubwa vya kemikali zinazoingizwa mwilini ni pamoja na (a) dawa zinazotumiwa kwa muda mrefu na (b) kuathiriwa na vitu hatari mahali pa kazi katika maisha yote ya kazi.

Sasa imethibitishwa kuwa mfiduo wa kemikali unaweza kuathiri vibaya nyanja nyingi za afya ya binadamu, na kusababisha magonjwa sugu na ukuaji wa saratani nyingi. Katika miaka kumi hivi iliyopita, msingi wa molekuli wa mengi ya mahusiano haya umeanza kufumuliwa. Kwa kuongezea, utambuzi umeibuka kuwa wanadamu wanatofautiana sana katika kukabiliwa na athari mbaya za mfiduo wa kemikali.

Jitihada za sasa za kutabiri mwitikio wa binadamu kwa kukaribiana na kemikali huchanganya mbinu mbili za kimsingi (kielelezo 1): kufuatilia kiwango cha mfiduo wa binadamu kupitia vialama vya kibayolojia (alama za viumbe), na kutabiri uwezekano wa mwitikio wa mtu kwa kiwango fulani cha mfiduo. Ingawa njia hizi zote mbili ni muhimu sana, inapaswa kusisitizwa kuwa hizi mbili ni tofauti kabisa kutoka kwa kila mmoja. Makala hii itazingatia sababu za maumbile uwezekano wa mtu binafsi kwa mfiduo wowote wa kemikali. Sehemu hii ya utafiti inaitwa kwa upana ikolojia, Au maduka ya dawa (tazama Kalow 1962 na 1992). Maendeleo mengi ya hivi majuzi katika kubainisha uwezekano wa mtu binafsi kwa sumu ya kemikali yametokana na kuthamini zaidi michakato ambayo binadamu na mamalia wengine huondoa sumu ya kemikali, na utata wa ajabu wa mifumo ya kimeng'enya inayohusika.

Kielelezo 1. Uhusiano kati ya tathmini ya kuambukizwa, tofauti za kikabila, umri, lishe, lishe na tathmini ya kuathiriwa na maumbile - yote haya yana jukumu katika hatari ya mtu binafsi ya sumu na saratani.

Kwanza tutaelezea kutofautiana kwa majibu ya sumu kwa wanadamu. Kisha tutaanzisha baadhi ya vimeng'enya vinavyohusika na utofauti huo katika kukabiliana, kutokana na tofauti za kimetaboliki ya kemikali za kigeni. Ifuatayo, historia na nomenclature ya cytochrome P450 superfamily itakuwa ya kina. Polimafimu tano za binadamu za P450 pamoja na polima nyingi zisizo za P450 zitaelezwa kwa ufupi; haya yanawajibika kwa tofauti za binadamu katika mwitikio wa sumu. Kisha tutajadili mfano ili kusisitiza hoja kwamba tofauti za kijeni katika watu binafsi zinaweza kuathiri tathmini ya mfiduo, kama inavyoamuliwa na ufuatiliaji wa mazingira. Hatimaye, tutajadili jukumu la vimeng'enya hivi vya xenobiotic-metabolizing katika utendaji muhimu wa maisha.

Tofauti katika Mwitikio wa Sumu Miongoni mwa Idadi ya Watu

Madaktari wa sumu na wataalam wa dawa kwa kawaida huzungumza juu ya wastani wa kipimo hatari kwa 50% ya watu (LD).₅₀), kiwango cha juu cha wastani kinachovumiliwa kwa 50% ya idadi ya watu (MTD₅₀), na wastani wa kipimo cha ufanisi cha dawa fulani kwa 50% ya watu (ED₅₀) Hata hivyo, ni jinsi gani dozi hizi zinaathiri kila mmoja wetu kwa misingi ya mtu binafsi? Kwa maneno mengine, mtu nyeti sana anaweza kuathiriwa mara 500 zaidi au uwezekano wa kuathiriwa mara 500 zaidi kuliko mtu anayestahimili zaidi katika idadi ya watu; kwa watu hawa, LD₅₀ (na MTD₅₀ na ED₅₀) maadili hayatakuwa na maana kidogo. LD₅₀, MTD₅₀ na ED₅₀ maadili yanafaa tu wakati wa kurejelea idadi ya watu kwa ujumla.

Kielelezo 2 huonyesha uhusiano wa kidhahania wa mwitikio wa dozi kwa mwitikio wenye sumu na watu binafsi katika idadi fulani ya watu. Mchoro huu wa kawaida unaweza kuwakilisha saratani ya bronchogenic kulingana na idadi ya sigara zinazovuta sigara, klorini kama kazi ya viwango vya dioxin mahali pa kazi, pumu kama kazi ya viwango vya hewa vya ozoni au aldehyde, kuchomwa na jua kwa kukabiliana na mwanga wa ultraviolet, kupungua kwa muda wa kuganda kama kazi ya ulaji wa aspirini, au shida ya utumbo katika kukabiliana na idadi ya jalapeno pilipili zinazotumiwa. Kwa ujumla, katika kila moja ya matukio haya, kadiri mfiduo unavyoongezeka, ndivyo mwitikio wa sumu unavyoongezeka. Idadi kubwa ya watu itaonyesha mkengeuko wa wastani na wa kawaida wa mwitikio wa sumu kama utendaji wa kipimo. "Kiuzaji sugu" (chini kulia katika mchoro 2) ni mtu ambaye ana jibu kidogo katika viwango vya juu au mfiduo. "Nyeti nyeti" (juu kushoto) ni mtu ambaye ana jibu la kupita kiasi kwa kipimo kidogo au mfiduo. Wauzaji hawa, wenye tofauti kubwa sana katika mwitikio ikilinganishwa na idadi kubwa ya watu katika idadi ya watu, wanaweza kuwakilisha vibadala muhimu vya kijeni ambavyo vinaweza kusaidia wanasayansi katika kujaribu kuelewa mifumo ya kimsingi ya molekuli ya majibu yenye sumu. 

Mchoro 2. Uhusiano wa jumla kati ya mwitikio wowote wa sumu na kipimo cha wakala wowote wa kimazingira, kemikali au kimwili

Kwa kutumia viambajengo hivi katika masomo ya familia, wanasayansi katika maabara kadhaa wameanza kufahamu umuhimu wa urithi wa Mendelian kwa majibu fulani yenye sumu. Baadaye, mtu anaweza kisha kugeukia baiolojia ya molekuli na masomo ya maumbile ili kubainisha utaratibu wa msingi katika kiwango cha jeni (genotype) kuwajibika kwa ugonjwa unaosababishwa na mazingira (phenotype).

Xenobiotic- au Dawa-metabolizing Enzymes

Je, mwili hujibu vipi kwa maelfu ya kemikali za kigeni ambazo tunakabiliana nazo? Binadamu na mamalia wengine wameunda mifumo changamano ya kimetaboliki ya kimetaboliki inayojumuisha zaidi ya familia kuu kumi na mbili tofauti za vimeng'enya. Takriban kila kemikali ambayo binadamu huathiriwa nayo itarekebishwa na vimeng'enya hivi, ili kuwezesha kuondolewa kwa dutu ya kigeni kutoka kwa mwili. Kwa pamoja, enzymes hizi mara nyingi hujulikana kama vimeng'enya vya kimetaboliki ya dawa or vimeng'enya vya xenobiotic-metabolizing. Kwa kweli, maneno yote mawili ni majina yasiyo sahihi. Kwanza, vingi vya vimeng'enya hivi sio tu vinatengeneza dawa lakini mamia ya maelfu ya kemikali za mazingira na lishe. Pili, vimeng'enya hivi vyote pia vina misombo ya kawaida ya mwili kama substrates; hakuna vimeng'enya hivi vinavyotengeneza kemikali za kigeni pekee.

Kwa zaidi ya miongo minne, michakato ya kimetaboliki inayopatanishwa na vimeng'enya hivi kwa kawaida imeainishwa kama athari za Awamu ya I au Awamu ya II (takwimu 3).). Athari za Awamu ya I (“utendakazi”) kwa ujumla huhusisha urekebishaji mdogo kiasi wa kimuundo wa kemikali kuu kupitia uoksidishaji, upunguzaji au hidrolisisi ili kutokeza metabolite inayoweza kuyeyuka zaidi katika maji. Mara kwa mara, athari za Awamu ya I hutoa "mpini" kwa urekebishaji zaidi wa kiwanja na athari za Awamu ya II zinazofuata. Athari za Awamu ya I kimsingi hupatanishwa na familia kuu ya vimeng'enya vingi vingi, kwa pamoja huitwa saitokromu P450, ingawa familia kuu za vimeng'enya pia zinaweza kuhusika (mchoro 4).

Mchoro wa 3. Uteuzi wa kitamaduni wa vimeng'enya vya Awamu ya I na Awamu ya II ya xenobiotic- au dawa-kimetaboli.

Kielelezo 4. Mifano ya vimeng'enya vya metabolizing ya madawa ya kulevya

Matendo ya Awamu ya II yanahusisha kuunganishwa kwa molekuli endojeni ya mumunyifu katika maji na kemikali (kemikali kuu au metabolite ya Awamu ya I) ili kuwezesha utolewaji. Matendo ya Awamu ya II mara kwa mara huitwa miitikio ya "mnyambuliko" au "derivatization". Vimeng'enya vya kichocheo cha Awamu ya II kwa ujumla hupewa jina kulingana na sehemu ya muunganiko ya asili inayohusika: kwa mfano, acetylation na N-acetyltransferasi, sulphation na sulphotransferases, muunganisho wa glutathione kwa uhamisho wa glutathione, na glucuronidation ya glucuronidation na UDP . Ingawa kiungo kikuu cha kimetaboliki ya madawa ya kulevya ni ini, viwango vya baadhi ya vimeng'enya vinavyotengeneza dawa viko juu kabisa katika njia ya utumbo, gonadi, mapafu, ubongo na figo, na vimeng'enya hivyo bila shaka vipo kwa kiasi fulani katika kila seli hai.

Enzymes za Xenobiotic-metabolizing Inawakilisha yenye ncha mbili Upanga

Tunapojifunza zaidi kuhusu michakato ya kibayolojia na kemikali inayosababisha kupotoka kwa afya ya binadamu, imezidi kudhihirika kuwa vimeng'enya vya kimetaboliki ya dawa hufanya kazi kwa njia isiyoeleweka (takwimu 3). Katika hali nyingi, kemikali za mumunyifu wa lipid hubadilishwa kuwa metabolites za mumunyifu wa maji zinazotolewa kwa urahisi zaidi. Hata hivyo, ni wazi kwamba mara nyingi vimeng'enya vile vile vinaweza kubadilisha kemikali zingine ajizi kuwa molekuli tendaji sana. Vianzi hivi vinaweza kuingiliana na macromolecules za seli kama vile protini na DNA. Kwa hivyo, kwa kila kemikali ambayo wanadamu wanaonyeshwa, kuna uwezekano wa njia zinazoshindana za uanzishaji wa kimetaboliki na detoxification.

Mapitio Mafupi ya Jenetiki

Katika jeni za binadamu, kila jeni (loci) iko kwenye mojawapo ya jozi 23 za kromosomu. Wawili hao aleli (moja iliyopo kwenye kila kromosomu ya jozi) inaweza kuwa sawa, au inaweza kuwa tofauti kutoka kwa nyingine. Kwa mfano, B na b alleles, ambayo B (macho ya kahawia) inatawala juu b (macho ya bluu): watu binafsi wa phenotype yenye macho ya kahawia wanaweza kuwa na BB or Bb genotypes, ambapo watu binafsi wa phenotype yenye macho ya bluu wanaweza tu kuwa na bb genotype.

A polymorphism hufafanuliwa kuwa phenotypes (sifa) mbili au zaidi zilizorithiwa kwa uthabiti—zinazotokana na jeni sawa—ambazo hudumishwa katika idadi ya watu, mara nyingi kwa sababu zisizo dhahiri. Ili jeni liwe polimorphic, bidhaa ya jeni lazima isiwe muhimu kwa ukuaji, nguvu ya uzazi au michakato mingine muhimu ya maisha. Kwa hakika, "polimifu iliyosawazishwa," ambapo heterozigoti ina faida tofauti ya kuishi kuliko homozigoti (kwa mfano, upinzani dhidi ya malaria, na aleli ya himoglobini ya mundu) ni maelezo ya kawaida ya kudumisha aleli katika idadi ya watu kwa kiwango cha juu kisichoelezeka. masafa (tazama Gonzalez na Nebert 1990).

Polymorphisms ya Binadamu ya Enzymes za xenobiotic-metabolizing

Tofauti za kimaumbile katika kimetaboliki ya dawa mbalimbali na kemikali za kimazingira zimejulikana kwa zaidi ya miongo minne (Kalow 1962 na 1992). Tofauti hizi mara nyingi hujulikana kama pharmacogenetic au, kwa upana zaidi, polymorphisms ya kiikolojia. Polima hizi huwakilisha aleli lahaja zinazotokea kwa masafa ya juu kiasi katika idadi ya watu na kwa ujumla huhusishwa na ukiukaji wa usemi au utendakazi wa kimeng'enya. Kihistoria, polymorphisms kawaida zilitambuliwa kufuatia majibu yasiyotarajiwa kwa mawakala wa matibabu. Hivi majuzi, teknolojia ya upatanishi wa DNA imewawezesha wanasayansi kutambua mabadiliko sahihi ya jeni ambayo yanawajibika kwa baadhi ya polima hizi. Polymorphisms sasa imeainishwa katika vimeng'enya vingi vya kutengeneza dawa---ikiwa ni pamoja na vimeng'enya vya Awamu ya I na Awamu ya II. Kadiri upolimishaji zaidi na zaidi unavyotambuliwa, inazidi kudhihirika kuwa kila mtu anaweza kuwa na kijalizo tofauti cha vimeng'enya vya metaboli ya dawa. Utofauti huu unaweza kuelezewa kama "alama ya vidole vya kimetaboliki". Ni mwingiliano changamano wa familia kuu mbalimbali za kimetaboliki ya kimetaboliki ya dawa ndani ya mtu yeyote ambayo hatimaye itaamua mwitikio wake mahususi kwa kemikali fulani (Kalow 1962 na 1992; Nebert 1988; Gonzalez na Nebert 1990; Nebert na Weber 1990).

Kuonyesha Enzymes za Kibinadamu za Xenobiotic-metabolizing kwenye Seli utamaduni

Tunawezaje kukuza vitabiri bora vya majibu ya sumu ya binadamu kwa kemikali? Maendeleo katika kufafanua wingi wa vimeng'enya vinavyotengeneza dawa lazima yaambatane na maarifa sahihi kuhusu ni vimeng'enya gani huamua hatima ya kimetaboliki ya kemikali za kibinafsi. Data iliyokusanywa kutoka kwa uchunguzi wa panya wa maabara kwa hakika imetoa taarifa muhimu. Hata hivyo, tofauti kubwa za spishi mbalimbali katika vimeng'enya vya xenobiotic-metabolizing zinahitaji tahadhari katika kuongeza data kwa idadi ya binadamu. Ili kuondokana na ugumu huu, maabara nyingi zimetengeneza mifumo ambayo mistari mbalimbali ya seli katika utamaduni inaweza kutengenezwa ili kuzalisha vimeng'enya vinavyofanya kazi vya binadamu ambavyo ni thabiti na vilivyo katika viwango vya juu (Gonzalez, Crespi na Gelboin 1991). Uzalishaji wenye mafanikio wa vimeng'enya vya binadamu umepatikana katika safu mbalimbali za seli kutoka kwa vyanzo ikiwa ni pamoja na bakteria, chachu, wadudu na mamalia.

Ili kufafanua kimetaboliki ya kemikali kwa usahihi zaidi, Enzymes nyingi pia zimetolewa kwa mafanikio katika mstari wa seli moja (Gonzalez, Crespi na Gelboin 1991). Mistari kama hiyo ya seli hutoa maarifa muhimu katika vimeng'enya sahihi vinavyohusika katika uchakataji wa kimetaboliki ya kiwanja chochote na uwezekano wa kuwa na sumu. Ikiwa maelezo haya yanaweza kuunganishwa na ujuzi kuhusu uwepo na kiwango cha kimeng'enya katika tishu za binadamu, data hizi zinapaswa kutoa vitabiri muhimu vya majibu.

Cytochrome P450

Historia na majina

Familia kuu ya saitokromu P450 ni mojawapo ya familia kuu za kimetaboliki za kimetaboliki za dawa zilizosomwa zaidi, ikiwa na tofauti kubwa ya mtu binafsi katika kukabiliana na kemikali. Cytochrome P450 ni neno la kawaida linalotumika kuelezea familia kubwa zaidi ya vimeng'enya muhimu katika ubadilishanaji wa substrates zisizohesabika na za nje. Muhula saitokromu P450 iliundwa kwa mara ya kwanza mnamo 1962 kuelezea haijulikani rangi katika seli ambazo, zinapopunguzwa na kufungwa na monoksidi kaboni, zilitoa kilele cha kunyonya cha tabia kwa 450 nm. Tangu mwanzoni mwa miaka ya 1980, teknolojia ya uundaji wa cDNA imesababisha maarifa ya ajabu kuhusu wingi wa vimeng'enya vya saitokromu P450. Hadi sasa, zaidi ya jeni 400 tofauti za cytochrome P450 zimetambuliwa katika wanyama, mimea, bakteria na chachu. Imekadiriwa kuwa aina yoyote ya mamalia, kama vile binadamu, inaweza kuwa na jeni 60 au zaidi tofauti za P450 (Nebert na Nelson 1991). Msururu wa jeni za P450 umefanya ulazima wa kutengenezwa kwa mfumo sanifu wa majina (Nebert et al. 1987; Nelson et al. 1993). Ilipendekezwa kwa mara ya kwanza mnamo 1987 na kusasishwa kwa msingi wa kila mwaka, mfumo wa majina unategemea mabadiliko tofauti ya ulinganisho wa mfuatano wa asidi ya amino kati ya protini za P450. Jeni za P450 zimegawanywa katika familia na familia ndogo: vimeng'enya ndani ya familia huonyesha zaidi ya 40% kufanana kwa asidi ya amino, na zile zilizo ndani ya familia ndogo zinaonyesha kufanana kwa 55%. Jeni za P450 zinaitwa na alama ya mizizi CYP ikifuatwa na nambari ya Kiarabu inayotaja familia ya P450, barua inayoashiria familia ndogo, na nambari zaidi ya Kiarabu inayotaja jeni binafsi (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991). Hivyo, CYP1A1 inawakilisha P450 jeni 1 katika familia 1 na ndogo ya A.

Kufikia Februari 1995, kuna 403 CYP jeni katika hifadhidata, inayojumuisha familia 59 na familia ndogo 105. Hizi ni pamoja na familia nane za chini za yukariyoti, familia 15 za mimea, na familia 19 za bakteria. Familia 15 za jeni za P450 za binadamu zinajumuisha familia ndogo 26, 22 kati yake zimechorwa kwa maeneo ya kromosomu katika sehemu kubwa ya jenomu. Baadhi ya mfuatano ni wazi katika spishi nyingi—kwa mfano, moja tu CYP17 (steroid 17α-hydroxylase) jeni imepatikana katika wanyama wote wenye uti wa mgongo waliochunguzwa hadi sasa; mfuatano mwingine ndani ya familia ndogo umenakiliwa sana, na hivyo kufanya utambuzi wa jozi halisi usiwezekane (kwa mfano, CYP2C familia ndogo). Inafurahisha, mwanadamu na chachu hushiriki jeni la kawaida katika CYP51 familia. Mapitio mengi ya kina yanapatikana kwa wasomaji wanaotafuta maelezo zaidi kuhusu familia kuu ya P450 (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991; Nebert na McKinnon 1994; Guengerich 1993; Gonzalez 1992).

Mafanikio ya mfumo wa nomino wa P450 yamesababisha mifumo sawa ya istilahi kutengenezwa kwa UDP glucuronosyltransferases (Burchell et al. 1991) na mono-oksijeni iliyo na flavin (Lawton et al. 1994). Mifumo sawa ya majina kulingana na mageuzi tofauti pia inaendelezwa kwa ajili ya familia nyingine kuu kadhaa za kimetaboliki za kimetaboliki za dawa (km, salphotransferasi, epoxide hidrolasi na aldehyde dehydrogenases).

Hivi majuzi, tuligawanya familia kuu ya jeni ya mamalia ya P450 katika vikundi vitatu (Nebert na McKinnon 1994) - wale wanaohusika hasa na kimetaboliki ya kemikali ya kigeni, wale wanaohusika katika usanisi wa homoni mbalimbali za steroid, na zinazoshiriki katika kazi nyingine muhimu za asili. Ni vimeng'enya vya xenobiotic-metabolizing P450 ambavyo huchukua umuhimu zaidi kwa utabiri wa sumu.

Enzymes za Xenobiotic-metabolizing P450

Enzymes za P450 zinazohusika katika kimetaboliki ya misombo ya kigeni na madawa ya kulevya karibu kila mara hupatikana ndani ya familia CYP1, CYP2, CYP3 na CYP4. Enzymes hizi za P450 huchochea aina mbalimbali za athari za kimetaboliki, na P450 moja ambayo mara nyingi huwa na uwezo wa kutengenezea misombo mingi tofauti. Kwa kuongeza, vimeng'enya vingi vya P450 vinaweza kutengeneza kiwanja kimoja kwenye tovuti tofauti. Pia, kiwanja kinaweza kutengenezewa kimetaboliki kwenye tovuti moja, kwa P450 kadhaa, ingawa kwa viwango tofauti.

Sifa muhimu zaidi ya kimetaboliki ya kimetaboliki ya P450 ya vimeng'enya ni kwamba nyingi za jeni hizi zinaweza kuathiriwa na vitu ambavyo hutumika kama substrates zao. Kwa upande mwingine, jeni zingine za P450 huchochewa na nonsubstrates. Jambo hili la kuingizwa kwa kimeng'enya huchangia mwingiliano mwingi wa dawa na dawa za umuhimu wa matibabu.

Ingawa ziko kwenye tishu nyingi, vimeng'enya hivi vya P450 hupatikana katika viwango vya juu kiasi kwenye ini, mahali pa msingi pa ubadilishanaji wa dawa. Baadhi ya vimeng'enya vya xenobiotic-metabolizing P450 huonyesha shughuli kuelekea substrates fulani endogenous (km, arachidonic acid). Hata hivyo, kwa ujumla inaaminika kuwa nyingi ya vimeng'enya hivi vya xenobiotic-metabolizing P450 havifanyii majukumu muhimu ya kisaikolojia-ingawa hii bado haijaanzishwa kimajaribio. Usumbufu uliochaguliwa wa homozigosi, au "kuondoa," jeni za P450 zinazopunguza xenobiotic kwa njia ya mbinu za kulenga jeni katika panya kuna uwezekano wa kutoa taarifa zisizo na shaka hivi karibuni kuhusu majukumu ya kisaikolojia ya P450 ya xenobiotic-metabolizing (kwa ukaguzi wa ulengaji wa jeni, tazama Capecchi 1994).

Kinyume na familia za P450 zinazosimba vimeng'enya vinavyohusika hasa katika michakato ya kisaikolojia, familia zinazosimba vimetaboliki ya xenobiotic-metabolizing P450 huonyesha umaalum wa spishi na mara nyingi huwa na jeni nyingi hai kwa kila familia ndogo (Nelson et al. 1993; Nebert et al. 1991). Kwa kuzingatia ukosefu dhahiri wa substrates za kisaikolojia, inawezekana kwamba enzymes za P450 katika familia. CYP1, CYP2, CYP3 na CYP4 ambayo yameonekana katika miaka milioni mia kadhaa iliyopita yameibuka kama njia ya kuondoa sumu ya kemikali za kigeni zinazopatikana katika mazingira na lishe. Kwa wazi, mageuzi ya P450 ya xenobiotic-metabolizing ingekuwa ilitokea kwa muda ambao unatangulia kwa kiasi kikubwa usanisi wa kemikali nyingi za syntetisk ambazo wanadamu sasa wanaonyeshwa. Jeni katika familia hizi nne za jeni zinaweza kuwa zimebadilika na kutofautiana kwa wanyama kutokana na kuathiriwa na metabolites za mimea katika miaka bilioni 1.2 iliyopita-mchakato unaojulikana kama "vita vya wanyama na mimea" (Gonzalez na Nebert 1990). Vita vya wanyama na mimea ni jambo ambalo mimea ilitengeneza kemikali mpya (phytoalexins) kama njia ya ulinzi ili kuzuia kumeza kwa wanyama, na wanyama, kwa upande wake, waliitikia kwa kuunda jeni mpya za P450 ili kuchukua substrates za aina mbalimbali. Inayotoa msukumo zaidi kwa pendekezo hili ni mifano iliyoelezwa hivi majuzi ya vita vya kemikali vya wadudu wa mimea na mimea na kuvu inayohusisha uondoaji wa sumu wa P450 wa viambata vya sumu (Nebert 1994).

Ufuatao ni utangulizi mfupi wa polima nyingi za kimetaboliki ya xenobiotic-metabolizing ya P450 ya binadamu ambamo viashirio vya kijeni vya mwitikio wa sumu huaminika kuwa na umuhimu mkubwa. Hadi hivi majuzi, polima za P450 kwa ujumla zilipendekezwa na tofauti zisizotarajiwa katika mwitikio wa mgonjwa kwa mawakala wa matibabu wanaosimamiwa. Polimofimu nyingi za P450 kwa hakika zimepewa jina kulingana na dawa ambayo upolimishaji ulitambuliwa kwa mara ya kwanza. Hivi majuzi, juhudi za utafiti zimezingatia utambuzi wa vimeng'enya sahihi vya P450 vinavyohusika katika ubadilishanaji wa kemikali ambazo tofauti zake huzingatiwa na sifa sahihi za jeni za P450 zinazohusika. Kama ilivyoelezwa hapo awali, shughuli inayoweza kupimika ya kimeng'enya cha P450 kuelekea kemikali ya mfano inaweza kuitwa phenotype. Tofauti za mzio katika jeni la P450 kwa kila mtu huitwa jenotipu ya P450. Uchunguzi zaidi na zaidi unavyotumika kwa uchanganuzi wa jeni za P450, msingi sahihi wa molekuli wa tofauti za phenotypic zilizoandikwa hapo awali unakuwa wazi zaidi.

Familia ndogo ya CYP1A

The CYP1A jamii ndogo inajumuisha vimeng'enya viwili kwa binadamu na mamalia wengine wote: hizi zimeteuliwa CYP1A1 na CYP1A2 chini ya nomenclature ya kawaida ya P450. Enzymes hizi ni za kupendeza sana, kwa sababu zinahusika katika uanzishaji wa kimetaboliki ya procarcinojeni nyingi na pia huchochewa na misombo kadhaa ya wasiwasi wa kitoksini, pamoja na dioxin. Kwa mfano, CYP1A1 huwezesha kimetaboliki misombo mingi inayopatikana katika moshi wa sigara. CYP1A2 huwezesha kimetaboliki arylamines nyingi-zinazohusishwa na saratani ya kibofu cha mkojo-zinazopatikana katika tasnia ya rangi ya kemikali. CYP1A2 pia huwezesha kimetaboliki 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK), nitrosamine inayotokana na tumbaku. CYP1A1 na CYP1A2 pia hupatikana katika viwango vya juu katika mapafu ya wavuta sigara, kutokana na kuingizwa na hidrokaboni za polycyclic zilizopo kwenye moshi. Viwango vya shughuli za CYP1A1 na CYP1A2 kwa hivyo huchukuliwa kuwa viashiria muhimu vya mwitikio wa mtu binafsi kwa kemikali nyingi zinazoweza kuwa na sumu.

Nia ya toxicological katika CYP1A jamii ndogo iliimarishwa sana na ripoti ya 1973 inayohusiana na kiwango cha CYP1A1 inducibility katika wavuta sigara na uwezekano wa mtu binafsi kwa saratani ya mapafu (Kellermann, Shaw na Luyten-Kellermann 1973). Msingi wa molekuli ya CYP1A1 na CYP1A2 induction imekuwa lengo kuu la maabara nyingi. Mchakato wa utangulizi hupatanishwa na protini inayoitwa kipokezi cha Ah ambacho dioksini na kemikali zinazohusiana na muundo hufunga. Jina Ah imetokana na aryl hasili ya ydrocarbon ya vishawishi vingi vya CYP1A. Jambo la kufurahisha ni kwamba, tofauti za jeni zinazosimba kipokezi cha Ah kati ya aina za panya husababisha tofauti kubwa katika mwitikio wa kemikali na sumu. Polymorphism katika jeni ya kipokezi cha Ah pia inaonekana kutokea kwa wanadamu: takriban moja ya kumi ya idadi ya watu huonyesha uingizaji wa juu wa CYP1A1 na inaweza kuwa katika hatari zaidi kuliko sehemu nyingine tisa ya kumi ya idadi ya watu kwa maendeleo ya baadhi ya saratani zinazosababishwa na kemikali. Jukumu la kipokezi cha Ah katika udhibiti wa vimeng'enya katika CYP1A jamii ndogo, na jukumu lake kama kiashiria cha mwitikio wa binadamu kwa mfiduo wa kemikali, imekuwa mada ya hakiki kadhaa za hivi karibuni (Nebert, Petersen na Puga 1991; Nebert, Puga na Vasiliou 1993).

Kuna polima zingine ambazo zinaweza kudhibiti kiwango cha protini za CYP1A kwenye seli? Polymorphism katika CYP1A1 jeni pia imetambuliwa, na hii inaonekana kuathiri hatari ya saratani ya mapafu miongoni mwa wavutaji sigara wa Kijapani, ingawa upolimishaji huu hauonekani kuathiri hatari katika makabila mengine (Nebert na McKinnon 1994).

CYP2C19

Tofauti katika kiwango ambacho watu humeta dawa ya anticonvulsant (S)-mephenytoin zimethibitishwa kwa miaka mingi (Guengerich 1989). Kati ya 2% na 5% ya Wacaucasia na kama 25% ya Waasia hawana shughuli hii na wanaweza kuwa katika hatari kubwa ya sumu kutoka kwa dawa. Kasoro hii ya kimeng'enya imejulikana kwa muda mrefu kuhusisha mwanachama wa mwanadamu CYP2C jamii ndogo, lakini msingi sahihi wa Masi wa upungufu huu umekuwa mada ya utata mkubwa. Sababu kuu ya ugumu huu ilikuwa jeni sita au zaidi katika mwanadamu CYP2C familia ndogo. Ilionyeshwa hivi karibuni, hata hivyo, kwamba mabadiliko ya msingi mmoja katika CYP2C19 jeni ndio chanzo kikuu cha upungufu huu (Goldstein na de Morais 1994). Jaribio rahisi la DNA, kulingana na mmenyuko wa mnyororo wa polimerasi (PCR), pia limetengenezwa ili kutambua mabadiliko haya kwa haraka katika idadi ya watu (Goldstein na de Morais 1994).

CYP2D6

Labda tofauti inayojulikana sana katika jeni la P450 ni ile inayohusisha CYP2D6 jeni. Zaidi ya mifano kumi na mbili ya mabadiliko, upangaji upya na ufutaji unaoathiri jeni hii imeelezewa (Meyer 1994). Upolimishaji huu ulipendekezwa kwa mara ya kwanza miaka 20 iliyopita kwa kutofautiana kimatibabu katika mwitikio wa wagonjwa kwa debrisoquine ya wakala wa antihypertensive. Mabadiliko katika CYP2D6 jeni zinazosababisha mabadiliko ya shughuli ya kimeng'enya kwa hiyo kwa pamoja huitwa debrisoquine polymorphism.

Kabla ya ujio wa tafiti zenye msingi wa DNA, watu walikuwa wameainishwa kama viboreshaji duni au vya kina (PMs, EMs) za debrisoquine kulingana na viwango vya metabolite katika sampuli za mkojo. Sasa ni wazi kuwa mabadiliko katika CYP2D6 Jeni inaweza kusababisha watu kuonyesha sio tu umetaboli mbaya au wa kina wa debrisoquine, lakini pia kimetaboliki ya ultrarapid. Mabadiliko mengi katika CYP2D6 jeni huhusishwa na upungufu wa sehemu au jumla ya kazi ya enzyme; hata hivyo, watu binafsi katika familia mbili wameelezewa hivi karibuni ambao wana nakala nyingi za kazi za CYP2D6 jeni, na kusababisha kimetaboliki ya ultrarapid ya substrates za CYP2D6 (Meyer 1994). Uchunguzi huu wa ajabu hutoa maarifa mapya katika wigo mpana wa shughuli za CYP2D6 zilizozingatiwa hapo awali katika tafiti za idadi ya watu. Mabadiliko katika utendakazi wa CYP2D6 ni ya umuhimu fulani, ikizingatiwa zaidi ya dawa 30 zinazoagizwa kwa kawaida zilizobadilishwa na kimeng'enya hiki. Kwa hivyo, kazi ya CYP2D6 ya mtu binafsi ndiyo kigezo kikuu cha majibu ya matibabu na sumu kwa tiba inayosimamiwa. Hakika, hivi karibuni imekuwa hoja kwamba kuzingatia hali ya CYP2D6 ya mgonjwa ni muhimu kwa matumizi salama ya dawa za akili na moyo na mishipa.

Jukumu la CYP2D6 polymorphism kama kiashiria cha uwezekano wa mtu binafsi kwa magonjwa ya binadamu kama vile saratani ya mapafu na ugonjwa wa Parkinson pia imekuwa mada ya uchunguzi wa kina (Nebert na McKinnon 1994; Meyer 1994). Ingawa hitimisho ni vigumu kufafanua kutokana na aina mbalimbali za itifaki za utafiti zilizotumiwa, tafiti nyingi zinaonekana kuashiria uhusiano kati ya viambatanisho vya kina vya debrisoquine (EM phenotype) na saratani ya mapafu. Sababu za ushirika kama huo hazijaeleweka kwa sasa. Hata hivyo, kimeng'enya cha CYP2D6 kimeonyeshwa kumetaboli NNK, nitrosamine inayotokana na tumbaku.

Kadiri majaribio ya msingi wa DNA yanavyoboreka-kuwezesha tathmini sahihi zaidi ya hali ya CYP2D6-inatarajiwa kwamba uhusiano sahihi wa CYP2D6 na hatari ya ugonjwa utafafanuliwa. Ingawa metabolizer ya kina inaweza kuhusishwa na uwezekano wa saratani ya mapafu, metabolizer duni (PM phenotype) inaonekana kuhusishwa na ugonjwa wa Parkinson wa sababu isiyojulikana. Ingawa tafiti hizi pia ni ngumu kulinganisha, inaonekana kuwa watu walio na uwezo mdogo wa kutengenezea substrates za CYP2D6 (kwa mfano, debrisoquine) wana ongezeko la mara 2 hadi 2.5 la hatari ya kupata ugonjwa wa Parkinson.

CYP2E1

The CYP2E1 jeni husimba kimeng'enya ambacho hubadilisha kemikali nyingi, ikiwa ni pamoja na dawa za kulevya na kansajeni nyingi zenye uzito mdogo wa Masi. Kimeng'enya hiki pia kinavutia kwa sababu kinaweza kushawishiwa na pombe na kinaweza kuchangia katika kuumia kwa ini kutokana na kemikali kama vile klorofomu, kloridi ya vinyl na tetrakloridi kaboni. Kimeng’enya kinapatikana hasa kwenye ini, na kiwango cha kimeng’enya hutofautiana sana kati ya watu binafsi. Uchunguzi wa karibu wa CYP2E1 jeni imesababisha kutambuliwa kwa polima nyingi (Nebert na McKinnon 1994). Uhusiano umeripotiwa kati ya kuwepo kwa tofauti fulani za kimuundo katika CYP2E1 jeni na dhahiri ilipunguza hatari ya saratani ya mapafu katika tafiti zingine; hata hivyo, kuna tofauti za wazi za kimakabila ambazo zinahitaji ufafanuzi wa uhusiano huu unaowezekana.

Familia ndogo ya CYP3A

Kwa wanadamu, vimeng'enya vinne vimetambuliwa kama washiriki wa CYP3A jamii ndogo kwa sababu ya kufanana kwao katika mlolongo wa asidi ya amino. Vimeng'enya vya CYP3A hutengeneza dawa nyingi zinazoagizwa kwa kawaida kama vile erythromycin na cyclosporin. Aflatoksini B ya chakula inayosababisha kansa₁ pia ni substrate ya CYP3A. Mwanachama mmoja wa mwanadamu CYP3A familia ndogo, iliyoteuliwa CYP3A4, ni P450 kuu katika ini ya binadamu na pia kuwepo katika njia ya utumbo. Kama ilivyo kwa vimeng'enya vingine vingi vya P450, kiwango cha CYP3A4 ni tofauti sana kati ya watu binafsi. Enzyme ya pili, iliyoteuliwa CYP3A5, inapatikana katika takriban 25% tu ya ini; msingi wa kijeni wa ugunduzi huu haujafafanuliwa. Umuhimu wa kubadilika kwa CYP3A4 au CYP3A5 kama sababu ya viambishi vya kijeni vya mwitikio wa sumu bado haujabainishwa (Nebert na McKinnon 1994).

Polymorphisms zisizo za P450

Polymorphisms nyingi pia zipo ndani ya familia kuu nyingine za kimetaboliki ya xenobiotic (kwa mfano, uhamisho wa glutathione, UDP glucuronosyltransferasi, para-oxonasi, dehydrogenases, N-asetilitransferasi na mono-oksijeni iliyo na flavin). Kwa sababu sumu ya mwisho ya aina yoyote ya kati inayozalishwa na P450 inategemea ufanisi wa athari za Uondoaji wa sumu ya Awamu ya II inayofuata, jukumu la pamoja la upolimishaji wa vimeng'enya vingi ni muhimu katika kubainisha uwezekano wa magonjwa yanayotokana na kemikali. Usawa wa kimetaboliki kati ya athari za Awamu ya I na Awamu ya II (takwimu ya 3) kwa hivyo ina uwezekano wa kuwa sababu kuu katika magonjwa ya binadamu yanayotokana na kemikali na viambishi vya kijeni vya mwitikio wa sumu.

Upolimishaji wa jeni wa GSTM1

Mfano uliosomwa vyema wa upolimishaji katika kimeng'enya cha Awamu ya Pili ni ule unaohusisha mwanachama wa superfamily ya kimeng'enya cha glutathione S-transferase, iliyoteuliwa GST mu au GSTM1. Kimeng'enya hiki mahususi kina maslahi makubwa ya kitoksini kwa sababu inaonekana kuhusika katika uondoaji wa sumu wa metabolites zinazozalishwa kutoka kwa kemikali katika moshi wa sigara na kimeng'enya cha CYP1A1. Upolimishaji uliotambuliwa katika jeni hili la uhamishaji wa glutathione unahusisha kutokuwepo kabisa kwa kimeng'enya tendaji katika takriban nusu ya watu wote wa Caucasia waliochunguzwa. Ukosefu huu wa kimeng'enya cha Awamu ya Pili unaonekana kuhusishwa na kuongezeka kwa uwezekano wa kupata saratani ya mapafu. Kwa kupanga watu binafsi kwa misingi ya lahaja zote mbili CYP1A1 jeni na ufutaji au uwepo wa kitendakazi GSTM1 jeni, imeonyeshwa kuwa hatari ya kupata saratani ya mapafu inayosababishwa na uvutaji sigara inatofautiana sana (Kawajiri, Watanabe na Hayashi 1994). Hasa, watu binafsi kuonyesha moja nadra CYP1A1 mabadiliko ya jeni, pamoja na kutokuwepo kwa GSTM1 jeni, walikuwa katika hatari kubwa (kama mara tisa) ya kupata saratani ya mapafu wanapokabiliwa na kiwango kidogo cha moshi wa sigara. Inashangaza, kunaonekana kuwa na tofauti za kikabila katika umuhimu wa jeni lahaja ambazo zinahitaji utafiti zaidi ili kufafanua dhima sahihi ya mabadiliko hayo katika uwezekano wa ugonjwa (Kalow 1962; Nebert na McKinnon 1994; Kawajiri, Watanabe na Hayashi 1994).

Athari ya ulinganifu ya polimofimu mbili au zaidi kwenye sumu majibu

Mwitikio wa sumu kwa wakala wa mazingira unaweza kuzidishwa sana na mchanganyiko wa kasoro mbili za kifamasia katika mtu yule yule, kwa mfano, athari za pamoja za upolimishaji wa N-acetyltransferase (NAT2) na upolimishaji wa glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) .

Mfiduo wa kazi wa arylamines ni hatari kubwa ya saratani ya kibofu cha mkojo. Tangu tafiti za kifahari za Cartwright mnamo 1954, imekuwa wazi kuwa hali ya N-acetylator ni kiashiria cha saratani ya kibofu cha azo-dye-ikiwa. Kuna uwiano mkubwa sana kati ya phenotype ya polepole ya acetylator na kutokea kwa saratani ya kibofu, pamoja na kiwango cha uvamizi wa saratani hii katika ukuta wa kibofu. Kinyume chake, kuna uhusiano mkubwa kati ya phenotype ya kasi-asetili na matukio ya saratani ya colorectal. N-acetyltransferase (NAT1, NAT2) jeni zimeundwa na kupangwa, na majaribio yanayotegemea DNA sasa yanaweza kutambua zaidi ya vibadala kumi na viwili vya aleli ambayo huchangia phenotype ya asetili polepole. The NAT2 jeni ni ya aina nyingi na inawajibika kwa tofauti nyingi za mwitikio wa sumu kwa kemikali za mazingira (Weber 1987; Grant 1993).

Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) ni kimeng'enya muhimu katika uzalishaji na matengenezo ya NADPH. Shughuli ya chini au kutokuwepo kwa G6PD inaweza kusababisha hemolysis kali ya madawa ya kulevya au xenobiotic, kutokana na kukosekana kwa viwango vya kawaida vya glutathione (GSH) iliyopunguzwa katika seli nyekundu ya damu. Upungufu wa G6PD huathiri angalau watu milioni 300 duniani kote. Zaidi ya 10% ya wanaume wa Kiafrika-Amerika huonyesha phenotype isiyo kali, wakati jamii fulani za Sardini zinaonyesha "aina ya Mediterania" kali zaidi katika masafa ya juu kama mtu mmoja kati ya watu watatu. The G6PD jeni imeundwa na kuwekwa ndani kwa kromosomu ya X, na mabadiliko mengi ya nukta tofauti yanachangia kiwango kikubwa cha heterogeneity ya phenotypic inayoonekana katika watu wenye upungufu wa G6PD (Beutler 1992).

Thiozalsulphone, dawa ya salfa ya arylamine, ilipatikana kusababisha usambazaji wa pande mbili wa anemia ya haemolytic katika watu waliotibiwa. Wanapotibiwa na baadhi ya dawa, watu walio na mchanganyiko wa upungufu wa G6PD pamoja na phenotipu ya acetylata polepole huathirika zaidi kuliko wale walio na upungufu wa G6PD pekee au phenotipu ya acetylata polepole pekee. Acetylator polepole yenye upungufu wa G6PD huathirika angalau mara 40 kuliko acetylata ya kasi ya kawaida ya G6PD kwa haemolysis inayotokana na thiozalsulfoni.

Athari za upolimishaji kijeni kwenye tathmini ya kukaribia aliyeambukizwa

Tathmini ya mfiduo na uchunguzi wa viumbe (takwimu 1) pia inahitaji maelezo juu ya muundo wa kijeni wa kila mtu. Kwa kuzingatia kukaribiana sawa kwa kemikali hatari, kiwango cha viambajengo vya himoglobini (au vialama vingine vya kibayolojia) kinaweza kutofautiana kwa oda mbili au tatu za ukubwa kati ya watu binafsi, kutegemeana na alama ya vidole ya kila mtu.

Pharmacogenetics sawa ya pamoja imesomwa katika wafanyakazi wa kiwanda cha kemikali nchini Ujerumani (meza 1). Viongezeo vya hemoglobini miongoni mwa wafanyakazi wanaoathiriwa na anilini na acetanilide ni vya juu zaidi katika acetylator zenye upungufu wa G6PD, ikilinganishwa na phenotypes nyingine za kifamasia zilizounganishwa. Utafiti huu una athari muhimu kwa tathmini ya mfiduo. Data hizi zinaonyesha kwamba, ingawa watu wawili wanaweza kukabiliwa na kiwango sawa cha kemikali hatari katika eneo la kazi, kiasi cha mfiduo (kupitia vialama vya kibayolojia kama vile viambajengo vya hemoglobin) kinaweza kukadiriwa kuwa viwango viwili au zaidi vya ukubwa mdogo, kutokana na kwa uwezekano wa kimsingi wa maumbile ya mtu binafsi. Vivyo hivyo, hatari inayotokana ya athari mbaya ya kiafya inaweza kutofautiana kwa maagizo mawili au zaidi ya ukubwa.

Jedwali la 1: Viongezeo vya Hemoglobini katika wafanyikazi walio wazi kwa anilini na acetanilide

Chanzo: Imetolewa kutoka kwa Lewalter na Korallus 1985.

Tofauti za kimaumbile katika kumfunga pamoja na kimetaboliki

Inapaswa kusisitizwa kuwa kesi hiyo hiyo iliyofanywa hapa kwa meta-bolism pia inaweza kufanywa kwa kufungwa. Tofauti za urithi katika kumfunga mawakala wa mazingira zitaathiri sana majibu ya sumu. Kwa mfano, tofauti katika panya CDM Jeni inaweza kuathiri pakubwa usikivu wa mtu binafsi kwa nekrosisi ya tezi dume inayosababishwa na cadmium (Taylor, Heiniger na Meier 1973). Tofauti katika mshikamano wa kisheria wa kipokezi cha Ah huenda zikaathiri sumu na saratani inayosababishwa na dioksini (Nebert, Petersen na Puga 1991; Nebert, Puga na Vasiliou 1993).

Kielelezo cha 5 ni muhtasari wa jukumu la kimetaboliki na kumfunga katika sumu na saratani. Ajenti za sumu, kwa vile zipo katika mazingira au kufuata kimetaboliki au kufungana, husababisha athari zake kwa njia ya jeni (ambapo uharibifu wa DNA hutokea) au njia isiyo ya jeni (ambayo uharibifu wa DNA na mutagenesis hauhitaji kutokea). Jambo la kufurahisha ni kwamba hivi majuzi imebainika kuwa mawakala wa kuharibu DNA wa "classical" wanaweza kufanya kazi kupitia njia iliyopunguzwa ya upitishaji wa ishara ya nongenotoxic inayotegemea glutathione (GSH), ambayo huanzishwa kwenye uso wa seli au karibu na uso wa seli kwa kukosekana kwa DNA na nje ya kiini cha seli. (Devary na wenzake 1993). Tofauti za kijenetiki katika kimetaboliki na kufungamana zimesalia, hata hivyo, kama viashirio kuu katika kudhibiti miitikio tofauti ya sumu ya mtu binafsi.

Mchoro 5. Njia ya jumla ambayo sumu hutokea

Jukumu la Umetaboli wa Kiini cha Enzymesin cha Dawa

Tofauti za vinasaba katika utendakazi wa kimetaboliki ya dawa ni muhimu sana katika kubainisha mwitikio wa mtu binafsi kwa kemikali. Vimeng'enya hivi ni muhimu katika kubainisha hatima na mwendo wa muda wa kemikali ya kigeni baada ya kukaribiana.

Kama inavyoonyeshwa kwenye mchoro wa 5, umuhimu wa vimeng'enya vya kutengeneza dawa katika kuathiriwa na mtu mmoja mmoja kwa kuathiriwa na kemikali kwa kweli unaweza kuwasilisha suala tata zaidi kuliko inavyoonekana kutokana na mjadala huu rahisi wa kimetaboliki ya xenobiotic. Kwa maneno mengine, katika kipindi cha miongo miwili iliyopita, taratibu za genotoxic (vipimo vya viambajengo vya DNA na viambajengo vya protini) vimesisitizwa sana. Hata hivyo, vipi ikiwa njia zisizo na sumu ni muhimu angalau kama njia za genotoxic katika kusababisha majibu ya sumu?

Kama ilivyotajwa hapo awali, majukumu ya kisaikolojia ya vimeng'enya vingi vya metaboli ya dawa vinavyohusika katika kimetaboliki ya xenobiotic haijafafanuliwa kwa usahihi. Nebert (1994) amependekeza kwamba, kwa sababu ya uwepo wao kwenye sayari hii kwa zaidi ya miaka bilioni 3.5, vimeng'enya vya metaboli ya dawa vilikuwa na jukumu la kudhibiti viwango vya seli za ligandi nyingi zisizo za peptidi muhimu katika uanzishaji wa maandishi. ya jeni zinazoathiri ukuaji, utofautishaji, apoptosis, homeostasis na kazi za neuroendocrine. Zaidi ya hayo, sumu ya wengi, ikiwa sio wote, mawakala wa mazingira hutokea kwa njia ya agonist or mpinzani hatua kwenye njia hizi za upitishaji ishara (Nebert 1994). Kulingana na dhana hii, utofauti wa kimaumbile katika vimeng'enya vinavyotengeneza dawa kunaweza kuwa na athari kubwa sana kwa michakato mingi muhimu ya kibiokemikali ndani ya seli, na hivyo kusababisha tofauti muhimu katika mwitikio wa sumu. Inawezekana kwamba hali kama hiyo pia inaweza kusababisha athari nyingi mbaya zinazopatikana kwa wagonjwa wanaotumia dawa zinazoagizwa kawaida.

Hitimisho

Muongo uliopita umeona maendeleo ya ajabu katika uelewa wetu wa msingi wa kijeni wa mwitikio tofauti wa kemikali katika dawa, vyakula na vichafuzi vya mazingira. Vimeng'enya vinavyotengeneza dawa vina ushawishi mkubwa juu ya jinsi wanadamu wanavyoitikia kemikali. Kadiri ufahamu wetu wa wingi wa kimetaboliki ya dawa za kulevya unavyoendelea kubadilika, tunazidi kuwa na uwezo wa kufanya tathmini bora za hatari ya sumu kwa dawa nyingi na kemikali za mazingira. Hii labda inaonyeshwa kwa uwazi zaidi katika kesi ya kimeng'enya cha CYP2D6 saitokromu P450. Kwa kutumia vipimo rahisi kiasi vinavyotegemea DNA, inawezekana kutabiri uwezekano wa mwitikio wa dawa yoyote ambayo kwa kiasi kikubwa imechomwa na kimeng'enya hiki; utabiri huu utahakikisha matumizi salama ya dawa zenye thamani, lakini zinazoweza kuwa na sumu.

Wakati ujao bila shaka utaona mlipuko katika utambuzi wa polimafimu zaidi (phenotypes) zinazohusisha vimeng'enya vya metaboli ya dawa. Taarifa hii itaambatana na majaribio yaliyoboreshwa, yenye uvamizi mdogo wa DNA ili kutambua aina za jeni katika idadi ya watu.

Masomo kama haya yanapaswa kuwa ya kuelimisha hasa katika kutathmini jukumu la kemikali katika magonjwa mengi ya mazingira ya asili isiyojulikana kwa sasa. Uzingatiaji wa upolimishaji nyingi za kimetaboliki ya kimetaboliki ya dawa, kwa kuchanganya (km, jedwali 1), pia kuna uwezekano wa kuwakilisha eneo la utafiti lenye rutuba. Masomo kama haya yatafafanua jukumu la kemikali katika visababishi vya saratani. Kwa pamoja, maelezo haya yanafaa kuwezesha uundaji wa ushauri unaoongezeka wa mtu mmoja mmoja juu ya uepukaji wa kemikali ambazo zinaweza kuwa za wasiwasi wa mtu binafsi. Hii ni uwanja wa toxicology ya kuzuia. Bila shaka ushauri huo utasaidia sana watu wote kukabiliana na mzigo unaoongezeka wa kemikali ambao tunakabili.

Back